KR20030027865A - 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 약학 조성물 및 키트 - Google Patents

성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 약학 조성물 및 키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선에 사용될 수 있는 키트에 관한 것이다. 더 나아가, 본 발명은 수술후 위장관 운동성의 증가, 및 위장관 운동성을 감소시키는 것으로 알려진 작용제를 복용한 환자에서 위장관 운동성을 증가시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 약학 조성물 및 키트{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND KITS COMPRISING A GROWTH HORMONE SECRETAGOGUE}
본 발명은 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위한, 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선에 사용될 수 있는 키트에 관한 것이다.
더 나아가, 본 발명은 수술후 위장관 운동성의 증가 및 위장관 운동성을 감소시키는 것으로 알려진 작용제(agent)를 복용한 환자에서 위장관 운동성을 증가시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 새로운 약학 조성물, 키트 및 이를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
뇌하수체로부터 분비된 성장 호르몬은 성장할 수 있는 신체의 모든 조직의성장을 자극한다. 또한, 성장 호르몬은 신체의 대사 과정에 대해 하기 효과를 갖는 것으로 알려져 있다: (1) 신체의 모든 세포내에서 단백질 합성률의 증가; (2) 신체의 세포내에서 탄수화물 활용률의 감소; 및 (3) 에너지를 위한 유리 지방산의 동원 및 지방산의 사용 증가. 당분야의 숙련가에게 알려진 바와 같이, 성장 호르몬의 알려진 잠재적인 용도는 다양하고도 많다. 이와 관련하여, 문헌["Human Growth Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 46, pg. 1-34 (1994)]을 참조할 수 있다. 또한, 성장 호르몬의 이들 다양한 용도가 국제 특허 공개 제 WO 97/24369 호에 요약되어 있다.
성장 호르몬을 방출시키기 위한 다양한 방법이 알려져 있다(문헌[Recent Progress in Hormone Research, vol. 52, pp. 215-245 (1997)] 및 [Front. Horm. Res. Basel, Karger, vol. 24, pp. 152-175 (1999)] 참조). 예를 들면, 아르기닌, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA), 글루카곤 및 바소프레신 같은 화학물질, 인슐린 유도 저혈당증, 및 수면 및 운동 같은 활동은 시상하부상에서 일부 방식으로 작용하여 소마토스타틴 분비를 감소시키거나 또는 성장 호르몬 방출 인자(GRF) 또는 그렐린의 분비를 증가시키거나, 또는 이들 둘 다로 작용하여 간접적으로 뇌하수체로부터 성장 호르몬이 방출되도록 유도한다(문헌[Nature, vol. 402, pp. 656-660 (1999년 12월 9일)] 참조). 더욱이, 최근에 성장 호르몬 분비촉진제가 그렐린 유사체로서 작용한다는 사실이 발견되었다. 그렐린은 성장 호르몬 분비촉진제 수용체에 결합하는 단백질이다.
성장 호르몬의 수치가 증가될 필요가 있는 경우에, 이 문제는 외생성 성장호르몬을 제공하거나 또는 GRF, IGF-I, 또는 성장 호르몬 생산 및/또는 방출을 자극하는 펩티드성 화합물을 투여함으로써 해결되어 왔다. 어느 경우에나, 화합물의 펩티드성 성질은 주입에 의해 투여되어야만 했다. 초기에는 성장 호르몬의 공급원이 시체의 뇌하수체 추출물이였다. 이는 제품의 고가를 초래했고 뇌하수체 공급원과 관련된 질병이 성장 호르몬의 수용자에게 전달될 수 있는 위험성이 있었다. 재조합 성장 호르몬을 입수할 수 있게 되었는데, 질병이 전달될 어떠한 위험성을 더 이상 갖지 않았지만, 여전히 주입에 의해 투여되어야 하는 매우 비싼 제품이었다. 또한, 외생성 성장 호르몬을 투여하면 부종을 포함한 부작용을 일으킬 수 있으며 성장 호르몬의 내생성 방출에서 나타나는 박동성 방출과 일치하지 않았다.
내생성 성장 호르몬의 방출을 자극하는 소정의 화합물이 개발되어 왔다. 내생성 성장 호르몬의 방출을 자극하는 것으로 알려진 펩티드로는 성장 호르몬 방출 호르몬 및 이의 유사체, 성장 호르몬 방출 펩티드, GHRP-6 및 GHRP-1(미국 특허 제 4,411,890 호, 국제 특허 공개 제 WO 89/07110 호 및 국제 특허 공개 WO 89/07111 호에 기술됨) 및 GHRP-2(국제 특허 공개 제 WO 93/04081 호에 기술됨), 및 헥사렐린(문헌[J. Endocrinol. Invest., 15 (Suppl. 4): 45 (1992)])이 포함된다.
성장 호르몬 분비촉진제 활성을 갖는 다른 화합물이 하기 국제 특허 출원(공개 번호로 나열됨), 허여된 미국 특허 및 공개된 유럽 특허 출원에 개시되어 있다: WO 98/46569 호, WO 98/51687 호, WO 98/58947 호, WO 98/58949 호, WO 98/58950 호, WO 99/08697 호, WO 99/09991 호, WO 95/13069 호, US 5,492,916 호, US 5,494,919 호, WO 95/14666 호, WO 94/19367 호, WO 94/13696 호, WO 94/11012 호,US 5,726,319 호, WO 95/11029 호, WO 95/17422 호, WO 95/17423 호, WO 95/34311 호, WO 96/02530 호, WO 96/22996 호, WO 96/22997 호, WO 96/24580 호, WO 96/24587 호, US 5,559,128 호, WO 96/32943 호, WO 96/33189 호, WO 96/15148 호, WO 96/38471 호, WO 96/35713 호, WO 97/00894 호, WO 97/07117 호, WO 97/06803 호, WO 97/11697 호, WO 97/15573 호, WO 97/22367 호, WO 97/23508 호, WO 97/22620 호, WO 97/22004 호, WO 97/21730 호, WO 97/24369 호, US 5,663,171 호, WO 97/34604 호, WO 97/36873 호, WO 97/40071 호, WO 97/40023 호, WO 97/41878 호, WO 97/41879 호, WO 97/46252 호, WO 97/44042 호, WO 97/38709 호, WO 98/03473 호, WO 97/43278 호, US 5,721,251 호, US 5,721,250 호, WO 98/10653 호, US 5,919,777 호, US 5,830,433 호 및 EP 0995748 호.
또한, 하기 성장 호르몬 분비촉진제가 당분야에 공지되어 있다: MK-0677, L-162752 및 L-163022[메르크(Merck)]; NN703 및 이파모렐린[노보 노르디스크(Novo Nordisk)]; 헥사렐린[파마시아 앤드 업존(Pharmacia & Upjohn)]; GPA-748(KP102, GHRP-2)[아메리칸 홈 프로덕츠(American Home Products)]; 및 LY444711[일라이 릴리(Eli Lilly)]. GHRH/GRF 수용체(GHRH/GRF 유도체, 유사물 및 유사체가 포함됨)를 통해 GH 방출을 자극하는 하기 작용제가 당분야에 공지되어 있다: 제레프(Geref)[아레스(Ares)/세로노(Serono)]; GHRH(1-44)[바이오네브라스카 (BioNebraska)]; 소마토렐린(GRF 1-44)[후지사와(Fujisawa)/ICN]; 및 ThGRF[테라테크놀로지스(Theratechnologies]).
문헌[Endocrine Reviews 18(5): 621-645 (1997)]에 성장 호르몬 분비촉진제에 의한 성장 호르몬 분비의 펩티드유사 조절에 대한 개요가 제공되어 있다. 문헌[Horm. Res. 1999; 51 (suppl. 3): 16-20 (1999)]에서는 다양한 기관계에 대한 성장 호르몬 분비촉진제의 임상적 및 실험적 효과를 평가하고 있다. 문헌[Drug Discovery Today, Vol. 4, No. 11, 1999년 11월] 및 [TEM Vol. 10, No. 1, 1999]에서는 성장 호르몬 결핍증(GHD), 노화와 관련된 증상, 비만 및 이화 작용성 증상 같은 성장 호르몬 질병을 치료하는데 있어서의 이들의 용도, 및 수면 촉진에서의 이들의 용도를 포함한 성장 호르몬 분비촉진제의 잠재적인 치료 분야를 개시하고 있다.
국제 특허 공개 제 WO 97/24369 호 및 제 WO 98/58947 호에서는 소정의 성장 호르몬 분비촉진제가 골다공증, 울혈성 심부전증, 노화와 관련된 약화, 비만의 치료 또는 예방, 골절 손상 회복 촉진, 대수술후 단백질 이화 작용성 반응 약화, 만성 질환으로 인한 악액질 및 단백질 손실 감소, 상처 치유 촉진, 화상 환자의 회복 촉진, 대수술을 경험한 환자의 회복 촉진, 또는 근육 강도, 운동성, 피부 두께의 유지, 대사 항상성 또는 신장 항상성의 개선에 유용함을 개시하고 있다. 유럽 특허 공개 제 EP 0995748 호에서는 소정의 디펩티드 성장 호르몬 분비촉진제가 골다공증을 포함한 근골격 약화의 치료 또는 예방에 유용함을 개시하고 있다.
본 발명자들은, 성장 호르몬 분비촉진제는 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위해 사용될 수 있음을 발견하였다. 또한 성장 호르몬 분비촉진제는 수술후 위장관 운동성의 증가 및 위장관 운동성을 감소시키는 것으로 알려진 작용제를 복용한 또는 복용해야 하는 환자에서 위장관 운동성을 증가시키는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위한, 치료학적 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 수술후 위장관 운동성을 증가시키기 위한, 또는 위장관 운동성을 감소시키는 것으로 알려진 작용제를 복용한 또는 복용해야 하는 환자에서 위장관 운동성을 증가시키기 위한, 치료학적 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체를 포함하는 약학 조성물 및 이의 사용설명서를 포함하는, 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위한 키트를 제공한다.
본 발명은 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위한, 치료학적 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시태양에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 2-아미노-N-(2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체이다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시태양에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르트레이트 또는 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥 소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 L-(+)-타르타르산 염이다.
또한 본 발명에 따라, 위장관 운동성을 감소시키는 것으로 알려진 작용제를 복용한 또는 복용해야 하는 환자에서 위장관 운동성을 증가시키기 위한, 치료학적유효량의 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
위장관 운동성을 증가시키는 약학 조성물의 바람직한 실시태양에서, 위장관 운동성을 감소시키는 것으로 알려진 작용제는 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제 또는 마취제이다.
위장관 운동성을 증가시키는 약학 조성물의 다른 바람직한 실시태양에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체이다.
위장관 운동성을 증가시키는 방법의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르트레이트 또는 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 L-(+)-타르타르산 염이다.
또한 본 발명에 따라서, 수술후 위장관 운동성을 증가시킬 필요가 있는 환자에서 위장관 운동성을 증가시키기 위한, 치료학적 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
수술후 위장관 운동성을 증가시키는 방법의 바람직한 실시태양에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체이다.
수술후 위장관 운동성을 증가시키는 방법의 다른 바람직한 실시태양에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르트레이트 또는 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 L-(+)-타르타르산 염이다.
또한 본 발명에 따라서, 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위한 키트로서,
a. 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체를 포함하는 제 1 약학 조성물; 및
b. 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선이 필요한 환자에게 상기 약학 조성물을 투여하는데 대한 사용설명서
를 포함하는, 키트가 제공된다.
또한 본 발명에 따라서, 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위한 키트로서,
a. 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체를 포함하는 제 1 약학 조성물;
b. 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선에 사용될 수 있는 제 2 화합물을 포함하는 제 2 약학 조성물; 및
c. 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선이 필요한 환자에게 상기 제 1 및 제 2 약학 조성물을 투여하는데 대한 사용설명서를 포함하는, 키트가 제공된다.
신경성 대식증은 다량의 음식의 소비하는 폭식후 체중 증가를 피하기 위하여 하제의 사용, 자기 유도 구토, 이뇨제의 사용, 격렬한 운동 또는 단식으로 이어지는 반복적 과정을 특징으로 한다. 대식증은 주로 젊은 여성에게 영향을 미치지만,남성에게도 영향을 미칠 수 있다. 대식증은 전형적으로 정신요법 및/또는 항우울제를 사용하여 치료한다.
허혈성 신경 및 근육 손상은 허혈의 결과로서 신경 및 근육 조직에 발생하는 손상이다. 허혈은 조직으로 가는 혈류가 감소되는 것이다. 근육 조직의 허혈성 손상은 골격근 및 심근을 포함한다. 허혈은 심근 경색, 출혈 또는 기타 심장 사고의 결과로서 심근에 발생할 수 있다.
남성 발기기능장애는 남성이 성교에 충분한 발기에 도달하거나 발기를 지속시키지 못하는 것이다.
여성 성기능장애(FSD)는 성적 흥분 장애, 감소된 성적 충동, 성욕 감소 장애, 성적 무쾌감증 및 성교 불쾌증을 포함하는 몇가지 요소를 갖는다. 이들 요소의 각각은 별도의 상태로서 간주되어 성장 호르몬 분비촉진제로 개별적으로 치료될 수 있다. FSD를 겪는 환자는 한 가지 이상의 요소의 증상을 가질 수 있다.
여성의 적합한 성기능은 예기적 정신 반응 준비(성적 유인 상태 또는 욕망 상태), 효과적인 혈관수축성 흥분(팽창 및 윤활), 오르가즘 및 해소로 구성되는 성반응 주기에 따라 달라진다. 여성에게 있어서, 오르가즘은 질의 외부의 세 번째 근육의 수축(항상 이와 같이 주관적으로 경험되는 것은 아님)을 수반한다. 전신 근육 긴장, 회음부 수축 및 불수의 골반 추격(thrusting)(0.8초 간격)이 일반적으로 발생한다. 오르가즘에 이어서, 전신 쾌감, 행복감 및 근육 이완의 감각인 해소가 있게 된다. 이 단계 동안, 여성은 추가적인 자극에 거의 즉시 반응할 수 있다.
성반응 주기는 교감신경계 및 부교감신경계 사이의 예민하고 균형잡힌 상호작용에 의해 조절된다. 혈관수축은 대개 부교감신경성(콜린성) 유출에 의해 조절되고, 오르가즘은 주로 교감신경성(아드레날린성) 유출에 의해 조절된다. 이러한 반응들은 피질적 영향에 의해서 또는 손상된 호르몬, 신경 또는 혈관의 기작에 의해서 쉽게 저해된다. 성적 반응의 장애는 주기의 단계중 하나 이상에 관련될 수 있다. 일반적으로, 독립적으로 영향받을 수도 있지만, 욕망, 흥분 및 쾌감의 주관적 요소, 및 행위, 혈관수축 및 오르가즘의 객관적 요소가 둘 다 저해된다. 성기능장애는 평생적이거나(유효한 행위가 전혀 없고, 일반적으로 정신내적 갈등에 기인함), 후천적일 수 있고(정상 기능의 시기 이후); 일반화되거나 특정한 상황 또는 특정한 상대로 제한되고; 전체 또는 부분적일 수 있다.
