JP2003160508A - 成長ホルモン分泌促進薬を含む治療方法及びキット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 神経性大食症、男性の勃起機能障害、女性の
性機能障害、甲状腺癌、乳癌を治療する又は虚血性の神
経又は筋肉の損傷を改善する方法の提供。 【解決手段】 本発明は神経性大食症、男性の勃起機能
障害、女性の性機能障害、甲状腺癌、乳癌を治療する又
は虚血性の神経又は筋肉の損傷を改善するのに使用され
うるキットにも関する。本発明はさらに手術後に胃腸の
運動性を増大させる及び胃腸の運動性を減少させる剤を
投与された患者において胃腸の運動性を増大させること
にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は神経性大食症、男性の勃起機能障害、女性の性
機能障害、甲状腺癌、乳癌を治療する又は虚血性の神経
又は筋肉の損傷を改善するための方法及び医薬組成物に
関する。本発明は神経性大食症、男性の勃起機能障害、
女性の性機能障害、甲状腺癌、乳癌の治療又は虚血性の
神経又は筋肉の損傷の改善において使用されうるキット
にも関する。本発明は手術後に胃腸の運動性を増大させ
る及び胃腸の運動性を減少させる剤を投与された患者に
おいて胃腸の運動性を増大させることにも関する。発明の背景 本発明は成長ホルモン分泌促進薬を含む新規治療及びキ
ットに関する。

【０００２】成長ホルモンは下垂体から分泌され、成長
できる身体の全組織の成長を刺激する。さらに、成長ホ
ルモンは身体の代謝プロセスに以下の基本的な影響：
（１）身体の全細胞においてタンパク質合成率を増大さ
せる；（２）身体の全細胞において炭水化物の利用率を
減少させる；及び（３）遊離脂肪酸の流動化及び脂肪酸
をエネルギーとして使用することを増大させる；を有す
ることが知られる。当業者に知られるように、成長ホル
モンの既知の及び潜在的な使用はさまざまで、多項目か
らなる。“Ｈｕｍａｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍｏｎ
ｅ，” Ｓｔｒｏｂｅｌ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ， Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，４
６，ｐｇ．１−３４（１９９４）を参照のこと。また、
成長ホルモンのこれらのさまざまな使用は国際特許出願
公報第ＷＯ ９７／２４３６９号中に要約される。

【０００３】成長ホルモンを放出するさまざまな方法が
知られる（Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｈ
ｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．５２，ｐ
ｐ．２１５−２４５（１９９７）；及びＦｒｏｎｔ．Ｈ
ｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ，ｖｏｌ．
２４．ｐｐ． １５２−１７５（１９９９）を参照のこ
と）。例えば、睡眠及び運動の如き活動はもちろん、ア
ルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン
（Ｌ‐ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレッシンの如き
化学物質、及びインスリン誘導性低血糖症は、視床下部
にいくつかの様式で作用し、おそらくソマトスタチン分
泌を減少させる若しくは成長ホルモン放出因子（ＧＲ
Ｆ）又はグレリンの分泌を増大させる（Ｎａｔｕｒｅ，
ｖｏｌ．４０２，ｐｐ． ６５６−６６０（９ Ｄｅｃ
ｅｍｂｅｒ １９９０）を参照のこと）こと又はこれら
全てにより間接的に下垂体から成長ホルモンが放出され
ることを引き起こす。さらに、成長ホルモン分泌促進薬
はグレリンミメティックとして作用するということが最
近発見された。グレリンは成長ホルモン分泌促進薬受容
体に結合するタンパク質である。

【０００４】成長ホルモンの増大した値が所望される場
合には、上記問題は一般的に外因性成長ホルモンを提供
すること又はＧＲＦ、ＩＧＦ−Ｉ又は成長ホルモン産生
及び／又は放出を刺激するペプチド化合物を投与するこ
とにより解決された。いかなる場合でも、上記化合物の
ペプチドの性質はそれが注入により投与されることを必
要とさせた。初期は、成長ホルモンの源は死体の下垂体
の抽出物であった。これは非常に高価な製品を生じ、そ
して下垂体源に関連する疾患が成長ホルモンの受容者に
伝染されうるという危険を伴っていた。組み換え成長ホ
ルモンが入手可能になり、それはもはや疾患伝染の危険
を伴っていないが、注入により与えられなければならな
い、まだ非常に高価な製品である。さらに、外因性成長
ホルモンの投与は水腫を含む副作用を生じることもあ
り、そして内因性の成長ホルモン放出において見られる
拍動性放出には対応しない。

【０００５】内因性成長ホルモンの放出を刺激するある
化合物が開発された。内因性成長ホルモンの放出を刺激
することが知られているペプチドは、ヘキサレリン
（Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １
５（Ｓｕｐｐｌ．４）：４５（１９９２））はもちろ
ん、成長ホルモン放出ホルモン及びそのアナログ、上記
成長ホルモン放出ペプチド、（米国特許第４，４１１，
８９０号；国際特許出願公報第ＷＯ ８９／０７１１０
号；及び国際特許出願公報第ＷＯ ８９／０７１１１号
中に示される）ＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ−１、及び
（国際特許出願公報第ＷＯ ９３／０４０８１号中に示
される）ＧＨＲＰ−２を含む。

【０００６】成長ホルモン分泌促進活性を有する他の化
合物は以下の国際特許出願（公開番号により列挙し
た）、発行された米国特許及び公開されたヨーロッパ特
許出願中に公開される：ＷＯ ９８／４６５６９、ＷＯ
９８／５１６８７、ＷＯ ９８／５８９４７、ＷＯ
９８／５８９４９、ＷＯ ９８／５８９５０、ＷＯ ９
９／０８６９７、ＷＯ ９９／０９９９１、ＷＯ ９５
／１３０６９、米国５，４９２，９１６、米国５，４９
４，９１９、ＷＯ ９５／１４６６６、ＷＯ ９４／１
９３６７、ＷＯ ９４／１３６９６、ＷＯ ９４／１１
０１２、米国５，７２６，３１９、ＷＯ ９５／１１０
２９、ＷＯ ９５／１７４２２、ＷＯ ９５／１７４２
３、ＷＯ ９５／３４３１１、ＷＯ ９６／０２５３
０、ＷＯ ９６／２２９９６、ＷＯ ９６／２２９９
７、ＷＯ ９６／２４５８０、ＷＯ ９６／２４５８
７、米国５，５５９，１２８、ＷＯ ９６／３２９４
３、ＷＯ ９６／３３１８９、ＷＯ ９６／１５１４
８、ＷＯ ９６／３８４７１、ＷＯ ９６／３５７１
３、ＷＯ ９７／００８９４、ＷＯ ９７／０７１１
７、ＷＯ ９７／０６８０３、ＷＯ ９７／１１６９
７、ＷＯ ９７／１５５７３、ＷＯ ９７／２２３６
７、ＷＯ ９７／２３５０８、ＷＯ ９７／２２６２
０、ＷＯ ９７／２２００４、ＷＯ ９７／２１７３
０、ＷＯ ９７／２４３６９、米国５，６６３，１７
１、ＷＯ ９７／３４６０４、ＷＯ ９７／３６８７
３、ＷＯ ９７／４００７１、ＷＯ ９７／４００２
３、ＷＯ ９７／４１８７８、ＷＯ ９７／４１８７
９、ＷＯ ９７／４６２５２、ＷＯ ９７／４４０４
２、ＷＯ ９７／３８７０９、ＷＯ ９８／０３４７
３、ＷＯ ９７／４３２７８、米国５，７２１，２５
１、米国５，７２１，２５０、ＷＯ ９８／１０６５
３、米国５，９１９，７７７、米国５，８３０，４３３
及びＥＰ ０９９５７４８。

【０００７】さらに、以下の成長ホルモン分泌促進薬は
当業者に知られている：ＭＫ−０６７７、Ｌ−１６２７
５２及びＬ−１６３０２２（Ｍｅｒｃｋ）；ＮＮ７０３
及びイパモレリン（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）；ヘキ
サレリン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）；ＧＰ
Ａ−７４８（ＫＰ１０２、ＧＨＲＰ−２）（Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；及びＬＹ４４
４７１１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）。ＧＨＲＨ／ＧＲＦ受
容体（ＧＨＲＨ／ＧＲＦ誘導体、アナログ及びミメティ
ックを含む）を介してＧＨ放出を刺激する以下の剤は当
業者に知られている：ジェレフ（Ａｒｅｓ／Ｓｅｒｏｎ
ｏ）；ＧＨＲＨ（１−４４）（ＢｉｏＮｅｂｒａｓｋ
ａ）；ソマトレリン（ＧＲＦ１−４４）（Ｆｕｊｉｓａ
ｗａ／ＩＣＮ）；及びＴｈＧＲＦ（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ）。

【０００８】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １
８（５）：６２１−６４５（１９９７）は成長ホルモン
分泌促進薬による成長ホルモン分泌のペプチドミメティ
ック制御の概略を提供する。Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ． １９
９９；５１（ｓｕｐｐｌ ３）：１６−２０（１９９
９）は成長ホルモン分泌促進薬のさまざまな器官系に対
する臨床の及び実験的な効果を調べる。Ｄｒｕｇ Ｄｉ
ｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ， Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．１
１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９９；及びＴＥＭＶｏｌ．
１０， Ｎｏ．１， １９９９は、成長ホルモン欠損症
（ＧＨＤ）、年齢に関連した状態、肥満及び異化作用状
態の如き成長ホルモン障害の治療におけるそれらの使
用、及び睡眠促進におけるそれらの使用を含む、成長ホ
ルモン分泌促進薬の潜在的な治療適用を公開する。

【０００９】国際特許出願公開第ＷＯ ９７／２４３６
９及びＷＯ ９８／５８９４７は、ある成長ホルモン分
泌促進薬は骨粗しょう症、うっ血性心不全、加齢に関連
するもろさ、肥満の治療又は予防、骨破砕修復の加速、
大手術後のタンパク質異化応答の減弱、慢性疾患のため
の悪液質及びタンパク質喪失の減少、創傷治癒の加速又
は火傷患者又は大手術を経験した患者の回復の加速、筋
力、運動性、皮膚の厚みの維持、代謝ホメオスタシス叉
は腎ホメオスタシスの改善に有用であることを公開す
る。

【００１０】公開ヨーロッパ特許出願０９９５７４８
は、あるジペプチド成長ホルモン分泌促進薬は骨粗しょ
う症を含む筋骨格のもろさの治療又は予防に有用である
ことを公開する。発明の要約 本発明は神経性大食症、男性の勃起機能障害、女性の性
機能障害、甲状腺癌又は乳癌を治療する又は虚血性の神
経又は筋肉の損傷を改善する方法、その必要のある患者
に治療的に有効な量の成長ホルモン分泌促進薬である化
合物又はそのプロドラッグの医薬として許容される塩を
投与することを含む方法を提供する。

【００１１】上記方法の好ましい態様においては、上記
成長ホルモン分泌促進薬は２−アミノ−Ｎ−［２−（３
ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，
３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベ
ンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチ
ルアミド又は２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４
−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２
−メチル−プロピオンアミド又はその医薬として許容さ
れる塩又はプロドラッグである。

【００１２】上記方法の他の好ましい態様においては、
上記成長ホルモン分泌促進薬は２−アミノ−Ｎ−［２−
（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベ
ンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチ
ルアミド，Ｌ−酒石酸又は２−アミノ−Ｎ−（１−
（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチ
ル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−
ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリ
フルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）エチル）−２−メチル−プロピオンアミドのＬ−
（＋）−酒石酸塩である。

【００１３】胃腸の運動性を減少させると知られている
剤を取った又は取る患者に治療として有効な量の成長ホ
ルモン分泌促進薬又はその医薬として許容される塩又は
プロドラッグを投与することを含む、胃腸の運動性を増
大させる方法も提供される。

【００１４】胃腸の運動性を増大させる方法の好ましい
態様においては、胃腸の運動性を減少させると知られて
いる剤はカルシウムチャネルブロッカー、ベータブロッ
カー又は麻酔薬である。

【００１５】胃腸の運動性を増大させる方法の他の好ま
しい態様においては、上記成長ホルモン分泌促進薬は２
−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メ
チル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサ
ヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−１−（Ｒ）ベンジルオキシメチル−２−オキソ−
エチル］−イソブチルアミド又は２−アミノ−Ｎ−（１
−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチ
ル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−
ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリ
フルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド又はそ
の医薬として許容される塩又はプロドラッグである。

【００１６】胃腸の運動性を増大させる方法の他の好ま
しい態様においては、上記成長ホルモン分泌促進薬は２
−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メ
チル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサ
ヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ
−エチル］−イソブチルアミド，Ｌ−酒石酸又は２−ア
ミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベン
ジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−
３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プ
ロピオンアミドのＬ−（＋）−酒石酸塩である。

【００１７】手術後の胃腸の運動性を増大させる方法、
その必要のある患者に治療として有効な量の成長ホルモ
ン分泌促進薬又はその医薬として許容される塩又はプロ
ドラッグを投与することを含む方法も提供される。

【００１８】手術後に胃腸の運動性を増大させる方法の
好ましい態様においては、上記成長ホルモン分泌促進薬
は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２
−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−
イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキ
ソ−エチル］−イソブチルアミド又は２−アミノ−Ｎ−
（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ
メチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−
（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，
２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，
７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン
−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミ
ド又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグで
ある。

【００１９】手術後に胃腸の運動性を増大させる方法の
他の好ましい態様においては、上記成長ホルモン分泌促
進薬は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル
−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７
−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−
５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−エチル］−イソブチルアミド，Ｌ−酒石酸又は
２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ
−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オ
キソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２
−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プ
ロピオンアミドのＬ−（＋）−酒石酸塩である。

【００２０】神経性大食症、男性の勃起機能障害、女性
の性機能障害、甲状腺癌又は乳癌の治療、又は虚血性の
神経又は筋肉の損傷の改善のためのキット、以下の： ａ．成長ホルモン分泌促進薬又はその医薬として許容さ
れる塩又はプロドラッグを含む医薬組成物；及び ｂ．その必要のある患者に神経性大食症、男性の勃起機
能障害、女性の性機能障害、甲状腺癌又は乳癌を治療す
る又は虚血性の神経又は筋肉の損傷を改善する、上記医
薬組成物を投与するための指示書； を含むキットも提供される。

【００２１】神経性大食症、男性の勃起機能障害、女性
の性機能障害、甲状腺癌又は乳癌の治療又は虚血性の神
経又は筋肉の損傷の改善のためのキット、以下の： ａ．成長ホルモン分泌促進薬又はその医薬として許容さ
れる塩又はプロドラッグを含む第一の医薬組成物； ｂ．神経性大食症、男性の勃起機能障害、女性の性機能
障害、甲状腺癌又は乳癌の治療又は虚血性の神経又は筋
肉の損傷の改善に使用されうる第二の化合物を含む第二
の医薬組成物；及び ｃ．その必要のある患者に神経性大食症、男性の勃起機
能障害、女性の性機能障害、甲状腺癌又は乳癌を治療す
る又は虚血性の神経又は筋肉の損傷を改善する上記医薬
組成物を投与するための指示書； を含むキットも提供される。発明の詳細な説明 成長ホルモン分泌促進薬は神経性大食症、男性の勃起機
能障害、女性の性機能障害、甲状腺癌、乳癌を治療する
又は虚血性の神経又は筋肉の損傷を改善するために使用
されうる。成長ホルモン分泌促進薬は手術後に胃腸の運
動性を増大させる及び胃腸の運動性を減少させる剤を投
与された又は投与される患者において胃腸の運動性を増
大させるためにも使用されうる。

【００２２】上記疾患神経性大食症は、体重増加を避け
るための緩下剤の使用、自己誘発性の嘔吐、利尿薬の使
用、激しい運動又は絶食を伴う、大量の食物を消費する
大食いの症状により特徴付けられる。大食症は主に若い
女性に作用するが、男性にも作用しうる。大食症は典型
的に心理療法及び／又は抗うつ薬を用いて治療される。

【００２３】虚血性の神経及び筋肉の損傷は虚血の結果
として神経及び筋肉の組織に起こる損傷である。虚血は
組織への減少した血流である。筋組織の虚血性損傷は骨
格筋及び心筋を含む。虚血は心筋梗塞、出血素又は他の
心臓の事件の結果として心筋中で起こりうる。

【００２４】男性の勃起機能障害は性交のために十分な
勃起を得る又は維持することの男性の不能である。

【００２５】女性の性機能障害（ＦＳＤ）は性的覚醒障
害、減少された欲求、性的欲求活動低下障害、性的無快
感症、及び性交疼痛症を含むいくつかの構成要素を有す
る。これらの要素のそれぞれは、別々の状態であると考
えられ、そして別々に成長ホルモン分泌促進薬で治療さ
れうる。ＦＳＤを患う患者は１以上の構成要素の症状を
有しうる。

【００２６】女性における適正な性機能は、先行する精
神の一組（性的動機状態又は欲求の状態）、有効な脈管
うっ血性覚醒（膨張及び潤滑）、オルガズム、及び消散
から成る、性応答周期に因る。女性においては、オルガ
ズムは膣の外側第三の筋肉の（必ずしも上記のように主
観的に経験しない）収縮を伴う。総合された筋緊張、会
陰収縮、及び不随意の骨盤押し出し（毎０．８秒）が通
常起こる。オルガズムは消散−全身快感の感覚、満足、
及び筋肉の弛緩を伴う。この段階の間、女性は追加の刺
激にほとんどすぐに応答することができうる。

【００２７】上記性的応答周期は交感及び副交感神経系
の間の繊細で、調和のとれた相互作用により仲介され
る。脈管うっ血は主として副交感性（コリン性）流出に
より仲介される；オルガズムは大部分は交感性（アドレ
ナリン性）である。これらの応答は皮質の影響により又
は損なわれたホルモン性、神経性又は脈管性の機構によ
り容易に阻害される。性的応答の障害は１以上の周期の
段階を含みうる。一般的に、いずれも独立に影響されう
るが、欲求、覚醒、及び快感の主観的構成要素と行為、
脈管うっ血、及びオルガズムの他覚的構成要素の両方が
妨げられる。性機能障害は、一生の（一般的に、精神の
葛藤のために、有効な行為が全くない）又は獲得した
（正常な機能の期間の後に）；一般的に又はある一定の
状況又はある一定の相手に限定して；そして全体的又は
部分的でありうる。

【００２８】性的欲求活動低下障害は、性的想像及び性
的活動への欲求が持続的に又は再発的に減少した又は欠
落した障害であり、顕著な苦痛又は個人間関係の困難を
引き起こす。性的欲求活動低下障害は一生の又は獲得さ
れた、一般的な（全体的な）又は状況的な（相手−特異
的）でありうる。性的欲求は脳の活動（加減抵抗的な周
期様式において動く「発生器」（“ｇｅｎｅｒａｔｏ
ｒ”）又は「駆動器」（“ｍｏｔｏｒ”）、乏しく特徴
付けられるホルモン環境、及び性的熱望及び動機を含む
認識の立案に基づいた複雑な心身のプロセスである。こ
れらの構成要素の非同期化は性的欲求活動低下障害をも
たらす。

【００２９】性的欲求活動低下障害の獲得された形態
は、長年にわたる関係における退屈又は憂うつ、（それ
が男性において性不能症又は女性において興奮の阻害を
引き起こすよりも、よりしばしば性行動における減少し
た興味をもたらす）意気消沈、アルコール又は精神活性
薬への依存、処方薬（例えば、抗高血圧薬、抗うつ薬）
からの副作用、及びホルモンの不足により通常引き起こ
される。この障害は性的応答周期の覚醒又はオルガズム
段階における損なわれた性的機能に二次的でありうる。

【００３０】性的欲求活動低下障害の症状及び兆候は、
通常の性的な状況においてさえも性行動に対する興味を
欠くことに関して不満をいう患者を含む。上記障害は通
常稀な性的活動に関連し、しばしば深刻な夫婦の衝突を
引き起こす。彼らの相手を喜ばせるために性的遭遇をか
なりしばしばもち、そして行為に困難はないが、性的無
関心を持ち続ける患者もいる。退屈が原因であるとき、
通常の相手との性行動の頻度は減少するが、性的欲求は
他の人に対しては正常又はさらに強い（状況の形態）こ
ともありうる。

【００３１】個人の憂うつ又は個人間問題を引き起こす
臨床的に顕著な性機能障害は身体障害の直接の生理的効
果によりおそらく全て説明される。身体障害のための性
機能障害は通常一般化される（ある一定の相手又は状況
に特異的でなく）。患者の病歴、身体検査又は研究評価
からの証拠が生理的に機能障害を説明できるとき、そし
てそれをよりよく説明しうる精神的障害が除外されうる
とき、それは診断される。基礎をなす身体障害の消散は
しばしば性機能障害の消散又は改善をもたらす。性機能
障害の原因が心理的及び身体的因子の組み合わせである
とき、好適な診断は混合された因子に因る性機能障害で
ある。

【００３２】性的無快感症（性的活動における減少した
又は欠落した快感）は公的な診断ではない。（欲求の喪
失が先に起こることもあるが）快感の喪失はほとんどい
つも欲求の喪失をもたらすため、それはほとんどいつも
性的欲求活動低下障害の下に分類される。上記原因は、
無快感症が獲得されたものでそして全体的（全ての状況
において全ての相手と共に）である場合、憂うつ又は
薬；無快感症がある相手又はある状況に限られる場合、
個人間関係の因子；無快感症が一生のものである場合、
家族機能障害又は幼少の心的外傷に因る抑圧的な因子
（例えば罪責感、羞恥心）でありうる。性的忌避は一生
の場合においてありうる診断である。

