JP2002249446A - 不能の治療に効果的な多剤併用薬 - Google Patents
不能の治療に効果的な多剤併用薬Info
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- JP2002249446A JP2002249446A JP2001036734A JP2001036734A JP2002249446A JP 2002249446 A JP2002249446 A JP 2002249446A JP 2001036734 A JP2001036734 A JP 2001036734A JP 2001036734 A JP2001036734 A JP 2001036734A JP 2002249446 A JP2002249446 A JP 2002249446A
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、（１）カリウムチャンネルオープナーから選
ばれる化合物、および（２）ｃＧＭＰ水準を上昇させる
化合物から選ばれる化合物の多剤併用薬を用いた勃起機
能障害の治療に関する。シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎ
ａｆｉｌ）または薬学的に許容することのできるその塩
が、ｃＧＭＰ上昇剤として好ましい。やはり含まれるの
は、このような不能を治療する化合物を含む組成物およ
びキットである。
ばれる化合物、および（２）ｃＧＭＰ水準を上昇させる
化合物から選ばれる化合物の多剤併用薬を用いた勃起機
能障害の治療に関する。シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎ
ａｆｉｌ）または薬学的に許容することのできるその塩
が、ｃＧＭＰ上昇剤として好ましい。やはり含まれるの
は、このような不能を治療する化合物を含む組成物およ
びキットである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、（１）カリウムチ
ャンネルオープナーおよび（２）サイクリックグアノシ
ン３´，５´−一燐酸（ｃＧＭＰ）水準を上昇させる化
合物を共投与することを含む、不能の治療に関する。本
多剤併用薬は、特に、不能または勃起機能障害に苦しむ
患者の治療に適している。
ャンネルオープナーおよび（２）サイクリックグアノシ
ン３´，５´−一燐酸（ｃＧＭＰ）水準を上昇させる化
合物を共投与することを含む、不能の治療に関する。本
多剤併用薬は、特に、不能または勃起機能障害に苦しむ
患者の治療に適している。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】不能
は、膣の貫通および／または性交に十分な勃起を得るお
よび／または持続することができないことである。従っ
て、不能は、゛勃起機能不全゛または゛勃起機能障害゛とも
呼ばれる。１８歳から７５歳の１０００万−１２００万
人のアメリカ人男性が慢性不能に苦しんでいると推定さ
れ、その大部分は、５５歳を越えている。
は、膣の貫通および／または性交に十分な勃起を得るお
よび／または持続することができないことである。従っ
て、不能は、゛勃起機能不全゛または゛勃起機能障害゛とも
呼ばれる。１８歳から７５歳の１０００万−１２００万
人のアメリカ人男性が慢性不能に苦しんでいると推定さ
れ、その大部分は、５５歳を越えている。
【０００３】陰茎の中央部分の特定の組織、特に陰茎海
綿体が血液で満たされ、それにより柔らかくなくなり、
順次勃起を引き起こした時、陰茎は、通常、勃起する。
不能は、心理的障害（心因性）、生理的異常（器質性）
または両方の組み合わせに起因することがある。従っ
て、ある雄性の勃起機能障害は、見掛け上は身体的また
は器質性障害がない、不安またはうつ病によるものかも
しれない。別の場合には、勃起機能障害は、陰茎に血液
を供給する動脈のアテローム動脈硬化症と関係してい
る。更に別の場合には、この機能障害は、勃起のための
十分な圧力を得ることもできなければ維持することもで
きないような陰茎の静脈からの漏出がある静脈漏出また
は異常な流出によるかもしれない。更に別の場合には、
機能障害は、ニューロパシーと関係があるか又は、例え
ば、手術もしくは骨盤損傷に起因する神経損傷による。
典型的には、複数の因子が、不能に関与している。
綿体が血液で満たされ、それにより柔らかくなくなり、
順次勃起を引き起こした時、陰茎は、通常、勃起する。
不能は、心理的障害（心因性）、生理的異常（器質性）
または両方の組み合わせに起因することがある。従っ
て、ある雄性の勃起機能障害は、見掛け上は身体的また
は器質性障害がない、不安またはうつ病によるものかも
しれない。別の場合には、勃起機能障害は、陰茎に血液
を供給する動脈のアテローム動脈硬化症と関係してい
る。更に別の場合には、この機能障害は、勃起のための
十分な圧力を得ることもできなければ維持することもで
きないような陰茎の静脈からの漏出がある静脈漏出また
は異常な流出によるかもしれない。更に別の場合には、
機能障害は、ニューロパシーと関係があるか又は、例え
ば、手術もしくは骨盤損傷に起因する神経損傷による。
典型的には、複数の因子が、不能に関与している。
【０００４】薬理学的、生物物理学的および分子研究
は、多数の哺乳類の細胞の細胞膜のカリウム選択ポアを
形成する膜イオンチャンネルの複数のサブタイプを示し
てきた。単純にそれぞれの通門特性によりＫチャンネル
のファミリーを分類することができる。言葉を換えれ
ば、カリウムチャンネルの薬理学的および電気生理学的
特性の比較は、主として通門特性に基づく種々のサブタ
イプを分類するための操作上の定義をもたらした。現在
では、カリウムチャンネルの公知のアミノ酸配列は、二
つの遠い関係の蛋白質ファミリーを構成する。これらの
チャンネルファミリーの一方は、゛電位依存性゛と呼ば
れ、他方のチャンネルファミリーは、゛内向き整流゛と呼
ばれる。
は、多数の哺乳類の細胞の細胞膜のカリウム選択ポアを
形成する膜イオンチャンネルの複数のサブタイプを示し
てきた。単純にそれぞれの通門特性によりＫチャンネル
のファミリーを分類することができる。言葉を換えれ
ば、カリウムチャンネルの薬理学的および電気生理学的
特性の比較は、主として通門特性に基づく種々のサブタ
イプを分類するための操作上の定義をもたらした。現在
では、カリウムチャンネルの公知のアミノ酸配列は、二
つの遠い関係の蛋白質ファミリーを構成する。これらの
チャンネルファミリーの一方は、゛電位依存性゛と呼ば
れ、他方のチャンネルファミリーは、゛内向き整流゛と呼
ばれる。
【０００５】電位依存性チャンネル蛋白質の構造は、各
サブユニット中の６つの膜貫通ドメインから成ることが
公知であり、それぞれが、膜電位の変化により制御され
る。Ｂ．ヒル(B. Hille),゛興奮性膜のイオンチャンネル
゛(Sinauer, Sunderland, Mass., 1992)。電位依存性カ
リウムチャンネルは、膜電位の変化を感じ取り、細胞膜
電位のこの変化に応答してカリウムイオンを移動させ
る。カリウムチャンネル蛋白質に関する分子クローニン
グ研究は、主として、カリウムチャンネルの電位依存性
ファミリーの構成員の情報を得てきた。カリウムチャン
ネル蛋白質のこれらの電位依存性ファミリーをコードす
る種々の遺伝子が、シェーカー(Shaker)、ショー(Shaw)
およびシャブ ロッシ(Shab loci)；ウェイ Ａ．(Wei
A.)等, Science (1990) Vol. 248 pp. 599-603の両方か
ら誘導されたショウジョウバエ遺伝子を用いてクローン
された。
サブユニット中の６つの膜貫通ドメインから成ることが
公知であり、それぞれが、膜電位の変化により制御され
る。Ｂ．ヒル(B. Hille),゛興奮性膜のイオンチャンネル
゛(Sinauer, Sunderland, Mass., 1992)。電位依存性カ
リウムチャンネルは、膜電位の変化を感じ取り、細胞膜
電位のこの変化に応答してカリウムイオンを移動させ
る。カリウムチャンネル蛋白質に関する分子クローニン
グ研究は、主として、カリウムチャンネルの電位依存性
ファミリーの構成員の情報を得てきた。カリウムチャン
ネル蛋白質のこれらの電位依存性ファミリーをコードす
る種々の遺伝子が、シェーカー(Shaker)、ショー(Shaw)
およびシャブ ロッシ(Shab loci)；ウェイ Ａ．(Wei
A.)等, Science (1990) Vol. 248 pp. 599-603の両方か
ら誘導されたショウジョウバエ遺伝子を用いてクローン
された。
【０００６】６つの膜貫通領域を有する電位依存性チャ
ンネル蛋白質と異なり、内向き整流チャンネルは、それ
ぞれ正味のカリウム濃度の変化に敏感な二つの膜貫通ド
メインのみを有する。このクラスのチャンネルの中に
は、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルがある。これらの
チャンネルは、ＡＴＰの濃度フラックスに対する感受性
により分類される。ＡＴＰ感受性又はＡＴＰ依存性カリ
ウムチャンネルは、細胞の生体エネルギー学的状況を細
胞の機能の変化に結び付ける重要なクラスのチャンネル
である。これらのチャンネルは、高い細胞内ＡＴＰ濃度
によって遮断され、ＡＴＰが減少する時に開く。ラズン
スキー(Lazdunski)(1992)；Ｍ．ラズンスキー等, ゛ＡＴ
Ｐ感受性Ｋ＜＋＞チャンネル゛, Renal Physiol. Bioche
m. Vol.17: pp. 118-120 (1994)。
ンネル蛋白質と異なり、内向き整流チャンネルは、それ
ぞれ正味のカリウム濃度の変化に敏感な二つの膜貫通ド
メインのみを有する。このクラスのチャンネルの中に
は、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルがある。これらの
チャンネルは、ＡＴＰの濃度フラックスに対する感受性
により分類される。ＡＴＰ感受性又はＡＴＰ依存性カリ
ウムチャンネルは、細胞の生体エネルギー学的状況を細
胞の機能の変化に結び付ける重要なクラスのチャンネル
である。これらのチャンネルは、高い細胞内ＡＴＰ濃度
によって遮断され、ＡＴＰが減少する時に開く。ラズン
スキー(Lazdunski)(1992)；Ｍ．ラズンスキー等, ゛ＡＴ
Ｐ感受性Ｋ＜＋＞チャンネル゛, Renal Physiol. Bioche
m. Vol.17: pp. 118-120 (1994)。
【０００７】ＡＴＰ依存性カリウムチャンネルは、もと
もと心臓組織におけるものが述べられていたが（ノーマ
Ａ．(Noma A.), Nature (1983) Vol. 305 pp. 147-14
8）、続いて膵臓のベータ細胞（クック(Cook)等, Natur
e (1984) Vol. 311 pp. 271-273）、血管の平滑筋（ネ
ルソンＭ．Ｔ．(Nelson M. T.)等, am. J. Physiol. (1
990) Vol. 259 pp. C3-C18）および腎臓の厚い上行脚
（ワング Ｗ．(Wang W.)等, Am. J. Physiol. (1990) V
ol. 258, pp. F244-F-253）におけるものが述べられて
きた。