성욕 감소 장애는 성적 환상 및 성적 활동에 대한 욕망이 지속적으로 또는 반복적으로 감소되거나 부재하여 두드러진 곤란 또는 대인관계 어려움을 유발하는 장애이다. 성욕 감소 장애는 평생적이거나 후천적일 수 있고, 일반적이거나(전체적) 상황에 따라(상대 특이적) 달라질 수 있다. 성적 욕망은 뇌 활동(가변저항적 주기 방식으로 작동하는 '발전기' 또는 '발동기'), 불완전하게 정의된 호르몬적 환경, 및 성적 열망과 자극을 포함하는 인식 각본활동(scripting)에 기초한 복잡한 심신적 과정이다. 이러한 요소들의 부조화로 인해 성욕 감소 장애가 초래된다.
성욕 감소 장애의 후천적 형태는 통상적으로 오래 지속된 관계에서의 권태 또는 불행감, 우울(이것은 종종 남성의 성교 불능 또는 여성의 흥분 저해에 이르기보다는 성에 대한 관심이 감소되는 것에 이르게 된다), 알콜 또는 정신활성 약물에 대한 의존성, 처방약(예를 들면, 항고혈압제, 항우울제)으로부터의 부작용, 및 호르몬 결핍에 의해 유발된다. 이러한 장애는 성반응 주기의 흥분 또는 오르가즘 단계에서 감쇄된 성기능에 버금갈 수 있다.
성욕 감소 장애의 증상 및 징후는 환자가 통상적인 에로틱 상황에서도 성에 대한 관심이 없음을 호소하는 것을 포함한다. 이러한 장애는 통상적으로 종종 심각한 부부 갈등을 유발하는 드문 성적 활동과 관련된다. 일부 환자는 그의 상대를 만족시키기 위해 매우 자주 성적인 만남을 갖고 행위에서 어려움이 없지만 계속해서 성적으로 냉담하다. 권태가 원인인 경우, 평상시의 상대와의 성교 빈도가 감소하지만, 성욕은 다른 상대와는 보통이거나 더 강할 수 있다(상황에 따른 형태).
개인적 곤란 또는 대인적 문제를 유발시키는 임상적으로 중요한 성기능장애는 대부분 신체적 장애의 직접적인 생리적 영향에 의해 가장 충분하게 설명된다. 신체적 장애로 인한 성기능장애는 보통 일반화된다(정해진 상대 또는 상황에 특이적이지 않음). 이것은 환자의 병력, 신체 검사 또는 실험실 평가로부터의 증거가 기능장애를 생리적으로 설명할 수 있는 경우, 및 장애를 더 잘 설명할 수 있는 정신적 장애가 배제될 수 있는 경우에 진단될 수 있다. 잠재적인 신체적 장애의 해결은 종종 성기능장애의 해결 또는 개선의 결과를 낳는다. 성기능장애의 원인이 심리적 및 신체적 원인의 조합인 경우, 적절한 진단은 조합된 원인들로 인한 성기능장애이다.
성적 무쾌감증(성적 행위에서 쾌감의 감소 또는 부재)은 공식적인 진단은 아니다. 쾌감의 상실은 거의 항상 욕구의 상실의 결과를 낳으므로(욕구를 먼저 잃을 수도 있다) 항상 성욕 감소 장애의 하류로 분류된다. 무쾌감증이 후천적이고 일반적이라면(모든 상황에서 모든 상대와의 관계에서) 그의 원인은 우울증 또는 약물에 있거나, 무쾌감증이 한 명의 상대 또는 하나의 상황에 제한된다면 원인은 대인관계가 되거나; 무쾌감증이 평생적이라면 가족관계 장애 또는 유년기적 충격으로 인한 억압적 요인(예를 들면, 죄의식, 부끄러움)이 그 원인일 수 있다. 성 혐오증은 평생적인 경우에 가능한 진단이 된다.
성적 흥분 장애는 성적 활동의 완결까지 성적 흥분의 윤활-팽창 반응에 도달하거나 이를 유지시킬 수 없는 지속적이거나 반복적인 무능력이다. 이러한 장애는 적절한 초점, 강도 및 성자극의 지속에도 불구하고 발생한다. 이러한 장애는 평생적이거나, 더욱 일반적으로는 후척적이면서 일정한 상대로 제한될 수 있다. 일부 여성이 흥분의 부족을 보고하지만, 환자들의 불만은 주로 오르가즘의 결여에 관한 것이다.
여성들은 그들의 생애에 걸쳐 오르가즘에 도달할 수 있지만, 종종 상대의 상대적인 부족 및 치료되지 않는 생리적 변화(예를 들면, 건조 및 고통스런 성교의 결과를 낳는 질 점막의 기능퇴화)로 인해 60세 이후에는 성적 활동이 감소된다.
생리적 변화가 질 및 음핵 뿐만 아니라 다른 성 기관에서 발생하기 시작할 때까지 흥분이라는 여성 성반응 단계는 욕망의 단계와 쉽게 구별되지 않는다. 성적 흥분 및 쾌감은 음핵, 음순 및 질벽의 충혈, 증가된 질의 윤활 및 질관의 확장에 이르게 되는 혈관 및 신경근 작용을 조합하여 수반한다(문헌[Levin, R. J.,Clin. Obstet. Gynecol., 1980:7;213-252], [Ottesen, B., Gerstenberg, T., Ulrichsen, H. et al.,Eur. J. Clin. Invest., 1983:13;321-324], [Levin, R. J.,Exp. Clin. Endocrinol., 1991:98;61-69], [Levin, R.J.,Ann. Rev. Sex Res., 1992:3;1-48], [Masters, W. H., Johnson, V. E.,Human Sexual Response.Little, Brown: Boston, 1996] 및 [Berman, J. R., Berman, L. ＆ Goldstein, L.,Urology, 1999:54;385-391] 참조).
질의 충혈은 여출이 발생하게 하고 이러한 과정은 증가된 질의 윤활을 초래하게 된다. 여출은 혈장이 상피세포를 통해 또한 질의 표면 위로 흐르게 하고, 이러한 유동의 추진력은 흥분된 상태 동안 질의 모세관 층상에서의 증가된 혈류이다. 또한, 충혈로 인해, 특히 질관 말단의 2/3에서 질의 길이 및 관의 직경이 증가하게 된다. 질의 관 확장은 질 벽의 평활근 이완 및 골반저 근육의 골격근 이완의 조합에 의한다. 질경련과 같은 일부 성교 동통 장애는 적어도 부분적으로는 질의 확장을 방해하는 부적절한 이완에 의한 것으로 생각되나, 이것이 주로 평활근 또는 골격근의 문제인지를 확인해야 한다(문헌[Masters, W. H., Johnson, V. E.Human Sexual Response. Little, Brown: Boston, 1996] 및 [Berman, J. R., Berman, L. ＆ Goldstein, L.,Urology, 1999:54;385-391] 참조).
FSD의 요소는 욕망, 흥분 및 오르가즘의 보통 여성의 성반응 단계에 FSD를 대비시킴으로써 가장 잘 정의된다. 욕망 또는 성적 충동은 성적 표현을 위한 추진력이 된다. 욕망 또는 성적 충동의 표현은 흥미를 가진 상대와의 교제중에 또는 다른 색정적 자극에 노출될 때의 성적 생각을 종종 포함한다. 흥분은 성적 자극에 대한 혈관 반응이고, 흥분의 중요한 요소는 질의 윤활 및 질의 신장이다. 오르가즘은 흥분동안 최고조에 이른 성적 긴장 상태의 해제이다.
따라서, FSD는 여성이 욕망, 흥분 또는 오르가즘과 같은 임의의 이러한 단계중에 부적합하거나 만족스럽지 못한 반응을 갖는 경우에 발생한다. FSD의 범주는 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성교 동통 장애를 포함한다.
성욕 감소 장애는 여성이 성적인 욕망이 전혀 또는 거의 없고 성적인 생각 또는 환상을 전혀 또는 거의 갖지 않는 경우에 존재한다. 이러한 유형의 FSD는 자연적인 폐경 또는 수술에 의한 폐경으로 인한 낮은 테스토스테론 수준에 의해 유발될 수 있다. 다른 원인으로는 질병, 약물 치료, 피로감, 우울증 및 불안이 포함된다.
성적 흥분 장애(FSAD)는 성적 자극에 대한 부적합한 생식기 반응을 특징으로 한다. 생식기가 보통의 성적 흥분의 특징이 되는 충혈을 수행하지 않는다. 질 벽의 윤활이 부족하여 성교가 고통스럽다. 오르가즘이 저해될 수 있다. 성적 흥분 장애는 폐경기에 또는 출산 후 및 수유기간동안 에스트로겐이 감소하는 것에 의할 뿐만 아니라 당뇨병 및 동맥경화증과 같은 혈관적 요소에 의한 질병에 의한 것일 수 있다. 다른 원인은 이뇨제, 항히스타민제, 항우울제(예를 들면, SSRI) 또는 항고혈압제에 의한 치료로부터 유래된다.
성교 동통 장애(성교 불쾌증 및 질경련을 포함한다)는 삽입으로부터 발생하는 통증을 특징으로 하고, 윤활, 자궁내막증, 골반 염증성 질환, 염증성 장 질환 또는 비뇨기관 문제를 감소시키는 약물 치료에 의해 유발될 수 있다.
성교 불쾌증은 고통스런 성교 또는 미수된 성교이다. 성교 불쾌증은 성교전, 성교중 또는 성교후 발생할 수 있다. 원인은 건조 및 점막의 박화를 수반하는폐경기 퇴화를 포함한다. 성교중 또는 성교후 동통이 주요한 불만이다.
본 발명의 약학 조성물 및 키트에 사용될 수 있는 성장 호르몬 분비촉진제의 예로는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 혼합물, 이의 부분입체이성질적으로 풍부하고, 부분입체이성질적으로 순수하고, 거울상이성질적으로 풍부하거나 또는 거울상이성질적으로 순수한 이성질체, 또는 이러한 화합물, 이의 혼합물 또는 이성질체의 전구체, 또는 이러한 화합물, 혼합물, 이성질체 또는 전구체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 호변이성질체가 포함된다:
상기 식에서,
HET는 하기 구조식들로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고;
[상기 식에서,
d는 0, 1 또는 2이고;
e는 1 또는 2이고;
f는 0 또는 1이고;
n 및 w는 0, 1 또는 2이며, 단, n 및 w가 동시에 0일 수 없으며;
Y2는 산소 또는 황이고;
A는 하기 제시된 바와 같은 라디칼의 왼편이 C'과 연결되고 하기 제시된 바와 같은 라디칼의 오른편이 C'와 연결된, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-S(O)2-NR2-, -O-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(O)-N=C(R11)-NR2-, -C(O)-NR2-C(R11)=N-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-C(R11)=N-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12-, -N=C(R11)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-0-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- 및 -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-로 구성된 군에서 선택된 이원자가 라디칼이고;
Q는 공유 결합 또는 CH2이고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 CR9R10, C=CH2또는 C=0이고;
Y는 CR9R10, O 또는 NR2이고;
Z는 C=O, C=S 또는 S(O)2이고;
G1은 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 카복실, -CONH2; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 임의로 독립적으로 치환된 -(C1-C4)알킬; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 임의로 독립적으로 치환된 -(C1-C4)알콕시; -(C1-C4)알킬티오, 페녹시, -COO(C1-C4)알킬, N,N-디-(C1-C4)알킬아미노; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 임의로 독립적으로 치환된 -(C2-C6)알케닐; 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 임의로 독립적으로 치환된 -(C2-C6)알키닐; 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 하이드록시기로 임의로 독립적으로 치환된 -(C3-C6)사이클로알킬; -(C1-C4)알킬아미노 카보닐 또는 디-(C1-C4)알킬아미노 카보닐이고;
G2및 G3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시; 1 내지 3개의 할로기로 임의로 독립적으로 치환된 -(C1-C4)알킬 및 1 내지 3개의 할로기로 임의로 독립적으로 치환된 -(C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)사이클로알킬이고; 이때, R1의 정의중 알킬 및 사이클로알킬기는 (C1-C4)알킬, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로기로 임의로 치환되고; Y1은 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- 또는 -OC(O)-이고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고; 상기 R1의 정의중 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로기, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R1A는 수소, F, Cl, Br, I, (C1-C6)알킬, 페닐(C1-C3)알킬, 피리딜(C1-C3)알킬, 티아졸릴(C1-C3)알킬 및 티에닐(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택되며, 단, 헤테로원자가 C'에 인접한 경우 R1A는 F, Cl, Br 또는 I가 아니고;
R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C0-C3)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-A1또는 A1이며; 이때, R2의 정의중 알킬기 및 사이클로알킬기는 하이드록시, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(0)m(C1-C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로기로 임의로 치환된다];
R3은 A1, -(C1-C10)알킬, -(C1-C6)알킬-A1, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C0-C5)알킬-A1및 -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬-(C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고; 이때, R3의 정의중 알킬기는 -S(0)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 할로기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OX3기로 임의로 치환되고; X1은 O, S(0)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-,-OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(0)0-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이거나, 또는 R4는 R3및 이들이 결합된 탄소와 함께 (C5-C7)사이클로알킬, (C5-C7)사이클로알케닐, 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화된 4원 내지 8원 고리를 형성하거나, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된,일부 포화되거나 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계이며;
X4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, X4는 R4, X4가 결합된 질소 원자 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성하며;
R6은 단일 결합이거나 또는이고; 이때, a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; X5및 X5a는 각각 독립적으로 수소, CF3, A1및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되며; X5및 X5a의 정의중 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX2, (C3-C7)사이클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 구성된 군에서 선택된 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 탄소 함유 X5또는 X5a는 질소 원자 함유 R7및 R8과 함께 1 또는 2개의 알킬렌 가교를 형성하는데, 이때 각각의 알킬렌 가교는 탄소수가 1 내지 5이며, 단, 1개의 알킬렌 가교가 형성되는 경우 X5및 X5a중 하나만이 탄소 원자상에 있고 R7및 R8중 하나만이 질소 원자상에 있으며, 또한, 단, 2개의 알킬렌 가교가 형성되는 경우, X5및 X5a는 탄소 원자상에 있을 수 없으며 R7및 R8은 질소 원자상에 있을 수 없거나;또는 X5는 X5a및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 일부 포화되거나 완전히 포화된 3원 내지 7원 고리, 또는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화된 4원 내지 8원 고리를 형성하거나; 또는 X5는 X5a및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계를 형성하고; Z1은 단일 결합, O 또는 N-X2이며, 단, a 및 b가 둘다 O이면 Z1은 N-X2또는 O이 아니거나; 또는
R6은 -(CRaRb)a-E-(CRaRb)b이며, 이때 -(CRaRb)a-기는 화학식 1의 화합물의 아미드기의 카보닐 탄소에 결합되며, -(CRaRb)b-기는 화학식 1의 화합물의 말단 질소 원자에 결합되고; E는 -O-, -S-, -CH=CH- 또는
로 구성된 군에서 선택된 방향족 잔기이며; 이때 E의 정의중 상기 방향족 잔기는 3개 이하의 할로, 하이드록시, -N(Rc)(Rc), (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; Ra및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 일치환된 (C1-C6)알킬이며, 이때 치환기는 이미다졸릴, 나프틸, 페닐, 인돌릴, p-하이드록시페닐, -ORc, S(O)mRc, C(O)ORc, (C3-C7)사이클로알킬, -N(Rc)(Rc), -C(O)N(Rc)(Rc)이거나, 또는 Ra또는 Rb는 R7및 E(이때, E는 O, S 또는 -CH=CH- 이외의 것이다)중 하나 또는 둘다에 독립적으로 결합되어 Ra또는 Rb및 R7또는 E기의 말단 질소 및 알킬 부분 사이에 알킬렌 가교를 형성하며, 이때 가교는 탄소수가 1 내지 8이거나; 또는 Ra및 Rb는 서로 결합하여 (C3-C7)사이클로알킬을 형성할 수 있고; Rc는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이며; a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 단, E가 -O- 또는 -S-인 경우, b는 0 또는 1 이외의 수이며, 또한, 단, E가 -CH=CH-인 경우, b는 0 이외의 수이고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고; 이때, R7및 R8의 정의중 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -S(0)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로기, 1 내지 3개의 하이드록시기, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C1-C10)알킬기 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시기이거나; 또는
R7및 R8은 함께 -(CH2)r-L-(CH2)r-을 형성할 수 있고, 이때 L은 C(X2)(X2), S(O)m또는 N(X2)이고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로기로 임의로 독립적으로 치환된 (C1-C5)알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R11은 (C1-C5)알킬; 및 (C1-C5)알킬, 할로 및 (C1-C5)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R12는 알킬 부분이 1 내지 5개의 할로기로 선택적이고도 독립적으로 치환된 (C1-C5)알킬설포닐, (C1-C5)알카노일 및 (C1-C5)알킬로 구성된 군에서 선택되며;
각 경우에 A1은 (C5-C7)사이클로알케닐, 페닐; 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4원 내지 8원 고리; 및 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 일부 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 각 경우에 A1은, A1이 비사이클릭 고리계인 경우 하나 또는 선택적으로 고리 둘다에서 3개 이하의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(0)2-페닐, -N(X6)S(0)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 단, A1이 메틸렌디옥시로 선택적으로 치환되는 경우, 이는 하나의 메틸렌디옥시로만 치환될 수 있고; 이때, X11은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며; X11에 대해 정의된 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬은 페닐, 페녹시,(C1-C6)알콕시카보닐, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로기, 1 내지 3개의 하이드록시기, 1 내지 3개의 (C1-C10)알카노일옥시기 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시기로 임의로 독립적으로 치환되고; X12는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이고, 단, X12가 수소가 아닌 경우, X12기는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3및 CF3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 X11및 X12는 함께 -(CH2)r-L1-(CH2)r-을 형성하고; 이때, L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m또는 N(X2)이고;