【００３３】性的覚醒障害は性的興奮の潤滑−膨張応答
を達成すること又は性行動の完了まで維持することの持
続性又は再発性の不能である。この妨害は性的刺激の十
分な焦点、強さ、及び期間に関わらず起こる。上記障害
は一生のもの又は、より通常には獲得されたものであ
り、そして相手に限定されうる。興奮の不足を報告する
女性もいるが、上記相手の不満は通常オルガズムの不足
に関連する。

【００３４】女性は生涯を通じてオルガズムをもちうる
が、相手の比較的不足及び治療しない生理的変化（例え
ば、結果的に起こる乾燥及び痛みのある性交を伴う膣の
粘膜の退化）のために、性的活動はしばしば６０歳を過
ぎると減少する。

【００３５】生理的変化が他の性的器官はもちろん膣及
び陰核中で起こりはじめるまで、上記女性の性的応答の
覚醒段階は欲求段階から容易に区別されない。性的興奮
及び快感は、陰核、唇及び膣壁の充血、増大した膣潤滑
及び膣管腔の膨張を引き起こす、血管及び神経筋肉の事
件の組み合わせを伴う（Ｌｅｖｉｎ， Ｒ．Ｊ．，Ｃｌ
ｉｎ． Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎｅｃｏｌ．， １９８
０：７； ２１３−２５２；Ｏｔｔｅｓｅｎ， Ｂ．，
Ｇｅｒｓｔｅｎｂｅｒｇ， Ｔ．， Ｕｌｒｉｃｈｓ
ｅｎ， Ｈ． ｅｔ． ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃ
ｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９８３：１３； ３２
１−３２４； Ｌｅｖｉｎ， Ｒ．Ｊ．， Ｅｘｐ．
Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， １９９１：９
８；６１−６９； Ｌｅｖｉｎ， Ｒ．Ｊ．， Ａｎ
ｎ． Ｒｅｖ． Ｓｅｘ Ｒｅｓ．， １９９２：３；
１−４８； Ｍａｓｔｅｒｓ， Ｗ． Ｈ．， Ｊｏ
ｈｎｓｏｎ， Ｖ． Ｅ． Ｈｕｍａｎ Ｓｅｘｕａｌ
Ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｌｉｔｔｌｅ， Ｂｒｏｗｎ：
Ｂｏｓｔｏｎ， １９９６； Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．
Ｒ．， Ｂｅｒｍａｎ， Ｌ． ＆ Ｇｏｌｄｓｔｅｉ
ｎ， Ｌ．， Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９９：５４；
３８５−３９１）。

【００３６】膣の充血は浸出が起こることを可能にし、
そしてこのプロセスは増大した膣潤滑に責任がある。浸
出は上皮を通して、そして膣表面上への血漿の流れを起
こし、そのための駆動力は覚醒した状態の間の膣の血管
層の増大した血流である。さらに、充血は膣の長さ及び
管腔の直径における、特に膣管の末端２／３における増
大を引き起こす。上記膣の管腔の膨張はその壁の平滑筋
の弛緩及び骨盤床の筋肉の骨格筋の弛緩の組み合わせに
因る。膣痙の如きいくつかの性的痛みの障害は、少なく
とも部分的には、膣の膨張を妨げる不十分な弛緩による
ものと考えられている；これは主に平滑又は骨格筋の問
題であるかどうかまだ確認されていない（Ｍａｓｔｅｒ
ｓ， Ｗ． Ｈ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｖ． Ｅ．
Ｈｕｍａｎ Ｓｅｘｕａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ． Ｌｉ
ｔｔｌｅ， Ｂｒｏｗｎ： Ｂｏｓｔｏｎ， １９９
６； Ｂｅｒｍａｎ， Ｊ．Ｒ．， Ｂｅｒｍａｎ，
Ｌ．＆ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｌ．， Ｕｒｏｌｏｇ
ｙ， １９９９： ５４；３８５−３９１）。

【００３７】ＦＳＤの構成要素はそれらを正常な女性の
性的応答の段階：欲求、覚醒及びオルガズムと対照させ
ることにより最もよく定義される。欲求又は性的衝動は
性的発現の駆動力である。その表明はしばしば興味をも
った相手との交際におけるとき又は他の性的刺激に暴露
されたときの性的な考えを含む。覚醒は性的刺激に対す
る血管応答であり、その重要な構成要素は膣潤滑及び膣
の伸長である。オルガズムは覚醒の間に最高点に達した
性的緊張の解放である。

【００３８】したがって、ＦＳＤは女性がこれらの段
階；欲求、覚醒又はオルガズムのいくつかにおいて不十
分な又は不満足な応答を有するときに起こる。ＦＳＤの
種類は性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、オルガズ
ム障害及び性的苦痛障害を含む。

【００３９】性的欲求活動低下障害は女性が性的である
ことの欲求を全く又はほとんどもたない、そして性的考
え又は想像を全く又はほとんどもたない場合に存在す
る。ＦＳＤのこの構成要素は、自然な閉経又は外科的な
閉経のどちらかに因る、低テストステロン値により引き
起こされうる。他の原因は病気、治療、疲労、憂うつ及
び不安を含む。

【００４０】性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）は性的刺激に対
する不十分な生殖器の応答により特徴付けられる。上記
生殖器は通常の性的覚醒を特徴付ける充血を経験しな
い。上記膣壁は不十分にしか潤滑しないので、性交は苦
痛である。オルガズムは妨げられうる。覚醒障害は、糖
尿病及びアテローム性動脈硬化症の如き血管構成要素を
伴う病気によってはもちろん、閉経時又は出産後及び泌
乳期の間の減少したエストロゲンにより引き起こされう
る。他の原因は利尿薬、抗ヒスタミン薬、抗うつ薬、例
えばＳＳＲＩ又は抗高血圧剤での治療から生じる。

【００４１】性的苦痛障害（性交疼痛症及び膣痙を含
む）は挿入に由来する痛みにより特徴付けられ、そして
潤滑、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患又は
泌尿器系の問題を軽減する治療により引き起こされう
る。

【００４２】性交疼痛症は痛みのある性交又は未遂の性
交である。性交疼痛症は性交の前、間又は後に起こりう
る。原因は乾燥及び粘膜の薄化を伴う閉経退化を含む。
性交の間又は後の痛みは主要な不満である。

【００４３】本方法及びキットにおいて使用されうる成
長ホルモン分泌促進薬の例は、非限定的に、以下の式
（Ｉ）の化合物：

【００４４】

【化１】

【００４５】｛式中、ＨＥＴは以下の：

【００４６】

【化２】

【００４７】から成る群から選ばれるヘテロ環状基であ
り、ｄは０、１又は２であり；ｅは１又は２であり；ｆ
は０又は１であり；ｎ及びｗは０、１又は２であり、こ
こで、ｎ及びｗは両方とも同時に０ではありえない；Ｙ
^２は酸素又は硫黄であり；Ａは二価の基であり、ここ
で、下に示すように上記基の左手側はＣ″に連結され、
そして下に示すように上記基の右手側はＣ′に連結さ
れ、それは以下の：−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２−、−
ＮＲ^２−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ
^２−、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）
−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）
−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ
^９Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｏ−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−、−ＮＲ
^２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ ^１０）−Ｃ（Ｏ）−
ＮＲ^２−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ^２−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）
−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ ^９Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｒ^９
Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ
（Ｒ^９Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^２−Ｃ（Ｒ^９Ｒ
^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ
（Ｒ^９Ｒ^１０）−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ ^９Ｒ
^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^２
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−、
−ＮＲ^２−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ
^１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ
^９Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ ^１０）−Ｃ（Ｒ^９
Ｒ^１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−ＮＲ^２−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
ＮＲ^２、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ
^２−、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−、
−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−、−
ＮＲ^２−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^２−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−、−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^１１）−ＮＲ^２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｒ^２−Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−ＮＲ
^１２−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−、−ＮＲ^１２−Ｃ（Ｒ^９Ｒ
^１０）−、−ＮＲ^１２−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ
^１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ
^９Ｒ^１０）−、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｒ^１１）＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｎ（Ｒ
^１２）−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｎ（Ｒ^１２）−、−Ｎ
＝Ｃ（Ｒ^１１）−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ
^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−ＮＲ^２−Ｓ（Ｏ）_２−、−
Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ
Ｒ^２−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ
（Ｒ^９Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ
^１０）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ
（Ｒ^９Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ
^１０）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ
^９Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ
^９Ｒ^１０）−及び−Ｃ（Ｒ^９Ｒ^１０）−ＮＲ^２−Ｓ
（Ｏ）_２−ＮＲ^２−；から成る群から選ばれ；Ｑは共有
結合又はＣＨ_２であり；ＷはＣＨ又はＮであり；ＸはＣ
Ｒ^９Ｒ^１０、Ｃ＝ＣＨ_２又はＣ＝Ｏであり；ＹはＣＲ^９
Ｒ^１０、Ｏ又はＮＲ^２であり；ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又は
Ｓ（Ｏ）_２であり；Ｇ^１は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニ
トロ、アミノ、シアノ、フェニル、カルボキシル、−Ｃ
ＯＮＨ_２、場合により１以上のフェニル、１以上のハロ
ゲン又は１以上のヒドロキシ基で独立に置換される−
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、場合により１以上のフェニ
ル、１以上のハロゲン又は１以上のヒドロキシ基で独立
に置換される−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキルチオ、フェノキシ、−ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルア
ミノ、場合により１以上のフェニル、１以上のハロゲン
又は１以上のヒドロキシ基で独立に置換される−（Ｃ_２
−Ｃ_６）アルケニル、場合により１以上のフェニル、１
以上のハロゲン又は１以上のヒドロキシ基で独立に置換
される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、場合により１以上
の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、１以上のハロゲン又は１
以上のヒドロキシ基で独立に置換される−（Ｃ_３−
Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミ
ノカルボニル又はジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカ
ルボニルであり；Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に水素、
ハロ、ヒドロキシ、場合により１〜３のハロ基で独立に
置換される−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び場合により１
〜３のハロ基で独立に置換される−（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
コキシから成る群から選ばれ；Ｒ^１は水素、−ＣＮ、−
（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｘ^６）Ｃ（Ｏ）Ｘ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ
Ｎ（Ｘ^６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２）
_ｑＮ（Ｘ^６）Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ
_２）_ｑＮ（Ｘ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｘ^６、−（ＣＨ_２） _ｑＮ
（Ｘ^６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−
（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｘ^６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、
−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−（ＣＨ
_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＸ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｏ
（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑＯＸ ^６、−（ＣＨ
_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｘ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ_２）_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）
（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２） _ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ
^６）（Ｘ^６）、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｘ^６、−（ＣＨ
_２） _ｑＣ（Ｏ）ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑＮ
（Ｘ^６）Ｃ（Ｏ）ＯＸ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｘ^６）Ｓ
（Ｏ）_２Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）
_ｍＸ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｔ−
Ａ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ−
Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキ
ル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｙ^１−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｙ^１−（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１又は−（Ｃ
Ｈ_２）_ｑ−Ｙ^１−（ＣＨ_２）_ｔ−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロ
アルキルであり；ここで、Ｒ^１の定義における上記アル
キル及びシクロアルキル基は場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、カ
ルボキシル、−ＣＯＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ _４）アルキルエス
テル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は１，２又は３
フルオロ基で置換され；Ｙ^１はＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｃ
（Ｏ）ＮＸ^６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ
（Ｘ^６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ^６−、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）−又は−ＯＣ（Ｏ）−で
あり；ｑは０、１、２、３又は４であり；ｔは０、１、
２又は３であり；Ｒ^１の定義における前記（ＣＨ_２）_ｑ
基及び（ＣＨ_２）_ｔ基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ_２、−
Ｓ（Ｏ） _ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル、１、２又は３フルオロ基又は１又は２（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル基で独立に置換され；Ｒ^１Ａは水素、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニ
ル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−Ｃ_３）ア
ルキル、チアゾリル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル及びチエニ
ル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから成る群から選ばれ、ここ
で、ヘテロ原子がＣ″にビシナルであるときＲ^１Ａは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩでない；Ｒ^２は水素、（Ｃ_１−Ｃ
_８）アルキル、（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル−（Ｃ_３−
Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ａ
^１又はＡ^１であり；ここでＲ^２の定義における上記アル
キル基及び上記シクロアルキル基は場合により水素、−
Ｃ（Ｏ）ＯＸ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−Ｎ
（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）Ａ^１、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ^６）、ＣＦ_３、Ｃ
Ｎ又は１、２又は３の独立に選ばれたハロ基で置換さ
れ；Ｒ^３はＡ^１、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキル−Ａ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−
（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_５）アル
キル−Ｘ^１−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_１−
Ｃ_５）アルキル−Ｘ^１−（Ｃ_０−Ｃ_５）アルキル−Ａ^１
及び−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル−Ｘ^１−（Ｃ_１−Ｃ _５）
アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここ
で、Ｒ^３の定義における上記アルキル基は場合により−
Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｘ^３、１、２、３、４又は５の独立に選ばれるハロ基又
は１、２又は３の独立に選ばれる−ＯＸ^３基で置換さ
れ；Ｘ^１はＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｎ（Ｘ^２）Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^２）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、−ＣＸ^２＝ＣＸ^２−、−Ｎ（Ｘ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ
−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^２）−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ^４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル又は（Ｃ_３−
Ｃ_７）シクロアルキルである、又はＲ^４はＲ^３及びそれ
らが結合している上記炭素原子と共に取られ、そして
（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロ
アルケニル、水素、硫黄及び窒素から成る群から独立に
選ばれる１〜４のヘテロ原子を有する部分的に飽和の又
は完全に飽和の４〜８員環を形成する、又は部分的に飽
和の又は完全に飽和の５又は６員の環から成るニ環状環
系に融合され、部分的に飽和の、完全に不飽和の又は完
全に飽和の５又は６員環であって、場合により窒素、硫
黄及び酸素から成る群から独立に選ばれる１〜４のヘテ
ロ原子を有する；Ｘ^４は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルである又はＸ^４はＲ^４及びＸ^４が結合する窒素原子並
びにＲ^４が結合する炭素原子と共にとられ、そして５〜
７員環を形成し；Ｒ^６は結合である又は以下の：

【００４８】

【化３】

【００４９】であり；ここでａ及びｂはそれぞれ独立に
０、１、２又は３であり；Ｘ^５及びＸ^５ａは水素、ＣＦ
_３、Ａ^１、及び場合により置換される（Ｃ_１−Ｃ _６）ア
ルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；Ｘ^５及び
Ｘ^５ａの定義における場合により置換される（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキルは場合によりＡ^１、ＯＸ^２、−Ｓ（Ｏ）_ｍ
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ^２、（Ｃ_３−
Ｃ_７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ^２）（Ｘ^２）及び−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ^２）（Ｘ^２）から成る群から選ばれる置換
基で置換され；又はＸ^５又はＸ^５ａを支える上記炭素は
Ｒ^７及びＲ^８を支える窒素原子と共に１又は２のアルキ
レン橋を形成し、ここで、それぞれのアルキレン橋は１
〜５の炭素原子を含み、ここで、１のアルキレン橋が形
成されるときＸ^５又はＸ^５ａのうちの一方のみが上記炭
素原子上にあり、そしてＲ^７又はＲ^８のうちの一方のみ
が上記窒素原子上にあり、そしてさらに２のアルキレン
橋が形成されるときＸ ^５及びＸ^５ａは上記炭素原子上に
はありえず、そしてＲ^７及びＲ^８は上記窒素原子上には
ありえない；又はＸ^５はＸ^５ａ及びそれらが結合する炭
素原子と共にとられ、そして、酸素、硫黄及び窒素から
成る群から独立に選ばれる、１〜４のヘテロ原子を有す
る、部分的に飽和の又は完全に飽和の３〜７員環、又は
部分的に飽和の又は完全に飽和の４〜８員環を形成す
る；又はＸ^５はＸ^５ａ及びそれらが結合する炭素原子と
共にとられ、そして、部分的に飽和の又は完全に飽和の
５〜６員環から成る二環状環系を形成し、場合により窒
素、硫黄及び酸素から成る群から独立に選ばれる１又は
２のヘテロ原子を有し、部分的に飽和の、完全に飽和の
又は完全に不飽和の５又は６員環に融合され、場合によ
り窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立に選ばれる１
〜４のヘテロ原子を有する；Ｚ^１は結合、Ｏ又はＮ−Ｘ
^２であり、ここで、ａ及びｂが両方とも０であるときＺ
^１はＮ−Ｘ^２又はＯでない；又はＲ^６は−（ＣＲ
^ａＲ^ｂ）_ａ−Ｅ−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｂ−であり、ここで、
上記−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ａ−基は式（Ｉ）の化合物のアミ
ド基のカルボニル炭素に結合しており、そして−（ＣＲ
^ａＲ^ｂ）_ｂ−基は式（Ｉ）の化合物の末端の窒素原子に
結合しており；Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又
は以下の：

【００５０】

【化４】

【００５１】から選ばれる芳香族基であり、Ｅの定義に
おける前記芳香族基は場合により３までのハロ、ヒドロ
キシ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｃ）、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで置換され；Ｒ^ａ及びＲ
^ｂは、それぞれの存在に、独立に水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又は一置換
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであって、ここで、上記置換基
はイミダゾリル、ナフチル、フェニル、インドリル、ｐ
−ヒドロキシフェニル、−ＯＲ^ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｃ、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ^ｃ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−Ｎ
（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｃ）であ
る；又はＲ^ａ又はＲ^ｂは１又は両方のＲ^７又はＥに独立
に参加することができ（ここでＥはＯ、Ｓ又は−ＣＨ＝
ＣＨ−以外である）、上記Ｒ^ａ又はＲ^ｂ及び上記Ｒ^７又
はＥ基の末端の窒素及びアルキル部分の間にアルキレン
橋を形成し、ここで、上記橋は１〜８の炭素原子を含
み；又はＲ^ａ及びＲ^ｂは互いに参加することができ、
（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルを形成する；Ｒ^ｃは、そ
れぞれの存在に、独立に水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルであり；ａ及びｂは独立に０、１、２又は３であり、
ここで、Ｅが−Ｏ−又は−Ｓ−であるときｂは０又は１
以外であり、そしてさらにＥが−ＣＨ＝ＣＨ−であると
きｂは０以外であり；Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に水
素又は場合により置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで
あり；ここで、Ｒ^７及びＲ^８の定義における上記場合に
より置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは場合によりＡ
^１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｓ
（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、１〜５のハロ基、１
〜３のヒドロキシ基、１〜３の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−
Ｃ_１０）アルキル基又は１〜３の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコ
キシ基で独立に置換される；又はＲ^７及びＲ^８は共にと
られることができ、−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｒ
−を形成し；ここでＬはＣ（Ｘ^２）（Ｘ^２）、Ｓ（Ｏ）
_ｍ又はＮ（Ｘ^２）であり；Ｒ^９及びＲ^１０は水素、フル
オロ、ヒドロキシ及び場合により１〜５のハロ基で独立
に置換される（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルから成る群からそ
れぞれ独立に選ばれ；Ｒ^１１は（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル
及び場合により（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ハロ及び（Ｃ
_１−Ｃ_５）アルコキシから成る群からそれぞれ独立に選
ばれる１〜３の置換基で置換されるフェニルからなる群
から選ばれ；Ｒ^１２は（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルスルフォ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルカノイル及び（Ｃ_１−Ｃ_５）
アルキルから成る群から選ばれ、ここで、上記アルキル
部分は場合により１〜５のハロ基により独立に置換さ
れ；Ａ^１は、それぞれの存在に、（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロ
アルケニル、フェニル、場合により酸素、硫黄及び窒素
から成る群から独立に選ばれる１〜４のヘテロ原子を有
する部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の４〜
８員環、及び場合により窒素、硫黄及び酸素から成る群
から独立に選ばれる１〜４のヘテロ原子を有する部分的
に飽和の、完全に不飽和の又は完全に飽和の５又は６員
環から成る二環状環系から成る群から独立に選ばれ、場
合により窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立に選ば
れる１〜４のヘテロ原子を有する部分的に飽和の、完全
に飽和の又は完全に不飽和の５又は６員環に融合され；
Ａ^１はそれぞれの存在に、１又はＡ^１がニ環状環系であ
る場合には場合により両方の環上で３までの置換基で独
立に場合により置換され、それぞれの置換基はＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ
Ｈ_３、ＯＣＨ_３、−ＯＸ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ
^６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ^６、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ _６）アル
キル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フ
ェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフ
ェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−
Ｎ（Ｘ^６）Ｃ（Ｏ）（Ｘ^６）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｘ^６）
（Ｘ^６）、−Ｎ（Ｘ^６）Ｓ（Ｏ） _２−フェニル、−Ｎ
（Ｘ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｘ^６、−ＣＯＮＸ^１１Ｘ^１２、−Ｓ
（Ｏ）_２ＮＸ^１１Ｘ^１２、−ＮＸ^６Ｓ（Ｏ）_２Ｘ^１２、
−ＮＸ^６ＣＯＮＸ^１１Ｘ^１２、−ＮＸ^６Ｓ（Ｏ）_２ＮＸ
^１１Ｘ^１２、−ＮＸ^６Ｃ（Ｏ）Ｘ^１２、イミダゾリル、
チアゾリル及びテトラゾリルから成る群から独立に選ば
れ、ここで、Ａ^１が場合によりメチレンジオキシで置換
される場合、それは１のメチレンジオキシでのみ置換さ
れうる；ここでＸ^１１は水素又は場合により置換される
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｘ^１１に定義される上
記場合により置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは場合
によりフェニル、フェノキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキ
シカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
１〜５のハロ基、１〜３のヒドロキシ基、１〜３の（Ｃ
_１−Ｃ_１０）アルカノイルオキシ基又は１〜３の（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルコキシ基で独立に置換され；Ｘ^１２は水
素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、チアゾリル、
イミダゾリル、フリル又はチエニルであり、ここで、Ｘ
^１２が水素でないとき上記Ｘ^１２基は場合によりＣｌ、
Ｆ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３及びＣＦ_３から成る群
から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換される；又は
Ｘ^１１及びＸ^１２は共にとられ、−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｌ^１
−（ＣＨ_２）_ｒ−を形成し；Ｌ^１はＣ（Ｘ^２）
（Ｘ^２）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ又はＮ（Ｘ^２）であり；ｒは
それぞれの存在に、独立に１、２又は３であり；Ｘ^２は
それぞれの存在に、独立に水素、場合により置換される
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又は場合により置換される（Ｃ
_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ここで、Ｘ^２の定義
における上記場合により置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キル及び場合により置換される（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロア
ルキルは場合により−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ^３、１〜５のハロ基又は１〜３のＯ
Ｘ^３基で独立に置換され；Ｘ^３はそれぞれの存在に独立
に水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｘ^６はそれ
ぞれの存在に独立に水素、場合により置換される（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ハロゲン化アルキ
ル、場合により置換される（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキ
ル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−ハロゲン化シクロアルキルであ
り、ここで、Ｘ^６の定義における場合により置換される
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び場合により置換される（Ｃ
_３−Ｃ_７）シクロアルキルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、カ
ルボキシル、ＣＯＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、カルボキシレート（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエ
ステル又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルで独立に一又
は二置換され；又は１の原子上に２のＸ^６基があり、そ
して両方のＸ^６は独立に（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである
とき、上記２の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は場合により
結合されることができ、そして上記２のＸ^６基が結合す
る上記原子と共に、場合により酸素、硫黄又はＮＸ^７を
環員として有する４〜９員環を形成し；Ｘ^７は水素又は
場合によりヒドロキシで置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キルであり；ｍはそれぞれの存在に独立に０、１又は２
であり；ここで： １）Ｘ^６及びＸ^１２はＣ（Ｏ）Ｘ^６、Ｃ（Ｏ）Ｘ^１２、
Ｓ（Ｏ）_２Ｘ^６又はＳ（Ｏ）_２Ｘ^１２の形態内でＣ
（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２に結合されるとき水素でありえな
い；そして ２）Ｒ^６が結合であるときＬはＮ（Ｘ^２）であり、そし
て−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｒ−の定義における
それぞれのｒは独立に２又は３である｝又はその立体異
性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステ
レオマー純粋な、エナンチオマーが豊富な又はエナンチ
オマー純粋な異性体、又は上記化合物のプロドラッグ、
その混合物又は異性体、又は上記化合物、混合物、異性
体又はプロドラッグの医薬として許容される塩、又はそ
の互変異性体を含む。