もと心臓組織におけるものが述べられていたが（ノーマ
Ａ．(Noma A.), Nature (1983) Vol. 305 pp. 147-14
8）、続いて膵臓のベータ細胞（クック(Cook)等, Natur
e (1984) Vol. 311 pp. 271-273）、血管の平滑筋（ネ
ルソンＭ．Ｔ．(Nelson M. T.)等, am. J. Physiol. (1
990) Vol. 259 pp. C3-C18）および腎臓の厚い上行脚
（ワング Ｗ．(Wang W.)等, Am. J. Physiol. (1990) V
ol. 258, pp. F244-F-253）におけるものが述べられて
きた。
【０００８】ＡＴＰ感受性又はＡＴＰ依存性カリウムチ
ャンネルは、ヒトの生理学において重要な役割を果た
す。他のカリウムチャンネルと同様、ＡＴＰ感受性カリ
ウムチャンネルは、カリウムイオンに対する細胞の透過
性を選択的に制御する。これらのチャンネルは、細胞膜
上の受容体または電位のモジュレーションに応答してチ
ャンネルを開口または閉鎖することにより平滑筋の収縮
および弛緩を制御するよう機能する。ＡＴＰ感受性カリ
ウムチャンネルが開く場合、細胞膜の増大した透過性
が、より多くのカリウムイオンが外側に移動するのを可
能にするので、膜の電位が、より負の値の方へシフトす
る。膜の電位が、より負の値の方へシフトする場合、膜
の電位がより負になるのでカルシウムチャンネルが゛ま
すます少なく開く゛ことから、電位依存性カルシウムチ
ャンネルの開口が減少し、これが、カルシウムイオンの
細胞への流入を減少させる。従って、ＡＴＰ感受性カリ
ウムチャンネル開口活性を有する薬物、即ちカリウムチ
ャンネルオープナーとして知られる薬物は、血管の平滑
筋を弛緩させることができ、降圧薬および冠状血管拡張
薬として有用である。
ャンネルは、ヒトの生理学において重要な役割を果た
す。他のカリウムチャンネルと同様、ＡＴＰ感受性カリ
ウムチャンネルは、カリウムイオンに対する細胞の透過
性を選択的に制御する。これらのチャンネルは、細胞膜
上の受容体または電位のモジュレーションに応答してチ
ャンネルを開口または閉鎖することにより平滑筋の収縮
および弛緩を制御するよう機能する。ＡＴＰ感受性カリ
ウムチャンネルが開く場合、細胞膜の増大した透過性
が、より多くのカリウムイオンが外側に移動するのを可
能にするので、膜の電位が、より負の値の方へシフトす
る。膜の電位が、より負の値の方へシフトする場合、膜
の電位がより負になるのでカルシウムチャンネルが゛ま
すます少なく開く゛ことから、電位依存性カルシウムチ
ャンネルの開口が減少し、これが、カルシウムイオンの
細胞への流入を減少させる。従って、ＡＴＰ感受性カリ
ウムチャンネル開口活性を有する薬物、即ちカリウムチ
ャンネルオープナーとして知られる薬物は、血管の平滑
筋を弛緩させることができ、降圧薬および冠状血管拡張
薬として有用である。
【０００９】特に平滑筋の細胞膜のＡＴＰ感受性カリウ
ムチャンネルを開く比較的大多数の化合物が、現在、知
られており、ミノキシジル硫酸塩、ジアゾキシドおよび
ニコランジルは、周知のカリウム チャンネル オープナ
ーである。これらの薬物の標的部位は、おそらくカリウ
ムチャンネルそれ自体上にあるが、関連の制御蛋白質上
にもあるかもしれない。
ムチャンネルを開く比較的大多数の化合物が、現在、知
られており、ミノキシジル硫酸塩、ジアゾキシドおよび
ニコランジルは、周知のカリウム チャンネル オープナ
ーである。これらの薬物の標的部位は、おそらくカリウ
ムチャンネルそれ自体上にあるが、関連の制御蛋白質上
にもあるかもしれない。
【００１０】カリウム チャンネル オープナーは、全て
が、ＡＴＰに敏感であると述べられたチャンネルの一つ
のサブセットのみを開口するという報告された作用を有
する多様な系列の化合物を表す。上記で説明したよう
に、これらの化合物は、カリウムに対する膜透過性を増
大することにより生理学的応答を引き起こし、これが、
細胞膜の過分極ならびに電気的および化学的刺激に対す
る一時的脱感作をもたらす。
が、ＡＴＰに敏感であると述べられたチャンネルの一つ
のサブセットのみを開口するという報告された作用を有
する多様な系列の化合物を表す。上記で説明したよう
に、これらの化合物は、カリウムに対する膜透過性を増
大することにより生理学的応答を引き起こし、これが、
細胞膜の過分極ならびに電気的および化学的刺激に対す
る一時的脱感作をもたらす。
【００１１】これらのチャンネルを標的とするオープナ
ーが、高血圧、狭心症、冠状動脈性心疾患、喘息および
尿失禁における可能性のある薬物として合成されてき
た。カリウムチャンネルオープナーについて述べている
種々の参考文献がある：クック等, ゛カリウムチャンネ
ル：構造、分類、機能および治療可能性゛, ed. N.S. Co
ok, Ellis Horwood, Chichester (1990), pp. 181-255;
デイビッドＷ．ロバートソン(David W. Robertson)等,
Journal of Medicinal Chemistry, ゛カリウムチャンネ
ルモジュレーター：科学的応用および治療上の有望性゛,
vol. 33, No. 6, Jun. 1990, pp. 1529-1541;ギリアン
エドワーズ(Gillian Edwards)等, ゛Ｋ＋チャンネルオ
ープナーの構造−活性の関係゛, vol. 11, No. 10, Oct.
1990, pp. 417-422;バレリーＡ．アシュウッド(Valeri
e A. Ashwood)等, ゛カリウムチャンネル活性化剤クロマ
カリムのピラン酸素およびアミド窒素置換類似体の合成
および抗高血圧活性゛, Journal of Medicinal Chemistr
y, vol. 34, No. 11, Nov. 1991, pp.3261-3267;スーザ
ンＤ．ロングマン(Susan D. Longman)等, ゛カリウムチ
ャンネル活性化剤：作用のメカニズム、薬理学的特性お
よび治療上の可能性゛, Medicinal Research Reviews, v
ol. 12, No. 2, Mar. 1, 1992, pp. 73-148;ならびにカ
ーネイルＳ．アトワール(Karnail S. Atwal), ゛生体分
子によるカリウムチャンネルのモジュレーション゛, Med
icinal Research Reviews, vol. 12, No. 6, Nov. 199
2, pp. 569-591。
ーが、高血圧、狭心症、冠状動脈性心疾患、喘息および
尿失禁における可能性のある薬物として合成されてき
た。カリウムチャンネルオープナーについて述べている
種々の参考文献がある：クック等, ゛カリウムチャンネ
ル：構造、分類、機能および治療可能性゛, ed. N.S. Co
ok, Ellis Horwood, Chichester (1990), pp. 181-255;
デイビッドＷ．ロバートソン(David W. Robertson)等,
Journal of Medicinal Chemistry, ゛カリウムチャンネ
ルモジュレーター：科学的応用および治療上の有望性゛,
vol. 33, No. 6, Jun. 1990, pp. 1529-1541;ギリアン
エドワーズ(Gillian Edwards)等, ゛Ｋ＋チャンネルオ
ープナーの構造−活性の関係゛, vol. 11, No. 10, Oct.
1990, pp. 417-422;バレリーＡ．アシュウッド(Valeri
e A. Ashwood)等, ゛カリウムチャンネル活性化剤クロマ
カリムのピラン酸素およびアミド窒素置換類似体の合成
および抗高血圧活性゛, Journal of Medicinal Chemistr
y, vol. 34, No. 11, Nov. 1991, pp.3261-3267;スーザ
ンＤ．ロングマン(Susan D. Longman)等, ゛カリウムチ
ャンネル活性化剤：作用のメカニズム、薬理学的特性お
よび治療上の可能性゛, Medicinal Research Reviews, v
ol. 12, No. 2, Mar. 1, 1992, pp. 73-148;ならびにカ
ーネイルＳ．アトワール(Karnail S. Atwal), ゛生体分
子によるカリウムチャンネルのモジュレーション゛, Med
icinal Research Reviews, vol. 12, No. 6, Nov. 199
2, pp. 569-591。
【００１２】ｃＧＭＰ水準を上昇させる薬物は、やはり
周知であり、いくつかのメカニズムのいずれかを通じて
作用することができる。主としてｃＧＭＰ分解に関与す
る酵素、例えば、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ｃＧ
ＭＰ ＰＤＥ）を選択的に阻害する薬物は、一例を構成
する。他のホスホジエステラーゼもｃＧＭＰを加水分解
することができ、ロリプラム、ザプリナストならびにカ
フェイン、テオフィリンおよびテオブロミンのようなキ
サンチン誘導体のような化合物を含むこれらの酵素の阻
害物質は、よって、ｃＧＭＰ水準に影響し得る。ｃＧＭ
Ｐ水準を増大させる他の化合物は、心房性ナトリウム利
尿ペプチドの場合のように直接的に又は間接的にのいず
れかで、可溶性グアニル酸シクラーゼまたは膜結合グア
ニル酸シクラーゼの活性化を含む異なるメカニズムを通
じて、そのようにすることができる。他の化合物は、サ
イトカイン類のモジュレーションにより細胞のｃＧＭＰ
水準を増大させるように作用する。ｃＧＭＰ上昇剤の他
のクラスとしては、ホスホジエステラーゼ活性を変える
ことなくｃＧＭＰ水準を上昇させることのできるムスカ
リン アゴニストが挙げられる。ＰＧＥ１のようないく
つかのプロスタグランジル類も、また、公知のｃＧＭＰ
上昇剤である。カンバ(Kanba)等, J. Neurochem., Vol.
57, No. 6, 1991。
周知であり、いくつかのメカニズムのいずれかを通じて
作用することができる。主としてｃＧＭＰ分解に関与す
る酵素、例えば、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ｃＧ
ＭＰ ＰＤＥ）を選択的に阻害する薬物は、一例を構成
する。他のホスホジエステラーゼもｃＧＭＰを加水分解
することができ、ロリプラム、ザプリナストならびにカ
フェイン、テオフィリンおよびテオブロミンのようなキ
サンチン誘導体のような化合物を含むこれらの酵素の阻
害物質は、よって、ｃＧＭＰ水準に影響し得る。ｃＧＭ
Ｐ水準を増大させる他の化合物は、心房性ナトリウム利
尿ペプチドの場合のように直接的に又は間接的にのいず
れかで、可溶性グアニル酸シクラーゼまたは膜結合グア
ニル酸シクラーゼの活性化を含む異なるメカニズムを通
じて、そのようにすることができる。他の化合物は、サ
イトカイン類のモジュレーションにより細胞のｃＧＭＰ
水準を増大させるように作用する。ｃＧＭＰ上昇剤の他
のクラスとしては、ホスホジエステラーゼ活性を変える
ことなくｃＧＭＰ水準を上昇させることのできるムスカ
リン アゴニストが挙げられる。ＰＧＥ１のようないく
つかのプロスタグランジル類も、また、公知のｃＧＭＰ
上昇剤である。カンバ(Kanba)等, J. Neurochem., Vol.