각 경우에 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각 경우에 X2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬이며, 이때 X2의 정의중 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5개의 할로기 또는 1 내지 3개의 OX3기로 임의로 독립적으로 치환되고; 각 경우에 X3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 각 경우에 X6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된(C1-C6)알킬, (C2-C6)할로겐화된 알킬, 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)-할로겐화된 사이클로알킬이며, 이때 X6의 정의중 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 및 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 (C1-C4)알킬, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 카복실, CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, 카복실레이트(C1-C4)알킬 에스테르 또는 1H-테트라졸-5-일로 임의로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는 2개의 X6기가 하나의 원자상에 있고 X6이 둘다 독립적으로 (C1-C6)알킬인 경우 2개의 (C1-C6)알킬기는 연결되어 2개의 X6기가 결합된 원자와 함께 고리원으로서 산소, 황 또는 NX7을 임의로 갖는 4원 내지 9원 고리를 임의로 형성하며; X7은 수소; 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고; 각 경우에 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
단, 1) X6및 X12는 C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6또는 S(O)2X12의 형태로 C(O) 또는 S(O)2에 결합되는 경우 수소일 수 없고;
2) R6이 단일 결합인 경우 L은 N(X2)이며 -C(CH2)r-L-(CH2)r-의 정의중 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 화합물이 본원에서 하기 화학식 1a로 명명된 하기 구조식의 화합물, 이 화합물의 라세미체-부분입체이성질체 혼합물 또는 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체, 또는 이의 호변이성질체인 약학 조성물 및 키트를 제공한다:
상기 식에서,
f는 0이고;
n은 0이고 w는 2이거나, 또는 n은 1이고 w는 1이거나, 또는 n은 2이고 w는 0이고;
Y는 산소 또는 황이고;
R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)사이클로알킬이고; 이때, R1의 정의중 알킬 및 사이클로알킬기는 (C1-C4)알킬, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환되고; Y1은 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- 또는 -OC(O)-이고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; t는 0, 1, 2 또는 3이고; 상기 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬로 각각 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C0-C3)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-A1또는 A1이며; 이때, R2의 정의중 알킬기 및 사이클로알킬기는 하이드록실, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(0)m(C1-C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환되며;
R3은 A1, (C1-C10)알킬, -(C1-C6)알킬-A1, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C0-C5)알킬-A1또는 -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬-(C3-C7)사이클로알킬이고; 이때, R3의 정의중 알킬기는 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐, 또는 1, 2 또는 3개의 OX3로 임의로 치환되며; X1은 O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)0-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이며;
X4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, X4는 R4, X4가 결합된 질소 원자 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R6은 단일 결합이거나 또는이고; 이때, a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; X5및 X5a는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, A1및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되며; X5및 X5a의 정의중 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX2, (C3-C7)사이클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 구성된 군에서 선택된 치환기로 임의로 치환되고;
R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고; 이때, R7및 R8의 정의중 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C1-C10)알킬 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는, R7및 R8은 함께 -(CH2)r-L-(CH2)r-을 형성할 수 있고; 이때, L은 C(X2)(X2), S(O)m또는 N(X2)이고;
R1의 정의중 A1은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4원 내지 8원 고리, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 일부 포화되거나 완전히불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계이며;
R2, R3, R6, R7및 R8의 정의중 A1은 독립적으로 (C5-C7)사이클로알케닐; 페닐; 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4원 내지 8원 고리; 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 일부 포화되거나 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5원 또는 6원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 일부 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클릭 고리계이며; 각 경우에 A1은, A1이 비사이클릭 고리계인 경우 하나 또는 선택적으로 고리 둘다에서 3개 이하의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)S02-페닐, -N(X6)S02X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 단, A1이 메틸렌디옥시로 임의로 치환되는 경우 이는 하나의 메틸렌디옥시로만 치환될 수 있고; 이때, X11은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며; X11에 대해 정의된 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬은 페닐, 페녹시, (C1-C6)알콕시카보닐, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 (C1-C10)알카노일옥시 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시로 임의로 독립적으로 치환되고; X12는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이고, 단, X12가 수소가 아닌 경우, X12기는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3및 CF3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 X11및 X12는 함께 -(CH2)r-L1-(CH2)r-을 형성하고; 이때, L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m또는 N(X2)이고;
각 경우에 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각 경우에 X2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된(C3-C7)사이클로알킬이며, 이때 X2의 정의중 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 OX3로 임의로 독립적으로 치환되고;
각 경우에 X3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
X6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C2-C6)할로겐화된 알킬, 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)할로겐화된 사이클로알킬이며, 이때 X6의 정의중 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카복실, CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, 카복실레이트(C1-C4)알킬 에스테르, 또는 1H-테트라졸-5-일이거나; 또는, 2개의 X6기가 하나의 원자상에 있는 경우 X6가 둘다 독립적으로 (C1-C6)알킬이며, 2개의 (C1-C6)알킬기는 연결되어 2개의 X6기가 결합된 원자와 함께 산소, 황 또는 NX7을 임의로 갖는 4원 내지 9원 고리를 임의로 형성하며; 이때, X7은 수소; 또는 하이드록실로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
각 경우에 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
단, X6및 X12는 C(O)X6, C(O)X12, SO2X6또는 SO2X12의 형태로 C(O) 또는 S(O)2에 결합되는 경우 수소일 수 없고;
R6이 단일 결합인 경우 L은 N(X2)이며 -C(CH2)r-L-(CH2)r-의 정의중 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, 이의 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물 및 키트를 제공한다. 더더욱 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르트레이트인 약학 조성물 및 키트를 제공한다.
또한, 더욱 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 이의 전구체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물 및 키트를 제공한다. 더더욱 바람직하게는, 본 발명은 성장호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산 염인 약학 조성물 및 키트를 제공한다.
또한, 보다 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 이의 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물 및 키트를 제공한다. 더더욱 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산 염인 약학 조성물을 제공한다.
더더욱 바람직하게는, 본 발명은 화합물이 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, 이의 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염; 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르트레이트; 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 이의 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염; 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산 염; 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 이의 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염; 및 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산 염으로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물 및 키트를 제공한다.
"성장 호르몬 분비촉진제"란 용어는 동물, 특히 인간에서 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬 또는 소마토스타틴의 내생성 방출을 직접 또는 간접적으로 자극하거나 또는 증가시키는, 또는 그렐린 유사체로서 작용하는 임의로 외생적으로 투여된 화합물 또는 작용제를 의미한다. 성장 호르몬 분비촉진제는 성질상 펩티드성 또는 비펩티드성일 수 있는데, 경구 활성 성장 호르몬 분비촉진제를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 성장 호르몬 분비촉진제가 내생성 성장 호르몬의 박동성 방출을 유도하거나 또는 증대시키는 것이 바람직하다.
"전구체"란 표현은, 투여 후, 일부 화학적 또는 생리학적 과정을 통해서 생체내에서 약물이 방출되는 약물 전구체인 화합물을 지칭한다(예를 들면, 생리학적 pH로 될 때 전구체가 목적하는 약물 형태로 전환된다). 성장 호르몬 분비촉진제의 전구체가 본 발명에 사용될 수 있다. 예시적인 전구체가 당분야에, 특히 본원에참조로 인용되고 도입된 참고문헌에 개시되어 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 성장 호르몬 분비촉진제와 또는 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선에 이로운 것으로 알려진 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 화합물은 동일 투여 형태로 동시에 또는 다른 투여 형태로 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 성장 호르몬 분비촉진제의 추가의 예가 본원에 참조로 인용된 하기 국제 특허 출원(공개 번호로 나열됨), 허여된 미국 특허 및 공개된 유럽 특허 출원에 개시되어 있다: WO 98/46569 호, WO 98/51687 호, WO 98/58947 호, WO 98/58949 호, WO 98/58950 호, WO 98/08697 호, WO 99/09991 호, WO 95/13069 호, US 5,492,916 호, US 5,494,919 호, WO 95/14666 호, WO 94/19367 호, WO 94/13696 호, WO 94/11012 호, US 5,726,319 호, WO 95/11029 호, WO 95/17422 호, WO 95/17423 호, WO 95/34311 호, WO 96/02530 호, WO 96/22996 호, WO 96/22997 호, WO 96/24580 호, WO 96/24587 호, US 5,559,128 호, WO 96/32943 호, WO 96/33189 호, WO 96/15148 호, WO 96/38471 호, WO 96/35713 호, WO 97/00894 호, WO 97/07117 호, WO 97/06803 호, WO 97/11697 호, WO 97/15573 호, WO 97/22367 호, WO 97/23508 호, WO 97/22620 호, WO 97/22004 호, WO 97/21730 호, WO 97/24369 호, US 5,663,171 호, WO 97/34604 호, WO 97/36873 호, WO 97/40071 호, WO 97/40023 호, WO 97/41878 호, WO 97/41879 호, WO 97/46252 호, WO 97/44042 호, WO 97/38709 호, WO 98/03473 호, WO 97/43278 호, US 5,721,251호, US 5,721,250 호, WO 98/10653 호, US 5,919,777 호, US 5,830,433 호 및 EP 0995748 호.
성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 제 1 군이 하기 화학식 2로 본원에서 지정된 하기 구조식을 갖는 화합물로 국제 특허 공개 제 WO 97/24369 호에 개시되어 있다:
상기 식에서, 다양한 치환기는 WO 97/24369 호에 정의된 바와 같다. 이 화합물은 그의 명세서에 기술된 바대로 제조된다.
하기 구조를 갖는 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드:
및 하기 구조를 갖는 2-아미노-N-(1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드:
및 이들의 약학적으로 허용되는 염이 국제 특허 공개 제 WO 97/24369 호의 개시내용의 범위에 속해 있다.
본원에 참고로 인용된 국제 특허 공개 제 WO 98/58947 호에는 성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 제 2 군으로서 본원에서 하기 화학식 3으로 지정된 하기 구조식을 갖는 화합물이 기술되어 있다:
상기 식에서, 다양한 치환기는 WO 98/58947 호에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물이 그의 명세서에 개시된 바대로 제조된다.
본 발명에서 사용될 수 있는, 제 2 군내에서 가장 바람직한 화합물은 하기 명칭 및 구조를 갖는 것으로 확인된다: 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-1-메틸-프로피온아미드:
상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 국제 특허 공개 제 WO 98/58947 호의 개시내용의 범위에 속해 있으며, 그의 명세서의 실시예 5 및 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 제 3 군이 유럽 특허 공개 제 0995748 호에 기술되어 있으며, 본원에서 화학식 3으로 명명된 상기 구조식의 특정한 디펩티드 성장 호르몬 분비촉진제, 및 골다공증을 포함한 근골격 약화의 치료 또는 예방에 대한 이들의 용도를 개시하고 있다.
하기 화학식 4를 갖는 성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 제 4 군이 미국 특허 제 5,206,235 호에 기술되어 있다:
상기 식에서, 다양한 치환기는 미국 특허 제 5,206,235 호에 정의된 바와 같다. 이 화합물은 그의 명세서에 개시된 바대로 제조된다.
상기 제 4 군에서 가장 바람직한 화합물은 하기 구조를 갖는 것으로 확인된다:
하기 화학식 5를 갖는 성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 제 5 군이 본원에참조로 인용된 미국 특허 제 5,283,241 호에 기술되어 있다:
상기 식에서, 다양한 치환기는 미국 특허 제 5,283,241 호에 정의된 바와 같다. 이 화합물은 그의 명세서에 개시된 바대로 제조된다.
성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 제 6 군이 국제 특허 공개 제 WO 97/41879 호에 하기 화학식 6a 및 6b를 갖는 화합물들로 개시되어 있다:
상기 식에서, 다양한 치환기는 국제 특허 공개 제 WO 97/41879 호에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 그의 명세서에 개시된 바대로 제조된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 상기 제 6 군의 바람직한 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 특히 메탄설포네이트 염은 하기 구조식을 갖는 것으로 확인된다:
하기 화학식 7을 갖는 성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 제 7 군이 미국 특허 제 5,492,916 호에 개시되어 있다:
상기 식에서, 다양한 치환기는 미국 특허 제 5,492,916 호에 정의된 바와 같다. 이 화합물은 그의 명세서에 개시된 바대로 제조된다.