【００５２】さらに好ましくは、本発明は上記化合物が
本明細書中で式（Ｉ−Ａ）として示される以下の構造
式：

【００５３】

【化５】

【００５４】｛式中、ｆは０であり；ｎは０であり、そ
してｗは２である、又はｎは１であり、そしてｗは１で
ある、又はｎは２であり、そしてｗは０である；Ｙは酸
素又は硫黄であり；Ｒ^１は水素、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）
_ｑＮ（Ｘ^６）Ｃ（Ｏ）Ｘ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｘ^６）
Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑＮ
（Ｘ^６）ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑＮ
（Ｘ^６）ＳＯ_２Ｘ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｘ ^６）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑ
Ｎ（Ｘ^６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−（ＣＨ_２）
_ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−（ＣＨ _２）_ｑＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑ
Ｃ（Ｏ）ＯＸ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）
_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑＯＸ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＯＣ
（Ｏ）Ｘ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔ−
Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（ＣＨ_２）
_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）
（Ｘ^６）、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｘ^６、−（ＣＨ_２）
_ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｘ
^６）Ｃ（Ｏ）ＯＸ^６、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｘ^６）ＳＯ_２
Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｍＸ^６、
−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（Ｃ
_１−Ｃ_１０）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ−Ａ^１、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｑ−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｑ−Ｙ^１−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｑ−Ｙ^１−（ＣＨ_２） _ｔ−Ａ^１又は−（ＣＨ_２）
_ｑ−Ｙ^１−（ＣＨ_２）_ｒ−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキ
ルであり；ここで、Ｒ^１の定義における上記アルキル及
びシクロアルキル基は場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、カルボ
キシル、−ＣＯＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル、１
Ｈ−テトラゾール−５−イル又は１、２又は３フルオロ
で置換され；Ｙ^１はＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ^６
−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｘ^６）Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）−
又は−ＯＣ（Ｏ）−であり；ｑは０、１、２、３又は４
であり；ｔは０、１、２、又は３であり；前記（Ｃ
Ｈ_２）_ｑ基及び（ＣＨ_２）_ｔ基はそれぞれ場合によりヒ
ドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、カルボキシ
ル、−ＣＯＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル、１Ｈ−
テトラゾール−５−イル、１、２又は３フルオロ又は１
又は２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されうる；Ｒ^２は
水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_３）アル
キル−（Ｃ_３−Ｃ _８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル−Ａ^１又はＡ^１であり；ここで、Ｒ^２の
定義における上記アルキル基および上記シクロアルキル
基は場合によりヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ^６、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−
Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ^１、
−Ｃ（Ｏ）（Ｘ^６）、ＣＦ_３、ＣＮ又は１、２又は３ハ
ロゲンで置換され；Ｒ^３はＡ^１、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アル
キル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ａ^１、−（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ
_１−Ｃ_５）アルキル−Ｘ^１−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、
−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル−Ｘ^１−（Ｃ_０−Ｃ_５）アル
キル−Ａ^１又は−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル−Ｘ^１−（Ｃ
_１−Ｃ _５）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルで
あり；ここで、Ｒ^３の定義における上記アルキル基は場
合により−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ
（Ｏ）ＯＸ^３、１、２、３、４又は５ハロゲン又は１、
２又は３ＯＸ^３で置換され；Ｘ^１はＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−
Ｎ（Ｘ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^２）−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ^２＝ＣＸ^２−、−
Ｎ（Ｘ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^２）−又
は−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ^４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キル又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；Ｘ^４は
水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである又はＸ^４はＲ^４
及びＸ^４が結合する窒素原子及びＲ^４が結合する炭素原
子と共にとられ、そして５〜７員環を形成する；Ｒ^６は
結合である又は以下の：

【００５５】

【化６】

【００５６】である；ここでａ及びｂは独立に０、１、
２又は３であり；Ｘ^５及びＸ^５ａはそれぞれ水素、トリ
フルオロメチル、Ａ^１及び場合により置換される（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキルから成る群から独立に選ばれ；Ｘ^５及
びＸ^５ａの定義における上記場合により置換される（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキルは場合によりＡ^１、ＯＸ^２、−Ｓ
（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ^２、
（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ^２）（Ｘ^２）
及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^２）（Ｘ^２）から成る群から選ば
れる置換基で置換される；Ｒ^７及びＲ^８は独立に水素又
は場合により置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであ
り；ここで、Ｒ^７及びＲ^８の定義における上記場合によ
り置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは場合により
Ａ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｓ
（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、１〜５ハロゲン、１
〜３ヒドロキシ、１〜３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−
Ｃ_１０）アルキル又は１〜３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ
で独立に置換され；又はＲ^７及びＲ^８は共にとられ−
（ＣＨ_２）_ｒ−Ｌ−（ＣＨ_２）_ｒ−を形成しうる；ここ
で、ＬはＣ（Ｘ^２）（Ｘ^２）、Ｓ（Ｏ）_ｍ又はＮ
（Ｘ^２）であり；Ｒ^１の定義におけるＡ^１は酸素、硫黄
及び窒素から成る群から独立に選ばれる１〜４のヘテロ
原子を有する、部分的に飽和の、完全に飽和の又は完全
に不飽和の４〜８員環、窒素、硫黄及び酸素から成る群
から独立に選ばれる１〜４のヘテロ原子を有する部分的
に飽和の、完全に不飽和の又は完全に飽和の５又は６員
環から成る二環状環系であって、部分的に飽和の、完全
に飽和の又は完全に不飽和の５又は６員環に融合され、
場合により窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立に選
ばれる１〜４のヘテロ原子を有する；Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の定義におけるＡ^１は独立に（Ｃ_５
−Ｃ_７）シクロアルケニル、フェニル又は酸素、硫黄及
び窒素から成る群から独立に選ばれる１〜４のヘテロ原
子を有する、部分的に飽和の、完全に飽和の又は完全に
不飽和の４〜８員環、部分的に飽和の、完全に不飽和の
又は完全に飽和の５又は６員環から成る二環状環系であ
り、場合により窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立
に選ばれる１〜４のヘテロ原子を有し、部分的に飽和
の、完全に飽和の又は完全に不飽和の５又は６員環に融
合され、場合により窒素、硫黄及び酸素から成る群から
独立に選ばれる１〜４のヘテロ原子を有する；Ａ^１はそ
れぞれの存在に、独立に場合により１又はＡ^１がニ環状
環系である場合は場合により両方の環において３までの
置換基で置換され、それぞれの置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣ
Ｈ_３、−ＯＸ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−Ｃ
（Ｏ）ＯＸ^６、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ニト
ロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フ
ェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メ
チレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−Ｎ（Ｘ ^６）
Ｃ（Ｏ）（Ｘ^６）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｘ^６）（Ｘ^６）、−Ｎ
（Ｘ^６）ＳＯ_２−フェニル、−Ｎ（Ｘ^６）ＳＯ_２Ｘ^６、
−ＣＯＮＸ^１１Ｘ^１２、−ＳＯ_２ＮＸ^１１Ｘ ^１２、−Ｎ
Ｘ^６ＳＯ_２Ｘ^１２、−ＮＸ^６ＣＯＮＸ^１１Ｘ^１２、−Ｎ
Ｘ^６ＳＯ_２ＮＸ^１１Ｘ^１２、−ＮＸ^６Ｃ（Ｏ）Ｘ^１２、
イミダゾリル、チアゾリル又はテトラゾリルから成る群
から独立に選ばれ、ここでＡ^１が場合によりメチレンジ
オキシで置換される場合、それは１のメチレンジオキシ
でのみ置換されうる；ここで、Ｘ^１１は水素又は場合に
より置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｘ^１１
に定義された上記場合により置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルは場合によりフェニル、フェノキシ、（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル、１〜５のハロゲン、１〜３のヒドロキ
シ、１〜３の（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルカノイルオキシ又は
１〜３の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで独立に置換され
る；Ｘ^１２は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル又はチエニルで
あり、ここで、Ｘ^１２が水素でないとき、Ｘ^１２は場合
によりＣｌ、Ｆ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３及びＣＦ
_３から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換
される；又はＸ^１１及びＸ^１２は共にとられ−（Ｃ
Ｈ_２）_ｒ−Ｌ^１−（ＣＨ_２）_ｒ−を形成する；ここで、
Ｌ^１はＣ（Ｘ^２）（Ｘ^２）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ又はＮ（Ｘ
^２）である；ｒはそれぞれの存在に独立に１、２又は３
であり；Ｘ^２はそれぞれの存在に独立に水素、場合によ
り置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又は場合により置
換される（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ここ
で、Ｘ^２の定義における上記場合により置換される（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル及び場合により置換される（Ｃ_３−
Ｃ_７）シクロアルキルは場合により−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ _１
−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ^３、１〜５のハロゲ
ン又は１〜３のＯＸ^３で独立に置換され；Ｘ^３はそれぞ
れの存在に独立に水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであ
り；Ｘ^６は独立に水素、場合により置換される（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ _６）ハロゲン化アルキル、
場合により置換される（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、
（Ｃ_３−Ｃ_７）ハロゲン化シクロアルキルであり、ここ
で、Ｘ^６の定義における場合により置換される（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル及び場合により置換される（Ｃ _３−
Ｃ_７）シクロアルキルは場合により１又は２の（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコ
キシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキル、カルボキシレート（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルキルエステル又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルによ
り独立に置換される；又は１の原子上に２のＸ^６基が存
在し、そして両方のＸ^６は独立に（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルであるとき、上記２の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は場
合により結合されることができ、そして上記２のＸ^６基
が結合する上記原子と共に、場合により酸素、硫黄又は
ＮＸ^７を有する４〜９員環を形成する；Ｘ^７は水素又は
場合によりヒドロキシルで置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキルであり；及びｍはそれぞれの存在に独立に０、１
又は２であり；ここで：それがＣ（Ｏ）Ｘ^６、Ｃ（Ｏ）
Ｘ^１２、ＳＯ_２Ｘ^６又はＳＯ_２Ｘ^１２の形態中でＣ
（Ｏ）又はＳＯ_２に結合されるときＸ^６及びＸ^１２は水
素でありえない；及びＲ^６が結合であるとき、ＬはＮ
（Ｘ^２）であり、そして−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｌ−（Ｃ
Ｈ_２）_ｒ−の定義におけるそれぞれのｒは独立に２又は
３である｝のもの、前記化合物のラセミ体−ジアステレ
オマー混合物又は光学異性体又はその医薬として許容さ
れる塩又はプロドラッグ又はその互変異性体である、上
記方法及びキットを提供する。

【００５７】より好ましくは、本発明は、上記化合物が
２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２
−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−
イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキ
ソ−エチル）−イソブチルアミド、そのプロドラッグ又
は上記化合物又は上記プロドラッグの医薬として許容さ
れる塩である、上記方法及びキットを提供する。さらに
より好ましくは、本発明は、上記化合物が２−アミノ−
Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３
−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］
−イソブチルアミド，Ｌ−酒石酸である、上記方法を提
供する。

【００５８】また、より好ましくは、本発明は、上記化
合物が２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフ
ルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−
（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチ
ル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−
メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ又は上記
化合物又は上記プロドラッグの医薬として許容される塩
である、上記方法及びキットを提供する。さらにより好
ましくは、本発明は、上記化合物が２−アミノ−Ｎ−
（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ
メチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−
（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，
２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ、４，６，
７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン
−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミ
ドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、上記方法及びキ
ットを提供する。

【００５９】またより好ましくは、本発明は、上記化合
物が２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチ
ル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−
２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エ
チル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジ
ン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−２−メチル−
プロピオンアミド、そのプロドラッグ又は上記化合物又
は上記プロドラッグの医薬として許容される塩である、
上記方法及びキットを提供する。さらにより好ましく
は、本発明は、上記化合物が２−アミノ−Ｎ−（１
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキ
ソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ
−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−
オキソ−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドの
（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、上記方法を提供す
る。

【００６０】さらにより好ましくは、本発明は、上記化
合物が以下のもの：２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−
（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３
−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオ
キシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミ
ド、そのプロドラッグ又は前記化合物又は前記プロドラ
ッグの医薬として許容される塩；２−アミノ−Ｎ−［２
−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベ
ンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチ
ルアミド，Ｌ−酒石酸；２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）
−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２
−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン
−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ
−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エ
チル）−２−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラ
ッグ又は前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として
許容される塩；２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ
−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イ
ルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチ
ル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）
−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒
石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジ
ン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ
−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチ
ル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ又は前記化合
物又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩；及
び２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２
−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチ
ル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
−７−イル）−２−オキソ−エチル）−２−メチル−プ
ロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩；から選ば
れる、上記方法及びキットを提供する。

【００６１】「成長ホルモン分泌促進薬」（“ｇｒｏｗ
ｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ”）
の用語により、動物、特に人において成長ホルモン、成
長ホルモン放出ホルモン又はソマトスタチンの内因性の
放出を直接的又は間接的に刺激する又は増大させる、又
はグレリンミメティックとしてはたらく、外因性に投与
される化合物又は剤が意味される。上記成長ホルモン分
泌促進薬は天然のペプチジル又は非ペプチジルでありう
るが、しかしながら、経口で活性な成長ホルモン分泌促
進薬の使用が好ましい。さらに、上記成長ホルモン分泌
促進薬が内因性成長ホルモンの拍動性の放出を誘導する
又は増幅することが望ましい。

【００６２】「プロドラッグ」（“ｐｒｏｄｒｕｇ”）
の表現は、投与に続いて、ある化学的又は生理学的プロ
セスを介してｉｎ ｖｉｖｏで上記薬を放出する薬の前
駆体である化合物をいう（例えば、生理学的ｐＨにおか
れたプロドラッグは所望の薬形態に変換される）。成長
ホルモン分泌促進薬のプロドラッグは本発明において使
用されうる。例示的なプロドラッグは本分野において、
特に本明細書中で引用される文献において公開され、そ
して本明細書中に援用する。

【００６３】本発明において有用な化合物は単一で又は
１以上の成長ホルモン分泌促進薬と又は神経性大食症、
男性の勃起機能障害、女性の性機能障害、甲状腺癌又は
乳癌を治療する又は虚血性の神経又は筋肉の損傷を改善
するのに有用であると知られている１以上の剤と共に使
用されうる。上記化合物は同一の投与形態で同時に又は
異なる投与形態で同時に若しくは別々のときに投与され
うる。

【００６４】本発明において使用されうる成長ホルモン
分泌促進薬の追加の例は以下の国際特許出願（公開番号
により列挙した）、公開された米国特許及び公開された
ヨーロッパ特許出願中に公開され、それらを本明細書中
に援用する：ＷＯ ９８／４６５６９、ＷＯ ９８／５
１６８７、ＷＯ ９８／５８９４７、ＷＯ ９８／５８
９４９、ＷＯ ９８／５８９５０、ＷＯ ９９／０８６
９７、ＷＯ ９９／０９９９１、ＷＯ ９５／１３０６
９、米国５，４９２，９１６、米国５，４９４，９１
９、ＷＯ ９５／１４６６６、ＷＯ ９４／１９３６
７、ＷＯ ９４／１３６９６、ＷＯ ９４／１１０１
２、米国５，７２６，３１９、ＷＯ ９５／１１０２
９、ＷＯ ９５／１７４２２、ＷＯ ９５／１７４２
３、ＷＯ ９５／３４３１１、ＷＯ ９６／０２５３
０、ＷＯ ９６／２２９９６、ＷＯ ９６／２２９９
７、ＷＯ ９６／２４５８０、ＷＯ ９６／２４５８
７、米国５，５５９，１２８、ＷＯ ９６／３２９４
３、ＷＯ ９６／３３１８９、ＷＯ ９６／１５１４
８、ＷＯ ９６／３８４７１、ＷＯ ９６／３５７１
３、ＷＯ ９７／００８９４、ＷＯ ９７／０７１１
７、ＷＯ ９７／０６８０３、ＷＯ ９７／１１６９
７、ＷＯ ９７／１５５７３、ＷＯ ９７／２２３６
７、ＷＯ ９７／２３５０８、ＷＯ ９７／２２６２
０、ＷＯ ９７／２２００４、ＷＯ ９７／２１７３
０、ＷＯ ９７／２４３６９、米国５，６６３，１７
１、ＷＯ ９７／３４６０４、ＷＯ ９７／３６８７
３、ＷＯ ９７／４００７１、ＷＯ ９７／４００２
３、ＷＯ ９７／４１８７８、ＷＯ ９７／４１８７
９、ＷＯ ９７／４６２５２、ＷＯ ９７／４４０４
２、ＷＯ ９７／３８７０９、ＷＯ ９８／０３４７
３、ＷＯ ９７／４３２７８、米国５，７２１，２５
１、米国５，７２１，２５０、ＷＯ ９８／１０６５
３、米国５，９１９，７７７、米国５，８３０，４３３
及びＥＰ ０９９５７４８。

【００６５】成長ホルモン分泌促進薬の代表的な第一の
群は以下の、本明細書中で以下の式（ＩＩ）：

【００６６】

【化７】

【００６７】｛式中、上記さまざまな置換基はＷＯ ９
７／２４３６９中に定義される｝として示す、構造式を
有する化合物として国際特許出願公報第ＷＯ ９７／２
４３６９中に示す。前記化合物はその中で示すように調
製される。

【００６８】以下の構造：

【００６９】

【化８】

【００７０】を有する、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ
−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，
３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベ
ンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチ
ルアミド及び以下の構造：

【００７１】

【化９】

【００７２】を有する、２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）
−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２
−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン
−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ
−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エ
チル）−２−メチル−プロピオンアミド及びその医薬と
して許容される塩は国際特許出願公報第ＷＯ ９７／２
４３６９の公開の範囲内にある。