57, No. 6, 1991。
【００１３】サイクリック グアノシン３´，５´−一
燐酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）阻害物
質は、アンギナ、高血圧およびうっ血性心不全のような
症状の治療のための心血管薬として広く知られている。
更に最近では、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質は、経口投与
によることが重要であるが、不能の治療に効果的である
ことが未い出された。例えば、ＷＯ９４／２８９０２と
して公開されたＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０参照。こ
のような化合物は、ホスホジエステラーゼの阻害を通じ
て高ｃＧＭＰ水準を達成し、それにより海綿体を弛緩お
よび膨大させ、陰茎からの血液の流出を遮断することに
より治療効果を顕わすことができると考えられる。
燐酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）阻害物
質は、アンギナ、高血圧およびうっ血性心不全のような
症状の治療のための心血管薬として広く知られている。
更に最近では、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質は、経口投与
によることが重要であるが、不能の治療に効果的である
ことが未い出された。例えば、ＷＯ９４／２８９０２と
して公開されたＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０参照。こ
のような化合物は、ホスホジエステラーゼの阻害を通じ
て高ｃＧＭＰ水準を達成し、それにより海綿体を弛緩お
よび膨大させ、陰茎からの血液の流出を遮断することに
より治療効果を顕わすことができると考えられる。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、そのような治
療を必要とする患者に効果的な量の： （１）カリウムチャンネルオープナーから選ばれる化合
物（カリウムチャンネル活性化剤とも呼ばれる）、およ
び（２）ｃＧＭＰ水準を上昇させる化合物（本明細書で
ｃＧＭＰ上昇剤とも呼ばれる）を共投与することを含
む、特にヒトにおける不能（やはり、゛雄性勃起機能障
害゛として、当業界で知られており本明細書で呼ばれ
る）を治療する方法を提供する。
療を必要とする患者に効果的な量の： （１）カリウムチャンネルオープナーから選ばれる化合
物（カリウムチャンネル活性化剤とも呼ばれる）、およ
び（２）ｃＧＭＰ水準を上昇させる化合物（本明細書で
ｃＧＭＰ上昇剤とも呼ばれる）を共投与することを含
む、特にヒトにおける不能（やはり、゛雄性勃起機能障
害゛として、当業界で知られており本明細書で呼ばれ
る）を治療する方法を提供する。
【００１５】本開示物および付記する特許請求の範囲の
両方のカリウムチャンネルオープナーおよび／またはｃ
ＧＭＰ上昇剤のような上記の（１）または（２）の範囲
内の化合物または薬物に言及すると、いつでも、その遊
離の形態（例えば、遊離の酸または塩基形態）を含むこ
のような薬物の全ての活性な形態ならびに全ての薬学的
に許容することのできる塩、プロドラッグ、多形相、水
和物、溶媒和物、異性体、立体異性体（例えば、ジアス
テレオマーおよび鏡像異性体）および互変異性体等が含
まれることは当然のことである。いずれの形態のカリウ
ムチャンネルオープナーまたはｃＧＭＰ上昇剤のいずれ
かの活性な代謝物も又含まれる。
両方のカリウムチャンネルオープナーおよび／またはｃ
ＧＭＰ上昇剤のような上記の（１）または（２）の範囲
内の化合物または薬物に言及すると、いつでも、その遊
離の形態（例えば、遊離の酸または塩基形態）を含むこ
のような薬物の全ての活性な形態ならびに全ての薬学的
に許容することのできる塩、プロドラッグ、多形相、水
和物、溶媒和物、異性体、立体異性体（例えば、ジアス
テレオマーおよび鏡像異性体）および互変異性体等が含
まれることは当然のことである。いずれの形態のカリウ
ムチャンネルオープナーまたはｃＧＭＰ上昇剤のいずれ
かの活性な代謝物も又含まれる。
【００１６】ｃＧＭＰ上昇剤として、ｃＧＭＰ ＰＤＥ
阻害物質が好ましい。サイックリックアデノシン３´，
５´−一燐酸ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ ＰＤ
Ｅ）よりもむしろｃＧＭＰ ＰＤＥに選択的である及び
／又はｃＧＭＰ ＰＤＥＶイソ酵素の選択的阻害物質で
あるｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、特に好ましい。この
ような特に好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質は、米国
特許第５，２５０，５３４、５，３４６，９０１、５，
２７２，１４７号、及びとりわけ米国を指定しているＷ
Ｏ９４／２８９０２として公開された国際特許出願物に
開示されており、それぞれを、参照により本明細書に含
めるものとする。
阻害物質が好ましい。サイックリックアデノシン３´，
５´−一燐酸ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ ＰＤ
Ｅ）よりもむしろｃＧＭＰ ＰＤＥに選択的である及び
／又はｃＧＭＰ ＰＤＥＶイソ酵素の選択的阻害物質で
あるｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、特に好ましい。この
ような特に好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質は、米国
特許第５，２５０，５３４、５，３４６，９０１、５，
２７２，１４７号、及びとりわけ米国を指定しているＷ
Ｏ９４／２８９０２として公開された国際特許出願物に
開示されており、それぞれを、参照により本明細書に含
めるものとする。
【００１７】ここで有用なカリウムチャンネルオープナ
ーおよびｃＧＭＰ上昇剤の好ましい多剤併用薬は、上記
で明確にした（１）および（２）から選ばれる化合物の
共投与の治療効果が、和より大きいことを意味する゛相
乗的゛である。従って、両方の治療薬の共投与は、それ
ぞれの薬物の単独投与の効果の合計よりも大きい効果を
生み出す。このような相乗作用は、それぞれの治療薬
を、代表的には、合わせた治療効果が足し算である場合
よりも少ない量で投与することを可能にするという点で
有利である。従って、例えば、最大の強さであると考え
られる用量で用いた一つの成分に充分に応答しない患者
の治療を達成することができる。更に、合わせた効果が
足し算である場合と相対して低い量の成分を投与するこ
とにより、持続勃起症または注射部位での疼痛のような
副作用を、多くの場合最小にする、または避けることが
できる。このような相乗作用は、下記に開示される試験
により示すことができる。
ーおよびｃＧＭＰ上昇剤の好ましい多剤併用薬は、上記
で明確にした（１）および（２）から選ばれる化合物の
共投与の治療効果が、和より大きいことを意味する゛相
乗的゛である。従って、両方の治療薬の共投与は、それ
ぞれの薬物の単独投与の効果の合計よりも大きい効果を
生み出す。このような相乗作用は、それぞれの治療薬
を、代表的には、合わせた治療効果が足し算である場合
よりも少ない量で投与することを可能にするという点で
有利である。従って、例えば、最大の強さであると考え
られる用量で用いた一つの成分に充分に応答しない患者
の治療を達成することができる。更に、合わせた効果が
足し算である場合と相対して低い量の成分を投与するこ
とにより、持続勃起症または注射部位での疼痛のような
副作用を、多くの場合最小にする、または避けることが
できる。このような相乗作用は、下記に開示される試験
により示すことができる。
【００１８】このような好ましい多剤併用薬の相乗作用
は、本発明の更なる特徴として提供され、よって、本発
明は、そのような治療を必要とする哺乳類に （１）カリウムチャンネルオープナーから選ばれる一定
量の第一の化合物；および（２）ｃＧＭＰ水準を上昇さ
せる化合物から選ばれる一定量の第二の化合物（ここ
で、それぞれ所定量の第一の化合物単独および所定量の
第二の化合物単独では、相乗作用の治療上効果的な水準
の不能治療を達成することが不十分であるが、所定量の
第一および第二の化合物の併用効果が、個別の量の第一
および第二の化合物で達成できる不能治療の治療効果の
水準の合計より大きい）を共投与することを含む、相乗
作用の治療上効果的な水準の不能治療を達成する方法を
提供する。
は、本発明の更なる特徴として提供され、よって、本発
明は、そのような治療を必要とする哺乳類に （１）カリウムチャンネルオープナーから選ばれる一定
量の第一の化合物；および（２）ｃＧＭＰ水準を上昇さ
せる化合物から選ばれる一定量の第二の化合物（ここ
で、それぞれ所定量の第一の化合物単独および所定量の
第二の化合物単独では、相乗作用の治療上効果的な水準
の不能治療を達成することが不十分であるが、所定量の
第一および第二の化合物の併用効果が、個別の量の第一
および第二の化合物で達成できる不能治療の治療効果の
水準の合計より大きい）を共投与することを含む、相乗
作用の治療上効果的な水準の不能治療を達成する方法を
提供する。
【００１９】更に好ましい多剤併用薬としては、常習的
に用いる必要性と対立するような゛要求あり次第゛用いる
ことができるものが挙げられる。このような好ましい多
剤併用薬としては、性的刺激無しに勃起させることによ
り作用する組成物と対立するような、患者が、性的（例
えば、視覚的）刺激に応答するような性的応答を変える
ものが挙げられる。
に用いる必要性と対立するような゛要求あり次第゛用いる
ことができるものが挙げられる。このような好ましい多
剤併用薬としては、性的刺激無しに勃起させることによ
り作用する組成物と対立するような、患者が、性的（例
えば、視覚的）刺激に応答するような性的応答を変える
ものが挙げられる。
【００２０】更に好ましい多剤併用薬としては、投与か
ら性的応答を変えることができる時点までの時間が、約
２時間未満、好ましくは約１時間未満、更に好ましくは
半時間以下の桁、尚更に好ましくは１０から１５分以内
であることを意味する゛素早く作用する゛ものが挙げられ
る。
ら性的応答を変えることができる時点までの時間が、約
２時間未満、好ましくは約１時間未満、更に好ましくは
半時間以下の桁、尚更に好ましくは１０から１５分以内
であることを意味する゛素早く作用する゛ものが挙げられ
る。
【００２１】本開示物および付記する特許請求の範囲に
おいて、例えば、カリウムチャンネルオープナーおよび
ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質の多剤併用薬に関連して用い
る場合、゛共投与゛は、各成分の投与経路が同じであれ
ば、個別の成分を一つの組成物として共に投与すること
ができることを意味する。従って、本発明は、更に、 （１）その第一の化合物がカリウムチャンネルオープナ
ーから選ばれる第一の化合物； （２）ｃＧＭＰ水準を上昇させる第二の化合物；および
（３）薬学的に許容することのできる賦形剤、希釈剤ま
たは担体を含む、組成物を提供する。好ましい群の組成
物は、相乗作用がある。本発明の更なる特徴として提供
されるこのような相乗作用の組成物は、 （１）カリウムチャンネルオープナーから選ばれる一定
量の第一の化合物； （２）ｃＧＭＰ水準を上昇させる化合物から選ばれる一
定量の第二の化合物（ここで、それぞれ所定量の第一の
化合物単独および所定量の第二の化合物単独では、相乗
作用の治療上効果的な水準の不能治療を達成することが
不十分であるが、この量のこの第一および第二の化合物
を含む組成物の効果が、個別の量のこの第一および第二
の化合物で達成できる不能治療の治療効果の水準の合計
より大きい）；および薬学的に許容することのできる賦
形剤、希釈剤または担体を含む。
おいて、例えば、カリウムチャンネルオープナーおよび
ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質の多剤併用薬に関連して用い
る場合、゛共投与゛は、各成分の投与経路が同じであれ
ば、個別の成分を一つの組成物として共に投与すること
ができることを意味する。従って、本発明は、更に、 （１）その第一の化合物がカリウムチャンネルオープナ
ーから選ばれる第一の化合物； （２）ｃＧＭＰ水準を上昇させる第二の化合物；および
（３）薬学的に許容することのできる賦形剤、希釈剤ま
たは担体を含む、組成物を提供する。好ましい群の組成
物は、相乗作用がある。本発明の更なる特徴として提供
されるこのような相乗作用の組成物は、 （１）カリウムチャンネルオープナーから選ばれる一定
量の第一の化合物； （２）ｃＧＭＰ水準を上昇させる化合物から選ばれる一
定量の第二の化合物（ここで、それぞれ所定量の第一の
化合物単独および所定量の第二の化合物単独では、相乗
作用の治療上効果的な水準の不能治療を達成することが
不十分であるが、この量のこの第一および第二の化合物
を含む組成物の効果が、個別の量のこの第一および第二
の化合物で達成できる不能治療の治療効果の水準の合計
より大きい）；および薬学的に許容することのできる賦
形剤、希釈剤または担体を含む。
【００２２】また、゛共投与゛は、化合物（１）および
（２）のそれぞれを別々にではあるが、同じ治療処置プ
ログラムまたは養生計画の一部として投与することを含
み、異なる時間、異なる経路による各化合物の個別の投
与が、時として推奨されると考えられる。従って、２種
の化合物は、必須として同じ時間又はいずれかの順序で
必ずしも投与する必要はない。好ましい態様において、
投与は、一方の化合物のピークの薬物動態学的効果が、
他方のピークの薬物動態学的効果と合うように時間を見
計らう。別々に共投与する場合、化合物（１）および
（２）の両方を経口剤形で投与することも好ましい。
（２）のそれぞれを別々にではあるが、同じ治療処置プ
ログラムまたは養生計画の一部として投与することを含
み、異なる時間、異なる経路による各化合物の個別の投
与が、時として推奨されると考えられる。従って、２種
の化合物は、必須として同じ時間又はいずれかの順序で
必ずしも投与する必要はない。好ましい態様において、
投与は、一方の化合物のピークの薬物動態学的効果が、
他方のピークの薬物動態学的効果と合うように時間を見
計らう。別々に共投与する場合、化合物（１）および
（２）の両方を経口剤形で投与することも好ましい。
【００２３】本明細書において゛多剤併用薬゛とは、一つ
の組成物として、又は別々に、例えば異なる投与経路に
よってのいずれかで上記でそれぞれ明確にした通りの
（１）から選ばれる化合物と（２）から選ばれる化合物
の共投与を指す。
の組成物として、又は別々に、例えば異なる投与経路に
よってのいずれかで上記でそれぞれ明確にした通りの
（１）から選ばれる化合物と（２）から選ばれる化合物
の共投与を指す。
【００２４】また、本発明の組成物は、ヒトを含む雌性
哺乳類の性的機能障害の治療にも有用である。従って、
本組成物は、例えば、陰核の障害に関係したオルガスム
機能障害を含む雌性の性的機能障害の治療に有用であ
る。雄性の哺乳類の場合のように、相乗的であり、要求
あり次第用いることができ、雌性の性的応答を変える組
成物が、好ましい。雌性の性的機能障害の治療にとって
好ましい化合物、組成物、および多剤併用薬（例えば、
別々の投与のための化合物の）は、雄性の勃起機能障害
の治療のために本明細書で開示したものと同じである。
哺乳類の性的機能障害の治療にも有用である。従って、
本組成物は、例えば、陰核の障害に関係したオルガスム
機能障害を含む雌性の性的機能障害の治療に有用であ
る。雄性の哺乳類の場合のように、相乗的であり、要求
あり次第用いることができ、雌性の性的応答を変える組
成物が、好ましい。雌性の性的機能障害の治療にとって
好ましい化合物、組成物、および多剤併用薬（例えば、
別々の投与のための化合物の）は、雄性の勃起機能障害
の治療のために本明細書で開示したものと同じである。
【００２５】雌性の性的機能障害の治療法は、雄性の動
物の不能または勃起機能障害の治療のために本明細書で
提示したものと同様である。
物の不能または勃起機能障害の治療のために本明細書で
提示したものと同様である。
【００２６】本発明は、別々に共投与することのできる
化合物の多剤併用薬での治療による不能または雌性の性
的機能不全の治療に関係する態様を有することから、ま
た、本発明は、キット形態の合わせた別々の医薬組成物
にも関係する。本キットは、２種の別々の医薬組成物：
（１）カリウムチャンネルオープナーから選ばれる化合
物、および薬学的に許容することのできる賦形剤、希釈
剤または担体を含む組成物；ならびに（２）ｃＧＭＰ水
準を上昇させる薬物から選ばれる化合物、および薬学的
に許容することのできる賦形剤、希釈剤または担体を含
む組成物ならびに容器を含む。（１）および（２）の量
は、別々に共投与する場合、不能状態または雌性の性的
機能障害の状態を、治療および／または治癒するような
量である。本キットは、各間仕切りに、（１）または
（２）を含む複数の剤形（例えば、錠剤）を入れた、容
器、分かれた瓶または分かれた箔パッケージのような別
々の組成物を入れるための部品を含む。あるいは、有効
成分を含有する剤形を分離するよりもむしろ、本キット
は、順次、別々の剤形を構成する全体の量をそれぞれに
入れた別々の間仕切りを有しても良い。この型のキット
の一例は、１種（又はそれ以上）目の錠剤が医薬組成物
（１）を含み、２種（又はそれ以上）目の錠剤が医薬組
成物（２）を含む２種（又はそれ以上）の錠剤をそれぞ
れのブリスタに入れたブリスタパックである。代表的に
は、本キットは、別々の成分の投与のための指示書を含
む。本キット形態は、別々の成分が、異なる剤形（例え
ば、経口および非経口）で好ましく投与されるか、異な
る用量間隔で投与される場合、または本多剤併用薬の個
々の成分のタイターが、処方する医師により所望される