본 발명의 약학 조성물에서 사용되는 화학식 1의 화합물은, 예를 들면 하기 화학식 1b의 구조식에서 별표에 의해 나타낸 바와 같이 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 갖는다. 추가적인 비대칭 중심이 분자상의 다양한 치환기의 특성에 따라 화학식 1의 화합물내에 존재할 수 있다. 각각의 상기 비대칭 중심은 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이며 이는 분리되거나 순수하거나 또는 일부 정제된 광학 이성질체, 이의 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물과 같은 모든 상기 광학 이성질체를 본 발명의 약학 조성물 및 키트의 범위내에 포함하려는 의도이다. 하기 화학식 1b에서 별표로 나타낸 비대칭 중심은, 보다 활성적이며 더욱 바람직한 이성질체의 절대적인 입체화학성을 나타낸다:
상기 식에서, R4 치환기는 수소이며, 비대칭 중심의 공간 구조가 D-아미노산의 공간 구조와 일치한다. 또한, 대부분의 경우에서 이는 R- 또는 S-입체화학적 배열을 만드는데 사용되는 R3및 R4의 수치에 따라서 변화하지면 R-구조로 명명될 것이다.
성장 호르몬 분비촉진제는 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선에 사용될 수 있는 다른 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
신경성 대식증을 치료하기 위하여 성장 호르몬 분비촉진제와 조합하여 사용될 수 있는 다른 화합물의 예로는 시탈로프람(셀렉사(Celexa: 등록상표)), 파록세틴(팍실(Paxil: 등록상표)), 플루옥세틴(프로작(Prozac: 등록상표)), 세르트랄린 염산염(졸로프트(Zoloft: 등록상표)) 및 플루복사민(루복스(Luvox: 등록상표)) 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI); 아미트립틸린(엘바닐(Elvanil: 등록상표)), 퍼페나진 및 아미트립틸린(에트라폰(Etrafon: 등록상표)), 이미프라민(토프라닐(Tofranil: 등록상표)), 클로르디아제폭시드 및 아미트립틸린 (림비트롤(Limbitrol: 등록상표)), 데시프라민(노르프라민(Norpramin: 등록상표)), 독세핀(시네쿠안(Sinequan: 등록상표)), 트리미프라민(수르몬틸(Surmontil: 등록상표)) 및 프로트립틸린(비박틸(Vivactil: 등록상표)) 같은 삼환식 화합물; 페넬진(나르딜(Nardil: 등록상표)) 및 트라닐시프로민(파르네이트(Parnate: 등록상표)) 같은 모노아민 옥시다제 억제제; 및 벤라팍신(에펙서(Effexor: 등록상표)), 미르타자핀(레메론(Remeron: 등록상표)), 네파조돈(세르존(Serzone: 등록상표)) 및 부프로핀(웰부트린(Wellbutrin: 등록상표)) 같은 우울증을 치료하는데 사용되는 기타 화합물을 포함하는 항우울제가 포함된다.
또한, 성장 호르몬 분비촉진제는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)로서 공지된 에스트로겐 촉진제/길항제와 조합하여 여성 성기능장애 및 그의 요소 증상의 치료에 사용될 수 있다.
여성 성기능장애 및 그의 요소 증상의 치료를 위해 성장 호르몬 분비촉진제와 조합하여 사용될 수 있는 바람직한 에스트로겐 촉진제/길항제가 미국 특허 제 5,552,412 호에 기재된 화합물을 포함한다. 이 화합물은 하기에 화학식 1c 및 그의 광학 및 기하 이성질체, 및 그의 비독성의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체이다:
상기 식에서,
A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, (b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 나프틸, (c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, (d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C8사이클로알케닐, (e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클, (f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클, 또는 (g) 페닐 고리에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리 시스템(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유한다)이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, (d) -OCHR2CHR3-, 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8, (b) 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 인접한 탄소 원자 상에서 임의로 융합되고, 1 내지 3개의 치환기로 탄소 원자 상에서 독립적으로 임의로 치환되고, R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환기로 질소 상에서 독립적으로 임의로 치환된(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이다), 또는 (c) 가교되거나 융합된 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 바이사이클릭 아민이거나;
Z1및 G는 조합되어일 수 있고;
W는 (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-,
(f), (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j)또는 (k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6알킬, (d) C1-C4알콕시, (e) C1-C4아실옥시, (f) C1-C4알킬티오, (g) C1-C4알킬설피닐, (h) C1-C4알킬설포닐, (i) 하이드록시(C1-C4)알킬, (j) 아릴(C1-C4)알킬, (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4알킬아미노, (q) C1-C4디알킬아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴, 또는 (u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 함께 C3-C10카보사이클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화되거나 불포화된 C3-C10카보사이클릭 고리, (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 C3-C10헤테로사이클릭 고리, (d) H, 또는 (e) C1-C6알킬이거나, (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고,
선형 또는 고리 형태인 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 임의로 융합될 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
추가의 바람직한 에스트로겐 진진제/길항제가 미국 특허 제 5,552,412 호에 개시되고, 하기 화학식 1d로 나타낸다:
상기 식에서,
G는또는이고,
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고,
B 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물 및 키트에 특히 바람직한 화합물은 시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌; 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4'-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올의 특히 바람직한 염은 타르트레이트 염이다.
다른 바람직한 에스트로겐 촉진제/길항제는 미국 특허 제 5,047,431 호에 개시되어 있다. 이러한 화합물의 구조는 하기에 화학식 8로 나타낸 화합물, 및 그의 광학 또는 기하 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체이다:
상기 식에서,
R1A및 R2A는 동일하거나 상이할 수 있고, H, 메틸, 에틸 또는 벤질 기이다.
추가의 바람직한 에스트로겐 촉진제/길항제는, 타목시펜(에탄아민, 2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸,(Z)-2-,2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)), 미국 특허 4,536,516 호에 개시된 다른 화합물인 4-하이드록시 타목시펜(즉, 2-페닐 잔기가 4-위치에서 하이드록시 기를 갖는 타목시펜), 미국 특허 제 4,623,660 호에 개시된 다른 화합물인 랄옥시펜(메타논, [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-,하이드로클로라이드), 미국 특허 제 4,418,068 호, 제 5,393,763 호, 제 5,457,117 호, 제 5,478,847 호 및 제 5,641,790 호에 개시된 다른 화합물인 토레미펜(에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-,(Z)-,2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)), 미국 특허 제 4,696,949 호 및 제 4,996,225 호에 개시된 다른 화합물인 센트크로만(1-[2-[[4-(-메톡시-2,2-,디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘), 미국 특허 제 3,822,287 호에 개시된 다른 화합물인 이독시펜(피롤리딘, 1-[-[4-[[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시] 에틸]), 미국 특허 제 4,839,155 호에 개시된 다른 화합물(6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올), 미국 특허 제 5,484,795 호에 개시된 다른 화합물, [4-[2-(2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐]-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, 및 국제 특허 공개 제 WO 95/10513 호에 개시된 다른 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 합성법이 문헌[Willson, et al., J. Med. Chem., 1994;37:1550-1552]에 개시된 GW 5638 및 GW 7604를 포함한다.
추가의 바람직한 에스트로겐 촉진제/길항제는 EM-652(하기 화학식 9로 나타냄) 및 EM-800(하기 화학식 10으로 나타냄)을 포함한다. EM-652 및 EM-800의 합성법 및 다양한 거울상이성질체의 활성은 문헌[Gauthier et al.,J. Med. Chem., 1997;40:2117-2122]에 기재되어 있다:
추가의 바람직한 에스트로겐 촉진제/길항제는 하기 화학식 11 및 12의 화합물, 및 그의 광학 또는 기하 이성질체, 및 그의 비독성의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체를 비롯한, TSE-424 및 미국 특허 제 5,998,402 호, 제 5,985,910 호, 제 5,780,497 호 및 제 5,880,137호, 유럽 특허 공개 제 EP 0802183 A1 호에 개시된 다른 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1B는 H, OH, C1-C12에스테르(직쇄 또는 분지쇄), C1-C12알킬 에테르(직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭) 또는 할로겐; 또는 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4할로겐화된 에테르로부터 선택되고,
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, C1-C12에스테르(직쇄 또는 분지쇄), C1-C12알킬 에테르(직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭) 또는 할로겐; 또는 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4할로겐화된 에테르, 시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되나,
단, R1B가 H인 경우 R2B는 OH가 아니고,
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택되고,
s는 2 또는 3이고,
YA는 (a) 잔기[여기서, R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다]; (b) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 불포화된 5원 헤테로사이클, (c) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2,C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 불포화된 6원 헤테로사이클, (d) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 불포화된 7원 헤테로사이클, 또는 (e) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)- 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하고, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -N=, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 가교되거나 융합된 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 상기 화학식 11 또는 12에서,
R1B가 H, OH, C1-C12에스테르 또는 그의 알킬 에테르, 및 할로겐으로부터 선택되고,
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B가 독립적으로 H, OH, C1-C12에스테르 또는 그의 알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬 또는 트리할로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸로부터 선택되나,
단, R1B가 H인 경우 R2B는 OH가 아니고,
XA가 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택되고,
YA가 잔기[여기서, R7B및 R8B는 H 또는 C1-C6알킬로부터 선택되거나, -(CH2)w-(여기서, w는 2 내지 6의 정수이다)에 의해 조합되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4), -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2(C1-C4)알킬, -HNCO(C1-C4)알킬, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 고리를 형성한다]인 화합물, 및 그의 광학 및 기하 이성질체, 및 그의 비독성의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체이다.
연결된 R7B및 R8B에 의해 형성된 상기 언급된 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헵타메틸렌아민 고리를 포함할 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
상기 화학식 11 및 12의 가장 바람직한 화합물은, 하기 화학식 11a의 화합물인 TSE-424를 비롯하여, R1B가 OH이고, R2B내지 R6B가 상기 정의된 바와 같고, XA가 Cl, NO2, CN, CF3또는 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, YA가 잔기이고, 상기 잔기의 R7B및 R8B가 -(CH2)t-(여기서, t는 4 내지 6의 정수이다)로서 함께 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4)알킬, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2(C1-C4)알킬, -HNCO(C1-C4)알킬, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 고리를 형성하는 화합물, 및 그의 광학 및 기하이성질체, 및 그의 비독성의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4급-암모늄 염 및 전구체이다:
성장 호르몬 분비촉진제는 또한 실데나필 시트레이트(비아그라(Viagra: 등록상표)) 또는 다른 PDE5 리간드 같은 발기기능장애를 치료하는데 사용될 수 있는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 성장 호르몬 분비촉진제는 IC351(시알리스(Cialis: 등록상표)) 또는 바르데나필과 조합하여 사용될 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제와 조합하여 남성 발기기능장애를 치료하는데 사용될 수 있는 추가의 화합물로는 알프로스타딜 또는 요힘빈이 포함된다.
또한, 여성 성기능장애를 치료하기 위하여 성장 호르몬 촉진제와 조합하여 cGMP 상승제를 투여할 수 있다.
바람직한 cGMP 상승제는 cGMP PDE 억제제이다. 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제(cAMP PDE)가 아닌 cGMP PDEs에 선택적이고/이거나 cGMP PDEv동위효소의 선택적인 억제제인 cGMP PDE 억제제가 특히 바람직하다. 이러한 특히 바람직한 cGMP PDE 억제제는 미국 특허 제 5,250,534 호, 제 5,346,901 호, 제 5,272,147 호 및 특히 미국을 지정국으로 한 국제 특허 공개 제 WO 94/28902 호에 개시되어 있고, 이들은 각각 본원에 참조로 인용된다.
바람직한 cGMP PDEv(또한 PDE5로 지칭된다) 억제제는 하기 화학식 13의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 어느 한 쪽을 함유하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 포함한다:
상기 식에서,
R1B는 H; C1-C3알킬; C1-C3퍼플루오로알킬; 또는 C3-C5사이클로알킬이고;
R2B는 H; C3-C6사이클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C1-C3퍼플루오로알킬; 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R3B는 C3-C6사이클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C1-C6퍼플루오로알킬; C3-C5사이클로알킬; C3-C6알케닐; 또는 C3-C6알키닐이고;
R4B는 OH, NR5BR6B, CN, CONR5BR6B또는 CO2R7B로 임의로 치환된 C1-C4알킬; CN, CONR5BR6B또는 CO2R7B로 임의로 치환된 C2-C4알케닐; NR5BR6B로 임의로 치환된 C2-C4알카노일; NR5BR6B로 임의로 치환된 (하이드록시)C2-C4알킬; OH 또는 NR5BR6B로 임의로 치환된 (C2-C3알콕시)C1-C2알킬; CONR5BR6B; CO2R7B; 할로; NR5BR6B; NHSO2NR5BR6B; NHSO2R8B; SO2NR9BR10B; 또는 메틸로 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐 또는 트리아졸릴이고;
R5B및 R6B는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 4-N(R11B)-피페라지닐 또는 이미다졸릴 기(여기서 이러한 기는 메틸 또는 OH로 임의로 치환된다)를 형성하고;
R7B는 H 또는 C1-C4알킬이고;
R8B는 NR5BR6B로 임의로 치환된 C1-C3알킬이고;
R9B및 R10B는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노또는 4-N(R12B)-피페라지닐 기(여기서 이러한 기는 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, NR13BR14B또는 CONR13BR14B로 임의로 치환된다)를 형성하고;
R11B는 H; 페닐로 임의로 치환된 C1-C3알킬; (하이드록시)C2-C3알킬; 또는 C1-C4알카노일이고;
R12B는 H; C1-C6알킬; (C1-C3알콕시)C2-C6알킬; (하이드록시)C2-C6알킬; (R13BR14BN)C2-C6알킬; (R13BR14BNOC)C1-C6알킬; CONR13BR14B; CSNR13BR14B; 또는 C(NH)NR13BR14B이고;
R13B및 R14B는 각각 독립적으로 H; C1-C4알킬; (C1-C3알콕시)C2-C4알킬; 또는 (하이드록시)C2-C4알킬이다.
바람직한 cGMP PDEv억제제는 하기 화학식 14의 구조를 갖는 실데나필(바람직하게는 그의 시트레이트 염)(1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시-페닐]설포닐]-4-메틸피페라진) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하기 화학식 15의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하기 화학식 16의 화합물인 3-에틸-5-[5-[(4-에틸피페라지노)설포닐]-2-(2-메톡시에톡시)피리드-3-일]-2-(2-피리딜메틸)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 포함한다:
화학식 15의 화합물은, 예를 들면 미국 특허 제 5,272,147 호 및 제 5,426,107 호에 개시되어 있다.
또한, cGMP PDEv억제제로서 바람직한 화합물은 본원에 참고로 인용되고 특히 미국을 지정국으로 하여 국제 특허 공개 제 WO 95/19978 호로 공개된, 국제 특허 출원 제 PCT/EP95/00183 호에 개시되고, 하기 화학식 17의 구조를 갖는 화합물 및 그의 염 및 용매화물이다:
상기 식에서,
R0C는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R1C는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬 C1-C3알킬, 아릴 C1-C3알킬 또는 헤테로아릴 C1-C3알킬을 나타내고;
R2C는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 방향족 고리, 또는 벤젠 고리의 탄소 원자중 하나를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 임의로 치환된 바이사이클릭 고리인(여기서, 융합 고리 A는 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있고, 탄소 원자 및 경우에 따라 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리이다)을 나타내고;
R3C는 수소 또는 C1-C3알킬을 나타내거나,
R1C와 R3C는 함께 3- 또는 4-원 알킬 또는 알케닐 고리를 나타낸다.