【００７３】成長ホルモン分泌促進薬の代表的な第二の
群は、本明細書中で以下の式（ＩＩＩ）：

【００７４】

【化１０】

【００７５】｛式中、さまざまな置換基はＷＯ ９８／
５８９４７中に定義される｝として示す構造式を有する
化合物として、国際特許出願公報第ＷＯ ９８／５８９
４７中に示す。前記化合物はその中で公開されるように
又は本明細書中に示されるように調製される。

【００７６】本発明において使用されうる、この第二の
群の中で最も好ましい化合物は以下の名及び構造を有す
るとして同定される：２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベ
ンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ
（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２
−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エ
チル）−２−メチル−プロピオンアミド、

【００７７】

【化１１】

【００７８】。

【００７９】この化合物は国際特許出願公開番号ＷＯ
９８／５８９４７の公開の範囲内にあり、そしてその中
の実施例（５）及び（６）中に示されるように調製され
うる。

【００８０】成長ホルモン分泌促進薬の代表的な第三の
群は、本明細書中で式（ＩＩＩ）として示される上記の
構造式の、あるジペプチド成長ホルモン分泌促進薬、及
び骨粗しょう症を含む筋骨格のもろさの治療又は予防の
ためのそれらの使用を公開する公開ヨーロッパ特許出願
０９９５７４８中に示される。

【００８１】成長ホルモン分泌促進薬の代表的な第四の
群は、以下の構造：

【００８２】

【化１２】

【００８３】｛式中、さまざまな置換基は米国特許第
５，２０６，２３５中に定義される｝を有するとして、
米国特許第５，２０６，２３５号中に示される。前記化
合物はその中に公開されるように調製される。

【００８４】この第四の群中の最も好ましい化合物は以
下の構造：

【００８５】

【化１３】

【００８６】を有するとして同定される。

【００８７】成長ホルモン分泌促進薬の代表的な第五の
群は、以下の構造式：

【００８８】

【化１４】

【００８９】｛式中、さまざまな置換基は米国特許第
５，２８３，２４１号中に定義される｝を有するとし
て、本明細書中に援用する、米国特許第５，２８３，２
４１号中に示される。前記化合物はその中に公開される
ように調製される。

【００９０】成長ホルモン分泌促進薬の代表的な第六の
群は、以下の構造式：

【００９１】

【化１５】

【００９２】｛式中、さまざまな置換基はＷＯ ９７／
４１８７９中に定義される｝を有する化合物として、国
際特許出願公報第ＷＯ ９７／４１８７９中に公開され
る。前記化合物はその中に公開されるように調製され
る。

【００９３】本発明において使用されうるこの第六の群
中の最も好ましい化合物は、以下の構造：

【００９４】

【化１６】

【００９５】及びその医薬として許容される塩、特にメ
タンスルフォン酸塩を有するとして同定される。

【００９６】成長ホルモン分泌促進薬の代表的な第七の
群は、以下の構造式：

【００９７】

【化１７】

【００９８】｛式中、さまざまな置換基は米国特許第
５，４９２，９１６号中に定義される｝の化合物である
として、米国特許第５，４９２，９１６号中に公開され
る。前記化合物はその中に公開されるように調製され
る。

【００９９】本発明に係る方法において使用される式
（Ｉ）の化合物は全て、例えば以下の構造式（Ｉ−Ｂ）
中のアステリスクにより示されるように、少なくとも１
の不斉中心を有する。追加の不斉中心は上記分子のさま
ざまな置換基の性質に因り、式（Ｉ）の化合物中に存在
しうる。それぞれの上記不斉中心は２の光学異性体を産
出するであろう、そして分離された、純粋又は部分的に
精製された光学異性体、そのラセミ混合物又はジアステ
レオマー混合物の如き全ての上記光学異性体は本発明に
係る方法及びキットの範囲内に含まれるということが意
図される。上記アステリスクにより示される上記不斉中
心の場合には、より活性のある、そしてそのためより好
ましい異性体の絶対立体化学が、Ｒ^４置換基が水素であ
り、上記不斉中心の空間配置がＤ−アミノ酸中のそれと
一致する、以下の式（Ｉ−Ｂ）：

【０１００】

【化１８】

【０１０１】中に示されるということが見出された。ほ
とんどの場合には、これはＲ又はＳ立体化学式の割当て
の作成において使用されるＲ^３及びＲ^４の値にしたがっ
て変化するであろうが、これはＲ−配置とも呼ばれる。

【０１０２】成長ホルモン分泌促進薬は神経性大食症、
男性の勃起機能障害、女性の性機能障害、甲状腺癌又は
乳癌を治療する又は虚血性の神経又は筋肉の損傷を改善
するのに使用されうる他の化合物と共に投与されうる。

【０１０３】神経性大食症の治療のために成長ホルモン
分泌促進薬と共に使用されうる他の化合物の例は、シタ
ロプラム（セレキサ（商標））、パロキセチン（パキシ
ル（商標））、フルオキセチン（プロザック（商
標））、塩酸セルトラリン（ゾロフト（商標））及びフ
ルヴォキサミン（ルヴォックス（商標））の如き選択的
セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；アミトリプ
チリン（エルヴァニル（商標））、ペルフェナジン及び
アミトリプチリン（エトラフォン（商標））、イミプラ
ミン（トフラニル（商標））、クロルジアゼポキシド及
びアミトリプチリン（リンビトロール（商標））、デシ
プラミン（ノルプラミン（商標））、ドキセピン（シネ
クワン（商標））、トリイミプラミン（スルモンチル
（商標））及びプロトリプチリン（ヴィヴァクチル（商
標））の如き三環化合物；フェネルジン（ナルディル
（商標））及びトラニルシプロミン（パルネート（商
標））の如きモノアミン酸化酵素阻害剤；及びヴェンラ
ファキシン（エフェクソール（商標））、ミルタザピン
（レメロン（商標））、ネファゾドン（セルゾン（商
標））及びブプロピオン（ウェルブトリン（商標））の
如きうつを治療するのに使用される他の化合物を含む抗
うつ薬を含む。

【０１０４】さらに、成長ホルモン分泌促進薬は、女性
の性機能障害及びその構成要素の状態の治療のために、
選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭｓ）として
も知られる、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
と共に使用されうる。

【０１０５】女性の性機能障害又はその構成要素の状態
の治療のために成長ホルモン分泌促進薬と共に使用され
うる好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
は米国特許第５，５５２，４１２号中に示される化合物
を含む。それらの化合物は以下の式（ＩＣ）：

【０１０６】

【化１９】

【０１０７】｛式中、ＡはＣＨ_２及びＮＲから選ばれ
る；Ｂ、Ｄ及びＥはＣＨ及びＮから独立に選ばれる；Ｙ
は （ａ）場合によりＲ^４から独立に選ばれる１〜３の置換
基で置換される、フェニル； （ｂ）場合によりＲ^４から独立に選ばれる１〜３の置換
基で置換される、ナフチル； （ｃ）場合によりＲ^４から独立に選ばれる１〜２の置換
基で置換される、Ｃ _３−Ｃ_８シクロアルキル； （ｄ）場合によりＲ^４から独立に選ばれる１〜２の置換
基で置換される、Ｃ _３−Ｃ_８シクロアルケニル； （ｅ）場合によりＲ^４から独立に選ばれる１〜３の置換
基で置換される、−Ｏ−、−ＮＲ^２−及び−Ｓ（Ｏ）_ｎ
−から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む５
員のヘテロ環； （ｆ）場合によりＲ^４から独立に選ばれる１〜３の置換
基で置換される、−Ｏ−、−ＮＲ^２−及び−Ｓ（Ｏ）_ｎ
−から成る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含む６
員のヘテロ環； （ｇ）フェニル環に融合される５又は６員のヘテロ環状
環から成るニ環状環系であって、前記へテロ環状環は場
合によりＲ^４から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換
される、−Ｏ−、−ＮＲ^２−及び−Ｓ（Ｏ）_ｎ−から成
る群から選ばれる２までのヘテロ原子を含むであり；Ｚ
^１は （ａ）−（ＣＨ_２）_ｒＷ（ＣＨ_２）_ｑ−； （ｂ）−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒＣＲ^５Ｒ^６−； （ｃ）−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒＷ（ＣＨ_２）_ｑ−； （ｄ）−ＯＣＨＲ^２ＣＨＲ^３−；又は （ｅ）−ＳＣＨＲ^２ＣＨＲ^３− であり；Ｇは （ａ）−ＮＲ^７Ｒ^８； （ｂ）

【０１０８】

【化２０】

【０１０９】｛式中、ｎは０、１又は２であり；ｍは
１、２又は３であり；Ｚ^２は−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−
又は−ＣＨ_２−であり；場合により１又は２のフェニル
環で近隣の炭素原子に融合され、そして場合により１〜
３の置換基で炭素上で独立に、そしてＲ^４から選ばれる
化学的に好適な置換基で窒素上で独立に置換される｝；
又は （ｃ）架橋された又は融合された、そして場合によりＲ
^４から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換される、５
〜１２の炭素原子を含むニ環状アミン；又は組み合わせ
におけるＺ^１及びＧは

【０１１０】

【化２１】

【０１１１】でありうる；Ｗは （ａ）−ＣＨ_２−； （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−ＮＲ^２−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−； （ｆ）

【０１１２】

【化２２】

【０１１３】； （ｇ）−ＣＲ^２（ＯＨ）−； （ｈ）−ＣＯＮＲ^２−； （ｉ）−ＮＲ^２ＣＯ−； （ｊ）

【０１１４】

【化２３】

【０１１５】；又は （ｋ）−Ｃ≡Ｃ− であり；Ｒは水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２
及びＲ^３は独立に （ａ）水素；又は （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル であり；Ｒ^４は （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル； （ｄ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ； （ｅ）Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ； （ｆ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ； （ｇ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフォニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル； （ｋ）−ＣＯ_２Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ_２ＮＨＲ； （ｏ）−ＮＨ_２； （ｐ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ_１−Ｃ_４ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ_２Ｒ； （ｓ）−ＮＯ_２； （ｔ）−アリール；又は （ｕ）−ＯＨ であり；Ｒ^５及びＲ^６は独立にＣ_１−Ｃ_８アルキルであ
る又は共にＣ_３−Ｃ_１０炭素環状環を形成する；Ｒ^７及
びＲ^８は独立に （ａ）フェニル； （ｂ）飽和の又は不飽和のＣ_３−Ｃ_１０炭素環状環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−及び−Ｓ−から選ばれる、２まで
のヘテロ原子を含むＣ _３−Ｃ_１０ヘテロ環状環； （ｄ）Ｈ； （ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；又は （ｆ）Ｒ^５又はＲ^６を伴う３〜８員の窒素を含む環を形
成する； 直鎖又は環の形態のいずれかにおけるＲ^７及びＲ^８は場
合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、
ヒドロキシ及びカルボキシから独立に選ばれる３までの
置換基で置換されうる；Ｒ^７及びＲ^８により形成される
環は場合によりフェニル環に融合されうる；ｅは０、１
又は２であり；ｍは１、２又は３であり；ｎは０、１又
は２であり；ｐは０、１、２又は３であり；ｑは０、
１、２又は３である｝及びその光学及び幾何異性体；及
びその非毒性の医薬として許容される酸添加塩、Ｎ−オ
キシド、エステル、第四アンモニウム塩及びプロドラッ
グにより示される。

【０１１６】追加の好ましいエストロゲンアゴニスト／
アンタゴニストは米国特許第５，５５２，４１２号中に
公開され、そして以下の式（ＩＤ）：

【０１１７】

【化２４】

【０１１８】｛式中、Ｇは

【０１１９】

【化２５】

【０１２０】であり；Ｒ^４はＨ、ＯＨ、Ｆ又はＣｌであ
り；そしてＢ及びＥはＣＨ及びＮから独立に選ばれる｝
により示される。

【０１２１】特に好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは：シス−６−（４−フルオロ−フェニ
ル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−
５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−
フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２
−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オー
ル；シス−１−［６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピ
リジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４’−ピロリ
ジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニ
ル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）
−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）
−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−オール；１−（４’−ピロリジノエトキシフ
ェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン及びその医薬として
許容される塩。（−）−シス−６−フェニル−５−［４
−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−オールの特に好ましい塩は酒石酸塩である。

【０１２２】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは米国特許第５，０４７，４３１号中に公
開される。これらの化合物の構造は以下の式（ＩＶ）：

【０１２３】

【化２６】

【０１２４】｛式中、Ｒ^１Ａ及びＲ^２Ａは同一又は異な
ることができ、そしてＨ、メチル、エチル又はベンジル
基のいずれかである｝及びその光学又は幾何異性体、及
びその医薬として許容される塩、Ｎ−オキシド、エステ
ル、第四アンモニウム塩、及びプロドラッグにより与え
られる。

【０１２５】追加の好ましいエストロゲンアゴニスト／
アンタゴニストはタモキシフェン：（エタンアミン，２
−［−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェ
ノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−２−，２−ヒド
ロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート
（１：１））及び米国特許第４，５３６，５１６号中に
公開される他の化合物；４−ヒドロキシタモキシフェン
（すなわち、２−フェニル基が４位にヒドロキシ基を有
する、タモキシフェン）及び米国特許第４，６２３，６
６０号中に公開される他の化合物；ラロキシフェン；
（メタノン，［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−，塩酸
塩）及び米国特許第４，４１８，０６８号、第５，３９
３，７６３号、第５，４５７，１１７号、第５，４７
８，８４７号及び第５，６４１，７９０号中に公開され
る他の化合物；トレミフェン：（エタンアミン，２−
［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニ
ル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，（Ｚ）−，２
−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレ
ート（１：１）及び米国特許第４，６９６，９４９号及
び第４，９９６，２２５号中に公開される他の化合物；
セントクロマン：１−［２−［［４−（−メトキシ−
２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イ
ル）−フェノキシ］−エチル］−ピロリジン及び米国特
許第３，８２２，２８７号中に公開される他の化合物；
ヨードキシフェン：ピロリジン，１−［−［４−［［１
−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテニ
ル］フェノキシ］エチル］及び米国特許第４，８３９，
１５５号中に公開される他の化合物；６−（４−ヒドロ
キシ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−
イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オー
ル及び米国特許第５，４８４，７９５号中に公開される
他の化合物；及び｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェ
ニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタ
ノン及び公開国際特許出願ＷＯ ９５／１０５１３中に
公開される他の化合物である。他の好ましい化合物はＧ
Ｗ ５６３８及びＧＷ ７６０４を含み、それらの合成
はＷｉｌｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．， １９９４： ３７： １５５０−１５５２中
示される。

【０１２６】さらなる好ましいエストロゲンアゴニスト
／アンタゴニストはＥＭ−６５２（式（Ｖ）中に示され
る）及びＥＭ−８００（式（ＶＩ）中に示される）を含
む。ＥＭ−６５２及びＥＭ−８００の合成及びさまざま
なエナンチオマーの活性はＧａｕｔｈｉｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９９７；４０：
２１１７−２１２２中に示される。

【０１２７】

【化２７】

【０１２８】さらなる好ましいエストロゲンアゴニスト
／アンタゴニストは、以下の式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物：

【０１２９】

【化２８】

【０１３０】

【化２９】

【０１３１】｛式中、Ｒ_１ＢはＨ、ＯＨ又はそのＣ_１−
Ｃ_１２エステル（直鎖又は有枝の）若しくはＣ_１−Ｃ
_１２（直鎖又は有枝の又は環状の）アルキルエステル、
又はハロゲン；又はトリフルオロメチルエーテル及びト
リクロロメチルエーテルを含むＣ_１−Ｃ _４ハロゲン化エ
ーテルから選ばれ；Ｒ_２Ｂ、Ｒ_３Ｂ、Ｒ_４Ｂ、Ｒ_５Ｂ及
びＲ_６ＢはＨ、ＯＨ又はそのＣ_１−Ｃ_１２エステル（直
鎖又は有枝の）若しくはＣ_１−Ｃ_１２アルキルエステル
（直鎖又は有枝の又は環状の）、ハロゲン、又はトリフ
ルオロメチルエーテル及びトリクロロメチルエーテルを
含むＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ
_６アルキル（直鎖又は有枝の）、又はトリフルオロメチ
ルから独立に選ばれ、ここで、Ｒ_１ＢがＨであるとき、
Ｒ_２ＢはＯＨでない；Ｘ_ＡはＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びハロゲンか
ら選ばれ；ｓは２又は３であり；Ｙ_Ａは： ａ）基：

【０１３２】

【化３０】

【０１３３】｛式中、Ｒ^７Ｂ及びＲ^８ＢはＨ、Ｃ_１−Ｃ
_６アルキル又は場合によりＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
（直鎖又は有枝の）、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（直鎖又は
有枝の）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ_３又は−ＯＣＦ_３
により置換されるフェニルの群から独立に選ばれる｝； ｂ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）
−、−Ｎ＝、及び−Ｓ（Ｏ）_ｕ−から成る群から選ばれ
る２までのヘテロ原子を含む、５員の飽和、不飽和又は
部分的に不飽和のヘテロ環であって、ここで、ｕは０〜
２の整数であって、場合により水素、ヒドロキシル、ハ
ロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４
アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキ
シ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスル
フィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフォニル、ヒドロキ
シ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＮＨＲ_１Ｂ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、
ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ
_２Ｒ_１Ｂ、−ＮＨＣＯＲ_１Ｂ、−ＮＯ_２、及び場合によ
り１〜３の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されるフェニ
ルから成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換
される； ｃ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）
−、−Ｎ＝、及び−Ｓ（Ｏ）_ｕ−から成る群から選ばれ
る２までのヘテロ原子を含む６員の飽和、不飽和又は部
分的に不飽和のヘテロ環であって、ｕは０〜２までの整
数であって、場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ
_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコ
キシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、Ｃ
_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニ
ル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ
Ｒ_{１ Ｂ}、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１Ｂ、−Ｎ
ＨＣＯＲ_１Ｂ、−ＮＯ_２、及び場合により１〜３の（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキルで置換されるフェニルから成る群か
ら独立に選ばれる１〜３の置換基で置換される； ｄ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）
−、−Ｎ＝、及び−Ｓ（Ｏ）_ｕ−から成る群から選ばれ
る２までのヘテロ原子を含む７員の飽和、不飽和又は部
分的に不飽和のヘテロ環であって、ｕは０〜２までの整
数であって、場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ
_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコ
キシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、Ｃ
_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニ
ル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ
Ｒ_{１ Ｂ}、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１Ｂ、−Ｎ
ＨＣＯＲ_１Ｂ、−ＮＯ_２、及び場合により１〜３の（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキルで置換されるフェニルから成る群か
ら独立に選ばれる１〜３の置換基で置換される；又は ｅ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）
−、及び−Ｓ（Ｏ）_ｕ−から成る群から選ばれる２まで
のヘテロ原子を含む架橋された又は融合された、６〜１
２の炭素原子を含むニ環状ヘテロ環であって、ｕは０〜
２までの整数であって、場合により水素、ヒドロキシ
ル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１
−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシ
ルオキシ、Ｃ _１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
ルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフォニル、ヒ
ドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ
Ｎ、−ＣＯＮＨＲ_１Ｂ、−ＮＨ_２、−Ｎ＝、Ｃ_１−Ｃ_４
アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−
ＮＨＳＯ_２Ｒ_１Ｂ、−ＮＨＣＯＲ_１Ｂ、−ＮＯ_２、及び
場合により１〜３の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換され
るフェニルから成る群から独立に選ばれる１〜３の置換
基で置換される｝及びその光学又は幾何異性体；及びそ
の非毒性の医薬として許容される酸添加塩、Ｎ−オキシ
ド、エステル、第四アンモニウム塩、及びプロドラッグ
を含む、ＴＳＥ−４２４及び米国特許第５，９９８，４
０２号、米国特許第５，９８５，９１０号、米国特許第
５，７８０，４９７号、米国特許第５，８８０，１３７
号及びヨーロッパ特許出願ＥＰ ０８０２１８３ Ａ１
中に公開される他の化合物を含む。

【０１３４】本発明に係るより好ましい化合物は上記の
（Ｖ）又は（ＶＩ）の一般構造を有するものであって、
式中：Ｒ_１ＢはＨ、ＯＨ又はそのＣ_１−Ｃ_１２エステル
又はアルキルエステル、及びハロゲンから選ばれ；Ｒ
_２Ｂ、Ｒ_３Ｂ、Ｒ_４Ｂ、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６ＢはＨ、ＯＨ又
はそのＣ_１−Ｃ_１２エステル若しくはアルキルエステ
ル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はトリハ
ロメチル、好ましくはトリフルオロメチルから独立に選
ばれ、ここで、Ｒ_１ＢがＨであるとき、Ｒ_２ＢはＯＨで
ない；Ｘ_ＡはＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、及びハロゲンから選ばれ；Ｙ
_Ａは基：

【０１３５】

【化３１】

【０１３６】であって；Ｒ_７Ｂ及びＲ_８ＢはＨ、Ｃ_１−
Ｃ_６アルキルから独立に選ばれ又は−（ＣＨ_２）_ｗ−に
より結合され、ここで、ｗは２〜６の整数であって、そ
のため環を形成し、上記環は場合により水素、ヒドロキ
シル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ
_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ア
ルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−
Ｃ_４アルキルスルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ
_４）、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ
_４ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）、−
ＨＮＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）及び−ＮＯ_２の群から選ばれる
３までの置換基により置換される：のもの、及びその光
学及び幾何異性体；及びその非毒性の医薬として許容さ
れる酸添加塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四アンモニ
ウム塩、及びプロドラッグである。