場合、特に有利である。本発明の場合、従って、キット
は、治療上効果的な量の （１）第一の剤形中に、カリウムチャンネルオープナー
から選ばれる化合物、および薬学的に許容することので
きる賦形剤、希釈剤または担体を含む、組成物； （２）第二の剤形中に、ｃＧＭＰ水準を上昇させる化合
物から選ばれる化合物、および薬学的に許容することの
できる賦形剤、希釈剤または担体を含む、組成物；なら
びに（３）これらの第一および第二の剤形を入れるため
の容器を含む。
化合物の多剤併用薬での治療による不能または雌性の性
的機能不全の治療に関係する態様を有することから、ま
た、本発明は、キット形態の合わせた別々の医薬組成物
にも関係する。本キットは、２種の別々の医薬組成物：
（１）カリウムチャンネルオープナーから選ばれる化合
物、および薬学的に許容することのできる賦形剤、希釈
剤または担体を含む組成物；ならびに（２）ｃＧＭＰ水
準を上昇させる薬物から選ばれる化合物、および薬学的
に許容することのできる賦形剤、希釈剤または担体を含
む組成物ならびに容器を含む。（１）および（２）の量
は、別々に共投与する場合、不能状態または雌性の性的
機能障害の状態を、治療および／または治癒するような
量である。本キットは、各間仕切りに、（１）または
（２）を含む複数の剤形（例えば、錠剤）を入れた、容
器、分かれた瓶または分かれた箔パッケージのような別
々の組成物を入れるための部品を含む。あるいは、有効
成分を含有する剤形を分離するよりもむしろ、本キット
は、順次、別々の剤形を構成する全体の量をそれぞれに
入れた別々の間仕切りを有しても良い。この型のキット
の一例は、１種（又はそれ以上）目の錠剤が医薬組成物
（１）を含み、２種（又はそれ以上）目の錠剤が医薬組
成物（２）を含む２種（又はそれ以上）の錠剤をそれぞ
れのブリスタに入れたブリスタパックである。代表的に
は、本キットは、別々の成分の投与のための指示書を含
む。本キット形態は、別々の成分が、異なる剤形（例え
ば、経口および非経口）で好ましく投与されるか、異な
る用量間隔で投与される場合、または本多剤併用薬の個
々の成分のタイターが、処方する医師により所望される
場合、特に有利である。本発明の場合、従って、キット
は、治療上効果的な量の （１）第一の剤形中に、カリウムチャンネルオープナー
から選ばれる化合物、および薬学的に許容することので
きる賦形剤、希釈剤または担体を含む、組成物； （２）第二の剤形中に、ｃＧＭＰ水準を上昇させる化合
物から選ばれる化合物、および薬学的に許容することの
できる賦形剤、希釈剤または担体を含む、組成物；なら
びに（３）これらの第一および第二の剤形を入れるため
の容器を含む。
【００２７】上記で触れたようなキットの一例は、いわ
ゆるブリスタパックである。ブリスタパックは、包装産
業で周知であり、錠剤およびカプセル剤等のような医薬
単位剤形の包装に広く用いられている。ブリスタパック
は、通常、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆
われた比較的固い材料のシートから成る。包装処理中、
プラスチック箔に窪みが形成される。窪みは、包装しよ
うとする錠剤またはカプセル剤の大きさと形状を有す
る。次に、錠剤またはカプセル剤を窪みに置き、比較的
固い材料のシートを、窪みが形成された方向の反対側に
ある箔面でプラスチック箔に対して密封する。結果とし
て、錠剤またはカプセル剤が、プラスチック箔とシート
の間の窪みに密封される。好ましくは、シートの強度
は、窪みに掛けられた手先の圧力によりシートの窪みの
場所に開口が形成されることによりブリスタパックから
錠剤またはカプセル剤を取り出すことができるほどのも
のである。錠剤またはカプセル剤は、次いで、この開口
を通じて取り出すことができる。
ゆるブリスタパックである。ブリスタパックは、包装産
業で周知であり、錠剤およびカプセル剤等のような医薬
単位剤形の包装に広く用いられている。ブリスタパック
は、通常、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆
われた比較的固い材料のシートから成る。包装処理中、
プラスチック箔に窪みが形成される。窪みは、包装しよ
うとする錠剤またはカプセル剤の大きさと形状を有す
る。次に、錠剤またはカプセル剤を窪みに置き、比較的
固い材料のシートを、窪みが形成された方向の反対側に
ある箔面でプラスチック箔に対して密封する。結果とし
て、錠剤またはカプセル剤が、プラスチック箔とシート
の間の窪みに密封される。好ましくは、シートの強度
は、窪みに掛けられた手先の圧力によりシートの窪みの
場所に開口が形成されることによりブリスタパックから
錠剤またはカプセル剤を取り出すことができるほどのも
のである。錠剤またはカプセル剤は、次いで、この開口
を通じて取り出すことができる。
【００２８】例えば、そのように指定された錠剤または
カプセル剤を取るべき養生計画の日と数が一致する錠剤
またはカプセル剤の隣の数の形態で、キット上に記憶の
手助けとなるものを提供することが望ましいかもしれな
い。このような記憶の手助けになるものの別の例は、例
えば、次のように゛第１週、月曜日、火曜日、…等…第
二週、月曜日、火曜日、…゛等のカード上に印刷された
カレンダーである。記憶の手助けとなるものの他の変形
例は、容易に明白である。゛毎日の用量゛は、所定の日に
取るべき只一つの錠剤もしくはカプセル剤または数個の
丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、第一の
化合物の毎日の用量は、１個の錠剤またはカプセル剤か
ら成り、一方、第二の化合物の毎日の用量は、数錠の錠
剤またはカプセル剤から成ってもよく、そして、その逆
でも良い。記憶の手助けとなるものは、これを反映した
ほうがよい。
カプセル剤を取るべき養生計画の日と数が一致する錠剤
またはカプセル剤の隣の数の形態で、キット上に記憶の
手助けとなるものを提供することが望ましいかもしれな
い。このような記憶の手助けになるものの別の例は、例
えば、次のように゛第１週、月曜日、火曜日、…等…第
二週、月曜日、火曜日、…゛等のカード上に印刷された
カレンダーである。記憶の手助けとなるものの他の変形
例は、容易に明白である。゛毎日の用量゛は、所定の日に
取るべき只一つの錠剤もしくはカプセル剤または数個の
丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、第一の
化合物の毎日の用量は、１個の錠剤またはカプセル剤か
ら成り、一方、第二の化合物の毎日の用量は、数錠の錠
剤またはカプセル剤から成ってもよく、そして、その逆
でも良い。記憶の手助けとなるものは、これを反映した
ほうがよい。
【００２９】また、カリウムチャンネルオープナー／ｃ
ＧＭＰ上昇剤併用薬の効果を妨害または不利に影響しな
い限り、他の医薬成分を、本発明の有用な多剤併用薬の
一部として任意に含有しても良い。
ＧＭＰ上昇剤併用薬の効果を妨害または不利に影響しな
い限り、他の医薬成分を、本発明の有用な多剤併用薬の
一部として任意に含有しても良い。
【００３０】好ましい多剤併用薬は、更に、（１）ｃＧ
ＭＰ ＰＤＥ阻害物質およびニコランジルのような適切
な効力あるカリウムチャンネルオープナー；ならびに
（２）ＰＤＥＶイソ酵素に選択的であるｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ阻害物質を含む。ＰＤＥＶイソ酵素に選択的な化合物
は、例えば、とりわけ米国を指定しており参照により本
明細書に含めるものとするＷＯ９４／２８９０２として
公開されたＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０に開示されて
いる。
ＭＰ ＰＤＥ阻害物質およびニコランジルのような適切
な効力あるカリウムチャンネルオープナー；ならびに
（２）ＰＤＥＶイソ酵素に選択的であるｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ阻害物質を含む。ＰＤＥＶイソ酵素に選択的な化合物
は、例えば、とりわけ米国を指定しており参照により本
明細書に含めるものとするＷＯ９４／２８９０２として
公開されたＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０に開示されて
いる。
【００３１】好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質として
は、構造：
は、構造：
【化６】 を有するシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）およ
び薬学的に許容することのできるその塩、ならびに構
造：
び薬学的に許容することのできるその塩、ならびに構
造：
【化７】 を有する化合物および薬学的に許容することのできるそ
の塩が挙げられる。二番目の化合物は、例えば、米国特
許第５，２７２，１４７号および５，４２６，１０７号
に開示されており、参照により両方とも本明細書に含め
るものとする。
の塩が挙げられる。二番目の化合物は、例えば、米国特
許第５，２７２，１４７号および５，４２６，１０７号
に開示されており、参照により両方とも本明細書に含め
るものとする。
【００３２】他の好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質と
しては、３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキ
シ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イ
ル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５−［５
−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−
２）２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２
−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチル−４−オキシドピ
ペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ
エトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２
−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−（２
−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−
１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−
プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン；５−［５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリ
ジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン
−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；（＋）−３−
エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
スルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチル
エトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペ
ラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−
１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２
−（６−メチルピリジン−２−イル）メチル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペ
ラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−
３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）
メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−ｉ−ブトキシ−
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピ
リジン−３−イル］−２，３−ジエチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−
エチル−２−［１−ピリジン−２−イル）エチル］２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン；または薬学的に許容することのできるそ
れらの塩が挙げられる。
しては、３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキ
シ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イ
ル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５−［５
−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−
２）２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２
−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチル−４−オキシドピ
ペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ
エトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２
−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−（２
−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−
１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−
プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン；５−［５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリ
ジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン
−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；（＋）−３−
エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
スルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチル
エトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペ
ラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−
１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２
−（６−メチルピリジン−２−イル）メチル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペ
ラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−
３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）
メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−ｉ−ブトキシ−
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピ
リジン−３−イル］−２，３−ジエチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−
エチル−２−［１−ピリジン−２−イル）エチル］２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン；または薬学的に許容することのできるそ
れらの塩が挙げられる。
【００３３】本発明の用途にとって好ましいシルデナフ
ィルの薬学的に許容することのできる塩は、クエン酸塩
である。
ィルの薬学的に許容することのできる塩は、クエン酸塩
である。
【００３４】やはり好ましいものは、参照により本明細
書に含めるものとする、とりわけ米国を指定しているＷ
Ｏ９５／１９９７８として公開されたＰＣＴ／ＥＰ９５
／００１８３に開示された化合物並びにその塩および溶
媒和物であり、この化合物は、一般式
書に含めるものとする、とりわけ米国を指定しているＷ
Ｏ９５／１９９７８として公開されたＰＣＴ／ＥＰ９５
／００１８３に開示された化合物並びにその塩および溶
媒和物であり、この化合物は、一般式
【化８】 を有する［ここで、Ｒ０は、水素、ハロゲンまたはＣ
１−６アルキルを表し；Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ
１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シ
クロアルキルＣ１ −３アルキル、アリールＣ１−３アル
キルまたはヘテロアリールＣ１−３アルキルを表し；Ｒ
２は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンか
ら選ばれる任意に置換されても良い単環式芳香族環、ま
たはベンゼン環炭素原子の一つを介して残りの分子に結
合している任意に置換されても良い二環式環
１−６アルキルを表し；Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ
１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シ
クロアルキルＣ１ −３アルキル、アリールＣ１−３アル
キルまたはヘテロアリールＣ１−３アルキルを表し；Ｒ
２は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンか
ら選ばれる任意に置換されても良い単環式芳香族環、ま
たはベンゼン環炭素原子の一つを介して残りの分子に結
合している任意に置換されても良い二環式環
【化９】 ｛ここで、縮合環Ａは、飽和または部分的にもしくは完
全に未飽和であってもよい５員または６員環であり、そ
して、炭素原子ならびに酸素、硫黄および窒素から任意
に選ばれてもよい１個または２個のヘテロ原子を含む｝
を表し；そしてＲ３は、水素またはＣ１−３アルキルを
表すか、又はＲ１およびＲ３は、共に３−もしくは４−
員のアルキルもしくはアルケニル鎖を表す］。
全に未飽和であってもよい５員または６員環であり、そ
して、炭素原子ならびに酸素、硫黄および窒素から任意
に選ばれてもよい１個または２個のヘテロ原子を含む｝
を表し；そしてＲ３は、水素またはＣ１−３アルキルを
表すか、又はＲ１およびＲ３は、共に３−もしくは４−
員のアルキルもしくはアルケニル鎖を表す］。
【００３５】一般式Ｉａを有する化合物（やはり、ＷＯ
９５／１９９７８に開示された）の好ましいサブセット
としては、一般式
９５／１９９７８に開示された）の好ましいサブセット
としては、一般式
【化１０】 の化合物並びにその塩および溶媒和物が挙げられる［こ
こで、Ｒ０は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル
を表し；Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ
１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シ
クロアルキルＣ１−３アルキル、アリールＣ１−３アル
キルまたはヘテロアリールＣ１−３アルキルを表し；そ
してＲ２は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリ
ジンから選ばれる任意に置換されても良い単環式芳香族
環、またはベンゼン環炭素原子の一つを介して残りの分
子に結合している任意に置換されても良い二環式環
こで、Ｒ０は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル
を表し；Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ
１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シ
クロアルキルＣ１−３アルキル、アリールＣ１−３アル
キルまたはヘテロアリールＣ１−３アルキルを表し；そ
してＲ２は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリ
ジンから選ばれる任意に置換されても良い単環式芳香族
環、またはベンゼン環炭素原子の一つを介して残りの分
子に結合している任意に置換されても良い二環式環
【化１１】 ｛ここで、縮合環Ａは、飽和または部分的にもしくは完
全に未飽和であってもよい５員または６員環であり、そ
して、炭素原子ならびに酸素、硫黄および窒素から任意
に選ばれてもよい１個または２個のヘテロ原子を含む｝
を表す］。
全に未飽和であってもよい５員または６員環であり、そ
して、炭素原子ならびに酸素、硫黄および窒素から任意
に選ばれてもよい１個または２個のヘテロ原子を含む｝
を表す］。
【００３６】一般式（Ｉ）の範囲内にある特定の化合物
は、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２
ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−ピラジノ［２´，１´：６，
１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン
である。
は、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２
ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−ピラジノ［２´，１´：６，
１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン
である。
【００３７】好ましいカリウムチャンネルオープナーと
しては、ニコランジル、ジアゾキシド、クロモカリム
（ｃｒｏｍｏｋａｌｉｍ）、レブクロマカリム（ｌｅｖ
ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）、ピナシジル、レマカリム（ｌ
ｅｍａｋａｌｉｍ）およびミノキシジルならびに薬学的
に許容することのできるそれらの塩または異性体が挙げ
られる。特に好ましいカリウムチャンネルオープナーと
しては、ニコランジル、ジアゾキシドおよびミノキシジ
ルが挙げられる。好ましい特定の多剤併用薬としては、
シルデナフィルまたは薬学的に許容することのできるそ
の塩、特にクエン酸塩と組み合わせたこれらのいずれか
が挙げられる。最も好ましいものは、ニコランジルと組
み合わせたシルデナフィル クエン酸塩である。種々の
カリウムチャンネルオープナーが、米国特許第５，４６
４，８６７号；５，４６６，７１２号；５，４０３，８
５３号；５，４０３，８５４号；５，３９７，７９０
号；５，４０１，７５３号；５，８７２，１３９号；お
よび５，９０５，１５６号に述べられており、それらの
教示を、参照により本明細書に含めるものとする。
しては、ニコランジル、ジアゾキシド、クロモカリム
（ｃｒｏｍｏｋａｌｉｍ）、レブクロマカリム（ｌｅｖ
ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）、ピナシジル、レマカリム（ｌ
ｅｍａｋａｌｉｍ）およびミノキシジルならびに薬学的
に許容することのできるそれらの塩または異性体が挙げ
られる。特に好ましいカリウムチャンネルオープナーと
しては、ニコランジル、ジアゾキシドおよびミノキシジ
ルが挙げられる。好ましい特定の多剤併用薬としては、
シルデナフィルまたは薬学的に許容することのできるそ
の塩、特にクエン酸塩と組み合わせたこれらのいずれか
が挙げられる。最も好ましいものは、ニコランジルと組
み合わせたシルデナフィル クエン酸塩である。種々の
カリウムチャンネルオープナーが、米国特許第５，４６
４，８６７号；５，４６６，７１２号；５，４０３，８
５３号；５，４０３，８５４号；５，３９７，７９０
号；５，４０１，７５３号；５，８７２，１３９号；お
よび５，９０５，１５６号に述べられており、それらの
教示を、参照により本明細書に含めるものとする。
【００３８】本発明に有用なカリウムチャンネルオープ
ナーとｃＧＭＰ上昇剤の特定の多剤併用薬としては、シ
ルデナフィルと組み合わせたいずれかのカリウムチャン
ネルオープナーが挙げられる。前に特記したもののいず
れかを含むカリウムチャンネルオープナーとシルデナフ
ィル、特にシルデナフィル クエン酸塩の多剤併用薬
が、好ましい。
ナーとｃＧＭＰ上昇剤の特定の多剤併用薬としては、シ
ルデナフィルと組み合わせたいずれかのカリウムチャン
ネルオープナーが挙げられる。前に特記したもののいず
れかを含むカリウムチャンネルオープナーとシルデナフ
ィル、特にシルデナフィル クエン酸塩の多剤併用薬
が、好ましい。
【００３９】ｃＧＭＰ上昇剤として本発明に有用なｃＧ
ＭＰ ＰＤＥ阻害物質は、当業界で既に公知である又は
続いて発見された及び／又は以後開発されるもののいず
れかから広く選ぶことができる。適切なｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ阻害物質としては、以下の米国特許のいずれかに開示
されたものが挙げられ、それらの全てを、参照により本
明細書に含めるものとする：米国特許第４，６６６，０
９８号に開示された５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン；米国特許第４，６３４，７０６
号、４，７８３，５３２号、５，４９８，８１９号、
５，５３２，３６９号、５，５５６，９７５号および
５，６１６，６００号のいずれかに開示されたグリセオ
ール酸（ｇｒｉｓｅｏｌｉｃ ａｃｉｄ）誘導体；米国
特許第４，８８５，３０１号に開示された２−フェニル
プリノン誘導体；米国特許第５，２５４，５７１号に開
示されたフェニルピリドン誘導体；米国特許第５，０４
７，４０４号に開示された縮合ピリミジン誘導体；米国
特許第５，０７５，３１０号に開示された縮合ピリミジ
ン誘導体；米国特許第５，１６２，３１６号に開示され
たピリミドピリミジン誘導体；米国特許第５，０７３，
５５９号に開示されたプリン化合物；米国特許第５，１
４７，８７５号に開示されたキナゾリン誘導体；米国特
許第５，１１８，６８６号に開示されたフェニルピリミ
ドン誘導体；米国特許第５，０５５，４６５号および
５，１６６，３４４号に開示されたイミダゾキノキサリ
ノン誘導体又はそのアザ類似体；米国特許第５，２９
０，９３３号に開示されたフェニルピリミドン誘導体；
米国特許第５，４３６，２３３号または５，４３９，８
９５号に開示された４−アミノキナゾリン誘導体；米国
特許第５，４０５，８４７号に開示された４，５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン
誘導体；米国特許第５，３９３，７５５号に開示された
多環式グアニン誘導体；米国特許第５，５７６，３２２
号に開示された窒素複素環式化合物；米国特許第４，０
６０，６１５号に開示されたキナゾリン誘導体；および
米国特許第５，２９４，６１２号に開示された６−ヘテ
ロサイクルイル ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−オン。
ＭＰ ＰＤＥ阻害物質は、当業界で既に公知である又は
続いて発見された及び／又は以後開発されるもののいず
れかから広く選ぶことができる。適切なｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ阻害物質としては、以下の米国特許のいずれかに開示
されたものが挙げられ、それらの全てを、参照により本
明細書に含めるものとする：米国特許第４，６６６，０
９８号に開示された５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン；米国特許第４，６３４，７０６
号、４，７８３，５３２号、５，４９８，８１９号、
５，５３２，３６９号、５，５５６，９７５号および
５，６１６，６００号のいずれかに開示されたグリセオ
ール酸（ｇｒｉｓｅｏｌｉｃ ａｃｉｄ）誘導体；米国
特許第４，８８５，３０１号に開示された２−フェニル
プリノン誘導体；米国特許第５，２５４，５７１号に開
示されたフェニルピリドン誘導体；米国特許第５，０４
７，４０４号に開示された縮合ピリミジン誘導体；米国
特許第５，０７５，３１０号に開示された縮合ピリミジ
ン誘導体；米国特許第５，１６２，３１６号に開示され
たピリミドピリミジン誘導体；米国特許第５，０７３，
５５９号に開示されたプリン化合物；米国特許第５，１
４７，８７５号に開示されたキナゾリン誘導体；米国特
許第５，１１８，６８６号に開示されたフェニルピリミ
ドン誘導体；米国特許第５，０５５，４６５号および
５，１６６，３４４号に開示されたイミダゾキノキサリ
ノン誘導体又はそのアザ類似体；米国特許第５，２９
０，９３３号に開示されたフェニルピリミドン誘導体；
米国特許第５，４３６，２３３号または５，４３９，８
９５号に開示された４−アミノキナゾリン誘導体；米国
特許第５，４０５，８４７号に開示された４，５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン
誘導体；米国特許第５，３９３，７５５号に開示された
多環式グアニン誘導体；米国特許第５，５７６，３２２
号に開示された窒素複素環式化合物；米国特許第４，０
６０，６１５号に開示されたキナゾリン誘導体；および
米国特許第５，２９４，６１２号に開示された６−ヘテ
ロサイクルイル ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−オン。
【００４０】ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質の他の開示物と
しては、以下のものが挙げられ、それらの全てを、参照
により本明細書に含めるものとする：ヨーロッパ特許出
願（ＥＰＡ）第０４２８２６８；ヨーロッパ特許出願０
４４２２０４；国際特許出願ＷＯ９４／１９３５１；出
願／特願平５−２２２０００；ヨーロッパ薬理学会誌(E
uropean Journal Of Pharmacology), 251, (1994), 1；
および国際特許出願ＷＯ９４／２２８５５。
しては、以下のものが挙げられ、それらの全てを、参照
により本明細書に含めるものとする：ヨーロッパ特許出
願（ＥＰＡ）第０４２８２６８；ヨーロッパ特許出願０
４４２２０４；国際特許出願ＷＯ９４／１９３５１；出
願／特願平５−２２２０００；ヨーロッパ薬理学会誌(E
uropean Journal Of Pharmacology), 251, (1994), 1；
および国際特許出願ＷＯ９４／２２８５５。
【００４１】化合物のカリウムチャンネル開口活性、従
って本発明の用途に対するその好適性は、インビトロで
の多数の従来の測定法を用いて測定することができる。
カリウムチャンネルオープナーは、クォスト(Quast), B
rit. J. Pharmac., 91, 569-578 (1987)に記載された又
は同様の方法により、種々の平滑筋調製物に対する１か
ら５００ｎＭの範囲の濃度でのその影響により示される
ような細胞膜に関係するカリウムチャンネル開口活性を
示す。
って本発明の用途に対するその好適性は、インビトロで
の多数の従来の測定法を用いて測定することができる。
カリウムチャンネルオープナーは、クォスト(Quast), B
rit. J. Pharmac., 91, 569-578 (1987)に記載された又
は同様の方法により、種々の平滑筋調製物に対する１か
ら５００ｎＭの範囲の濃度でのその影響により示される
ような細胞膜に関係するカリウムチャンネル開口活性を
示す。
【００４２】化合物のｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害は、例え
ば、参照により本明細書に含めるものとする米国特許第
５，２５０，５３４号に開示されたような当業界で公知
の標準測定法によっても測定することができる。ｃＡＭ
Ｐ ＰＤＥに相対してｃＧＭＰＰＤＥの選択的阻害物質
である化合物が、好ましく、このような化合物の測定法
は、やはり、米国特許第５，２５０，５３４に教示され
ている。特に好ましいのは、ＷＯ９４／２８９０２とし
て公開された前述のＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０に開
示されたＰＤＥＶイソ酵素を選択的に阻害する化合物で
ある。
ば、参照により本明細書に含めるものとする米国特許第
５，２５０，５３４号に開示されたような当業界で公知
の標準測定法によっても測定することができる。ｃＡＭ
Ｐ ＰＤＥに相対してｃＧＭＰＰＤＥの選択的阻害物質
である化合物が、好ましく、このような化合物の測定法
は、やはり、米国特許第５，２５０，５３４に教示され
ている。特に好ましいのは、ＷＯ９４／２８９０２とし
て公開された前述のＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０に開
示されたＰＤＥＶイソ酵素を選択的に阻害する化合物で
ある。
【００４３】
【発明の実施の形態】上記で開示したように、本発明に
有用な多剤併用薬の個々の化合物は、通常、それぞれそ
れ自体の慣習的および公知の経路により別々に投与し、
ある場合には、投与経路が異なっても良い。好ましい態
様において、通常、カリウムチャンネルオープナーおよ
びｃＧＭＰ上昇剤の両方が、両方とも同時又はほとんど
同時に最大の薬物動態学的効果に達するように投与時間
を見計らう。投与経路は、経口、陰茎海綿体内もしくは
尿道内局所注射を介した非経口、またはゲルもしくは他
のこのような処方物中の活性成分を陰茎に局所的に供す
ることによるような経皮のような当業界で公知のいずれ
かであってもよい。各成分は、通常、薬学的に許容する
ことのできる賦形剤、希釈剤または担体と共に、例え
ば、経口投与には錠剤、カプセル剤、トローチ剤(lozen
ge)、トローチ剤(troche)、エリキシル剤、液剤または
懸濁剤として、非経口投与には適切な注射用賦形剤中
に、または局所適用にはローション剤、軟膏剤もしくは
クリーム剤として、当業界で公知のように処方すること
ができる。好ましい態様において、ｃＧＭＰ上昇剤およ
びカリウムチャンネルオープナーは、それぞれ、共に又
は別々に経口的に共投与する。
有用な多剤併用薬の個々の化合物は、通常、それぞれそ
れ自体の慣習的および公知の経路により別々に投与し、
ある場合には、投与経路が異なっても良い。好ましい態
様において、通常、カリウムチャンネルオープナーおよ
びｃＧＭＰ上昇剤の両方が、両方とも同時又はほとんど
同時に最大の薬物動態学的効果に達するように投与時間
を見計らう。投与経路は、経口、陰茎海綿体内もしくは
尿道内局所注射を介した非経口、またはゲルもしくは他