상기 화학식 17의 구조를 갖는 화합물의 바람직한 부분 집합(국제 특허 공개 제 WO 95/19978 호에 또한 개시됨)은 하기 화학식 17a의 화합물 및 그의 염 및 용매화물을 포함한다:
상기 식에서,
R0C는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R1C는 수소, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬 C1-C3알킬, 아릴 C1-C3알킬 또는 헤테로아릴 C1-C3알킬을 나타내고;
R2C는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 방향족 고리, 또는 벤젠 고리의 탄소 원자중 하나를 통해 분자의 나머지에 결합된, 임의로 치환된 바이사이클릭 고리인(여기서, 융합 고리 A는 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있고, 탄소 원자 및 경우에 따라 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리이다)을 나타낸다.
본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5 억제제는 유럽 특허 공개 제 EP 0463756 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 유럽 특허 공개 제 EP 052004 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 공개 제 WO93/06104 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 공개 제 WO 93/07149 호에 개시된 이성질체성의 피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 공개 제 WO 93/12095 호에 개시된 퀴나졸린-4-온; 국제 특허 공개 제 WO 94/05661 호에 개시된 피리도 [3,2-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 공개 제 WO 94/00453 호에 개시된 푸린-6-온; 국제 특허 공개 제 WO 98/49166 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 공개 제 WO 99/54333 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 유럽 특허 공개 제 EP 0995751 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 공개 제 WO 00/24745 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 유럽 특허 공개 제 EP 0995750 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 공개 제 WO 95/19978 호에 개시된 화합물; 국제 특허 공개 제 WO 99/24433 호에 개시된 화합물; 및 국제 특허 공개 제 WO 93/07124 호에 개시된 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 용도에 바람직한 유형 V의 포스포디에스터라제 억제제는 1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필)(유럽 특허 공개 제 EP 0463756 호 참조); 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(유럽 특허 공개 제 EP 0526004 호 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개 제 WO 98/49166 호 참조); 3-에틸-5-[5-[4-에틸피페라진-1-일설포닐]-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개 제 WO 99/54333 호 참조); 3-에틸-5-[5-[4-에틸피페라진-1-일설포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로도 공지된 (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(국제 특허 공개 제 WO 99/54333 호 참조); 1-[6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설포닐]-4-에틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(하기 실시예 1 참조); 5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(하기 실시예 2 참조); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(하기 실시예 3 참조); 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(하기 실시예 4 참조); 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(하기 실시예 5 참조); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드 로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351), 즉 국제 특허 공개 제 WO 95/19978 호의 실시예 78 및 95의 화합물뿐만 아니라 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물; 1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진으로도 공지된 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필), 즉 국제 특허 공개 제 WO 99/24433 호의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물; 국제 특허 공개 제 WO 93/07124 호의 실시예 11의 화합물(EISAI); 및 로텔라(Rotella, D. P.)의 문헌[J. Med. Chem., 2000, 43, 1257]의 화합물 3 및 14를 포함한다.
본 발명과 관련하여 유용한 또다른 유형의 cGMP PDE5 억제제는 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴노졸리닐]-4-피페리딘-카복실산,모노소듐 염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사하이드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-사이클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]푸린-4(3H)온; 푸라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로사이클로펜트[4,5]-이미다조[2,1-b]푸린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트; 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; 1-메틸-5(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카복실산,모노소듐 염; 파마프로젝츠(Pharmaprojects) No. 4516[글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)]; 파마프로젝츠 No. 5051[바이에르(Bayer)]; 파마프로젝츠 No. 5064[교와 하코(Kyowa Hakko); 국제 특허 공개 제 96/26940 호 참조]; 파마프로젝츠 No. 5069 호[쉐링 플라우(Schering Plough)]; GF-196960(글락소 웰컴); E-8010 및 E-4010[에이사이(Eisai)]; Bay-38-3045 및 38-9456(바이에르) 및 Sch-51866을 포함한다.
임의의 특정한 cGMP PDE5 억제제의 적합성은, 문헌의 방법을 사용하여 그의 효능 및 선택성을 평가하고, 이어서 표준 약학 실무에 따라 그의 독성, 흡착성, 대사성, 약동학 등을 평가함으로써 용이하게 결정될 수 있다.
바람직하게는, cGMP PDE5 억제제는 100nM 미만, 더욱 바람직하게는 50nM 미만, 더더욱 바람직하게는 10nM 미만의 IC50을 갖는다.
cGMP PDE5 억제제에 대한 IC50값은, 예를 들면 유럽 특허 공고 제 EP 0463756-B1 호 및 공개 제 EP 0526004-A1 호에 기재된 바와 같은 정립된 문헌의 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
바람직하게는, 사용된 cGMP PDE5 억제제는 PDE5 효소에 대해 선택적이다. 바람직하게는, 이들은 PDE3에 비해, 더욱 바람직하게는 PDE3 및 PDE4에 비해 선택적이다. 바람직하게는, cGMP PDE5 억제제는 PDE3에 비해, 더욱 바람직하게는 PDE3 및 PDE4에 비해 100보다 큰, 바람직하게는 300보다 큰 선택비를 갖는다.
선택비는 당업계의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. PDE3 및 PDE4효소에 대한 IC50값은 정립된 문헌의 방법을 사용하여 결정될 수 있다(문헌[S. A. Ballard et al.,Journal of Urology, 1998, vol.159, pages 2164-2171] 참조).
실시예
하기 실시예로써 본 발명을 예시한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예의 구체적 사항들로 한정되는 것이 아님을 인지하여야 한다.
cGMP 실시예 1
2-(메톡시에틸)-5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
에탄올(10ml)중의 하기 단계 i)의 생성물(0.75mmol), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(298mg, 1.50mmol) 및 에틸 아세테이트(73㎕, 0.75mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 120℃로 12시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 중탄산 나트륨 수용액에 분배하고 층을 분리하였다. 유기 층을건조(MgSO4)시키고 감압증발시켰다. 조질 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올(98:2)을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 164mg을 수득하였다. C23H33N7O5S:0.20C2H5CO2CH3에 대한 원소분석 - 실측치: C 53.18, H 6.48, N 18.14; 이론치: C 53.21, H 6.49, N 18.25%; 융점: 161 내지 162℃;
출발물질의 제조
a) 피리딘-2-아미노-5-설폰산
2-아미노피리딘(80g, 0.85mol)을 발연황산(320g)에 30분에 걸쳐 나누어 첨가하고 생성된 용액을 140℃에서 4시간동안 가열하였다. 냉각시 반응물을 얼음(200g)에 붓고 혼합물을 얼음/염욕에서 추가로 2시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체를 얼음물(200ml)과 차가운 IMS(200ml)으로 세척하고 흡인건조시켜 고체로서 표제 화합물 11.3g을 수득하였다. LRMS: m/z 175(M+1)+.
b)피리딘-2-아미노-3-브로모-5-설폰산
물(600ml)중의 단계 a)의 생성물(108g, 0.62mol)의 뜨거운 용액에 안정한 환류가 유지되도록 하며 1시간에 걸쳐 브롬(99g, 0.62mol)을 적가하였다. 첨가가 완료되자마자 반응물을 냉각시키고 생성된 혼합물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 흡인건조시켜 표제 화합물 53.4g을 수득하였다. δ(DMSOd6, 300MHz): 8.08(1H,s), 8.14(1H,s); LRMS: m/z 253(M)+.
c)피리딘-3-브로모-2-클로로-5-설포닐 클로라이드
물(30ml)중의 아질산 나트륨(7.6g, 110.0mmol)의 용액을 온도가 6℃ 미만이 되도록 하며 수성 염산(115ml, 20%)중의 단계 b)의 생성물(25.3g, 100.0mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분동안 교반하고 실온에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 갑압증발시키고 잔사를 70℃에서 72시간동안 진공건조시켰다. 이 고체, 오염화 인(30.0g, 144mmol) 및 옥시염화 인(1ml, 10.8mmol)의 혼합물을 125℃에서 3시간동안 가열한 후 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음(100g)에 붓고 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 건조(MgSO4)시키고 감압증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물 26.58g을 수득하였다. δ(CDCl3, 300MHz): 8.46(1H,s), 8.92(1H,s)
d)3-브로모-2-클로로-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘
디클로로메탄(150ml)중의 1-에틸피페라진(11.3ml, 89.0mmol) 및 트리에틸아민(12.5ml, 89.0mmol)의 용액을 디클로로메탄(150ml)중의 단계 c)의 생성물(23.0g, 79.0mmol)의 빙냉 용액에 적가하고 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 잔류 갈색 오일을 디클로로메탄:메탄올(99:1에서 97:3)의 용출 구배를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 14.5g을 수득하였다. δ(CDCl3, 300MHz): 1.05(3H,t), 2.42(2H,q), 2.55(4H,m), 3.12(4H,m), 8.24(1H,s), 8.67(1H,s).
e)3-브로모-2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘
에탄올(100ml)중의 단계 d)의 생성물(6.60g, 17.9mmol) 및 소디움 에톡사이드(6.09g, 89.55mmol)의 혼합물을 18시간동안 환류가열한 후 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압농축하고 잔사를 물(100ml) 및 에틸 아세테이트(100ml)에 분배하고 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하고 모은 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 감압증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 6.41g을 수득하였다. C13H20BrN3O3S에 대한 원소분석 - 실측치: C 41.27, H 5.33, N 11.11; 이론치: C 41.35, H 5.28, N 10.99%; δ(CDCl3, 300MHz): 1.06(3H,t), 1.48(3H,t), 2.42(2H,q), 2.56(4H,m), 3.09(4H,m), 4.54(2H,q), 8.10(1H,s), 8.46(1H,s); LRMS: m/z 378, 380 (M+1)+.
f)피리딘 2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-3-카복실산 에틸 에스테르
에탄올(60ml)중의 단계 e)의 생성물(6.40g, 16.92mmol), 트리에틸아민(12ml, 86.1mmol) 및 팔라듐(0) 트리스(트리페닐포스핀)의 혼합물을 일산화탄소 대기하 100℃ 및 200psi에서 18시간동안 가열한 후 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압증발시키고 잔사를 디클로로메탄:메탄올(100:0에서 97:3)의 용출 구배를 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 6.2g을 수득하였다. δ(CDCl3, 300MHz): 1.02(3H,t), 1.39(3H,t), 1.45(3H,t), 2.40(2H,q), 2.54(4H,m), 3.08(4H,m), 4.38(2H,q), 4.55(2H,q), 8.37(1H,s), 8.62(1H,s); LRMS: m/z 372 (M+1)+.
g)피리딘 2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-3-카복실산
에탄올(250ml)중의 단계 f)의 생성물(4.96g, 13.35mmol) 및 수산화 나트륨 수용액(25ml, 2N, 50.0mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부피가 반이 되도록 감압농축하고 에테르로 세척하고 4N 염산을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 수용액을 디클로로메탄(3x30ml)으로 추출하고 모은 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 감압증발시켜 황갈색 고체로서 표제 화합물 4.02g을 수득하였다. δ(DMSOd6, 300MHz): 1.18(3H,t), 1.37(3H,t), 3.08(2H,q), 3.17-3.35(8H,m), 4.52(2H,q), 8.30(1H,s), 8.30(1H,s).
h)4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일카복사미도]-1H-3-에틸피라졸-5-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드(60ml)중의 4-아미노-3-에틸-1H-피라졸-5-카복사미드(WO 98/49166, 제조예 8)(9.2g, 59.8mmol)의 용액을 디클로로메탄(240ml)중의 단계 g)의 생성물(21.7g, 62.9mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(10.1g, 66.0mmol) 및 트리에틸아민(13.15ml, 94.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(13.26g, 69.2mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압제거하고 잔류 용액을 에틸 아세테이트(400ml)에 붓고 이 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액(400ml)으로 세척하였다. 생성된 결정질 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 진공건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물 22g을 수득하였다. δ(CDCl3+DMSOd61방울량, 300MHz): 0.96(3H,t), 1.18(3H,t), 1.50(3H,t), 2.25-2.56(6H,m), 2.84(2H,q), 3.00(4H,m), 4.70(2H,q), 5.60(1H,br s), 6.78(1H, br s), 8.56(1H,d), 8.76(1H,d), 10.59(1H,s), 12.10-12.30(1H,s); LRMS: m/z 480 (M+1)+.
i)2-메톡시에틸-4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일카복사미도]-3-에틸피라졸-5-카복사미드
1-브로모-2-메톡시에탄(1.72mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15ml)중의 단계 h)의 생성물(750mg, 1.56mmol) 및 탄산 세슘(1.12g, 3.44mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 60℃에서 18시간동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하고 층을 분리하였다. 유기상을 건조(MgSO4), 감압농축시키고 톨루엔과 공비증류하여 고체를 수득하였다. 이 생성물을 에테르로 재결정하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
cGMP 실시예 2
5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
이소-프로판올(12ml)중의 하기 단계 b)의 생성물(90mg, 0.156mmol), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(156mg, 0.78mmol) 및 에틸 아세테이트(14mg, 0.156mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 120℃에서 12시간동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트(60ml)로 추출하였다. 모은 유기 추출액을 건조(MgSO4)시키고 감압증발시켜 검(gum)을 수득하였다. 이 조질 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(92.6:6.6:0.6)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 베이지색 발포체로서 표제 화합물 36mg을 수득하였다.
출발물질의 제조
a)2-(1-tert-부톡시카보닐피페리딘-4-일)-4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일카복사미도]-3-에틸피라졸-5-카복사미드
수소화 나트륨(64mg, 광물유중 60% 분산액, 1.6mmol)을 테트라하이드로푸란 (10ml)중의 실시예 1의 단계 h)의 생성물(1.46mmol)의 용액에 첨가하고 이 용액을 10분동안 교반하였다. tert-부틸 4-[(메틸설포닐)옥시]-1-피페리딘카복실레이트 (WO 93/19059)(1.60mmol)을 첨가하고 반응물을 60℃에서 3일동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 중탄산 나트륨 수용액에 분배하고 상을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 감압증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올(98:2)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 310mg을 수득하였다.
b)4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일카복사미도]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-5-카복사미드
트리플루오로아세트산(1.5ml)을 디클로로메탄(2ml)중의 단계 a)의 생성물(320mg, 0.48mmol)의 용액에 첨가하고 이 용액을 실온에서 2시간 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증발시키고 잔사를 에테르로 충분히 연화시키고 진공건조시켜 백색 고체를 얻었다. 포름알데하이드(217㎕, 37% 수용액, 2.90mmol)를 디클로로메탄(8ml)중의 중간체 아민의 용액에 첨가하고 이 용액을 30분동안 격렬하게 교반하였다. 아세트산(88㎕, 1.69mmol)을 첨가하고 용액을 추가로 30분동안 교반한 후 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(169mg, 0.80mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출액을 건조(MgSO4)시키고 감압증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (91.75:7.5:0.75)를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 70mg을 수득하였다.
cGMP 실시예 3
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
피리딘(01.ml, 1.08mmol)을 디클로로메탄(5ml)중의 하기 단계 a)의 생성물(250mg, 0.54mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(145mg, 0.72mmol), 벤젠보론산(132mg, 1.08mmol) 및 4Å 분자체(392mg)의 혼합물에 첨가하고 반응물을 실온에서 4일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압증발시켰다. 조질 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(97:3:0.5)를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하고 에테르:헥산으로 연화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 이소-프로판올:디클로로메탄으로 재결정하여 고체로서 표제 화합물 200mg을 수득하였다.