【０１３７】連結されたＲ_７Ｂ及びＲ_８Ｂにより形成さ
れる環は、上記のように、非限定的に、アジリジン、ア
ゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンア
ミン又はヘプタメチレンアミン環を含みうる。

【０１３８】上記の構造式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）
の好ましい化合物は、Ｒ_１ＢがＯＨであり；Ｒ_２Ｂ〜Ｒ
_６Ｂが上記に定義されるとおりであり；Ｘ_ＡがＣｌ、Ｎ
Ｏ_２、ＣＮ、ＣＦ_３又はＣＨ_３の群から選ばれ；Ｙ_Ａは
基：

【０１３９】

【化３２】

【０１４０】であり、そしてＲ_７Ｂ及びＲ_８Ｂは−（Ｃ
Ｈ_２）_ｒ−として共に連結され、ここで、ｔは４〜６の
整数であって、場合により水素、ヒドロキシル、ハロ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アル
コキシ、トリハロメトキシ、Ｃ _１−Ｃ_４アルキルチオ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
スルフォニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−
ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ _１−
Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、及び−Ｎ
Ｏ_２の群から選ばれる３までの置換基により置換される
環を形成するもの；及びその光学及び幾何異性体；及び
その非毒性の医薬として許容される酸添加塩、Ｎ−オキ
シド、エステル、第四アンモニウム塩、及びプロドラッ
グであり、以下の式（ＶＩＩａ）の化合物：

【０１４１】

【化３３】

【０１４２】、ＴＳＥ−４２４を含む。

【０１４３】成長ホルモン分泌促進薬はクエン酸シルデ
ナフィル（バイアグラ（商標））又は他のＰＤＥ５リガ
ンドの如き勃起機能障害の治療に使用されうる化合物と
共にも使用されうる。成長ホルモン分泌促進薬はＩＣ３
５１（シアリス（商標））又はヴァルデナフィルと共に
も使用されうる。男性の勃起機能障害の治療のために成
長ホルモン分泌促進薬と共に使用されうる追加の化合物
はアルプロスタジル又はヨヒムビンを含む。

【０１４４】さらに、女性の性機能障害及び男性の勃起
機能障害の治療のために、ｃＧＭＰ昇降剤が成長ホルモ
ン分泌促進薬と共に投与されうる。

【０１４５】ｃＧＭＰ昇降剤として好ましいものはｃＧ
ＭＰ ＰＤＥ阻害剤である。環状アデノシン３’，５’
−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ ＰＤＥ
ｓ）よりもｃＧＭＰ ＰＤＥに選択的であって、そして
／又はｃＧＭＰ ＰＤＥ_Ｖイソ酵素の選択的阻害剤であ
るｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤は特に好ましい。上記特に好
ましいｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤は米国特許第５，２５
０，５３４号；第５，３４６，９０１号；第５，２７
２，１４７号中、及びｉｎｔｅｒ ａｌｉａ、米国と示
されるＷＯ ９４／２８９０２として公開された国際特
許出願中に公開される。

【０１４６】好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥ_Ｖ（ＰＤＥ５と
も呼ばれる）阻害剤は以下の式（ＩＸ）の化合物：

【０１４７】

【化３４】

【０１４８】｛式中、Ｒ^１ＢはＨ；Ｃ_１−Ｃ_３アルキ
ル；Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル；又はＣ _３−Ｃ_５
シクロアルキルであり；Ｒ^２ＢはＨ；場合によりＣ_３−
Ｃ_６シクロアルキルで置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル；
Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル；又はＣ_３−Ｃ_６シク
ロアルキルであり；Ｒ^３Ｂは場合によりＣ_３−Ｃ_６シク
ロアルキルで置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_１−Ｃ
_６ペルフルオロアルキル；Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル；
Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル；又はＣ_３−Ｃ_６アルキニルであ
り；Ｒ^４Ｂは場合によりＯＨ、ＮＲ^５ＢＲ^６Ｂ、ＣＮ、
ＣＯＮＲ^５ＢＲ^６Ｂ又はＣＯ_２Ｒ^７Ｂで置換されるＣ_１
−Ｃ_４アルキル；場合によりＣＮ、ＣＯＮＲ^５ＢＲ ^６Ｂ
又はＣＯ_２Ｒ^７Ｂで置換されるＣ_２−Ｃ_４アルケニル；
場合によりＮＲ^５ＢＲ^６Ｂで置換されるＣ_２−Ｃ_４アル
カノイル；場合によりＮＲ^５ＢＲ^６Ｂで置換される（ヒ
ドロキシ）Ｃ_２−Ｃ_４アルキル；場合によりＯＨ又はＮ
Ｒ^５ＢＲ^６Ｂで置換される（Ｃ_２−Ｃ_３アルコキシ）Ｃ
_１−Ｃ_２アルキル；ＣＯＮＲ^５ＢＲ^{６ Ｂ}ＣＯ_２Ｒ^７Ｂ；
ハロ；ＮＲ^５ＢＲ^６Ｂ；ＮＨＳＯ_２ＮＲ^５ＢＲ^６Ｂ；Ｎ
ＨＳＯ _２ＮＲ^８Ｂ；ＳＯ_２ＮＲ^９ＢＲ^１０Ｂ又は場合に
よりメチルで置換されるフェニル、ピリジル、ピリミジ
ニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエ
ニル又はトリアゾリルであり；Ｒ^５Ｂ及びＲ^６Ｂはそれ
ぞれ独立にＨ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである、又はそれ
らが結合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルフォリノ、４−Ｎ（Ｒ^１１Ｂ）−ピペラジニル
又はイミダゾリル基を形成し、ここで、前記基は場合に
よりメチル又はＯＨで置換される；Ｒ^７ＢはＨ、又はＣ
_１−Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^８Ｂは場合によりＮＲ^５Ｂ
Ｒ^６Ｂで置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^９Ｂ
及びＲ^１０Ｂはそれらが結合する窒素原子と共にピロリ
ジニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は４−Ｎ（Ｒ
^１２Ｂ）−ピペラジニル基を形成し、ここで、前記基は
場合によりＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキ
シ、ＮＲ^１３ＢＲ^１４Ｂ又はＣＯＮＲ^１３ＢＲ^１４Ｂで
置換され；Ｒ^１１ＢはＨ；場合によりフェニルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ_２−Ｃ_３ア
ルキル；又はＣ_１−Ｃ_４アルカノイルであり；Ｒ^１２Ｂ
はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）
Ｃ_２−Ｃ_６アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ_２−Ｃ_６アルキ
ル；（Ｒ^１３ＢＲ^１４ＢＮ）Ｃ_２−Ｃ _６アルキル；（Ｒ
^１３ＢＲ^１４ＢＮＯＣ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ＣＯＮＲ
^１３ＢＲ^１４Ｂ；ＣＳＮＲ^１３ＢＲ^１４Ｂ；又はＣ（Ｎ
Ｈ）ＮＲ^１３ＢＲ^１４Ｂであり；及びＲ^１３Ｂ及びＲ
^１４Ｂはそれぞれ独立にＨ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；（Ｃ
_１−Ｃ _３アルコキシ）Ｃ_２−Ｃ_４アルキル；又は（ヒド
ロキシ）Ｃ_２−Ｃ_４アルキルである｝又はその医薬とし
て許容される塩；又はいずれか全体を含む医薬として許
容される組成物を含む。

【０１４９】好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥ_Ｖ阻害剤は式
（Ｘ）の構造：

【０１５０】

【化３５】

【０１５１】を有する、シルデナフィル（好ましくはク
エン酸塩）｛１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メ
チル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシ
−フェニル］スルフォニル］−４−メチルピペラジン｝
及びその医薬として許容される塩、式（ＸＩ）の構造：

【０１５２】

【化３６】

【０１５３】を有する化合物、及びその医薬として許容
される塩、及び以下の式（ＸＩＩ）の化合物：

【０１５４】

【化３７】

【０１５５】、３−エチル−５−｛５−［（４−エチル
ピペラジノ）スルフォニル］−２−（２−メトキシエト
キシ）ピリド−３−イル｝−２−（２−ピリジルメチ
ル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オンを含む。

【０１５６】式（ＸＩ）の化合物は、例えば、米国特許
第５，２７２，１４７号及び第５，４２６，１０７号中
に公開される。

【０１５７】ＷＯ ９５／１９９７８として公開され、
そしてｉｎｔｅｒ ａｌｉａ、米国として示す、ＰＣＴ
／ＥＰ９５／００１８３中に公開される化合物もｃＧＭ
ＰＰＤＥ_Ｖ阻害剤として好ましく、前記化合物は式（Ｘ
ＩＩＩ）：

【０１５８】

【化３８】

【０１５９】｛式中：Ｒ^０Ｃは水素、ハロゲン又はＣ_１
−Ｃ_６アルキルを示し；Ｒ^１Ｃは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、
ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルキル、アリー
ルＣ_１−Ｃ_３アルキル又はヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３ア
ルキルを示し；Ｒ^２Ｃはベンゼン、チオフェン、フラン
及びピリジン又はベンゼン環の炭素原子のひとつを介し
て分子の残りの部分に結合した、場合により置換される
ニ環状環：

【０１６０】

【化３９】

【０１６１】であって、上記融合された環Ａは飽和又は
部分的に若しくは完全に不飽和であることができ、炭素
原子及び場合により水素、硫黄及び窒素から選ばれる１
又は２のヘテロ原子を含む５又は６員環；から選ばれる
場合により置換される単環芳香族環を示し；そしてＲ
^３Ｃは水素又はＣ_１−Ｃ_３アルキルを示す、又はＲ^１Ｃ
及びＲ^３Ｃは共に３又は４員のアルキル又はアルケニル
環を示す｝及びその塩及び溶媒和物を有する。

【０１６２】（ＷＯ ９５／１９９７８中にも公開され
る）式（ＸＩＩＩａ）を有する化合物の好ましい一群は
以下の式の化合物：

【０１６３】

【化４０】

【０１６４】｛式中、Ｒ^０Ｃは水素、ハロゲン又はＣ_１
−Ｃ_６アルキルを示し；Ｒ^１Ｃは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアル
キル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキ
ル、アリールＣ_１−Ｃ_３アルキル又はヘテロアリールＣ
_１−Ｃ_３アルキルを示し；そしてＲ^２Ｃはベンゼン、チ
オフェン、フラン及びピリジン又はベンゼン環の炭素原
子のひとつを介して分子の残りの部分に結合した、場合
により置換されるニ環状環：

【０１６５】

【化４１】

【０１６６】であって、上記融合された環Ａは飽和又は
部分的に若しくは完全に不飽和であることができ、炭素
原子及び場合により水素、硫黄及び窒素から選ばれる１
又は２のヘテロ原子を含む５又は６員環；から選ばれる
場合により置換される単環芳香族環を示す｝及びその塩
及び溶媒和物を含む。

【０１６７】本発明に従う使用に好適なｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ５阻害剤は：ＥＰ−Ａ−０４６３７５６中に公開され
るピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ
−Ａ−０５２６００４中に公開されるピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ
９３／０６１０４中に公開されるピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９
３／０７１４９中に公開されるアイソマーピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際特許出
願ＷＯ ９３／１２０９５中に公開されるキナゾリン−
４−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９４／０５６６１中
に公開されるピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン；公開国際特許出願ＷＯ ９４／００４５３中に公開
されるプリン−６−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９８
／４９１６６中に公開されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９９／５
４３３３中に公開されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１中に公開さ
れるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；公
開国際特許出願ＷＯ ００／２４７４５中に公開される
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−
Ａ−０９９５７５０中に公開されるピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際出願ＷＯ ９５／
１９９７８中に公開される化合物；公開国際出願ＷＯ
９９／２４４３３中に公開される化合物及び公開国際出
願ＷＯ ９３／０７１２４中に公開される化合物を含
む。

【０１６８】本発明に従う使用に好ましいタイプＶホス
ホジエステラーゼ阻害剤は：１−［［３−（６，７−ジ
ヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４
−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−メチルピペ
ラジン（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照のこと）とし
ても知られる、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル
−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メ
チル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナ
フィル）；５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセ
チルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこ
と）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン（ＷＯ ９８／４９１６６を参照のこと）；３−
エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
スルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジ
ン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン（ＷＯ ９９／５４３３３を参照のこ
と）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン
−１−イルスルフォニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メ
トキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イ
ル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ ９９／５
４３３３を参照のこと）としても知られる、（＋）−３
−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イ
ルスルフォニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メ
チルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン；１−｛６−エトキシ−５−［３−エ
チル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）
−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］−３−ピリジルスルフォニル｝−４−エ
チルピペラジン（本明細書中後の実施例（１）を参照の
こと）としても知られる、５−［２−エトキシ−５−
（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエ
チル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−イソ−ブトキシ
−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニ
ル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（本明
細書中後の実施例（２）を参照のこと）；５−［２−エ
トキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフ
ォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェ
ニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン（本明細書中後の実施例
（３）を参照のこと）；５−（５−アセチル−２−プロ
ポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イ
ソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（本明細書中後の実施例（４）を参照のこと）；５−
（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３
−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン（本明細書中後の実施例（５）を参照
のこと）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１
２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−ピラゾロ［２’，
１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，
４−ジオン（ＩＣ−３５１）、すなわち公開国際出願Ｗ
Ｏ ９５／１９９７８の実施例（１）、（３）、（７）
及び（８）の化合物はもちろん、実施例（７８）及び
（９５）の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，
１−ｆ］−アズ−トリアジン−２−イル）−４−エトキ
シフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペラジンと
しても知られる、２−［２−エトキシ−５−（４−エチ
ル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェ
ニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ
［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
（ヴァルデナフィル）、すなわち、公開国際出願ＷＯ
９９／２４４３３の実施例（２０）、（１９）、（３３
７）及び（３３６）の化合物；及び公開国際出願ＷＯ
９３／０７１２４の実施例（１１）の化合物；及びＲｏ
ｔｅｌｌａ， Ｄ Ｐ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ２
０００，４３，１２５７からの化合物（３）及び（１
４）を含む。

【０１６９】本発明との関連において有用なさらに他の
タイプのｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は：４−ブロモ−５
−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロ
フェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；
１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメ
チル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４
−ピペリジン−カルボン酸，一ナトリウム塩；（＋）−
シス−５，６ａ，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−
［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−
メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−
ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−
２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，
８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−
イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチ
ル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインド
ール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２
−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カ
ルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチ
ルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポ
キシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−
（５−モルフォリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェ
ニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−
［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチ
ル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−
ピペリジンカルボン酸，一ナトリウム塩；医薬計画第４
５１６号（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；医薬計画
第５０５１号（Ｂａｙｅｒ）；医薬計画第５０６４号
（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ；ＷＯ ９６／２６９４０を
参照のこと）；医薬計画第５０６９号（Ｓｃｈｅｒｉｎ
ｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ
Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０８１及びＥ−４０１０
（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５及び３８−９
４５６（Ｂａｙｅｒ）及びＳｃｈ−５１８６６を含む。

【０１７０】特別なｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の好適さ
は文献の方法を用いたその潜在性及び選択性の評価、そ
れに続く、標準の医薬の実施に従うその毒性、吸収、代
謝、薬物速度論等の評価により容易に決定されうる。

【０１７１】好ましくは、上記ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害
剤は１００ナノモーラー未満、より好ましくは５０ナノ
モーラー未満、より好ましくは１０ナノモーラー未満の
ＩＣ _５０を有する。

【０１７２】上記ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤のＩＣ_５０
値は、例えばＥＰ０４６３７５６−Ｂ１及びＥＰ０５２
６００４−Ａ１中に示されるような、確立された文献の
方法を用いて決定されうる。

【０１７３】好ましくは、使用される上記ｃＧＭＰ Ｐ
ＤＥ５阻害剤はＰＤＥ５酵素に選択的である。好ましく
はそれらはＰＤＥ３に、より好ましくは、ＰＤＥ３及び
ＰＤＥ４に選択的でない。好ましくは、上記ｃＧＭＰ
ＰＤＥ５阻害剤はＰＤＥ３に対して及びより好ましくは
ＰＤＥ３及びＰＤＥ４に対して、１００超の、より好ま
しくは３００超の、選択率を有する。

【０１７４】選択率は当業者により容易に決定されう
る。ＰＤＥ３及びＰＤＥ４酵素に対するＩＣ_５０値は確
立された文献の方法を用いて決定されうる、Ｓ Ａ Ｂ
ａｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９８， ｖｏｌ． １５９，
ｐａｇｅｓ ２１６４−２１７１を参照のこと。ｃＧＭＰ 実施例（１） ２−（メトキシエチル）−５−［２−エトキシ−５−
（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０１７５】

【化４２】

【０１７６】エタノール（１０ｍｌ）中の以下の段階
ｉ）からの生成物（０．７５ｍｍｏｌ）、カリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（２９８ｍｇ、１．５０ｍ
ｍｏｌ）及び酢酸エチル（７３マイクロリットル、０．
７５ｍｍｏｌ）の混合物を密閉した容器中で１２０℃で
１２時間熱した。上記冷却した混合物を酢酸エチル及び
水性重炭酸ナトリウム溶液の間で分配し、そして上記層
を分離した。上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そ
して減圧下で蒸発させた。上記粗生成物をジクロロメタ
ン：メタノール（９８：２）を溶出液として用いてシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上
記表題の化合物を１６４ｍｇ得た；結果：Ｃ，５３．１
８；Ｈ，６，４８；Ｎ，１８．１４；Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_７
Ｏ_５Ｓ；０．２０Ｃ_２Ｈ_５ＣＯ_２ＣＨ_３ｒｅｑｕｉｒｅ
ｓＣ，５３．２１；Ｈ，６．４９；Ｎ，１８．２５％；

【０１７７】

【化４３】

【０１７８】出発物質の調製 ａ） ピリジン−２−アミノ−５−スルフォン酸

【０１７９】

【化４４】

【０１８０】２−アミノピリジン（８０ｇ，０．８５ｍ
ｏｌ）をオレウム（３２０ｇ）に３０分間にわたり一滴
ずつ添加し、そして生じた溶液を１４０℃で４時間熱し
た。冷却しながら、上記反応を氷（２００ｇ）上へ注
ぎ、そして上記混合物を氷／塩浴中でさらに２時間攪拌
した。生じた懸濁物を濾過し、上記固体を氷水（２００
ｍｌ）及び冷ＩＭＳ（２００ｍｌ）で洗浄し、そして吸
引下で乾燥させ、上記表題の化合物を固体として１１
１．３ｇ得た；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １７５（Ｍ＋１）^＋ ｂ） ピリジン−２−アミノ−３−ブロモ−５−スルフ
ォン酸

【０１８１】

【化４５】

【０１８２】ブロミン（９９ｇ、０．６２ｍｏｌ）を水
（６００ｍｌ）中の段階ａ）からの生成物（１０８ｇ、
０．６２ｍｏｌ）の熱い溶液に定常還流を保つように１
時間にわたり一滴ずつ添加した。上記添加が完了した
ら、上記反応を冷却し、そして生じた混合物を濾過し
た。上記固体を水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させ、
上記表題の化合物、５３．４ｇを得た；δ（ＤＭＳＯｄ
_６、３００ＭＨｚ）；８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１４
（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２５３（Ｍ）^＋。 ｃ） ピリジン−３−ブロモ−２−クロロ−５−スルフ
ォニルクロリド

【０１８３】

【化４６】

【０１８４】水（３０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム
（７．６ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を水性塩酸
（１１５ｍｌ、２０％）中の段階ｂ）からの生成物（２
５．３ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、６
℃未満の温度を保つために、一滴ずつ添加した。上記反
応を０℃で３０分間、そしてさらに室温で１時間攪拌し
た。上記反応混合物を減圧下で蒸発し、そして上記残留
物を吸引下で７０℃で７２時間乾燥させた。この固体、
リンペンタクロリド（３０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）及
びリンオキシクロリド（１ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）の
混合物を１２５℃で３時間熱し、そしてその後冷却し
た。上記反応混合物を氷（１００ｇ）上に注ぎ、そして
生じた固体を濾過し、そして水で洗浄した。上記生成物
をジクロロメタン中に溶解し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ_４）、そして減圧下で蒸発させ、上記表題の化合物を
黄色固体として２６．５８ｇ得た；δ（ＣＤＣｌ_３、３
００ＭＨｚ）：８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１
Ｈ，ｓ）。 ｄ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−（４−エチルピペ
ラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン

【０１８５】

【化４７】

【０１８６】ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の１−エ
チルピペラジン（１１．３ｍｌ、８９．０ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（１２．５ｍｌ、８９．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の段階
ｃ）からの生成物（２３．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）の
氷冷した溶液に一滴ずつ添加し、そして上記反応を０℃
で１時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、
そして上記残留の茶色油をジクロロメタン：メタノール
（９９：１〜９７：３）の溶出勾配を用いてシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題
の化合物を橙色固体として１４．５ｇ得た；δ（ＣＤＣ
ｌ_３、３００ＭＨｚ）；１．０５（３Ｈ，ｔ），２．４
２（２Ｈ，ｑ），２．５５（４Ｈ，ｍ），３．１２（４
Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，
ｓ）。 ｅ） ３−ブロモ−２−エトキシ−５−（４−エチルピ
ペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン

【０１８７】

【化４８】

【０１８８】エタノール（１００ｍｌ）中の段階ｄ）か
らの生成物（６．６０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びエト
キシドナトリウム（６．０９ｇ、８９．５５ｍｍｏｌ）
の混合物を還流下で１８時間熱し、その後冷却した。上
記反応混合物を減圧下で濃縮し、上記残留物を水（１０
０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）の間で分配し、
そして上記層を分離した。上記水相を酢酸エチル（２×
１００ｍｌ）で抽出し、上記混合した有機溶液を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で蒸発させ、上記表題
の化合物を茶色固体として６．４１ｇ得た；結果：Ｃ，
４１．２７；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．１１．Ｃ_１３Ｈ
_２０ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓ ｒｅｑｕｉｒｅｓＣ，４１．３
５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．９９％；δ（ＣＤＣ
ｌ_３、３００ＭＨｚ）：１．０６（３Ｈ，ｔ），１．４
８（３Ｈ，ｔ），２．４２（２Ｈ，ｑ），２．５６（４
Ｈ，ｍ），３．０９（４Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，
ｑ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ）；
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３７８，３８０（Ｍ＋１）^＋。 ｆ） ピリジン ２−エトキシ−５−（４−エチルピペ
ラジン−１−イルスルフォニル）−３−カルボン酸エチ
ルエステル

【０１８９】

【化４９】

【０１９０】エタノール（６０ｍｌ）中の段階ｅ）から
の生成物（６．４０ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（１２ｍｌ、８６．１ｍｍｏｌ）、及びパラ
ジウム（０）トリス（トリフェニルフォスフィン）の混
合物を一酸化炭素気体下で１００℃及び２００ｐｓｉで
１８時間熱し、その後冷却した。上記反応混合物を減圧
下で蒸発させ、そして上記残留物を、ジクロロメタン：
メタノール（１００：０〜９７：３）の溶出勾配を用い
てシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製
し、上記表題の化合物を橙色の油として６．２ｇ得た；

【０１９１】

【化５０】

【０１９２】ｇ） ピリジン ２−エトキシ−５−（４
−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−３−カ
ルボン酸

【０１９３】

【化５１】

【０１９４】エタノール（２５ｍｌ）中の段階ｆ）から
の生成物（４．９６ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及び水性
水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ、２Ｎ、５０．０ｍｍ
ｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。上記反応混合
物を減圧下でその容積の半分まで濃縮し、エーテルで洗
浄し、そして４Ｎの塩酸を用いてｐＨ５まで酸化した。
上記水性溶液をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出
し、上記混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ_４）、そして減圧下で蒸発させ、上記表題の化合物を
褐色固体として４．０２ｇ得た；δ（ＤＭＳＯｄ_６、３
００ＭＨｚ）：１．１８（３Ｈ，ｔ），１．３７（３
Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ，ｑ），３．１７−３．３５
（８Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｑ），８．３０（１
Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）。 ｈ） ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イルカルボ
キサミド］−１Ｈ−３−エチルピラゾール−５−カルボ
キサミド

【０１９５】

【化５２】

【０１９６】Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（６０ｍ
ｌ）中の４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−カルボキサミド（ＷＯ ９８４９１６６、調製法
（８））（９．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液をジク
ロロメタン（２４０ｍｌ）中の段階ｇ）からの生成物
（２１．７ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（１０．１ｇ、６６．０ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（１３．１５ｍｌ、９４．３
ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。塩酸１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１３．
２６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記反応
を室温で６時間攪拌した。上記ジクロロメタンを減圧下
で除去し、上記残留の溶液を酢酸エチル（４００ｍｌ）
中に注ぎ、そしてこの混合物を水性重炭酸ナトリウム溶
液（４００ｍｌ）で洗浄した。生じた結晶沈殿物を濾過
し、酢酸エチルで洗浄し、そして吸引下で乾燥させ、上
記表題の化合物を白色粉末として２２ｇ得た；

【０１９７】

【化５３】

【０１９８】ｉ） ２−メトキシエチル−４−［２−エ
トキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフ
ォニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エ
チルピラゾール−５−カルボキサミド

【０１９９】

【化５４】

【０２００】Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１５ｍ
ｌ）中の１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．７２ｍ
ｍｏｌ）を段階ｈ）からの生成物（７５０ｍｇ、１．５
６ｍｍｏｌ）及びセシウムカーボネート（１．１２ｇ、
３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応を
６０℃で１８時間攪拌した。上記冷却した混合物を水及
び酢酸エチルの間で分配し、そして上記層を分離した。
上記有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮
し、そしてトルエンで共沸させ、固体を得た。この生成
物をエーテルから再結晶させ、上記表題の化合物を白色
固体として得た。ｃＧＭＰ実施例（２） ５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３
−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン

【０２０１】

【化５５】

【０２０２】イソプロパノール（１２ｍｌ）中の以下の
段階ｂ）からの生成物（９０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏ
ｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５
６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１４ｍ
ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物を密閉した容器中で
１３０℃で６時間攪拌した。上記冷却した反応混合物を
飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ）中に注ぎ、
そして酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。上記混合し
た有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下
で蒸発させ、ゴムを得た。上記粗生成物をジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９２．６：６．
６：０．６）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、上記表題の化合物をベージュ色
の泡沫として３６ｍｇ得た；

【０２０３】

【化５６】

【０２０４】出発物質の調製 ａ） ２−（１−第三−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イル）−４−［２−エトキシ−５−（４−エチル
ピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イ
ルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カル
ボキサミド

【０２０５】

【化５７】

【０２０６】ヒドリドナトリウム（６４ｍｇ、鉱物油中
６０％分散、１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中の実施例（１）、段階ｈ）からの生成物
（１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記溶液
を１０分間攪拌した。第三−ブチル ４−［（メチルス
ルフォニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレー
ト（ＷＯ ９３１９０５９）（１．６０ｍｍｏｌ）を添
加し、そして上記反応を６０℃で３日間攪拌した。上記
冷却した混合物を酢酸エチル及び水性重炭酸ナトリウム
溶液の間で分配し、そして上記相を分離した。上記水性
層を酢酸エチルで抽出し、上記混合した有機溶液を乾燥
させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で蒸発させた。上記
残留物をジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶
出液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、上記表題の化合物を白色泡沫として
３１０ｍｇ得た；

【０２０７】

【化５８】

【０２０８】ｂ） ４−［２−エトキシ−５−（４−エ
チルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３
−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）ピラゾール−５−カルボキサ
ミド

【０２０９】

【化５９】

【０２１０】トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）をジクロ
ロメタン（２ｍｌ）中の上記段階ａ）からの生成物（３
２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして
上記溶液を室温で２時間半攪拌した。上記反応混合物を
減圧下で蒸発させ、そして上記残留物をエーテルでよく
粉砕し、そして吸引下で乾燥させ、白色固体を得た。フ
ォルムアルデヒド（２１７マイクロリットル、３７％水
性、２．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）中
の上記中間体アミンの溶液に添加し、そして上記溶液を
激しく３０分間攪拌した。酢酸（８８マイクロリット
ル、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、上記溶液をさらに３
０分間攪拌し、その後トリアセトキシボロヒドリドナト
リウム（１６９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そ
して上記反応を室温で１６時間攪拌した。上記反応混合
物を水性重炭酸ナトリウム溶液中へ注ぎ、そして酢酸エ
チルで抽出した。上記混合された有機抽出物を乾燥させ
（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で蒸発させた。上記残留
物をジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９１．７５：７．５：０．７５）を溶出液として用い
てシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製
し、上記表題の化合物を７０ｍｇ得た；

【０２１１】

【化６０】

【０２１２】ｃＧＭＰ実施例（３） ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチ
ル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２１３】

【化６１】

【０２１４】ピリジン（０．１ｍｌ、１．０８ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中の以下の段階ａ）か
らの生成物（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ
Ｉ）酢酸塩一水和物（１４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏ
ｌ）、ベンゼンボロン酸（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏ
ｌ）及び４Ａ分子ふるい（３９２ｍｇ）の混合物に添加
し、そして上記反応を室温で４日間攪拌した。上記反応
混合物をろ過し、そして上記ろ液を減圧下で蒸発させ
た。上記粗生成物をジクロロメタン：メタノール：０．
８８アンモニア（９７：３：０．５）を溶出液として用
いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精
製し、そしてエーテル：ヘキサンで粉砕した。生じた固
体をろ過し、そしてイソプロパノール：ジクロロメタン
から再結晶し、上記表題の化合物を固体として２００ｍ
ｇ得た、

【０２１５】

【化６２】

【０２１６】出発物質の調製 ａ） ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３
−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２１７】

【化６３】

【０２１８】カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（８．２８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１６
０ｍｌ）中の実施例（１）の段階ｈ）からの生成物（１
０．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２ｍ
ｌ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして上記反応混
合物を密閉した容器中で１２０℃で１２時間熱した。上
記冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、そして上記残留
物をジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：０．５）を溶出液として用いてシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題
の化合物を３．７５ｇ得た；

【０２１９】

【化６４】

【０２２０】ｃＧＭＰ実施例（４） ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニ
ル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼ
チジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２２１】

【化６５】

【０２２２】以下の段階ｈ）からの生成物（０．２３ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、そ
してアセトン（０．０１ｍｌ）を添加した。３０分間の
攪拌の後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム
（０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を１４時間
続けた。さらなるアセトン（０．０１ｍｌ）及びトリア
セトキシボロヒドリドナトリウム（０．５１ｍｍｏｌ）
を添加し、そして攪拌をさらなる４．５時間続けた。出
発物質がまだ残っていたので、さらなるアセトン（０．
０１ｍｌ）及びトリアセトキシボロヒドリドナトリウム
（０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌をさらなる
１８時間続けた。上記反応混合物をジクロロメタンで希
釈し、重炭酸ナトリウム溶液、その後塩水で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（９４：６：０．６ジクロロメ
タン／メタノール／０．８８アンモニアで溶出）による
精製は上記生成物を固体として与えた。Ｍ．ｐ．１６
２．８〜１６３．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＭｅＯＤ）；

【０２２３】

【化６６】

【０２２４】分析結果 Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．８
４；Ｎ，１８．７０ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ
_３０Ｏ_３Ｎ_６．０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２：Ｃ，６２．０７；
Ｈ，６．８１；Ｎ，１８．８０． 出発物質の調製 ａ） ２−プロポキシ−５−ヨードニコチン酸

【０２２５】

【化６７】

【０２２６】Ｎ−ヨードスクシンアミド（１８．２２
ｇ、０．０８ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１００ｍ
ｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（２５ｍｌ）を２−プ
ロポキシニコチン酸（０．０５４ｍｏｌ）に添加した。
上記混合物を２．５時間還流し、冷却し、そして上記溶
媒を蒸発させた。上記残留物を水から酢酸エチルで抽出
し、そして上記有機物を水（２回）及び塩水（２回）で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。上
記赤色残留物を酢酸エチル中に再溶解し、チオ硫酸ナト
リウム溶液（２回）、水（２回）、塩水（２回）で洗浄
し、再乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮し、上記所
望の生成物を固体として得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ＝１．０５（ｔ，３Ｈ）、１．
８５−２．０（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｔ，２Ｈ）、８．
５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）；分析：結果
Ｃ，３５，１６；Ｈ，３．１９；Ｎ，４．４６．Ｃａｌ
ｃｄ ｆｏｒＣ_９Ｈ_１０ＩＮＯ_３：Ｃ，３５．１９；
Ｈ，３．２８；Ｎ，４．５６％． ｂ） Ｎ−［３−（アミノカルボニル）−５−エチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−ヨード−２−プロ
ポキシ−ニコチンアミド

【０２２７】

【化６８】

【０２２８】塩化オキサリル（１５．９ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（２０ｍｌ）中の段階 ａ）からの生成物（３．９８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液
に添加し、そして３滴のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミ
ドを添加した。２．５時間後、上記溶媒を蒸発させ、そ
して上記残留物をジクロロメタンで３回共沸させた。上
記残留物をジクロロメタン（４ｍｌ）中に再懸濁し、そ
してジクロロメタン（１０ｍｌ）中の攪拌した混合物４
−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボ
キサミド（ＷＯ ９８／４９１６６中に示されるように
調製した）（３．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
（７．９７ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、上記溶媒
を蒸発させ、そして上記残留物を酢酸エチル及び水の間
で分配した。上記有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ（２
回）、重炭酸ナトリウム溶液（２回）及び塩水で洗浄
し、その後乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。
上記生成物をエーテルで粉砕し、そして濾過して上記表
題の生成物を固体として得た。上記母液を濃縮し、そし
てフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エ
チル：ヘキサンで溶出）により精製し、さらなる精製物
を得た；

【０２２９】

【化６９】

【０２３０】ｃ） 第三−ブチル ３−ヨード−１−ア
ゼチジンカルボキシレート

【０２３１】

【化７０】

【０２３２】Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２５ｍ
ｌ）中の第三−ブチル ３−［（メチルスルフォニル）
オキシ］−１−アゼチジンカルボキシレート（Ｓｙｎｌ
ｅｔｔ １９９８， ３７９； ５．０ｇ， １９．９
ｍｍｏｌ中に示されるように調製した）、及びヨー化カ
リウム（１６．５ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）の混合物を１
００℃で４２時間熱した。上記冷却した混合物を水及び
酢酸エチルの間で分配し、そして上記層を分離した。上
記有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、
そして上記残留物をキシレンで共沸させた。上記粗生成
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タンを溶出液として）により精製し、上記表題の化合物
を３．２６ｇ得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ_３）δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），４．２８（ｍ，２
Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ）；
ＬＲＭＳ（ＴＳＰ）２８４（ＭＨ）^＋ ｄ） 第三−ブチル ３−（３−（アミノカルボニル）
−５−エチル−４−｛［（５−ヨード−２−プロポキシ
−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート

【０２３３】

【化７１】

【０２３４】セシウムカーボネート（３．５９ｍｍｏ
ｌ）を窒素気体下でＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド
（１０ｍｌ）中の段階ｂ）からの生成物（１．７９ｍｍ
ｏｌ）及び段階ｃ）からの生成物（２．１５ｍｍｏｌ）
の攪拌した溶液に添加した。上記混合物を８０℃で２４
時間熱した。上記混合物を冷却し、そして水から酢酸エ
チルで抽出した。上記有機物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ_４）、そして濃縮して茶色油を得た。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンから９
０％ジクロロメタン／ＭｅＯＨへの勾配溶出）による精
製は上記表題の生成物を与えた；１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；

【０２３５】

【化７２】

【０２３６】ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）３７３．２
（ＭＨ^＋−ＢＯＣ ａｎｄ Ｉ）；分析結果 Ｃ，４
５．１１；Ｈ，５．０７；Ｎ，１３．５６ Ｃａｌｃｄ
ｆｏｒＣ_２３Ｈ_３１Ｏ_５Ｎ_６Ｉ．０．２ ＤＣＭ；
Ｃ，４５．２８；Ｈ，５．１４；Ｎ，１３．６６． ｅ） 第三−ブチル ３−［３−エチル−５−（５−ヨ
ード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オキソ
−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−２−イル］−１−アゼチジンカルボキシレー
ト

【０２３７】

【化７３】

【０２３８】段階ｄ）からの生成物（２８．４ｍｍｏ
ｌ）をｎ−プロパノール（２００ｍｌ）中に溶解し、酢
酸エチル（６ｍｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（２
８．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を還流
まで６時間熱した。追加のカリウムｔ−ブトキシド（１
４．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記混合物をさらに
２時間熱し、その後上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去
した。上記残留物を水（５０ｍｌ）及び塩化メチレン
（１００ｍｌ）の間で分配し、そして上記有機相を分離
した。上記水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で
抽出し、そして上記混合した有機物をＭＧＳＯ_４上で乾
燥させ、そして固体まで濃縮した。カラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチルで溶出）による精製は上記表題の化
合物を与えた；１H ＮＭＲ（４００MHｚ、ＣＤＣ
ｌ_３）：

【０２３９】

【化７４】

【０２４０】ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）５９８．１
（ＭＮＨ_４ ^＋）；分析結果 Ｃ，４７．５４；Ｈ，５．
０２；Ｎ，１４．０９ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ
_２９Ｏ _４Ｎ_６Ｉ：Ｃ，４７．６０；Ｈ，５．０４；Ｎ，
１４．４８． ｆ） 第三−ブチル ３−（３−エチル−７−オキソ−
５−｛２−プロポキシ−５−［（トリメチルシリル）エ
チニル］−３−ピリジニル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１
−アゼチジンカルボキシレート

【０２４１】

【化７５】

【０２４２】段階ｅ）からの生成物（０．２５ｍｍｏ
ｌ）をトリエチルアミン（２ｍｌ）及びトリメチルシリ
ルアセチレン（０．３９ｍｍｏｌ）中に懸濁し、そして
アセトニトリル（試しに２ｍｌ及び可溶化反応物）、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．００６ｍｍｏｌ）及びヨ
ー化銅（０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記反
応混合物を攪拌した。１時間後、トリメチルシリルアセ
チレンのさらなる一部（０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、
そして攪拌を２時間続けた。上記溶媒を蒸発させ、そし
て上記残留物を酢酸エチル及び水の間で分配した。上記
有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そし
て濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１
００％ジクロロメタン〜９９％ジクロロメタン／メタノ
ールへの勾配溶出）による精製は上記表題の化合物を与
えた；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：

【０２４３】

【化７６】

【０２４４】ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）５６９（Ｍ
ＮＨ_４ ^＋）、４５２．０（ＭＨ^＋）；分析結果 Ｃ，６
０．８２；Ｈ，６．９０；Ｎ，１５．１５ Ｃａｌｃｄ
ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３８Ｏ_４Ｎ_６Ｓｉ：Ｃ，６１．０
７；Ｈ，６．９５；Ｎ，１５．２６． ｇ） 第三−ブチル ３−［３−エチル−５−（５−エ
チニル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オキ
ソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−２−イル］−１−アゼチジンカルボキシレ
ート

【０２４５】

【化７７】

【０２４６】カリウムフルオリド（０．３８ｍｍｏｌ）
を０℃で水性Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２ｍｌ
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド／０．２ｍｌ水）中
の段階ｆ）からの生成物（０．１９ｍｍｏｌ）の攪拌し
た溶液に添加した。１０分後、上記反応を室温まで温
め、そして２時間攪拌した。上記反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、そして水、１Ｎの塩酸（３回）及び塩水で
洗浄した。上記有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そし
て濃縮して上記表題の化合物を固体として得た；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：

【０２４７】

【化７８】

【０２４８】ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）４９６（Ｍ
ＮＨ_４ ^＋）。 ｈ） ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリ
ジニル）−２−（３−アゼチジニル）−３−エチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン

【０２４９】

【化７９】

【０２５０】アセトン（５０ｍｌ）及び硫酸（１Ｎ、３
ｍｌ）中の段階ｇ）からの生成物（１．４４ｇ、３．０
ｍｍｏｌ）を硫酸化水銀（２６８ｍｇ、９．０ｍｍｏ
ｌ）で処理し、そして還流まで６時間熱した。上記反応
混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで〜２０ｍｌまでに濃縮し、
重炭酸ナトリウム（ｓａｔ． ａｑ．、２０ｍｌ）中へ
注ぎ、そして塩化メチレン（６×２０ｍｌ）中へ抽出し
た。混合した有機物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、そして茶色油になるまで濃縮し、
それを塩化メチレン（５０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の
４０％トリフルオロ酢酸中に取り上げ、そして室温で１
時間攪拌した。ｉｎ ｖａｃｕｏでの蒸発の後、上記残
留物をカラムクロマトグラフィー（９５：５：１ 塩化
メチレン：メタノール：０．８８アンモニアで溶出）に
より精製し、上記表題の化合物を白色の透視鏡状泡沫
（１．６５ｇ）として得た；ｍ．ｐ． １２８．５〜１
３０．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯ
Ｄ）：δ＝１．００（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３
Ｈ），１．７９〜１．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０
（ｓ，３Ｈ），３．００〜３．１０（ｑ，２Ｈ），４．
５０（ｔ，２Ｈ），４．６０〜４．７０（ｍ，４Ｈ），
５．６５〜５．７８（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１
Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イ
オン）３９７（ＭＨ^＋）。ｃＧＭＰ 実施例（５） ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）
−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン

【０２５１】

【化８０】

【０２５２】上記出発物質（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍ
ｏｌ）及びセシウムカーボネート（２７４ｍｇ、０．８
４ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（４ｍｌ）中に溶解し、
そして分子ふるいと共に窒素下で９０℃で９６時間熱し
た。上記混合物をその後水（１０ｍｌ）及びジクロロメ
タン（１０ｍｌ）の間で分配した。上記有機層を分離
し、そして上記水層をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）
でさらに抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ_４）、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。上記
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出
液として９５：５：０．５〜９０：１０：１ 酢酸エチ
ル：メタノール：０．８８ＮＨ_３）により精製し、上記
表題の化合物を無色のガラス（７７ｍｇ、０．１８ｍｍ
ｏｌ）として得た；ｍ．ｐ． ９１．６〜９３．７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．
００〜１．０５（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），
１．５０〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．９０〜２．００
（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６３〜２．
７０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），３．７５
（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），４．６８（ｔ，
２Ｈ），５．１０〜５．２０（ｍ，１Ｈ），８．８４
（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）４３９
（ＭＨ^＋）；分析結果 Ｃ，６０．７３；Ｈ，７．０
６；Ｎ，１８．０３ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ _２３Ｈ
_３０Ｏ_３Ｎ_６．０．２ＭｅＯＨ．０．１ＤＩＰＥ：Ｃ，
６０．８８；Ｈ，７．２６；Ｎ，１７．９０． 出発物質の調製５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニ
ル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニ
ル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２５３】