のこのような処方物中の活性成分を陰茎に局所的に供す
ることによるような経皮のような当業界で公知のいずれ
かであってもよい。各成分は、通常、薬学的に許容する
ことのできる賦形剤、希釈剤または担体と共に、例え
ば、経口投与には錠剤、カプセル剤、トローチ剤(lozen
ge)、トローチ剤(troche)、エリキシル剤、液剤または
懸濁剤として、非経口投与には適切な注射用賦形剤中
に、または局所適用にはローション剤、軟膏剤もしくは
クリーム剤として、当業界で公知のように処方すること
ができる。好ましい態様において、ｃＧＭＰ上昇剤およ
びカリウムチャンネルオープナーは、それぞれ、共に又
は別々に経口的に共投与する。
【００４４】投与する各成分の正確な用量は、当然のこ
とながら、処方される特定の成分、治療される対象者、
不能または雌性の性的機能障害の重篤度、投与の様式お
よび処方する医師の判断に依存して異なる。従って、患
者間の可変性ゆえに、下記に示した用量は、指針であ
り、医師が、雄性または雌性の患者にとって適切である
と考える治療を達成するよう、医師が化合物の用量を調
整することができる。所望の治療の程度を考るに当た
り、医師は、患者の年齢および他の疾患または症状（例
えば、心血管疾患）の存在のような種々の因子の均衡を
とらねばならない。通常、ｃＧＭＰ上昇剤は、１日当た
り０．５から２００ｍｇ、好ましくは１日当たり５から
１２５ｍｇ、更に好ましくは１日当たり２５−１００ｍ
ｇの範囲で投与する。カリウムチャンネルオープナー
は、通常、１日当たり０．０１ｍｇから５０ｍｇ、好ま
しくは１日当たり０．５から１０ｍｇの量で投与する。
ｃＧＭＰ上昇剤が、プロスタグランジンであれば、通
常、１日当たり１ｎｇから１００μｇの量で陰茎海綿体
内または１００μｇから２ｍｇの量で尿道内注射により
投与する。通常、注射する量は、普通１ｍｌを越えない
容量である。担体または希釈剤は、代表的には、滅菌生
理的食塩水または他の生理学的に許容することのできる
塩溶液である。プロスタグランジン類の経口投与も、可
能である。日本泌尿器科学会誌(Japanese Journal of U
rology), 83 (10): 1655-1661, (1992)。
とながら、処方される特定の成分、治療される対象者、
不能または雌性の性的機能障害の重篤度、投与の様式お
よび処方する医師の判断に依存して異なる。従って、患
者間の可変性ゆえに、下記に示した用量は、指針であ
り、医師が、雄性または雌性の患者にとって適切である
と考える治療を達成するよう、医師が化合物の用量を調
整することができる。所望の治療の程度を考るに当た
り、医師は、患者の年齢および他の疾患または症状（例
えば、心血管疾患）の存在のような種々の因子の均衡を
とらねばならない。通常、ｃＧＭＰ上昇剤は、１日当た
り０．５から２００ｍｇ、好ましくは１日当たり５から
１２５ｍｇ、更に好ましくは１日当たり２５−１００ｍ
ｇの範囲で投与する。カリウムチャンネルオープナー
は、通常、１日当たり０．０１ｍｇから５０ｍｇ、好ま
しくは１日当たり０．５から１０ｍｇの量で投与する。
ｃＧＭＰ上昇剤が、プロスタグランジンであれば、通
常、１日当たり１ｎｇから１００μｇの量で陰茎海綿体
内または１００μｇから２ｍｇの量で尿道内注射により
投与する。通常、注射する量は、普通１ｍｌを越えない
容量である。担体または希釈剤は、代表的には、滅菌生
理的食塩水または他の生理学的に許容することのできる
塩溶液である。プロスタグランジン類の経口投与も、可
能である。日本泌尿器科学会誌(Japanese Journal of U
rology), 83 (10): 1655-1661, (1992)。
【００４５】前に開示したように、ｃＧＭＰ上昇剤とカ
リウムチャンネルオープナーの多剤併用薬は、組成物と
して投与することができる。従って、本発明の化合物
は、通常、やはり薬学的に許容することのできる賦形
剤、希釈剤または担体と共に、いずれの従来の経口、非
経口、直腸または経皮剤形でも共に投与することができ
る。
リウムチャンネルオープナーの多剤併用薬は、組成物と
して投与することができる。従って、本発明の化合物
は、通常、やはり薬学的に許容することのできる賦形
剤、希釈剤または担体と共に、いずれの従来の経口、非
経口、直腸または経皮剤形でも共に投与することができ
る。
【００４６】経口投与には、医薬組成物は、液剤、懸濁
剤、錠剤、丸剤、カプセル剤および散剤等の形態をとる
ことができる。デンプン、好ましくはバレイショまたは
タピオカデンプン、および特定の複合珪酸塩類のような
種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ
糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と共に
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシ
ウムのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用い
る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的に
はしばしば非常に有用である。同様の型の固形組成物
も、軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形剤とし
て用いられ、これに関連する好ましい材料としては、や
はり、ラクトース即ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレ
ングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤
および／またはエリキシル剤を所望である場合、種々の
甘味剤または着香剤、着色剤、乳化剤および／または懸
濁化剤ならびに水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような
希釈剤と本発明の化合物を組み合わせることができる。
剤、錠剤、丸剤、カプセル剤および散剤等の形態をとる
ことができる。デンプン、好ましくはバレイショまたは
タピオカデンプン、および特定の複合珪酸塩類のような
種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ
糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と共に
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシ
ウムのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用い
る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的に
はしばしば非常に有用である。同様の型の固形組成物
も、軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形剤とし
て用いられ、これに関連する好ましい材料としては、や
はり、ラクトース即ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレ
ングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤
および／またはエリキシル剤を所望である場合、種々の
甘味剤または着香剤、着色剤、乳化剤および／または懸
濁化剤ならびに水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような
希釈剤と本発明の化合物を組み合わせることができる。
【００４７】非経口投与目的には、ゴマもしくは落花生
油、または水性プロピレングリコールの液剤ならびに相
当する水溶性塩の滅菌水性液剤を用いることができる。
このような水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化する
ことができ、液体希釈剤は、初めに十分な生理食塩水ま
たはブドウ糖で等張にすることができる。これらの水性
液剤は、静脈、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特
に好適である。これに関連して、用いる滅菌水性媒体
は、当業者等に周知の標準技法により容易に得ることが
できる。
油、または水性プロピレングリコールの液剤ならびに相
当する水溶性塩の滅菌水性液剤を用いることができる。
このような水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化する
ことができ、液体希釈剤は、初めに十分な生理食塩水ま
たはブドウ糖で等張にすることができる。これらの水性
液剤は、静脈、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特
に好適である。これに関連して、用いる滅菌水性媒体
は、当業者等に周知の標準技法により容易に得ることが
できる。
【００４８】経皮（例えば、局所）投与目的には、希釈
滅菌した水性または部分的に水性の液剤（通常、約０．
１％から５％濃度）、さもなければ上記の非経口液剤と
類似したものを調製する。
滅菌した水性または部分的に水性の液剤（通常、約０．
１％から５％濃度）、さもなければ上記の非経口液剤と
類似したものを調製する。
【００４９】所定量の有効成分を有する種々の医薬組成
物を調製する方法は、当業者等に公知であるか、または
この開示物に照らして明白である。医薬組成物を調製す
る方法の例は、レミングトンズ ファーマシューティカ
ル サイエンス(Remington’sPharmaceutical Science
s), マック パブリッシング カンパニー（Mack Publish
ing Company）, イースター（Easter）, Pa., 15版 (19
75)参照。
物を調製する方法は、当業者等に公知であるか、または
この開示物に照らして明白である。医薬組成物を調製す
る方法の例は、レミングトンズ ファーマシューティカ
ル サイエンス(Remington’sPharmaceutical Science
s), マック パブリッシング カンパニー（Mack Publish
ing Company）, イースター（Easter）, Pa., 15版 (19
75)参照。
【００５０】
【一般的実施例手順】カリウムチャンネルオープナーと
ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質のようなｃＧＭＰ上昇剤の多
剤併用薬は、ビーグル犬またはモンキーモデルのいずれ
かでインビボで試験することができる。以下の説明は、
モンキーに関するものであるが、当業者等には、この試
験を、ビーグル犬に等しく適用し適応させることができ
ることが容易に分かるはずである。
ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質のようなｃＧＭＰ上昇剤の多
剤併用薬は、ビーグル犬またはモンキーモデルのいずれ
かでインビボで試験することができる。以下の説明は、
モンキーに関するものであるが、当業者等には、この試
験を、ビーグル犬に等しく適用し適応させることができ
ることが容易に分かるはずである。
【００５１】４から８ｋｇの範囲の体重を有する成熟し
た大人の雄性モンキー、代表的にはＣｅｒｃｏｐｉｔｈ
ｅｃｕｓ ａｅｔｈｉｏｐｓ（ミドリザル）またはＭａ
ｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｔａ（ｃｙｎｏｍｏｌｏ
ｇｏｕｓ、カニクイザル）のいずれかを用いる。ジアゼ
パム（２．５ｍｇ）、塩化ケタミン（筋肉内注射で２０
μｇ／ｋｇ、適切な場合追加して）で動物に麻酔をし、
生理食塩水に溶解した試験化合物を陰茎海綿体内を通じ
て与える（０．３ｍｌ）。動物を仰臥させ、陰茎を伸ば
し、注射後３分間止血体が正しい場所にあるように陰茎
根の根元のまわりにゴムバンドを置く。２７Ｇの針を介
して陰茎海綿体の一方に液剤を注射し、５、１０、２
５、３０、６０および１８０分後、陰茎の腫脹（容量の
増大）および硬さを、視覚的および動悸により推定す
る。注射液剤を用いた閾値効果を測定するために、一連
の動物を用いて試験化合物の適切な容量範囲をカバーす
る。
た大人の雄性モンキー、代表的にはＣｅｒｃｏｐｉｔｈ
ｅｃｕｓ ａｅｔｈｉｏｐｓ（ミドリザル）またはＭａ
ｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｔａ（ｃｙｎｏｍｏｌｏ
ｇｏｕｓ、カニクイザル）のいずれかを用いる。ジアゼ
パム（２．５ｍｇ）、塩化ケタミン（筋肉内注射で２０
μｇ／ｋｇ、適切な場合追加して）で動物に麻酔をし、
生理食塩水に溶解した試験化合物を陰茎海綿体内を通じ
て与える（０．３ｍｌ）。動物を仰臥させ、陰茎を伸ば
し、注射後３分間止血体が正しい場所にあるように陰茎
根の根元のまわりにゴムバンドを置く。２７Ｇの針を介
して陰茎海綿体の一方に液剤を注射し、５、１０、２
５、３０、６０および１８０分後、陰茎の腫脹（容量の
増大）および硬さを、視覚的および動悸により推定す
る。注射液剤を用いた閾値効果を測定するために、一連
の動物を用いて試験化合物の適切な容量範囲をカバーす
る。
【００５２】また、カリウムチャンネルオープナーとｃ
ＧＭＰ上昇剤の多剤併用薬は、ヒトならびに動物モデル
で臨床的に、代表的には経口的に試験することもでき
る。各化合物は、単独で、異なる時間に雄性の患者の母
集団に投与し、患者およびパートナーの満足度を評価す
る勃起機能の国際指標（ＩＩＥＦ）アンケートと関連し
て硬さ及び腫脹のリジスカン クリニカル エバリュエー
ション(Rigiscan Clinical Evaluation)パラメーター
(カネコ(Kaneko)等, J. Urol. 136, 1026-1029 (1986);
およびオグリック(Ogric)等, J. Urol., 154, 1356-135
9 (1995)参照)により測定した場合、ほとんど又は全く
応答しない、代表的には５０％未満の応答をもたらす量
で、各化合物を投与する。各化合物を単独で投与すると
は、一つの化合物を投与し、続いて初めの化合物のウォ
ッシュアウトに適当な時間を見込んだ後二番目の化合物
を投与することを意味する。単独で投与した各化合物の
ウォッシュアウト時間後、両方の化合物が薬物動態学的
に共同して作用する、好ましくは、それぞれに帰すべき
ピークの薬物動態学的効果が同時に起こるような様式
で、化合物を共投与する。共投与は、上述のリジスカン
パラメーターおよびＩＩＥＦアンケートにより評価す
るが、それにより、それぞれ単独の投与と共投与の効果
の比較および相乗作用効果を示すための基準を提供す
る。
ＧＭＰ上昇剤の多剤併用薬は、ヒトならびに動物モデル
で臨床的に、代表的には経口的に試験することもでき
る。各化合物は、単独で、異なる時間に雄性の患者の母
集団に投与し、患者およびパートナーの満足度を評価す
る勃起機能の国際指標（ＩＩＥＦ）アンケートと関連し
て硬さ及び腫脹のリジスカン クリニカル エバリュエー
ション(Rigiscan Clinical Evaluation)パラメーター
(カネコ(Kaneko)等, J. Urol. 136, 1026-1029 (1986);
およびオグリック(Ogric)等, J. Urol., 154, 1356-135
9 (1995)参照)により測定した場合、ほとんど又は全く
応答しない、代表的には５０％未満の応答をもたらす量
で、各化合物を投与する。各化合物を単独で投与すると
は、一つの化合物を投与し、続いて初めの化合物のウォ
ッシュアウトに適当な時間を見込んだ後二番目の化合物
を投与することを意味する。単独で投与した各化合物の
ウォッシュアウト時間後、両方の化合物が薬物動態学的
に共同して作用する、好ましくは、それぞれに帰すべき
ピークの薬物動態学的効果が同時に起こるような様式
で、化合物を共投与する。共投与は、上述のリジスカン
パラメーターおよびＩＩＥＦアンケートにより評価す
るが、それにより、それぞれ単独の投与と共投与の効果
の比較および相乗作用効果を示すための基準を提供す
る。
【００５３】本発明の化合物および多剤併用薬は、通
常、便利な処方物として投与する。以下の処方物の例
は、具体的に説明するためのみのものであり、本発明の
範囲を制限するものではない。
常、便利な処方物として投与する。以下の処方物の例
は、具体的に説明するためのみのものであり、本発明の
範囲を制限するものではない。
【００５４】以下の処方物において、゛有効成分゛は、本
発明の化合物を意味する。 処方物１：ゼラチンカプセル剤 硬ゼラチンカプセル剤を、以下のものを用いて調製し
た： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 有効成分 ０．２５−１００ デンプン、ＮＦ ０−６５０ デンプン流動粉末 ０−５０シリコーン液３５０センチストーク ０−１５
発明の化合物を意味する。 処方物１：ゼラチンカプセル剤 硬ゼラチンカプセル剤を、以下のものを用いて調製し
た： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 有効成分 ０．２５−１００ デンプン、ＮＦ ０−６５０ デンプン流動粉末 ０−５０シリコーン液３５０センチストーク ０−１５
【００５５】錠剤処方物を、下記の成分を用いて調製し
た： 処方物２：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 有効成分 ０．２５−１００ セルロース、微結晶 ２００−６５０ 二酸化珪素、燻煙した １０−６５０ステアリン酸 ５−１５
た： 処方物２：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 有効成分 ０．２５−１００ セルロース、微結晶 ２００−６５０ 二酸化珪素、燻煙した １０−６５０ステアリン酸 ５−１５
【００５６】成分を混合し、圧縮して錠剤を形成した。