출발물질의 제조
a)5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(8.26g, 41.6mmol)을 에탄올(160mg)중의 실시예 1의 단계 h)의 생성물(10.0g, 20.8mmol) 및 에틸 아세테이트(2ml, 20mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 밀폐 용기중에서 120℃에서 12시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압증발시키고 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올: 0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 3.75g을 수득하였다.
cGMP 실시예 4
5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸[4,3-d]피리미딘-7-온
하기 단계 h)의 생성물(0.23mmol)을 디클로로메탄(10ml)중에 용해시키고 아세톤(0.01ml)을 첨가하였다. 30분동안 교반후 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(0.51mmol)을 첨가한 후 14시간동안 교반을 계속하였다. 추가로 아세톤(0.01ml) 및 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(0.51mmol)를 첨가하고 추가로 4.5시간동안 교반을 계속하였다. 출발물질이 여전히 잔류하여 추가로 아세톤(0.01ml) 및 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(0.51mmol)을 첨가하고 추가로 18시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산 나트륨 및 이어 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그라피(94:6:0.6의 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아로 용출)로 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 융점: 162.8 내지 163.6℃;
LRMS(TSP-양이온) 439(MH+); C23H30O3N6.0.1CH2Cl2에 대한 원소분석 - 실측치: C 61.92, H 6.84, N 18.70; 이론치: C 62.07, H 6.81, N 18.80.
출발물질의 제조
a)2-프로폭시-5-요오도니코틴산
N-요오도석신아미드(18.22g, 0.08mol), 트리플루오로아세트산(100ml) 및 트리플루오로아세트산 무수물(25ml)을 2-프로폭시니코틴산(0.054mol)에 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 환류하고 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에서 에틸 아세테이트로 추출하고 유기물을 물(2회) 및 염수(2회)로 세척하고 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 붉은 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시키고 소디움 티오설페이트 용액(2회), 물(2회) 및 염수(2회)로 세척하고 건조(MgSO4) 및 농축시켜 고체로서 목적 생성물을 수득하였다.1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=1.05(t,3H), 1.85-2.0(m,1H), 4.5(t,2H), 8.5(s,1H), 8.6(s,1H); C9H10INO3에 대한 원소분석 - 실측치: C 35.16, H 3.19, N 4.46; 이론치: C 35.19, H 3.28, N 4.56%.
b)N-[3-(아미노카보닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-일]-5-요오도-2-프로폭시-니코틴아미드
옥살릴 클로라이드(15.9mmol)를 디클로로메탄(20ml)중의 단계 a)의 생성물(3.98mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하고 N,N-디메틸포름아미드 3방울을 첨가하였다. 2.5시간후 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄과 3회 공비증류시켰다. 잔사를 디클로로메탄(4ml)중에 재현탁시키고 디클로로메탄(10ml)중의 4-아미노-3-에틸-1H-피라졸-5-카복사미드(WO 98/49166에 기술된 바대로 제조)(3.58mmol) 및 트리에틸아민(7.97mmol)의 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 1시간후 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기상을 분리하고 2N HCl(2회), 중탄산 나트륨 용액(2회) 및 염수로 세척한 후 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 생성물을 에테르로 연화시키고 여과하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 농축하고 속성 컬럼 크로마토그라피(80% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출킴)로 정제하여 추가의 생성물을 수득하였다.
c)tert-부틸 3-요오도-1-아제티딘카복실레이트
N,N,-디메틸포름아미드(25ml)중의 tert-부틸 3-[(메틸설포닐)옥시]-1-아제티딘카복실레이트(문헌[Synlett 1998, 379]에 기술된 바대로 제조; 5.0g, 19.9mmol) 및 요오드화 칼륨(16.5g, 99.4mmol)의 혼합물을 100℃에서 42시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하고 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 감압농축하고 잔사를 자일렌과 공비증류시켰다. 조질 생성물을 속성 컬럼 크로마토그라피(디클로로메탄 용출액)로 정제하여 표제 화합물 3.26g을 수득하였다.1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=1.43(s,9H), 4.28(m,2H), 4.46(m,1H), 4.62(m,2H); LRMS (TSP) 284 (MH)+.
d)tert-부틸 3-(3-(아미노카보닐)-5-에틸-4-{[(5-요오도-2-프로폭시-3-피리디닐)카보닐]아미노}-1H-피라졸-1-일)-1-아제티딘카복실레이트
탄산 세슘(3.59mmol)을 질소 대기하에서 N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 단계 b)의 생성물(1.79mmol) 및 단계 c)의 생성물(2.15mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물에서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조(MgSO4)시키고 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 속성 컬럼 크로마토그라피(100% 디클로로메탄에서 90% 디클로로메탄/MeOH로의 구배 용출)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
LRMS(TSP-양이온) 373.2(MH+-BOC 및 I); C23H31O5N6I. 0.2DCM에 대한 원소분석 - 실측치: C 45.11, H 5.07, N 13.56; 이론치: C 45.28, H 5.14, N 13.66.
e)tert-부틸 3-[3-에틸-5-(5-요오도-2-프로폭시-3-피리디닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]-1-아제티딘카복실레이트
단계 d)의 생성물(28.4mmol)을 n-프로판올(200ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(6ml) 및 포타슘 t-부톡사이드(28.4mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 6시간동안 환류가열하였다. 추가의 포타슘 t-부톡사이드(14.2mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가로 2시간동안 가열한 다음, 용매를 진공제거하였다. 잔사를 물(50ml) 및 메틸렌 클로라이드(100ml)에 분배하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2x100ml)으로 추출하고 모은 유기물을 MgSO4에서 건조시키고 고체로 환원시켰다. 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS(TSP-양이온) 598.1(MNH4 +); C23H29O4N6I에 대한 원소분석 - 실측치: C 47.54, H 5.02, N 14.09; 이론치: C 47.60, H 5.04, N 14.48.
f)tert-부틸 3-(3-에틸-7-옥소-5-{2-프로폭시-5-[(트리메틸실릴)에티닐]-3-피리디닐}-6,7-디하이드-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일)-1-아제티딘카복실레이트
단계 e)의 생성물(0.25mmol)을 트리에틸아민(2ml), 트리메틸실릴아세틸렌 (0.39mmol) 및 아세토니트릴(2ml, 반응물을 용해시키기 위함)에 현탁시켰다.Pd(PPh3)2Cl2(0.006mmol) 및 요오드화 제1구리(0.006mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 교반하였다. 1시간후 추가의 트리메틸실릴아세틸렌(0.19mmol)을 첨가하고 교반을 2시간동안 계속하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그라피(100% 디클로로메탄에서 99% 디클로로메탄/메탄올의 구배 용출)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
LRMS(TSP-양이온) 569 (MNH4 +); C28H38O4N6Si에 대한 원소분석 - 실측치: C 60.82, H 6.90, N 15.15; 이론치: C 61.07, H 6.95, N 15.26.
g)tert-부틸 3-[3-에틸-5-(5-에티닐-2-프로폭시-3-피리디닐}-7-옥소-6,7-디하이 드-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일)-1-아제티딘카복실레이트
불화 칼륨(0.38mmol)을 0℃에서 수성 N,N-디메틸포름아미드(2ml N,N-디메틸포름아미드/0.2ml 물)중의 단계 f)의 생성물(0.19mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 10분후 반응물을 실온으로 승온시키고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 1N 염산(3회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS(TSP-양이온) 496 (MNH4 +).
h)5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-2-(3-아제티디닐)-3-에틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
아세톤(50ml) 및 황산(1N, 3ml)중의 단계 g)의 생성물(1.44g, 3.0mmol)을 황산 제2수은(268mg, 9.0mmol)로 처리하고 6시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 약 20ml로 진공농축하고 중탄산 나트륨(포화 수용액, 20ml)에 붓고 메틸렌 클로라이드(6x20ml)에 추출시켰다. 모은 유기물을 염수(20ml)로 세척하고 MgSO4에서 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드(50ml) 및 물(1ml)중의 40% 트리플루오로아세트산에 녹이고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 진공증발시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그라피(95:5:1의 메틸렌 클로라이드:메탄올:0.88 암모니아로 용출시킴)로 정제하여 백색 hydroscopic 발포체로서 표제 화합물(1.65g)을 수득하였다. 융점: 128.5 내지 130℃;1H NMR(400MHz, MeOD): δ=1.00(t,3H), 1.30(t,3H), 1.79-1.90(m,2H), 2.60(s,3H), 3.00-3.10(q,2H), 4.50(t,2H), 4.69-4.70(m,4H), 5.65-5.78(m,1H), 8.65(s,1H), 8.90(s,1H); LRMS (TSP-양이온) 397 (MH)+.
cGMP 실시예 5
5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
출발물질(120mg, 0.28mmol) 및 탄산 세슘(274mg, 0.84mmol)을 n-부탄올(4ml)에 용해시키고 90℃ 질소하에서 분자체와 함께 96시간동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 물(10ml) 및 디클로로메탄(10ml)에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄(3x15ml)으로 추가로 추출하였다. 모은 유기층을 건조(MgSO4)시키고 진공농축시켰다. 조질 생성물을 속성 컬럼 크로마토그라피(95:5:0.5-90:10:1의 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 NH3으로 용출)로 정제하여 무색 유리질로서 표제 화합물(77mg, 0.18mmol)을 수득하였다. 융점: 91.6 내지 93.7℃;1H NMR(400MHz, CDCl3): δ=1.00-1.05(m,6H), 1.38(t,3H), 1.50-1.62(m,2H), 1.90-2.00(m,2H), 2.63(s,3H), 2.63-2.70(m,2H), 3.02(q,2H), 3.75(t,2H), 3.90(t,2H), 4.68(t,2H), 5.10-5.20(m,1H), 8.84(s,1H), 9.23(s,1H), 10.63(br s,1H); LRMS (TSP-양이온) 439 (MH+); C23H30O3N6 .0.2MeOH.0.1DIPE에 대한 원소분석 - 실측치: C 60.73, H 7.06, N 18.03; 이론치: C 60.88, H 7.26, N 17.90.
출발물질의 제조
5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
소디움 시아노보로하이드라이드(92mg, 1.47mmol)를 실온에서 질소하에서 메탄올(10ml)중의 실시예 4의 단계 h)의 생성물(500mg, 0.98mmol) 및 아세트산 나트륨(161mg, 1.96mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 1시간후 혼합물을 NaHCO3(포화 수용액, 20ml)에 붓고 디클로로메탄(3x15ml)으로 추출하였다. 모은 유기층을 건조(MgSO4)시키고 진공농축하였다. 조질 생성물을 속성 컬럼 크로마토그라피 (95:5:0.5-80:20:1의 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 NH3으로 용출)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(140mg, 0.33mmol)을 수득하였다.
LRMS (TSP-양이온) 426 (MH)+.
상기 cGMP 상승제의 일일 경구 투여량은 약 1 내지 약 200mg, 바람직하게는 약 20 내지 약 100mg일 수 있다. 투여는 임의로 성적 활동의 약 15분 내지 약 4시간전에 임의로 시행할 수 있다. 투여량 및 투여 시간 조절은 크림 또는 에어로졸 같은 국소 투여 형태에 대하여 조정될 수 있다. 본 발명의 cGMP 상승제는 전술한 화합물의 전구체, 입체이성질체, 수화물, 호변이성질체 및 염을 포함한다.
본 발명에서 cGMP 상승작용제로서 유용한 cGMP PDE 억제제는 당분야에 이미 공지된 것들에서 선택되거나, 후속적으로 발견되거나 이후 개발될 수 있다. 적합한 cGMP PDE 억제제로는 하기 임의의 미국 특허에 개시된 것들이 포함된다:
미국 특허 제 4,666,908 호에 개시된 5-치환된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
미국 특허 제 4,634,706 호, 제 4,783,532 호, 제 5,498,819 호, 제 5,532,369 호,제 5,556,975 호 및 제 5,616,600 호중 임의의 것에 개시된 그리세올산 유도체;
미국 특허 제 4,885,301 호에 개시된 2-페닐푸리논 유도체;
미국 특허 제 5,254,571 호에 개시된 페닐피리돈 유도체;
미국 특허 제 5,047,404 호에 개시된 융합 피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,075,310 호에 개시된 축합 피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,162,316 호에 개시된 피리미도피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,073,559 호에 개시된 푸린 화합물;
미국 특허 제 5,147,875 호에 개시된 퀴나졸린 유도체;
미국 특허 제 5,118,686 호에 개시된 페닐피리미돈 유도체;
미국 특허 제 5,055,465 호 및 제 5,166,344 호에 개시된 이미다조퀴녹살리논 유도체 또는 그의 아자 동종체;
미국 특허 제 5,290,933 호에 개시된 페닐피리미돈 유도체;
미국 특허 제 5,436,233 호 또는 제 5,439,895 호에 개시된 4-아미노퀴나졸린 유도체;
미국 특허 제 5,405,847 호에 개시된 4,5-디하이드로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린 유도체;
미국 특허 제 5,393,755 호에 개시된 폴리사이클릭 구아닌 유도체;
미국 특허 제 5,576,322 호에 개시된 질소를 함유한 헤테로사이클릭 화합물;
미국 특허 제 4,060,615 호에 개시된 퀴나졸린 유도체;
미국 특허 제 5,294,612 호에 개시된 6-헤테로사이클릴 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및
미국 특허 제 5,436,233 호에 개시된 4-아미노퀴나졸린 유도체.
cGMP PDE 억제제에 대한 다른 개시물은 유럽 특허원 공개 제 0428268 호;
유럽 특허 제 0442204 호;
국제 특허 공개 제 WO 94/19351 호;
일본 특허원 제 5-222000 호;
문헌[European Journal of Pharmacology, 251, (1994), 1]; 국제 특허 공개 제 WO 94/22855 호를 포함하고, 이들은 모두 본원에 참고로 인용되고, 다른 cGMP PDE 억제제는 유럽 특허원 제 0636626 호에 개시된 피라졸로피리미딘 유도체;
유럽 특허원 제 0640599 호에 개시된 4-아미노피리미딘 유도체;
국제 특허 공개 제 WO 95/06648 호에 개시된 이미다조퀴나졸린 유도체;
국제 특허 공개 제 WO 95/18097 호에 개시된 안트라닐산 유도체;
국제 특허 공개 제 WO 95/19978 호에 개시된 테트라사이클릭 유도체;
유럽 특허원 제 0668280 호에 개시된 이미다조퀴나졸린 유도체; 및
유럽 특허원 제 0669324 호에 개시된 퀴나졸린 화합물을 포함한다.