【化８１】

【０２５４】シアノボロヒドリドナトリウム（９２ｍ
ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下メタノール（１
０ｍｌ）中の実施例（４）段階ｈ）からの生成物（５０
０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１６
１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し
た。１時間後、上記混合物をＮａＨＣＯ_３（ｓａｔ．ａ
ｑ．，２０ｍｌ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３
×１５ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ_４）、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し
た。上記粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液として９５：５：０．５〜８０：２０：１
酢酸エチル：メタノール：０．８８ＮＨ_３）により精製
し、上記表題の化合物を白色固体（１４０ｍｇ、０．３
３ｍｍｏｌ）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ_３）：

【０２５５】

【化８２】

【０２５６】ＬＲＭＳ（ＴＳＰ−陽イオン）４２６（Ｍ
Ｈ^＋）。

【０２５７】上記ｃＧＭＰ昇降剤の経口の日の投与量は
約１ｍｇ〜約２００ｍｇまでに及ぶことができ、好まし
い範囲は約２０ｍｇ〜約１００ｍｇである。用量は性的
活動の約１５分間〜約４時間前に随意である。用量及び
投与の時間はクリーム又はエーロゾルの如き局所投与形
態に調節されうる。本発明に係るｃＧＭＰ昇降剤は示さ
れた化合物のプロドラッグ、立体異性体、水和物、互変
異性体及び塩を含む。

【０２５８】本発明においてｃＧＭＰ昇降剤として有用
なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤は当業者に既知のもののいず
れかの間から選ばれたり、続いて発見され及び／又は後
に発展されたりしうる。好適なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤
は以下の米国特許中に公開されるものを含む：米国第
４，６６６，９０８号中に公開される５−置換ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 米国第４，６３４，７０６号、第４，７８３，５３２
号、第５，４９８，８１９号、第５，５３２，３６９
号、第５，５５６，９７５号、及び第５，６１６，６６
０号中に公開されるグリセオリック酸誘導体；米国第
４，８８５，３０１号中に公開される２−フェニルプリ
ノン誘導体；米国第５，２５４，５７１号中に公開され
るフェニルピリドン誘導体；米国第５，０４７，４０４
号中に公開される融合されたピリミジン誘導体；米国第
５，０７５，３１０号中に公開される縮合されたピリミ
ジン誘導体；米国第５，１６２，３１６号中に公開され
るピリミドピリミジン誘導体；米国第５，０７３，５５
９号中に公開されるプリン化合物；米国第５，１４７，
８７５号中に公開されるキナゾリン誘導体；米国第５，
１１８，６８６号中に公開されるフェニルピリミドン誘
導体；米国第５，０５５，４６５号及び第５，１６６，
３４４号中に公開されるイミダゾキノキサリノン誘導体
又はそのアザアナログ；米国第５，２９０，９９３号中
に公開されるフェニルピリミドン誘導体；米国第５，４
３６，２３３号又は第５，４３９，８９５号中に公開さ
れる４−アミノキナゾリン誘導体；米国第５，４０５，
８４７号中に公開される４，５−ジヒドロ−４−オキソ
−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体；米国第
５，３９３，７５５号中に公開される多環グアニン誘導
体；米国第５，５７６，３２２号中に公開される窒素を
含むヘテロ環化合物；米国第４，０６０，６１５号中に
公開されるキナゾリン誘導体；米国第５，２９４，６１
２号中に公開される６−ヘテロシクリルピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−オン；及び米国第５，４３
６，２３３号中に公開される４−アミノキナゾリン誘導
体；ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤の他の公報は、それら全て
が本明細書中に援用される以下のもの：ヨーロッパ特許
出願（ＥＰＡ）公報第０４２８２６８号；ヨーロッパ特
許０４４２２０４；国際特許出願公報第ＷＯ ９４／１
９３５１；日本特許出願５−２２２０００；Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ，２５１，（１９９４），１；国際特許出願公報第
ＷＯ ９４／２２８５５；ヨーロッパ特許出願０６３６
６２６中に公開されるピラゾロピリミジン誘導体；ヨー
ロッパ特許出願０６４０５９９中に公開される４−アミ
ノピリミジン誘導体；国際特許出願ＷＯ ９５／０６６
４８中に公開されるイミダゾキナゾリン誘導体；国際特
許出願ＷＯ ９５／１８０９７中に公開されるアントラ
ニル酸誘導体；国際特許出願ＷＯ ９５／１９９７８中
に公開されるテトラ環状誘導体；ヨーロッパ特許出願０
６６８２８０中に公開されるイミダゾキナゾリン誘導
体；及びヨーロッパ特許出願０６６９３２４中に公開さ
れるキナゾリン化合物を含む。

【０２５９】化合物の上記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害は、例
えば米国５，２５０，５３４中に公開されるような、当
業者に知られた標準の分析により決定されうる。ｃＡＭ
ＰＰＤＥに比較してｃＧＭＰ ＰＤＥに選択的な阻害剤
である化合物は好ましく、そして上記化合物の決定も米
国５，２５０，５３４中に教示される。ＷＯ ９４／２
８９０２として公開された上記ＰＣＴ／ＥＰ９４／０１
５８０中に公開されるような、選択的に上記ＰＤＥ_Ｖイ
ソ酵素を阻害する化合物は特に好ましい。

【０２６０】本発明に係る成長ホルモン分泌促進薬は
癌、特に甲状腺癌又は乳癌を治療する他の化合物と共に
も使用されうる。癌の治療のために成長ホルモン分泌促
進薬と共に使用されうる化合物の例は、全て当業者に周
知のアルキル化剤、窒素からし、ニトロソ尿素、抗代謝
物、ホルモンアゴニスト／アンタゴニストを含む。

【０２６１】本発明は胃腸の運動性を減少させる剤を投
与された結果としての減少した胃腸の運動性に苦しむ又
は苦しむであろう患者において、胃腸の運動性を増大す
る方法をも提供する。ある剤は減少した胃腸の運動性を
引き起こすことが知られている。上記剤はカルシウムチ
ャネルブロッカー、ベータブロッカー及び麻酔薬（特に
鎮静剤）を含む。胃腸の運動性における減少は減少した
胃腸の運動性を引き起こす剤を投与された又は投与され
る予定の患者に治療として有効な量の成長ホルモン分泌
促進薬又はその医薬として許容される塩又はプロドラッ
グを投与することにより治療されうる。上記成長ホルモ
ン分泌促進薬はその患者が上記胃腸運動性減少剤を取る
前、同時又は後に投与されうる。減少した胃腸の運動性
を減弱する又は避ける結果となるどんな投与方法も企図
される。ある態様においては、上記成長ホルモン分泌促
進薬は上記胃腸の運動性を減少させる剤と同じ投与形態
中で投与される。他の態様においては、上記成長ホルモ
ン分泌促進薬は胃腸運動性を減少させる化合物と同時に
又は異なるときに、異なる投与形態中で投与される。

【０２６２】成長ホルモン分泌促進薬は手術後の胃腸の
運動性を増大させるためにも使用されうる。手術を経験
する又は経験した患者は減少した胃腸の運動性を経験す
る。この減少した胃腸の運動性は手術を経験する予定の
又は経験する又は経験した患者に治療として有効な量の
成長ホルモン分泌促進薬又はその医薬として許容される
塩又はプロドラッグを投与することにより避ける又は改
善することができる。

【０２６３】本発明において使用される、ある化合物は
異なる互変異性体で存在する可能性がありうる。本発明
に係る化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内にあ
る。また、例えば、上記化合物の全てのケト−エノール
又はイミン−エナミン形は本発明に含まれる。当業者は
本明細書中に含まれる上記化合物の名は化合物の特別な
互変異性体に基づきうるということを認識する。ただひ
とつの特別な互変異性体の名が使用されうる一方で、全
ての互変異性体が特別な互変異性体の名により含まれ、
そして全ての互変異性体が本発明の一部と考えられると
いうことが意図される。

【０２６４】本発明の範囲内にある化合物は水、エタノ
ール等の如き医薬として許容される溶媒と共に溶媒和化
した形態はもちろん、溶媒和化していない形態でも存在
しうる。本発明は上記溶媒和化した及び溶媒和化してい
ない形態の両方を企図し、そして含む。

【０２６５】本明細書中に再引用されるものと同一であ
るが、１以上の原子が天然に通常見出される原子量又は
原子数と異なる原子量又は原子数を有する原子により置
き換えられている点で異なる同位体標識化合物も本発明
の範囲内に含まれる。本発明に係る化合物中に導入され
うる同位体の例は、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^{１ ４}
Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、
^３５Ｓ、^１６Ｆ及び^３６Ｃｌの如き水素、炭素、窒素、
酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。上記の同
位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発明に
係る化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物の又は
前記プロドラッグの医薬として許容される塩は本発明の
範囲内にある。本発明に係る、ある同位体標識化合物、
例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃの如き放射活性同位体が導入さ
れたものは化合物及び／又は基質組織分布分析において
有用である。トリチウム化した、すなわち、^３Ｈ、及び
炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ、同位体はそれらの調製
及び検出の容易さゆえに特に好ましい。さらに、重水
素、すなわち、^２Ｈの如きより重い同位体での置換はよ
りよい代謝安定性から生じるある治療的利点、例えば、
増大したｉｎ ｖｉｖｏの半減期又は減少した用量の必
要性を提供することができ、そしてそのため、いくつか
の状況では好ましいこともある。本発明に係る同位体標
識化合物及びそのプロドラッグは一般的に容易に入手可
能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置換すること
により調製されうる。

【０２６６】「医薬として許容される塩」（“ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓ
ａｌｔｓ”）の表現は医薬として許容される酸添加塩及
び医薬として許容される陽イオン塩の両方を含む。「医
薬として許容される陽イオン塩」（“ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌｌｙ−ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｔｉｏ
ｎｉｃ ｓａｌｔｓ”）の表現は、非限定的に、アルカ
リ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ
土壌金属塩（例えばカルシウム及びマグネシウム）、ア
ルミニウム塩、アンモニウム塩、及びベンザチン（Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メ
チルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチ
ラミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン
（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオール）及びプロカインの如き有機アミンを伴う塩
の如き塩を含むと意図される。「医薬として許容される
酸添加塩」（“ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ−ａ
ｃｃｅｐｔａｂｌｅ ａｃｉｄ ａｄｄｉｔｉｏｎｓａ
ｌｔｓ”）の表現は、非限定的に、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リ
ン酸二水素塩、酢酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、メタンスルフォン酸塩（メシレート）及びｐ−トル
エンスルフォン酸塩（トシレート）の如き塩を含むと意
図される。

【０２６７】本発明に係る化合物の医薬として許容され
る酸添加塩は上記化合物そのものの、又はそのエステル
のいずれかの形態であることができ、そして医薬化学に
おいてしばしば使用される医薬として許容される塩を含
む。例えば、塩は塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、ナ
フタレンスルフォン酸、メタンスルフォン酸及びトルエ
ンスルフォン酸の如き剤を含むスルフォン酸、硫酸、硝
酸、リン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、琥珀酸、
蟻酸、フタル酸、乳酸等の如き無機又は有機酸で、最も
好ましくは塩酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、酢
酸又はプロピオン酸で、形成されうる。

【０２６８】塩基化合物の塩は上記化合物を好適な酸と
反応させることにより形成されうる。上記塩は典型的に
穏やかな温度で高収率で形成され、そしてしばしば上記
化合物を上記合成の最終段階として好適な酸洗浄から単
離することにより調製される。上記塩形成酸は好適な有
機溶媒又はアルカノール、ケトン又はエステルの如き水
性の有機溶媒中に溶解される。その一方、化合物が遊離
基形で所望される場合、それは塩基性の最終洗浄段階か
ら単離されうる。塩酸塩を調製するための好ましい技術
は上記遊離基を好適な溶媒中に溶解し、そして塩化水素
ガスがそれをとおして沸騰する前に、分子ふるいにかけ
て上記溶液を完全に乾燥させることである。上記化合物
の非晶質形を投与することも可能であるということも認
識されるであろう。

【０２６９】「プロドラッグ」（“ｐｒｏｄｒｕｇ”）
の用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて本発明に係る化
合物を産出する化合物を意味する。上記変換は血液中で
の加水分解を通してのように、さまざまな機構で起こり
うる。プロドラッグの使用の議論はＴ． Ｈｉｇｕｃｈ
ｉ ａｎｄ Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕ
ｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔ
ｅｍｓ，” Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．
Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏ
ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．
Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒ
ｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７により提供され
る。

【０２７０】例えば、本発明に係る化合物がカルボン酸
官能基を含む場合、プロドラッグは上記酸基の水素原子
を（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノ
イルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（ア
ルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有す
る１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、
３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシ
メチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカ
ルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１
−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチ
ル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボ
ニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−
（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−
フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロ
ラクトン−４−イル、（α−ジメチルアミノエチルの如
き）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２
−Ｃ _３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アル
キル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ _２）アルキルカルバモイル
−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又はピペリジノ−、ピロリジ
ノ−若しくはモルフォリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルの如
き基で置換することにより形成されるエステルを含みう
る。

【０２７１】同様に、本発明に係る化合物がアルコール
官能基を含む場合、プロドラッグは上記アルコール基の
水素原子を（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、
１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１
−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ _６）アルカノイルオキシ）
エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメ
チル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ
メチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、
α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシ
ル又はα−アミノアシル若しくはそれぞれのα−アミノ
アシル基が天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２又はグリコ
シル（炭水化物のヘミアセタール形の水酸基の除去に由
来する基）から独立に選ばれるα−アミノアシル−α−
アミノアシルの如き基で置換することにより形成されう
る。

【０２７２】本発明に係る化合物がアミン官能基を含む
場合、プロドラッグは上記アミン基中の水素原子をＲ^Ｘ
及びＲ^Ｘ１がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキ
ル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルである又
はＲ^Ｘ−カルボニルが天然のα−アミノアシル又は天然
のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシルである、
Ｒ^Ｘ−カルボニル、Ｒ^ＸＯ−カルボニル、ＮＲ^ＸＲ^Ｘ１
−カルボニル、Ｙ^ＸはＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又は
ベンジルである、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^Ｘ、Ｙ^Ｘ０
は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、そしてＹ^Ｘ１は（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はモノ−Ｎ−若し
くはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキ
ルである、−Ｃ（ＯＹ^Ｘ０）Ｙ^Ｘ１、又はＹ^Ｘ２はＨ又
はメチルであり、そしてＹ^Ｘ３はモノ−Ｎ−若しくはジ
−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、モルフォリ
ノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルで
ある、−Ｃ（Ｙ^Ｘ２）Ｙ^Ｘ３の如き基で置換することに
より形成されうる。

【０２７３】動物において直接的に又は間接的に成長ホ
ルモンの内因性の放出を刺激する又は増大することがで
きる化合物の成長ホルモン分泌促進薬としての同定は、
Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２６
０， １６４０−１６４３（１９９３）（その中の図
（２）の文を参照のこと）により示される分析の如き、
当業者に周知の方法により容易に決定されうる。典型的
な実験では、下垂体が１５０〜２００ｇのウィスター雄
ラットから無菌的に除去され、そして下垂体細胞の培養
はＣｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌ．， １２４，２７９１−２７９８（１９８９）に従
って調製される。上記細胞は問題の化合物で処理され、
そしてＣｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（ｉｂｉｄ．）により
示されるように、成長ホルモン分泌活性を分析される。
特に、本発明において使用されうる化合物の内因性の成
長ホルモン分泌促進活性はこの分析により決定されう
る。

【０２７４】「患者」（“ｐａｔｉｅｎｔ”）の用語
は、ヒトの如き動物、イヌ、ネコ及びウマの如き伴生動
物、及びウシ、ブタ及びヒツジの如き家畜を意味する。
特に好ましい患者は男性及び女性を両方含む、哺乳類で
あり、ヒトはさらにより好ましい。

【０２７５】「医薬として許容される」（“ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ”）の
用語は物質又は物質の混合物が調剤の他の成分に影響を
及ぼさず、そして患者に有害でないものでなければなら
ないことを意味する。

【０２７６】「治療している」（“ｔｒｅａｔｉｎ
ｇ”）、「治療する」（“ｔｒｅａｔ”）又は「治療」
（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）の用語は、防御する（例え
ば、予防する）及び緩和する治療を含む。

【０２７７】「治療的に有効な量の」（“ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎ
ｔ”）の用語は、特定の疾患又は状態を改善する、減弱
する若しくは除去する、又は疾患又は状態の始まりを妨
げる若しくは遅らせる、化合物の量を意味する。

【０２７８】本発明に従うそれらの使用の観点において
は、本発明に係る化合物は投与の目的のためにさまざま
な医薬形態に調合されうる。化合物は、経口の、非経口
の（例えば、筋内、腹腔内、静脈内若しくは皮下の注入
又は埋め込み）、鼻の、膣の、直腸の、舌下の又は局所
の投与経路により、単一で又は組み合わせて投与される
ことができ、医薬として許容される担体と共に調合され
ることができ、それぞれの投与経路に好適な投与形態を
提供する。

【０２７９】経口投与のための固体投与形態はカプセ
ル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒を含み、そして伴生動物
には上記固体投与形態は食物の添加剤及び咀嚼形態を含
む。上記固体投与形態においては、本発明に係る化合物
及び組み合わせは少なくとも１の、スクロース、乳糖又
はデンプンの如き、不活性な医薬として許容される担体
と混合されうる。上記投与形態は、通常の実施のよう
に、例えば、ステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤の
ような、上記不活性な希釈剤以外の追加の物質をも含み
うる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、上記投与形
態は緩衝剤をも含みうる。錠剤及び丸薬はさらに腸溶性
のコーティングで調製されうる。咀嚼形態の場合には、
上記投与形態は香味剤及び芳香剤を含みうる。

【０２８０】経口投与のための液体投与形態は、水の如
き、本分野において通常使用される不活性希釈剤を含
む、医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁
液、シロップ及びエリキシル剤を含む。上記不活性希釈
剤の他にも、組成物は湿潤剤の如き補助剤、乳化及び懸
濁剤、及び甘味、香味及び芳香剤をも含みうる。

【０２８１】非経口投与のための本発明に従う調製は滅
菌した水性の又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルジョ
ンを含む。非水性の溶媒又は媒体の例はプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウ
モロコシ油の如き植物油、ゼラチン、及びオレイン酸エ
チルの如き注入可能な有機エステルである。上記投与形
態は保存、湿潤、乳化、及び分散剤の如き補助剤をも含
みうる。それらは、例えば、菌類保持フィルターを通し
て濾過することにより、上記組成物中に滅菌剤を導入す
ることにより、上記組成物を照射することにより又は上
記組成物を熱することにより滅菌されうる。それらは使
用直前に滅菌水又はいくつかの他の滅菌注入可能媒体中
に溶解されうる滅菌固体組成物の形態でも製造されう
る。

【０２８２】直腸又は膣の投与のための組成物は好まし
くは上記活性物質に加えて、ココアバター又は坐剤用蝋
の如き賦形剤を含みうる坐剤である。鼻の又は舌下の投
与のための組成物は本分野において周知の標準の賦形剤
と共にも調製される。

【０２８３】本発明に係る組成物中の活性成分の投与
量、方法及び組み合わせは変化しうる；しかしながら、
上記活性成分の量は好適な用量形態が得られる程度であ
ることが必要である。上記選択された用量は所望される
治療効果、投与経路、及び治療の期間に因る。一般的
に、毎日０．０００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの間の投
与量値がヒト及び他の動物、例えば哺乳類に投与され
る。ヒトにおける好ましい投与量範囲は毎日０．０１〜
５．０ｍｇ／体重ｋｇであり、単一の用量として又は複
数の用量に分けて投与されうる。

【０２８４】ヒト以外の動物における好ましい投与量範
囲は毎日０．０１〜１０．０ｍｇ／体重ｋｇであり、単
一の用量として又は複数の用量に分けて投与されうる。
ヒト以外の動物におけるより好ましい投与量範囲は毎日
０．１〜５ｍｇ／体重ｋｇであり、単一の用量として又
は複数の用量に分けて投与されうる。

【０２８５】上記化合物の酒石酸塩又は他の医薬として
許容される塩が本発明において使用されるところでは、
当業者は上記塩形の分子量を計算し、単純化学量論率を
実行することにより有効な投与量を計算することができ
るであろう。

【０２８６】また、本発明はその範囲内に単一の又は、
ヘキサレリン及び成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲ
Ｐ、ＧＲＦとも示される）及びそのアナログ、成長ホル
モン及び及びそのアナログ、及びＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ
−ＩＩを含むソマトメジンはもちろん、上記成長ホルモ
ン放出ペプチドＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ−１（米国特
許第４，４１１，８９０号及び国際特許出願公開番号Ｗ
Ｏ ８９／０７１１０、ＷＯ ８９／０７１１１中に示
される）、ＧＨＲＰ−２（ＷＯ ９３／０４０８１中に
示される）及びＢ−ＨＴ９２０を含む、本明細書中に引
用されるものの如きもう一つの成長ホルモン分泌促進薬
と共の、又はクロニジンの如きα−アドレナリンアゴニ
スト又はスマトリプランの如きセロトニン５−ＨＴ１Ｄ
アゴニストの如き他の治療用剤、又はフィソスチグミン
及びピリドスチグミンの如きソマトスタチン又はその放
出を阻害する剤と共の、本発明に従う化合物の使用を含
む。好ましくは、上記化合物は成長ホルモン放出因子、
成長ホルモン放出因子ＩＧＦ−Ｉ又はＩＧＦ−ＩＩのア
ナログと共に使用されうる。