【００５７】あるいは、それぞれ０．２５−１００ｍｇ
の有効成分を含有する錠剤を、以下のように調製した： 処方物３：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 有効成分 ０．２５−１００ デンプン ４５ セルロース、微結晶 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５タルク １
の有効成分を含有する錠剤を、以下のように調製した： 処方物３：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 有効成分 ０．２５−１００ デンプン ４５ セルロース、微結晶 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５タルク １
【００５８】有効成分、デンプン、およびセルロースを
４５番のメッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通過させ、徹底的
に混合した。その結果できた粉末をポリビニルピロリド
ンの溶液と混合し、次いで、１４番のメッシュのＵ．
Ｓ．ふるいを通過させた。このように製造した顆粒を、
５０°−６０℃で乾燥し、１８番のメッシュのＵ．Ｓ．
ふるいを通過させた。前もって６０番のＵ．Ｓ．ふるい
を通過させたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ス
テアリン酸マグネシウム、およびタルクを、次いで、顆
粒に加え、混合した後、錠剤製造機で圧縮して錠剤を得
た。
４５番のメッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通過させ、徹底的
に混合した。その結果できた粉末をポリビニルピロリド
ンの溶液と混合し、次いで、１４番のメッシュのＵ．
Ｓ．ふるいを通過させた。このように製造した顆粒を、
５０°−６０℃で乾燥し、１８番のメッシュのＵ．Ｓ．
ふるいを通過させた。前もって６０番のＵ．Ｓ．ふるい
を通過させたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ス
テアリン酸マグネシウム、およびタルクを、次いで、顆
粒に加え、混合した後、錠剤製造機で圧縮して錠剤を得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 487/04 １４７ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４７ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 BB08 CC08 EE04 FF02 GG03 HH04 4C084 AA20 MA02 NA05 NA14 ZA811 ZC011 ZC022 ZC202 4C086 AA01 CB05 CB09 DA01 GA14 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA81 ZC01 ZC02 ZC20
Claims (66)
- 【請求項１】 不能を治療する方法であって、このよう
な治療を必要とする患者に効果的な量の：カリウムチャ
ンネルオープナーから選ばれる化合物、およびｃＧＭＰ
水準を上昇させる化合物を共投与することを含む、前記
方法。 - 【請求項２】 当該ｃＧＭＰ上昇剤がｃＧＭＰ ＰＤＥ
阻害物質である、請求項１で明確にした通りの方法。 - 【請求項３】 当該ｃＧＭＰ上昇剤が、プロスタグラン
ジンである、請求項１で明確にした通りの方法。 - 【請求項４】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、ｃＧ
ＭＰ ＰＤＥＶイソ酵素に選択的である、請求項２で明
確にした通りの方法。 - 【請求項５】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、シル
デナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）または薬学的に許
容することのできるその塩である、請求項４で明確にし
た通りの方法。 - 【請求項６】 当該塩が、クエン酸塩である、請求項５
で明確にした通りの方法。 - 【請求項７】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、構造 【化１】 を有する、請求項２で明確にした通りの方法。
- 【請求項８】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、３−
エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−
（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジ
ン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン；３−エチル−５−［５−（４−エチ
ルピペラジン−１−イルスルホニル）−２）２−メトキ
シエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−
２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５
−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリ
ジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン；５−［２−（２−メトキシエトキ
シ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−
（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イ
ル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）
メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；（＋）−３−エチル−５−
［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピ
リジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メ
チルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（６−メチ
ルピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル−２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン；５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エ
チルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−
イル］−２，３−ジエチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−
［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イ
ルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２
−［１−ピリジン−２−イル）エチル］２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；または当該化合物の薬学的に許容することのできる
塩である、請求項２で明確にした通りの方法。 - 【請求項９】 当該カリウムチャンネルオープナーが、
ニコランジル、クロモカリム（ｃｒｏｍｏｋａｌｉ
ｍ）、レブクロマカリム（ｌｅｖｃｒｏｍａｋａｌｉ
ｍ）、レマカリム（ｌｅｍａｋａｌｉｍ）、ピナシジ
ル、ジアゾキシドおよびミノキシジルまたは薬学的に許
容することのできるそれらの塩から成る群から選ばれ
る、請求項１で明確にした通りの方法。 - 【請求項１０】 当該カリウムチャンネルオープナー
が、ニコランジルまたは薬学的に許容することのできる
その塩である、請求項９で明確にした通りの方法。 - 【請求項１１】 当該第一の化合物が、ニコランジルま
たは薬学的に許容することのできるその塩であり、当該
第二の化合物が、シルデナフィルまたは薬学的に許容す
ることのできるその塩である、請求項１で明確にした通
りの方法。 - 【請求項１２】 当該第一の化合物が、ニコランジルで
あり、当該第二の化合物が、シルデナフィル クエン酸
塩である、請求項１１で明確にした通りの方法。 - 【請求項１３】 （１）および（２）をそれぞれ経口的
に投与する、請求項１で明確にした通りの方法。 - 【請求項１４】 （１）および（２）を一つの組成物と
して共に投与する、請求項１で明確にした通りの方法。 - 【請求項１５】 （１）および（２）を別々に投与す
る、請求項１で明確にした通りの方法。 - 【請求項１６】 （１）カリウムチャンネルオープナー
から選ばれる第一の化合物； （２）ｃＧＭＰ水準を上昇させる第二の化合物；および
（３）薬学的に許容することのできる賦形剤、希釈剤ま
たは担体を含む、治療上効果的な量の医薬組成物。 - 【請求項１７】 当該ｃＧＭＰ上昇剤がｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ阻害物質である、請求項１６で明確にした通りの組成
物。 - 【請求項１８】 当該ｃＧＭＰ上昇剤が、プロスタグラ
ンジンである、請求項１７で明確にした通りの組成物。 - 【請求項１９】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、ｃ
ＧＭＰ ＰＤＥＶイソ酵素に選択的である、請求項１７
で明確にした通りの組成物。 - 【請求項２０】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、シ
ルデナフィルまたは薬学的に許容することのできるその
塩である、請求項１９で明確にした通りの組成物。 - 【請求項２１】 当該塩が、クエン酸塩である、請求項
２０で明確にした通りの組成物。 - 【請求項２２】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、構
造 【化２】 を有する、または薬学的に許容することのできるその塩
である、請求項１６で明確にした通りの組成物。 - 【請求項２３】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、３
−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−
（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジ
ン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン；３−エチル−５−［５−（４−エチ
ルピペラジン−１−イルスルホニル）−２）２−メトキ
シエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−
２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５
−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリ
ジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン；５−［２−（２−メトキシエトキ
シ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−
（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イ
ル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）
メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；（＋）−３−エチル−５−
［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピ
リジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メ
チルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（６−メチ
ルピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル−２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン；５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エ
チルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−
イル］−２，３−ジエチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−
［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イ
ルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２
−［１−ピリジン−２−イル）エチル］２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；または当該化合物の薬学的に許容することのできる
塩である、請求項１６で述べた通りの組成物。 - 【請求項２４】 当該カリウムチャンネルオープナー
が、ニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム、
レマカリム、ピナシジル、ジアゾキシドおよびミノキシ
ジルまたは薬学的に許容することのできるそれらの塩か
ら成る群から選ばれる、請求項１６で明確にした通りの
組成物。 - 【請求項２５】 当該カリウムチャンネルオープナー
が、ニコランジルまたは薬学的に許容することのできる
その塩である、請求項２４で明確にした通りの組成物。 - 【請求項２６】 当該第一の化合物が、ニコランジルま
たは薬学的に許容することのできるその塩であり、当該
第二の化合物が、シルデナフィルまたは薬学的に許容す
ることのできるその塩である、請求項１６で明確にした
通りの組成物。 - 【請求項２７】 当該第一の化合物が、ニコランジルで
あり、当該第二の化合物が、シルデナフィル クエン酸
塩である、請求項１６で明確にした通りの組成物。 - 【請求項２８】 相乗作用の治療上効果的な水準の不能
治療を達成する方法であって、このような治療を必要と
する哺乳類に（１）カリウムチャンネルオープナーから
選ばれる一定量の第一の化合物；および（２）ｃＧＭＰ
水準を上昇させる化合物から選ばれる一定量の第二の化
合物（ここで、所定量の第一の化合物単独および所定量
の第二の化合物単独では、相乗作用の治療上効果的な水
準の不能治療を達成することが不十分であるが、所定量
の第一および第二の化合物の併用効果が、個別の量の第
一および第二の化合物で達成できる不能治療の治療効果
の水準の合計より大きい）を共投与することを含む、前
記方法。 - 【請求項２９】 当該ｃＧＭＰ上昇剤がｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ阻害物質である、請求項２８で明確にした通りの方
法。 - 【請求項３０】 当該ｃＧＭＰ上昇剤が、プロスタグラ
ンジンである、請求項２９で明確にした通りの方法。 - 【請求項３１】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、ｃ
ＧＭＰ ＰＤＥＶイソ酵素に選択的である、請求項２９
で明確にした通りの方法。 - 【請求項３２】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、シ
ルデナフィルまたは薬学的に許容することのできるその
塩である、請求項３１で明確にした通りの方法。 - 【請求項３３】 当該塩が、クエン酸塩である、請求項
３２で明確にした通りの方法。 - 【請求項３４】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、構
造 【化３】 を有する、または薬学的に許容することのできるその塩
である、請求項２９で明確にした通りの方法。 - 【請求項３５】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、３
−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−
（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジ
ン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン；３−エチル−５−［５−（４−エチ
ルピペラジン−１−イルスルホニル）−２）２−メトキ
シエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−
２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５
−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリ
ジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン；５−［２−（２−メトキシエトキ
シ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−