화합물의 cGMP PDE 저해성은, 예를 들면 미국 특허 제 5,250,534 호에 개시된 바와 같이 당분야에 공지된 표준 검정법에 의해 결정될 수 있다. cAMP PDE에 비해 cGMP PDE의 선택적 억제제인 화합물이 바람직하고, 이러한 화합물의 결정이 또한 미국 특허 제 5,250,534 호에 교시되어 있다. 국제 특허 공개 제 WO 94/28902 호로 공개된 상기 언급된 PCT/EP94/01580 호에 개시된 바와 같은 PDEv 동위효소를 선택적으로 저해하는 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 성장 호르몬 분비촉진제는 암, 특히 갑상선 암 또는 유방 암을 치료하는 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 암의 치료를 위해 성장 호르몬 분비촉진제와 조합되어 사용될 수 있는 화합물의 예로는 알킬화제, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 대사길항제, 호르몬성 촉진제(agonist)/길항제가 포함되며, 이들 모두는 당분야에 숙련가에게 널리 알려져 있다.
또한, 본 발명은 위장관 운동성을 감소시키는 작용제의 투여의 결과로서 감소된 위장관 운동성을 겪고 있는 또는 겪게 될 환자에서 위장관 운동성을 증가시키는 방법을 제공한다. 소정의 작용제가 위장관 운동성을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 그러한 작용제로는 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제 및 마취제(특히, 아편제)가 있다. 위장관 운동성의 감소는 위장관 운동성을 감소를 일으키는 작용제를 투여받은 또는 투여 받게 될 환자에게 성장 호르몬 분비촉진제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체를 치료학적 유효량으로 투여함으로써 치료될 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제는 환자가 위장관 운동성 감소 작용제를 투약하기 전제, 동시에 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다. 위장관 운동성 감소를 완화 또는 회피하는 결과를 낳는 임의의 투여 방법을 이용할 수 있다. 한 가지 실시태양에서, 성장 호르몬 분비촉진제는 위장관 운동성 감소 작용제와 동일한 투여 형태로 투여된다. 다른 실시태양에서 성장 호르몬 분비촉진제는 위장관 운동성 감소 화합물과 다른 투여 형태로, 동시에 또는 다른 시간에 투여된다.
또한, 성장 호르몬 분비촉진제는 수술후 위장관 운동성을 증가시키는데 사용될 수 있다. 수술중인 또는 받은 환자는 감소된 위장관 운동성을 겪을 수 있다. 이 감소된 위장관 운동성은 수술을 받아야 할 환자 또는 받고 있는 또는 받은 환자에게 성장 호르몬 분비촉진제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체를 치료학적 유효량으로 투여함으로써 회피하거나 개선시킬 수 있다.
본 발명의 범위내의 특정한 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재한 잠재능을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체가 본 발명의 범위내에 있다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 또는 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다. 당분야의 숙련가는 본원에 포함된 화합물 명칭이 화합물의 특정한 호변이성질체에 기초할 수 있음을 알 것이다. 특정한 호변이성질체에 대해서만 명칭을 사용할 수 있지만, 이는 특정한 호변이성질체의 명칭에 의해 모든 호변이성질체를 포함하며 모든 호변이성질체를 본 발명의 일부분으로 고려하려는 의도이다.
본 발명의 범위내 화합물은 용매화되지 않거나 또는 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매가 물인 용매화물은 수화물 또는 수화된 이온을 형성한다. 본 발명은 본원의 범위내에서 용매화되고 용매화되지 않은 형태 둘다를 고려하고 포함한다.
또한, 본 발명의 범위내에, 하나 이상의 원자가 특성상 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일한 동위원소로 라벨링된 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면,2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 각각 포함된다. 본 발명의 화합물, 이의 전구체, 및 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 이러한 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용되는 염이 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명의 특정한 동위원소로 라벨링된 화합물, 예를 들면,3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입될 화합물이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 연마된, 즉,3H, 및 탄소-14, 즉,14C 동위원소가 이들의 제조 및 검출의 용이함 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉,2H와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환되는 것은 보다 큰 대사 안정성에서 생성되는 특정한 치료상 장점, 예를 들면, 생체외 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소를 나타낼 수 있으며, 그러므로, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소로 라벨링되지 않은 시약을 용이하게 구입할 수 있는 동위원소로 라벨링된 시약으로 치환시킴으로써, 본원에 인용된 참고문헌 뿐만 아니라 당분야에 공지되어 있는 참고문헌에 개시된 절차를 수행하여 동위원소로 라벨링된 본 발명의 화합물 및 이의 전구체를 일반적으로 제조할 수 있다.
'약학적으로 허용되는 염'이라는 표현은 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 양이온 염 둘 다를 포함한다. '약학적으로 허용되는 염'이라는 표현은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속(예를 들면,칼슘 및 마그네슘) 염, 알루미늄 염, 암모늄 염, 및 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 벤네타민(N-벤질페네틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염을 나타내는 것으로 의도되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. '약학적으로 허용되는 산 부가염'이라는 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 포스페이트, 하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염을 나타내는 것을 의도하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가염은 화합물 자체, 또는 그의 임의의 에스테르로부터 형성될 수 있으며, 제약 화학에서 흔히 사용되는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 예를 들면, 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산을 포함하는 설폰산, 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 석신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등과 같은 무기산 또는 유기산과, 가장 바람직하게는 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 또는 프로피온산과 형성될 수 있다.
염기성 화합물의 염은 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 염은 온화한 온도에서 높은 수율로 전형적으로 형성되고, 종종 합성의 최종 단계로서 적합한 산 세정으로부터 화합물을 단순히 단리함으로써 제조된다. 염-형성 산은 적합한 유기 용매, 또는 알칸올, 케톤 또는 에스테르와 같은 수성 유기 용매에 용해된다. 다른 한편으로는, 본 발명의 화합물이 자유 염기 형태인 것이 바람직하다면, 염기성의 최종 세정 단계로부터 단리된다. 염산염을 제조하기 위한 바람직한 기술은 자유 염기를 적합한 용매에 용해시키고 분자체 상에서 용액을 완전히 건조시키고, 염화 수소 기체를 용액을 통해 버블링시키는 것이다. 또한, 무정형의 화합물을 투여하는 것이 가능한 것으로 인지된다.
"전구체"라는 용어는 생체내에서 변환되어 본 발명의 화합물을 생성시키는 화합물을 의미한다. 이러한 변환은 혈액내에서의 가수분해를 통하는 것과 같은 다양한 메카니즘에 의해 발생할 수 있다. 전구체 사용의 유익한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제시되어 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 함유한다면, 전구체는 상기 산 기의 수소 원자를 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 치환시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 포함한다면, 전구체는 알콜 기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 치환시킴으로써 형성될 수 있고, 상기 각각의 α-아미노아실 기는 천연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기를 제거함으로써 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함한다면, 전구체는 아민 기의 수소 원자를 RX-카보닐, RXO-카보닐, NRXRX'-카보닐(여기서, RX및 RX'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, RX-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연-α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OYX(여기서, YX는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OYX0)YX1(여기서, YX0은 (C1-C4)알킬이고, YX1은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다) 또는 -C(YX2)YX3(여기서, YX2는 H 또는 메틸이고, YX3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
동물에서 성장 호르몬의 내생적 방출을 직접 또는 간접적으로 자극하거나 또는 증가시킬 수 있는 '성장 호르몬 분비촉진제'로 화합물을 확인하는 것은 당분야에 공지된 방법론, 예를 들면, 스미스(Smith) 등의 문헌[Science, 260, 1640-1643 (1993)(본원의 도 2의 본문을 참고할 수 있다)]에 기술된 분석법에 의한 불필요한 시험없이도 용이하게 측정될 수 있다. 전형적인 실험에서, 뇌하수체 내분비선은 150 내지 200g의 위스타(Wistar) 수컷 래트로부터 멸균제거되고 뇌하수체 세포의 배양물은 쳉(Cheng) 등의 문헌[Endocrinol., 124, 2791-2798 (1989)]에 따라서 제조된다. 세포는, 쳉 등(각주)에 기술된 바대로 대상 화합물로 처리되고 성장 호르몬 분비 작용에 대해 분석된다. 특히, 본 발명에 사용될 수 있는 화합물 고유의 성장 호르몬 분비촉진제 작용이 상기 분석법에 의해 측정될 수 있다.
'환자'란 용어는 동물, 예를 들면, 인간, 개, 고양이 및 말과 같은 애완 동물, 및 소, 돼지 및 양과 같은 가축을 의미한다. 특히 바람직한 환자는 수컷 및 암컷 둘다를 포함한 포유동물이며, 더욱 바람직하게는 인간이다.
'약학적으로 허용되는'이란 용어는 물질 또는 물질의 혼합물이 제형의 다른 성분과 상용가능하여야 하며, 환자에 해롭지 않아야 함을 의미한다.
'치료하는', '치료하다' 또는 '치료'란 용어는 보호적(예를 들면, 예방적) 및 완화적 치료를 포함한다.
'치료상 효과량'이란 용어는 성장 호르몬 분비 및/또는 생산과 관련된 특정한 질환 또는 증상을 개선시키거나 약화시키거나 또는 제거하거나, 또는 성장 호르몬 분비 및/또는 생산과 관련된 질병 또는 증상의 개시를 예방하거나 또는 지연시키는 성장 호르몬 분비촉진제의 양을 의미한다.
본 발명에 따른 이들 용도의 관점에서, 본 발명의 성장 호르몬 분비촉진제는 투여 목적을 위한 다양한 약학 형태로 제형화될 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제는, 단독으로 또는 조합하여, 경구, 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하 주사, 또는 이식물), 비강, 질, 직장, 설하, 또는 투여의 국소적인 경로에 의해 투여될 수 있고 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화되어 각각의 투여 경로에 적합한 투여형을 제공할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 알약, 산제 및 과립을 포함하며 애완 동물을 위한 고체 투여형으로는 사료 및 저작성 형태와의 혼합물이 포함된다. 상기 고체 투여형에서, 본 발명의 화합물 및 조합물은 하나 이상의 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 불활성인 약학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 사용될 수 있다. 또한, 상기 투여형은 일반적인 수행에 있어서와 같이, 상기 불활성 희석제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제 이외의 추가적인 물질을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에는, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 장 피복제로 추가적으로 제조될 수 있다. 저작성 형태의 경우에는, 투여형은 조미료 및 향미료를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형으로는 약학적으로 허용되는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 물과 같이 당분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 엘릭시르가 포함된다. 상기 불활성 희석제 이외에도, 조성물은 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제 및 감미제, 조미료 및 항미료를 또한 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 다른 제제로는 멸균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 유화액이 포함된다. 비수성 용매 또는 베히클(vehicle)의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 식물성 오일, 젤라틴, 및 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르이다. 또한, 상기 투여형은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통해서 여과하거나, 멸균제를 조성물에 혼입하거나, 조성물을 방사선 조사하거나, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균될 수 있다. 또한, 이들은 사용전 바로 멸균수, 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 활성 물질에 추가하여, 코코아 버터 또는 좌약용 왁스와 같은 부형제를 함유할 수 있는 좌약이다. 비강 또는 설하 투여를 위한 조성물이 당분야에 공지되어 있는 표준 부형제를 사용하여 제조된다.
본 발명의 조성물, 방법 및 조합물에서의 활성 성분의 투여량은 변화시킬 수있으나, 적합한 투여형이 수득될 수 있는 활성 성분의 양이 필요하다. 선택된 투여량은 바람직한 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간에 의존한다. 일반적으로, 0.0001 내지 100㎎/㎏일일체중의 투여량으로 인간 및 다른 동물, 예를 들면 포유동물에 투여된다. 인간에서 바람직한 투여량 범위는 0.01 내지 5.0㎎/㎏일일체중이며 이는 단일 투여 또는 수회 투여로 분배되어 투여될 수 있다.
인간 이외의 동물에서의 바람직한 투여량 범위는 0.01 내지 10.0㎎/㎏일일체중으로 이는 단일 투여 또는 수회 투여로 분배되어 투여될 수 있다. 인간 이외의 동물에서 보다 바람직한 투여량 범위는 0.1 내지 5㎎/㎏일일체중으로 이는 단일 투여 또는 수회 투여로 분배되어 투여될 수 있다.
상기 화합물의 타르트레이트 염 또는 다른 약학적으로 허용되는 염이 본 발명에서 사용되는 경우, 당분야의 숙련가는 염 형태의 분자량을 계산하고 간단한 입체화학비를 수행함으로써 효과적인 투여량을 계산할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명은, 단독으로 또는 성장 호르몬 방출 펩티드 GHRP-6 및 GFRP-1(US 4,411,890 호 및 국제 특허 공개 공보 WO 89/07110 호, WO 89/07111 호에 기술됨) 및 GHRP-2(WO 93/04081 호에 기술됨) 및 B-HT920 뿐만 아니라 헥사렐린 및 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH, 또는 GRF로 명명됨) 및 이의 유사물, 성장 호르몬 및 이의 유사물 및 IGF-I 및 IGF-II를 포함한 소마토메딘을 포함한 상기 언급된 바와 같은 성장 호르몬 분비촉진제와 조합하거나, 또는 클로니딘과 같은 α-아드레날린성 작용제 또는 수마트립탄과 같은 세로토닌 5-HT1D 작용제, 또는 피소스티그민 및 피리도스티그민과 같은 소마토스타틴 또는 이의 방출을 저해하는 약제와 같은 다른 치료제와 조합된, 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진제의 용도 범위내에 포함된다. 바람직하게는, 화합물은 성장 호르몬 방출 인자, 성장 호르몬 방출 인자 IGF-I 또는 IGF-II의 유사물과 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은, 단독으로 또는 선택적으로 프로프라놀올과 함께인 아르기닌, 인슐린 또는 L-도파와 같은 다른 치료제와 조합된, 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진제의 용도를 본원의 범위내에서 포함한다.
성장 호르몬 방출 펩티드 GHRP-6 및 GHRP-1을 수득하는 방법이 US 4,411,890 호 및 PCT 특허 공개 공보 WO 89/07110 호, WO 89/07111 호에 기술되어 있고, 성장 호르몬 방출 펩티드 GHRP-2을 수득하는 방법이 PCT 특허 공개 공보 WO 93/04081 호에 기술되어 있으며, 헥사렐린을 수득하는 방법이 문헌[J. Endocrin. Invest., 15 (suppl. 4), 45 (1992)]에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용되어 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 1종 이상을 약학적 베히클, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도를 본 발명의 범위 내에 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물은 당분야에 공지된 바와 같이 그리고 본원에서 고찰한 바와 같이 약학 조성물로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명은 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위한 키트에 관한 것이다. 또한 본 발명은 수술후 위장관 운동성의 증가 및 위장관 운동성을감소시키는 작용제를 복용한 환자에게 위장관 운동성을 증가시키는 유용한 키트에 관한 것이다.