【０２８７】上記成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−
６及びＧＨＲＰ−１を得る方法は米国特許第４，４１
１，８９０号及びＰＣＴ公報ＷＯ ８９／０７１１０、
ＷＯ８９／０７１１１中に示され、上記成長ホルモン放
出ペプチドＧＨＲＰ−２を得る方法はＰＣＴ公報ＷＯ
９３／０４０８１中に示され、そしてヘキサレリンを得
る方法はＪ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１５
（Ｓｕｐｐｌ．４），４５（１９９２）中に示される。

【０２８８】さらに、本発明はその範囲内に、医薬媒
体、担体又は希釈剤に関連して活性成分として本発明に
係る少なくとも１の化合物を含む、本発明に従う医薬組
成物の使用を含む。

【０２８９】本発明に係る化合物又は化合物の組み合わ
せは本分野で知られる及び本明細書中で議論される医薬
組成物中に調合されうる。

【０２９０】本発明は神経性大食症、男性の勃起機能障
害、女性の性機能障害、甲状腺癌、乳癌を治療する又は
虚血性の神経又は筋肉の損傷を改善するためのキットに
も関する。本発明は手術後の胃腸の運動性を増大させる
及び胃腸の運動性を減少させる剤を投与された患者にお
いて胃腸の運動性を増大させるのに有用なキットにも関
する。

【０２９１】ある態様においては、上記キットは２の別
々の医薬組成物：成長ホルモン分泌促進薬又はそのプロ
ドラッグ又は前記成長ホルモン分泌促進薬又は前記プロ
ドラッグの医薬として許容される塩を含む第一の医薬組
成物；及び本明細書中に示されるような第二の治療用剤
を含む。上記キットは別々の瓶又は別々のホイル包みの
如き別々の組成物を含む容器を含むが、しかしながら、
上記別々の組成物は単一の、別々でない容器中に含まれ
ることもできる。典型的には、上記キットは上記別々の
構成要素の投与のための教示を含む。上記キットの形態
は上記別々の構成要素が好ましく異なる投与形態（例え
ば、経口及び非経口）で投与される、異なる投与間隔で
投与されるとき、又は上記組み合わせの個々の構成要素
の滴定が主治医により所望されるとき、特に有利であ
る。

【０２９２】上記キットの他の態様においては、上記キ
ットは成長ホルモン分泌促進薬を含む医薬組成物及び神
経性大食症、男性の勃起機能障害、女性の性機能障害、
甲状腺癌、乳癌を治療する又は虚血性の神経又は筋肉の
損傷を改善するための組成物を投与するための教示を含
む。

【０２９３】上記キットの例は所謂ブリスターパックで
ある。ブリスターパックは包装産業において周知であ
り、そして医薬単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包
装に広く使用されている。ブリスターパックは一般的
に、好ましくは透明なプラスティック材料のホイルで覆
われた比較的堅い材料のシートから成る。包装プロセス
の間、窪みがプラスティックホイル中に形成される。上
記窪みは包装されるべき錠剤又はカプセルの大きさ及び
形を有する。次に、上記錠剤又はカプセルが上記窪み中
に置かれ、そして比較的堅い材料のシートが上記ホイル
の上記窪みが形成された方向とは反対の面でプラスティ
ックホイルに対して封じられる。結果として、上記錠剤
又はカプセルは上記プラスティックホイル及び上記シー
トの間の窪み中に封じられる。好ましくは上記シートの
強さは、上記窪みの場所のシート中に口が形成されるよ
うに上記窪み上に手で加えた圧力により上記錠剤又はカ
プセルを上記ブリスターパックから取り出すことができ
る程度である。上記錠剤又はカプセルはそれから前記口
を介して取り出されうる。

【０２９４】上記キットに、例えばそのように特定され
た上記投与形態が摂取されるべき計画の日数と一致する
数字により、上記錠剤又はカプセルの隣の数字の形態
で、記憶補助器具を提供することが望ましいこともあ
る。上記記憶補助器具の他の例はカード上に印刷された
カレンダー、例えば以下のような「１週目、月曜日、火
曜日、・・・等・・・２週目、月曜日、火曜日、・・
・」等である。記憶補助器具の他の変化は容易に明らか
であろう。「日の用量」（“ａ ｄａｉｌｙ ｄｏｓ
ｅ”）は特定の日に取られるべき単一の錠剤若しくはカ
プセル又はいくつかの錠剤若しくはカプセルでありう
る。また、本発明に係る化合物、そのプロドラッグ又は
前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容され
る塩の日の用量がいくつかの錠剤又はカプセルから成る
ことができる一方で、本明細書中に示される第二の治療
用剤の日の用量は１の錠剤又はカプセルから成ることが
でき、その逆もある。上記記憶補助器具はこれを反映す
るべきである。

【０２９５】本発明の他の特別な態様においては、それ
らの意図された使用のために一度に日の用量を分配する
ように指定されたディスペンサーが提供される。好まし
くは、上記ディスペンサーは上記計画の遵守をさらに促
進するために、記憶補助器具と共に設置される。上記記
憶補助器具の例は、分配された日の用量の数を示す、機
械的な計算機である。上記記憶補助器具の他の例は、例
えば最後の日の用量が取られた日を読み出す、及び／又
は次の用量が取られるべきときに思い出させる、液晶読
み出し又は可聴性思い出しシグナルと連結した電池作動
性マイクロチップ記憶である。

【０２９６】本明細書中に引用した全ての文献は、特許
及び特許出願を含めて、本明細書中に援用する。

【０２９７】本発明に係る方法における本明細書中に示
した化合物の使用は以下に示す１以上の分析法における
それらの活性により示される：ラット下垂体細胞からの成長ホルモン放出の刺激に関す
る分析 培養されたラット下垂体細胞からのＧＨ分泌を刺激する
能力を有する化合物は以下のプロトコールを用いて同定
される。この試験は標準との比較のために投与量値を決
定するのにも有用である。

【０２９８】細胞は６週齢の雄ウィスターラットの下垂
体から単離される。断頭後、前方下垂体葉はカルシウム
又はマグネシウムを含まない冷滅菌ハンクスバランスド
塩溶液（ＨＢＳＳ）中に取り除かれる。組織は微細に切
り刻まれ、その後ＨＢＳＳ中の１０Ｕ／ｍＬの菌プロテ
アーゼ（ＥＣ ３．４．２４．４，ミズーリ、セントル
イスのＳｉｇｍａ Ｐ−６１４１）を用いて、機械で援
助した２周期の酵素分散にかけられる。上記組織−酵素
混合物は５％ＣＯ２気体中で３７℃で３０分間３０ｒｐ
ｍでスピナーフラスコ中で攪拌され、１５分後及び３０
分後に１０ｍＬのピペットを用いて手動で滴定される。
この混合物は２００×ｇで５分間遠心分離される。ウマ
血清（３５％終濃度）が過剰のプロテアーゼを中和する
ために上清に添加される。上記ペレットは新鮮なプロテ
アーゼ（１０Ｕ／ｍＬ）中に再懸濁され、前記の条件下
でさらに約３０分間攪拌され、そして手動で滴定され、
最終的に２３ゲージの針を通される。再び、ウマ血清
（３５％終濃度）が添加され、その後両方の消化からの
上記細胞が混合され、ペレット化され（１５分間２００
×ｇ）、培地（４．５ｇ／Ｌグルコース、１０％ウマ血
清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１０
０Ｕ／ｍＬニスタチン及び５０ｍｇ／ｍＬ硫酸ジェンタ
マイシン（ニューヨーク、グランドアイランドのＧｉｂ
ｃｏ）で補充されたＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆ
ｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｄ−ＭＥＭ））中
に再懸濁され、そして計測される。細胞は４８穴コース
ター（商標）（マサチューセッツ、ケンブリッジのコー
スター）ディッシュ中にｃｍ^２当たり６．０〜６．５×
１０^４細胞で撒かれ、そして培地中で３〜４日間培養さ
れる。

【０２９９】ＧＨ分泌分析を実行する直前に、培養穴は
放出培地で２回すすがれ、その後放出培地（３７℃で２
５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４で緩衝され、０．５％
ウシ血清アルブミンを含むＤ−ＭＥＭ）中で３０分間平
衡化される。試験化合物はＤＭＳＯ中に溶解され、その
後前もって温められた放出培地中に希釈される。分析は
典型的に４重で行われる。上記分析はそれぞれの培養穴
に０．５ｍＬの（媒体または試験化合物を伴う）放出培
地を添加することにより開始される。インキュベーショ
ンは３７℃で１５分間実行され、その後上記放出培地の
除去により終了され、細胞物質を除去するために２００
０×ｇで１５分間遠心分離される。上清中のラット成長
ホルモン濃度が以下に示す標準の放射免疫分析プロトコ
ールにより決定される。試験化合物の静脈内投与後のラットにおける外因性刺激
された成長ホルモン放出に関する分析 ２１日齢雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｍ
Ａ、ウィルミントンのＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ）は本発明に係る化合物の試験前約
１週間地方の飼育条件（２４℃、１２時間明、１２時間
暗周期）に順応させられる。全てのラットは水及びペレ
ット化された商業的な食餌（ＮＹ、シラクーザのＡｇｗ
ａｙ Ｃｏｕｎｔｒｙ Ｆｏｏｄ）を制約なしに入手で
きる。

【０３００】上記実験の日に、試験化合物は塩水中の１
％メタノール、１ｍＭ酢酸及び０．１％ウシ血清アルブ
ミンを含む媒体中に溶解される。それぞれの試験は３匹
のラット中で行われる。ラットは体重測定され、そして
ペントバルビタールナトリウム（ネムブトール（商
標）、５０ｍｇ／体重ｋｇ）の腹腔内注入を通して麻酔
される。麻酔薬投与１４分後、血液サンプルが尾の先を
切り、そして微小遠心管中に血液を落とすことにより取
られる（基準の血液サンプル、約１００μｌ）。麻酔薬
投与１５分後、試験化合物は１ｍＬ／体重ｋｇの総注入
容積で、尾の静脈中に静脈内注入することによりデリバ
リーされる。追加の血液サンプルが本発明に係る化合物
の投与５、１０及び１５分後に尾から取られる。血液サ
ンプルは遠心分離（１４３０×ｇ、１０℃で１０分間）
により血清分離するまで氷中に保たれる。血清は以下に
示すような放射免疫分析による血清成長ホルモン決定ま
で−８０℃で保存される。ラット成長ホルモンの計測 ラット成長ホルモン濃度は、Ｄｒ． Ａ． Ｐａｒｌｏ
ｗ（ＣＡ、トランスのＨａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）から得た、ラット成長ホルモ
ン参照調製物（ＮＩＤＤＫ−ｒＧＨ−ＲＰ−２）及びサ
ルで作成したラット成長ホルモン抗血清（ＮＩＤＤＫ−
ａｎｔｉ−ｒＧＨ−Ｓ−５）を用いて２重抗体放射免疫
分析により決定される。追加のラット成長ホルモン
（１．５Ｕ／ｍｇ、＃Ｇ２４１４、ＣＡ、サンディエゴ
のＳｃｒｉｐｐｓ Ｌａｂｓ）はトレーサーとしての使
用のためにクロラミンＴ法により約３０μＣｉ／μｇの
特異的活性にヨー化される。免疫複合体はサルＩｇＧ
（ＯＨ、オーロラのＩＣＮ／Ｃａｐｐｅｌ）及びポリエ
チレングリコール、終濃度の４．３％にＭＷ１０，００
０〜２０，０００にヤギ抗血清を添加することにより得
られる；回収は当業者に周知の方法に従って遠心分離に
より達成される。この分析は試験管当たり０．０８〜
２．５μｇラット成長ホルモンの有効範囲を有する。経口投与後のイヌにおける成長ホルモン放出の見積もり 投与の日に、上記試験化合物を好適な用量測り取り、水
に溶かす。用量はそれぞれの投与計画に関して２〜４頭
のイヌに経口胃管栄養により０．５〜３ｍＬ／ｋｇの容
積でデリバリーされる。血液サンプル（５ｍＬ）は、リ
チウムヘパリンを含む５ｍＬ真空管を用いて、投与前及
び投与後０．１７、０．３３、０．５、０．７５、１、
２、４、６、８及び２４時間、直接静脈穿刺により頸静
脈から採取される。上記調製された血漿は分析まで−２
０℃で保存される。イヌの成長ホルモンの計測 イヌの成長ホルモン濃度はイヌの成長ホルモン（ヨー化
用抗原及び引用調製物ＡＦＰ−１９８３Ｂ）及びＤｒ．
Ａ． Ｐａｒｌｏｗ（ＣＡ、トレンスのＨａｒｂｏｒ
−ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）から得ら
れるサルで作成したイヌの成長ホルモン抗血清（ＡＦＰ
−２１４５２５７８）を用いて、標準の放射免疫分析プ
ロトコールにより決定される。トレーサーはイヌの成長
ホルモンの２０〜４０μＣｉ／μｇの特異的活性へのク
ロラミンＴ−ヨー化により作成される。免疫複合体はヤ
ギ抗血清をサルＩｇＧ（ＯＨ、オーロラのＩＣＮ／Ｃａ
ｐｐｅｌ）及びポリエチレングリコール、４．３％の終
濃度にＭＷ１０，０００〜２０，０００に添加すること
により得られる；回収は当業者に周知の方法に従って遠
心分離することにより達成される。この分析は０．０８
〜２．５μｇのイヌＧＨ／試験管の有効範囲を有する。慢性経口投与後のイヌにおけるイヌ成長ホルモン及びイ
ンスリン様成長因子−１の値の見積もり 上記イヌは７又は１４日間毎日試験化合物を受ける。投
与のそれぞれの日、上記試験化合物は好適な用量を測り
取られ、そして水に溶解される。用量はそれぞれの投与
計画について５匹のイヌに胃管栄養により０．５〜３ｍ
ｌ／ｋｇの容積でデリバリーされる。血液サンプルは日
０、３、７、１０及び１４に採取される。血液サンプル
（５ｍｌ）はＧＨ決定のためにリチウムヘパリンを含む
５ｍＬ真空管を用いて、投与前、日０、７及び１４の投
与後０．１７、０．３３、０．５、０．７５、１、２、
３、６、８、１２及び２４時間に、頸静脈の直接静脈穿
刺により得られる。さらに、血液はＩＧＦ−Ｉ決定のた
めに投与前及び日３及び１０の投与後８時間に抜かれ
る。上記調製された血漿は分析まで−２０℃で保存され
る。

【０３０１】血漿サンプルは酸エタノール（９０％エタ
ノール中の０．２５Ｎ ＨＣｌ）で抽出され、遠心分離
され、その後上記上清は、Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅ ＩＧＦ−Ｉ抽出キット（ＣＡ、キャピストラ
ノのＳａｎ Ｊｕａｎ）を用いたＩＧＦ−Ｉ濃度の決定
前に、トリス［ヒドロキシメチル］アミノ−メタン（Ｔ
ＲＩＺＭＡ塩基、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．により製造される）で中和される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 21/00 21/00 25/00 25/00 35/00 35/00 43/00 １２３ 43/00 １２３ // Ｃ０７Ｄ 471/04 １０６ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０６Ｈ 487/04 １４２ 487/04 １４２ (72)発明者 デイビッド アンドリュー グリフィス アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント (72)発明者 ジョン リチャード ネビル ハドコック アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント (72)発明者 ウィリアム ハラス ランドシュルツ アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント (72)発明者 リディア コデッタ パン アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF02 FF10 GG03 HH04 4C065 AA05 BB05 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ04 KK09 LL01 PP03 PP12 4C084 AA16 MA17 MA22 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA56 MA57 MA59 MA66 NA14 ZA702 ZA812 ZA942 ZB262 ZC042 4C086 AA01 CB05 MA01 MA04 MA05 MA17 MA22 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA56 MA57 MA59 MA66 NA14 NA15 ZA70 ZA81 ZA94 ZB26 ZC04

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 神経性大食症、男性の勃起機能障害、女
   性の性機能障害、甲状腺癌又は乳癌を治療し又は虚血性
   の神経又は筋肉の損傷を改善するための、治療として有
   効な量の成長ホルモン分泌促進薬である化合物又はその
   医薬として許容される塩又はプロドラッグを含む医薬組
   成物。
2. 【請求項２】 前記成長ホルモン分泌促進薬が２−アミ
   ノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−
   ３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
   −ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
   −（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ
   ル］−イソブチルアミド又は２−アミノ−Ｎ−（１−
   （Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチ
   ル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−
   ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリ
   フルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
   サヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
   ル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド又はそ
   の医薬として許容される塩又はプロドラッグである、請
   求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 前記成長ホルモン分泌促進薬が２−アミ
   ノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−
   ３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
   −ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
   −（Ｒ）ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］
   −イソブチルアミド，Ｌ−酒石酸又は２−アミノ−Ｎ−
   （１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ
   メチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−
   （Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，
   ２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，
   ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン
   −５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミ
   ドのＬ−（＋）−酒石酸塩である、請求項１に記載の医
   薬組成物。
4. 【請求項４】 胃腸の運動性を減少させることが知られ
   ている剤を取った又は取る患者に投与されるべき、治療
   として有効な量の成長ホルモン分泌促進薬又はその医薬
   として許容される塩又はプロドラッグを含む、胃腸の運
   動性を増大させるための医薬組成物。
5. 【請求項５】 胃腸の運動性を減少させることが知られ
   ている前記剤がカルシウムチャネルブロッカー、ベータ
   ブロッカー又は麻酔薬である、請求項４に記載の医薬組
   成物。
6. 【請求項６】 前記成長ホルモン分泌促進薬が２−アミ
   ノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−
   ３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
   −ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
   −（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ
   ル］−イソブチルアミド又は２−アミノ−Ｎ−（１−
   （Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチ
   ル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−
   ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリ
   フルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
   サヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
   ル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド又はそ
   の医薬として許容される塩又はプロドラッグである、請
   求項４に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 前記成長ホルモン分泌促進薬が２−アミ
   ノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−
   ３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
   −ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
   −（Ｒ）ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］
   −イソブチルアミド，Ｌ−酒石酸又は２−アミノ−Ｎ−
   （１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ
   メチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−
   （Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，
   ２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，
   ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン
   −５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミ
   ドのＬ−（＋）−酒石酸塩である、請求項４に記載の医
   薬組成物。
8. 【請求項８】 手術後に胃腸の運動性を増大させるため
   の、治療として有効な量の成長ホルモン分泌促進薬又は
   その医薬として許容される塩又はプロドラッグを含む医
   薬組成物。
9. 【請求項９】 前記成長ホルモン分泌促進薬が２−アミ
   ノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−
   ３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
   −ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
   −（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ
   ル］−イソブチルアミド又は２−アミノ−Ｎ−（１−
   （Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチ
   ル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−
   ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリ
   フルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
   サヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
   ル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド又はそ
   の医薬として許容される塩又はプロドラッグである、請
   求項８に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 前記成長ホルモン分泌促進薬が２−ア
    ミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル
    −３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド
    ロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−
    １−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ
    ル］−イソブチルアミド，Ｌ−酒石酸又は２−アミノ−
    Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオ
    キシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−
    （Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，
    ２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，
    ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン
    −５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミ
    ドのＬ−（＋）−酒石酸塩である、請求項８に記載の医
    薬組成物。
11. 【請求項１１】 神経性大食症、男性の勃起機能障害、
    女性の性機能障害、甲状腺癌又は乳癌を治療する又は虚
    血性の神経又は筋肉の損傷を改善するためのキットであ
    って、以下の： ａ．成長ホルモン分泌促進薬又はその医薬として許容さ
    れる塩又はプロドラッグを含む第一の医薬組成物；及び ｂ．その必要のある患者に神経性大食症、男性の勃起機
    能障害、女性の性機能障害、甲状腺癌又は乳癌を治療す
    る又は虚血性の神経又は筋肉の損傷を改善する医薬組成
    物を投与するための指示書； を含むキット。
12. 【請求項１２】 神経性大食症、男性の勃起機能障害、
    女性の性機能障害、甲状腺癌又は乳癌を治療する又は虚
    血性の神経又は筋肉の損傷を改善するためのキットであ
    って、以下の： ａ．成長ホルモン分泌促進薬又はその医薬として許容さ
    れる塩又はプロドラッグを含む医薬組成物； ｂ．神経性大食症、男性の勃起機能障害、女性の性機能
    障害、甲状腺癌又は乳癌を治療する又は虚血性の神経又
    は筋肉の損傷を改善するのに使用されうる第二の化合物
    を含む第二の医薬組成物；及び ｃ．その必要のある患者に神経性大食症、男性の勃起機
    能障害、女性の性機能障害、甲状腺癌又は乳癌を治療す
    る又は虚血性の神経又は筋肉の損傷を改善する医薬組成
    物を投与するための指示書； を含むキット。