（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イ
ル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）
メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；（＋）−３−エチル−５−
［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピ
リジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メ
チルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（６−メチ
ルピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル−２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン；５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エ
チルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−
イル］−２，３−ジエチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；もしく
は５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−
１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチ
ル−２−［１−ピリジン−２−イル）エチル］２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン；または当該化合物の薬学的に許容することの
できる塩である、請求項２９で明確にした通りの方法。 - 【請求項３６】 当該第一の化合物が、ニコランジル、
クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシ
ジル、ジアゾキシドおよびミノキシジルまたは薬学的に
許容することのできるそれらの塩から成る群から選ばれ
る、請求項２８で明確にした通りの方法。 - 【請求項３７】 当該カリウムチャンネルオープナー
が、ニコランジルまたは薬学的に許容することのできる
その塩である、請求項３６で明確にした通りの方法。 - 【請求項３８】 （１）ニコランジル；および（２）シ
ルデナフィルまたは薬学的に許容することのできるその
塩を含む、請求項２８で明確にした通りの方法。 - 【請求項３９】 当該カリウムチャンネルオープナー
（１）が、ニコランジルまたは薬学的に許容することの
できるその塩であり、（２）が、シルデナフィル クエ
ン酸塩である、請求項２８で明確にした通りの方法。 - 【請求項４０】 （１）カリウムチャンネルオープナー
から選ばれる一定量の第一の化合物； （２）ｃＧＭＰ水準を上昇させる化合物から選ばれる一
定量の第二の化合物（ここで、所定量の第一の化合物単
独および所定量の第二の化合物単独では、相乗作用の治
療上効果的な水準の不能治療を達成することがそれぞれ
不十分であるが、当該量の当該第一および第二の化合物
を含む組成物の効果が、個別の量の当該第一および第二
の化合物で達成できる不能治療の治療効果の水準の合計
より大きい）；および薬学的に許容することのできる賦
形剤、希釈剤または担体を含む、組成物。 - 【請求項４１】 当該ｃＧＭＰ上昇剤がｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ阻害物質である、請求項４０で明確にした通りの組成
物。 - 【請求項４２】 当該ｃＧＭＰ上昇剤が、プロスタグラ
ンジンである、請求項４１で明確にした通りの組成物。 - 【請求項４３】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、ｃ
ＧＭＰ ＰＤＥＶイソ酵素に選択的である、請求項４１
で明確にした通りの組成物。 - 【請求項４４】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、シ
ルデナフィルまたは薬学的に許容することのできるその
塩である、請求項４３で明確にした通りの組成物。 - 【請求項４５】 当該塩が、クエン酸塩である、請求項
４４で明確にした通りの組成物。 - 【請求項４６】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、構
造 【化４】 を有する、または薬学的に許容することのできるその塩
である、請求項４０で明確にした通りの組成物。 - 【請求項４７】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、３
−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−
（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジ
ン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン；３−エチル−５−［５−（４−エチ
ルピペラジン−１−イルスルホニル）−２）２−メトキ
シエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−
２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５
−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリ
ジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン；５−［２−（２−メトキシエトキ
シ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−
（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イ
ル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）
メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；（＋）−３−エチル−５−
［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピ
リジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メ
チルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（６−メチ
ルピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル−２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン；５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エ
チルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−
イル］−２，３−ジエチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−
［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イ
ルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２
−［１−ピリジン−２−イル）エチル］２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；または当該化合物の薬学的に許容することのできる
塩である、請求項４１で述べた通りの組成物。 - 【請求項４８】 当該第一の化合物が、ニコランジル、
クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシ
ジル、ジアゾキシドおよびミノキシジルまたは薬学的に
許容することのできるそれらの塩から成る群から選ばれ
る、請求項４０で明確にした通りの組成物。 - 【請求項４９】 当該カリウムチャンネルオープナー
が、ニコランジルまたは薬学的に許容することのできる
その塩である、請求項４８で明確にした通りの組成物。 - 【請求項５０】 当該第一の化合物が、ニコランジルま
たは薬学的に許容することのできるその塩であり、当該
第二の化合物が、シルデナフィルまたは薬学的に許容す
ることのできるその塩である、請求項４９で明確にした
通りの組成物。 - 【請求項５１】 当該第一の化合物が、ニコランジルで
あり、当該第二の化合物が、シルデナフィル クエン酸
塩である、請求項５０で明確にした通りの組成物。 - 【請求項５２】 治療上効果的な量の （１）第一の剤形中に、カリウムチャンネルオープナー
から選ばれる化合物、および薬学的に許容することので
きる賦形剤、希釈剤または担体を含む、第一の組成物； （２）第二の剤形中に、ｃＧＭＰ水準を上昇させる薬物
から選ばれる化合物、および薬学的に許容することので
きる賦形剤、希釈剤または担体を含む、第二の組成物；
ならびに（３）当該第一および第二の剤形を入れるため
の部品を含む、キット。 - 【請求項５３】 第二の組成物が、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻
害物質であるｃＧＭＰ上昇剤を含む、請求項５２で明確
にした通りのキット。 - 【請求項５４】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、ｃ
ＧＭＰ ＰＤＥＶイソ酵素に選択的である、請求項５３
で明確にした通りのキット。 - 【請求項５５】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、シ
ルデナフィルまたは薬学的に許容することのできるその
塩である、請求項５４で明確にした通りのキット。 - 【請求項５６】 当該塩が、クエン酸塩である、請求項
５５で明確にした通りのキット。 - 【請求項５７】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、構
造 【化５】 を有する、または薬学的に許容することのできるその塩
である、請求項５２で明確にした通りのキット。 - 【請求項５８】 当該ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質が、３
−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−
（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジ
ン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン；３−エチル−５−［５−（４−エチ
ルピペラジン−１−イルスルホニル）−２）２−メトキ
シエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−
２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５
−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリ
ジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン；５−［２−（２−メトキシエトキ
シ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）ピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−
（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イ
ル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）
メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；（＋）−３−エチル−５−
［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピ
リジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メ
チルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（６−メチ
ルピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル−２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン；５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エ
チルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−
イル］−２，３−ジエチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−
［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イ
ルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２
−［１−ピリジン−２−イル）エチル］２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；または当該化合物の薬学的に許容することのできる
塩である、請求項５３で明確にした通りのキット。 - 【請求項５９】 当該第一の化合物が、ニコランジル、
クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシ
ジル、ジアゾキシドおよびミノキシジルまたは薬学的に
許容することのできるそれらの塩から成る群から選ばれ
る、請求項５２で明確にした通りのキット。 - 【請求項６０】 当該第一の化合物が、ニコランジルま
たは薬学的に許容することのできるその塩である、請求
項５９で明確にした通りのキット。 - 【請求項６１】 （１）が、ニコランジルまたは薬学的
に許容することのできるその塩であり、そして（２）
が、シルデナフィルまたは薬学的に許容することのでき
るその塩である、請求項５２で明確にした通りのキッ
ト。 - 【請求項６２】 当該シルデナフィル塩がクエン酸塩で
ある、請求項６１で明確にした通りのキット。 - 【請求項６３】 （１）および（２）を、それぞれ経口
的に投与する、請求項６１で明確にした通りのキット。 - 【請求項６４】 雄性の勃起機能障害または雌性の性的
機能障害の治療用に合わせた、請求項５２で明確にした
通りのキット。 - 【請求項６５】 雌性の性的機能障害を治療する方法で
あって、このような治療を必要とする患者に効果的な量
の：カリウムチャンネルオープナーから選ばれる化合
物、およびｃＧＭＰ水準を上昇させる化合物を共投与す
ることを含む、前記方法。 - 【請求項６６】 相乗作用の治療上効果的な水準の雌性
の性的機能障害治療を達成する方法であって、このよう
な治療を必要とする哺乳類に （１）カリウムチャンネルオープナーから選ばれる一定
量の第一の化合物；および（２）ｃＧＭＰ水準を上昇さ
せる化合物から選ばれる一定量の第二の化合物（ここ
で、所定量の第一の化合物単独および所定量の第二の化
合物単独では、相乗作用の治療上効果的な水準の雌性の
性的機能障害治療を達成することが不十分であるが、所
定量の第一および第二の化合物の併用効果が、個別の量
の第一および第二の化合物で達成できる雌性の性的機能
障害治療の治療効果の水準の合計より大きい）を共投与
することを含む、前記方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001036734A JP2002249446A (ja) | 2001-02-14 | 2001-02-14 | 不能の治療に効果的な多剤併用薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001036734A JP2002249446A (ja) | 2001-02-14 | 2001-02-14 | 不能の治療に効果的な多剤併用薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002249446A true JP2002249446A (ja) | 2002-09-06 |
Family
ID=18899969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001036734A Withdrawn JP2002249446A (ja) | 2001-02-14 | 2001-02-14 | 不能の治療に効果的な多剤併用薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002249446A (ja) |
-
2001
- 2001-02-14 JP JP2001036734A patent/JP2002249446A/ja not_active Withdrawn
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|---|---|---|---|
| A761 | Written withdrawal of application |
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