한 실시태양에서 키트는 성장 호르몬 분비촉진제 또는 그의 전구체 또는 이 성장 호르몬 분비촉진제의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 전구체를 포함하는 제 1 약학 조성물, 및 본원에 기술된 바의 제 2 치료제를 포함하는, 2개의 별도의 약학 조성물을 포함한다. 키트는 분배된 병 또는 분배된 호일 패킷과 같은 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하나, 별도의 조성물은 단일의 분배되지 않은 용기내에 함유될 수 있다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분 투여를 위한 지침서를 포함한다. 별도의 성분이 상이한 투여형(예컨대, 경구 및 비경구)로 바람직하게는 투여되는 경우 특히 유리한 키트 형태가 상이한 투여 간격으로 투여되거나, 또는 조합물의 개별적인 성분을 처방 의사에 의해 적정하게 할 것이 요구된다.
키트의 다른 실시태양에서 키트는 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 약학 조성물 및 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위한 조성물의 투여에 대한 사용설명서를 포함한다.
상기 키트의 예는 소위 블리스터팩(blister pack)이다. 블리스터팩은 포장 산업에 공지되어 있고 약학 단위 투여형(정제, 캡슐 등)의 포장에 광범위하게 사용된다. 블리스터팩은 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 피복된 비교적 강성 물질 시이트로 일반적으로 이루어진다. 포장 과정 동안, 오목부(recess)가 플라스틱 호일에 형성된다. 오목부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 오목부에 위치시키고 비교적 강성 물질의 시이트를 오목부가 형성된 방향에 대향되는 호일면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐을 플라스틱 호일 및 시이트 사이의 오목부에 밀봉한다. 바람직하게는, 시이트 강도는 손으로 오목부에 압력을 가하고 이에 의해 오목부 위치의 시이트에 개구가 형성되어 블리스터팩으로부터 정제 또는 캡슐을 제거할 수 있어야 한다. 정제 또는 캡슐을 상기 개구를 통해서 제거할 수 있다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자 형태의 키트상에 기억 보조물을 키트상에 제공하며, 이에 의해 특정화된 투여형이 섭취될 양생법의 날에 숫자가 일치되도록 한다. 상기 기억 보조물의 또다른 예는 카드상에 인쇄된 달력으로, 예를 들면, "제 1 주, 월요일, 화요일,...등...제 2 주, 월요일, 화요일,..." 등이다. 다른 기억 보조물로 쉽게 변형될 것이다. '일일 투여량'은 주어진 날짜상에 섭취될 단일 정제 또는 캡슐 또는 수개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본원에 기술된 바와 같은 일일 투여량의 제 2 치료제는 하나의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면 일일 투여량의 성장 호르몬 분비촉진제, 이의 전구체, 또는 이러한 성장 호르몬 분비촉진제 또는 전구체의 약학적으로 허용되는 염은 수개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고 이와 상반될 수도 있다. 기억 보조물은 이를 반영해야 된다.
본 발명의 또다른 특정한 양태에서, 분배기는 1회 하나의 일일 투여량을 분배하여 이들의 의도된 사용량이 제공되도록 고안된다. 바람직하게는, 분배기에는 기억 보조물이 장착되어 양생법과 더욱 일치되도록 한다. 상기 기억 보조물의 예는 분배된 일일 투여량의 수를 지시하는 기계적 계수기이다. 상기 기억 보조물의또다른 예는 액정 판독기와 커플링된 배터리로 구동되는 마이크로칩 기억 보조물, 또는 마지막 일일 투여량이 섭취된 날짜를 판독하고/판독하거나 다음 투여량이 섭취될때를 기억시켜주는 청각 기억 신호기이다.
본 발명의 방법에서 본원에 기술된 화합물의 유용성은 하기에 기술된 하나 이상의 분석법에서 이들의 활성에 의해 입증된다:
래트 뇌하수체 세포로부터의 성장 호르몬 방출 자극에 대한 분석법
배양된 래트 뇌하수체 세포로부터 GH 분비를 자극하는 능력을 갖는 화합물을 하기 방법을 사용하여 확인한다. 상기 시험은 투여 수치를 측정하기 위해 표준과 비교하는데 유용하다.
세포는 6주령의 수컷 위스타 래트의 뇌하수체로부터 단리된다. 단두시킨 후, 뇌하수체 전엽을, 차갑고도 멸균된, 칼슘 또는 마그네슘이 없는 행크스 밸런스드 염 용액(HBSS; Hank's balanced salt solution)에서 제거한다. 조직을 미세하게 잘게 썰고, 이어서 HBSS중의 10U/㎖의 박테리아 프로테아제[EC 3.4.24.4, 시그마(Sigma) P-6141, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재]를 사용하여 2주기의 기계적으로 보조되는 효소적 분산 반응에 가한다. 조직-효소 혼합물을 회전 플라스크에서 5% CO2 대기하에서 37℃로 30분 동안 30rpm으로 교반시키고, 10㎖의 피펫을 사용하여 15분 및 30분 후에 수동으로 연마한다. 상기 혼합물을 200×g에서 5분 동안 원심분리한다. 말 혈청(35%의 최종 농도)을 상청액에 첨가하여 과량의 프로테아제를 중성화한다. 펠렛을 새로운 프로테아제(10U/㎖)에 재현탁하고, 상기 조건하에서 약 30분 이상 동안 교반시키고, 23게이즈 바늘을 통해서 최종까지 수동으로연마한다. 말 혈청(35% 최종 농도)을 다시 첨가하고, 이어서 분해물 둘다로부터의 세포를 합치고 펠렛화하고(200×g로 약 15분 동안) 배양 배지[4.5g/L 글루코스, 10%의 말 혈청, 2.5%의 소 태아 혈청, 1%의 비필수 아미노산, 100U/㎖의 니스타틴 및 50㎎/㎖의 겐타마이신 설페이트가 보충된 둘베코 개질 이글 배지(D-MEM; Dulbecco's Modified Eagle Medium), 기브코(Gibco), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재]에 재현탁하고 계수한다. 세포를 48웰 코스타(Costar; 등록상표, 미국 매사츄세cm주 캠브리지 소재) 디쉬에 6.0 내지 6.5×104세포/㎠로 플레이팅하고 배양 배지에서 3 내지 4일 동안 배양시킨다.
GH 분비 분석을 수행하기 바로 전에, 배양물 웰을 방출 배지로 2회 세정하고, 이어서 방출 배지(25mM Hepes, pH 7.4로 완충되고 37℃에서 0.5%의 소 혈청 알부민을 함유하는 D-MEM)에서 30분 동안 평형화한다. 시험 조성물을 DMSO에 용해시키고, 이어서 미리 가온된 방출 배지에 희석시킨다. 분석은 전형적으로는 4중으로 수행된다. 0.5㎖의 방출 배지(베히클 또는 시험 화합물과 함께임)를 각각의 배양물 웰에 첨가함으로써 분석을 개시한다. 37℃에서 15분 동안 항온배양하고, 이어서 방출 배지를 제거함으로써 종결시킨 후 2000×g로 15분 동안 원심분리하여 세포성 물질을 제거한다. 상청액내 래트 성장 호르몬 농도를 하기 기술된 표준 방사선면역분석법에 의해 측정한다.
시험 화합물을 정맥내 투여후 래트에서 외부-자극된 성장 호르몬 방출에 대한 분석법
21일령의 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트[찰스 리버 래버러토리(Charles River Laboratory), 미국 매사츄세cm주 윌밍톤 소재]를 국부적인 동물 사육장 조건(24℃, 12시간 동안의 광(光), 12시간 동안의 암(暗) 순환)에서 본 발명의 화합물을 시험하기 대략 1주일전에 적응시킨다. 모든 래트는 물 및 펠렛화된 구입가능한 규정식[애그웨이 컨츄리 푸드(Agway Country Food), 미국 뉴욕주 시라큐러스 소재]에 임의로 접근하는 것이 허용된다.
실험 당일, 시험 화합물을, 식염수중 1%의 에탄올, 1mM의 아세트산 및 0.1%의 소 혈청 알부민을 함유하는 베히클에 용해시킨다. 각각의 시험은 3마리의 래트에서 수행한다. 래트의 체중을 재고 나트륨 펜토바비탈을 복강내 주사를 통해 마취시킨다[넴부톨(Nembutol; 등록상표), 50㎎/㎏체중]. 마취제 투여 14분 후에, 꼬리 끝에 살짝 상처를 내어 혈액 시료를 취하여 혈액이 미세원심분리 튜브(기준치 혈액 시료, 대략 100㎕)에 떨어지도록 한다. 마취제 투여 15분 후, 꼬리 정맥에 총 투여 부피 1㎖/㎏체중으로 정맥내 주입함으로써 시험 화합물을 전달한다. 본 발명의 화합물 투여 5, 10 및 15분 후, 꼬리로부터 추가적인 혈액 시료를 취한다. 원심분리에 의해 혈청이 분리될 때까지(1430×g, 10℃에서 10분 동안) 혈액 시료를 얼음에서 유지시킨다. 하기 기술된 바대로 방사선면역분석법에 의해 혈청 성장 호르몬이 측정될 때까지 혈청을 -80℃에서 저장한다.
래트 성장 호르몬의 측정
팔로우[A. Parlow, 하버-UCLA 메디칼 센터(Harbor-UCLA Medical Center), 미국 캘리포니아주 토란스 소재] 박사가 기증한 래트 성장 호르몬 참고 제제(NIDDK-rGH-RP-2) 및 원숭이에서 생성된 래트 성장 호르몬 항혈청(NIDDK-항-rGH-S-5)을 사용하여 이중 항체 방사선면역분석법에 의해 래트 성장 호르몬 농도를 측정한다. 클로라민 T 방법을 트레이서(tracer)로 사용하여 대략 30μCi/㎍의 특이적인 작용까지 추가적인 래트 성장 호르몬(1.5U/㎎, #G2414, 스크립스 랩스(Scripps Labs), 미국 캘리포니아주 샌디애고 소재)을 요오드화시킨다. 염소 항혈청을 원숭이 IgG[ICN/카펠(ICN/Cappel), 미국 오하이오주 오로라 소재)에 폴리에틸렌 글리콜, MW 10,000-20,000을 최종 농도 4.3%까지 첨가하여 면역 복합체를 수득하고, 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라서 원심분리하여 회수한다. 상기 분석법은 튜브 당 0.08 내지 2.5㎍의 래트 성장 호르몬의 작용 범위를 갖는다.
경구 투여 후 개에서의 성장 호르몬 방출의 평가
투여 당일, 적당한 투여량을 위해 시험 화합물의 무게를 재고 물에 용해시킨다. 투여량을 각각의 투여 양생법에 대해 경구 위관 영양법으로 2 내지 4마리의 개에게 0.5내지 3㎖/㎏ 부피로 투여한다. 리튬 헤파린을 함유하는 5㎖의 베큐테이너(vacutainer)를 사용하여 직접 정맥 천자에 의해 투여 전 및 투여 후 0.17, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시에 경정맥으로부터 혈액 시료(5㎖)를 수집한다. 분석때까지 제조된 혈장을 -20℃에 저장한다.
개 성장 호르몬의 측정
팔로우 박사(하버-UCLA 메디칼 센터, 미국 캘리포니아주 토란스 소재)가 기증한 개 성장 호르몬(요오드화에 대한 항원 및 참고 제제 AFP-1983B) 및 원숭이에서 생성된 개 성장 호르몬 항혈청(AFP-21452578)을 사용하여 표준 방사선면역분석법에 의해 개 성장 호르몬 농도를 측정한다. 개 성장 호르몬을 20 내지 40μCi/㎍의 특이적 작용까지 클로라민 T-요오드화함으로써 트레이서를 제조한다. 염소 항혈청을 원숭이 IgG(ICN/카펠, 미국 오하이오주 오로라 소재)에 폴리에틸렌 글리콜, MW 10,000-20,000을 더해 최종 농도 4.3%까지 첨가하여 면역 복합체를 수득하고, 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 원심분리하여 회수한다. 상기 분석법은 튜브당 0.08 내지 2.5㎍의 개 GH의 작용 범위를 갖는다.
장기간 경구 투여후 개에서의 개 성장 호르몬 및 인슐린 유사 성장 인자-1 수준의 평가
개에게 시험 화합물을 7일 또는 14일 동안 매일 공급하였다. 각각의 투여일에, 적당한 투여량을 위해 시험 화합물의 무게를 재고 물에 용해시킨다. 투여량을 각각의 투여 양생법에 대해 위관 영양법에 의해 5마리의 개에게 0.5 내지 3㎖/㎏의 부피로 투여한다. 혈액 시료는 0, 3, 7, 10 및 14일에 수집한다. GH 측정을 위한 리튬 헤파린을 함유하는 5㎖의 베큐테이너를 사용하여, 0, 7 및 14일째에, 직접 정맥 천자에 의해, 투여 전 및 투여 후 0.17, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 6, 8, 12 및 24시간에 경정맥으로부터 혈액 시료(5㎖)를 수집한다. 또한, IGF-I 측정을 위해 3일 및 10일째에, 투여 전 및 투여 8시간 후에 혈액을 취한다. 분석때까지 제조된 혈장을 -20℃에 저장한다.
니콜스 인스티튜드(Nichols Institute) IGF-I 추출 키트(미국 캘리포니아주 산 주안 카피스트라노 소재)를 사용하여 IGF-I의 농도를 측정하기 전에 혈장 시료를 산 에탄올(90% 에탄올중 0.25N HCl)으로 추출하고, 원심분리하고, 이어서 상청액을 트리[하이드록시메틸]아미노-메탄(트리즈마 베이스(TRIZMA base), 시그마 케미칼 캄파니에서 제조됨)으로 중화시킨다.
본 발명에 따라서, 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위한, 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 새로운 약학 조성물, 및 이를 포함하는 키트가 제공되며, 본 발명의 약학 조성물은 또한 위장관 운동성을 증가시키는데도 유용하다.

Claims (12)

  1. 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 위한, 치료학적 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체인 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르트레이트 또는 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 L-(+)-타르타르산 염인 약학 조성물.
  4. 위장관 운동성을 감소시키는 것으로 알려진 작용제를 복용한 또는 복용해야 하는 환자에서 위장관 운동성을 증가시키기 위한, 치료학적 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    위장관 운동성을 감소시키는 것으로 알려진 작용제가 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제 또는 마취제인 약학 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체인 약학 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르트레이트 또는 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 L-(+)-타르타르산 염인 약학 조성물.
  8. 수술후 위장관 운동성을 증가시킬 필요가 있는 환자에서 위장관 운동성을 증가시키기 위한, 치료학적 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체인 약학 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르트레이트 또는 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 L-(+)-타르타르산 염인 약학 조성물.
  11. a. 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체를 포함하는 제 1 약학 조성물; 및
    b. 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선이 필요한 환자에게 상기 약학 조성물을 투여하는데 대한 사용설명서
    를 포함하는, 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암을 치료하기 위한, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상을 개선하기 위한 키트.
  12. a. 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체를 포함하는 제 1 약학 조성물;
    b. 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선에 사용될 수 있는 제 2 화합물을포함하는 제 2 약학 조성물; 및
    c. 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암의 치료, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선이 필요한 환자에게 상기 제 1 및 제 2 약학 조성물을 투여하는데 대한 사용설명서
    를 포함하는, 신경성 대식증, 남성 발기기능장애, 여성 성기능장애, 갑상선암 또는 유방암을 치료하기 위한, 또는 허혈성 신경 또는 근육 손상을 개선하기 위한 키트.
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