JP2002060348A - 身体機能低下の治療のための成長ホルモン分泌促進物質の使用 - Google Patents

身体機能低下の治療のための成長ホルモン分泌促進物質の使用

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 身体機能低下の治療のための成長ホルモン分
泌促進物質の使用を提供すること。 【解決手段】 危険状態にある患者における身体機能の
年齢関連低下を治療する方法であって、該患者に機能強
化有効量の成長ホルモン分泌促進物質を投与することを
含む前記方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、成長ホルモン分泌
促進物質、そのプロドラッグと、前記成長ホルモン分泌
促進物質及び前記プロドラッグの製薬的に受容される塩
との、身体機能の年齢関連低下を治療するために用いる
方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、成長ホル
モン分泌促進物質が下記式Ｉ化合物である、このような
方法を提供する。
【０００２】
【従来の技術】例えば平衡及び歩行のような身体機能の
測定によって同定される可動性障害(mobility impairme
nts)は、その後の転倒、日常生活動作（ＡＤＬｓ）にお
ける依存症、ナーシングホーム入院及び死亡を確実に予
測することが判明している（Ｍ．Ｅ．Ｔｉｎｅｔｔｉ
等，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２５９
（８）：１１９０−１１９３（１９８８）；Ｊ．Ｍ．Ｇ
ｕｒａｌｎｉｋ等，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｏｎ
ｔｏｌｏｇｙ，４９（２）：Ｍ８５−Ｍ９４（１９９
４）；Ｊ．Ｍ．Ｇｕｒａｌｎｉｋ等，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３
３２：５５６−５６１（１９９５）；及びＭ．Ｅ．Ｔｉ
ｎｅｔｔｉ等，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎ，２７３（１７）：１３４８−１３５３（１９９
５））。したがって、可動性に関する身体機能の測定
は、身体が身体的傷害及び疾患を補正するのを可能にす
る機能的予備能力の指標(index of functional reserve
capacity)として役立つ。
【０００３】身体的に弱い中年過ぎの人々における転倒
の健康結果、転倒による損傷、廃疾及び関連する病院及
びナーシングホーム入院は、身体機能を維持することの
重要性を例示する。例えば、６５歳を超えるコミュニテ
ィ居住者の推定３０％が毎年転倒し；この割合は８０歳
以上の老人では５０％に上昇する（Ａ．Ｊ．Ｂｌａｋｅ
等，Ａｇｅ ＆ Ａｇｉｎｇ，１７：３６５−７２（１
９８８）；及びＪ．Ｌ．Ｏ’Ｌｏｕｇｈｌｉｎ等，Ａ
ｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．，１３７：３４２−５４
（１９９３））。推定によると、毎年、転倒する老人の
少なくとも１０％が例えば骨折、関節脱臼又は重症な頭
部損傷のような、結果としての重大な損傷を有する。
（Ｒ．Ｗ．Ｓａｔｔｉｎ等，Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉ
ｏｌ．，１３１：１０２８−３７（１９９０）；Ｍ．
Ｃ．Ｎｅｖｉｔｔ等，Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，４６：Ｍ１６４−Ｍ１７０
（１９９１）；Ｍ．Ｅ．Ｔｉｎｅｔｔｉ等（１９９
５），上記文献）。
【０００４】これらの損傷は長期間の入院又は固定(imm
obilization)を必要とする（Ｃ．Ｉ．Ｇｒｙｆｅ等，Ａ
ｇｅ ＆ Ａｇｉｎｇ，６（４）：２０１−１０（１９
７７））ので、筋肉質量及び身体機能の加速された損失
を促進して、これらの傷つけられやすい中年過ぎの人々
におけるらせん状に下降した身体的脆弱に寄与する。中
年過ぎの人々における転倒とその結果としての損傷は、
痛覚、恐怖、信頼の低下、活動の制限、社会的隔離、及
び機能的独立性の喪失に関連する（Ｔｉｎｅｔｔｉ等，
（１９８８），上記文献；Ｓａｔｔｉｎ等，（１９９
０），上記文献；Ｎｅｖｉｔｔ等，（１９９１），上記
文献；Ｍ．Ｒ．Ｋｏｓｏｒｏｋ等，Ａｍ．Ｊ．Ｐｕｂｌ
ｉｃ Ｈｅａｌｔｈ，８２：１２６３−７（１９９
２）；及びＴｉｎｅｔｔｉ等，（１９９４），上記文
献）。
【０００５】可動性損傷及び身体機能尺度(physical pe
rformance measures)欠損を有する人々は、身体機能の
年齢関連変化を遅らせる又は部分的に逆転させる干渉か
ら利益を得ることができる。身体的脆弱の危険性の大き
い中年過ぎの人々における身体機能及び予備能力の相対
的改良は、その後の生活におけるかれらの幸福を脅かす
急性及び慢性傷害に対するかれらの抵抗性を改良する機
会を与える。
【０００６】下垂体から分泌される成長ホルモンは、成
長することができる身体の総ての組織の成長を刺激す
る。さらに、成長ホルモンは身体の代謝プロセスに対し
て下記基本効果を及ぼすことが分かっている：（１）身
体の総ての細胞におけるタンパク質合成速度の上昇；
（２）身体の細胞における炭水化物利用速度の低下；及
び（３）遊離脂肪酸の動員上昇とエネルギーへの脂肪酸
利用の増強。当業者に分かっているように、成長ホルモ
ンの既知の可能な使用は多様で、非常に多い。“Ｈｕｍ
ａｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍｏｎｅ”，Ｓｔｒｏｂｅ
ｌとＴｈｏｍａｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｒｅｖｉｅｗｓ，４６，１−３４頁（１９９４）参照の
こと。さらに、成長ホルモンのこれらの多様な使用は国
際特許出願、公開番号ＷＯ９７／２４３６９に要約され
ている。
【０００７】成長ホルモンを放出させるための種々な方
法が知られている（ＲｅｃｅｎｔＰｒｏｇｒｅｓｓ ｉ
ｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２巻，２１
５−２４５頁（１９９７）；及びＦｒｏｎｔ Ｈｏｒｍ
Ｒｅｓ．Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ，２４巻，１５２
−１７５頁（１９９９）参照）。例えばアルギニン、Ｌ
−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰ
Ａ）、グルカゴン、バソプレシン、及びインスリンのよ
うな化学物質は低血糖を誘発し、例えば睡眠及び運動の
ような活動と同様に、視床下部に何らかの形式で作用し
て、恐らくソマトスタチン分泌を減ずるか又は成長ホル
モン放出因子（ＧＲＦ）若しくはグレリン(ghrelin)
（Ｎａｔｕｒｅ，４０２巻，６５６−６６０頁（１９９
９年１２月９日）参照）若しくはこれらの総ての分泌を
増強することによって、下垂体から成長ホルモンを間接
的に放出させる。
【０００８】成長ホルモンレベルの上昇が望ましい場合
には、外因的成長ホルモンを与えることによって又は、
成長ホルモンの産生及び／又は放出を刺激するＧＲＦ、
ＩＧＦ−Ｉ若しくはペプチジル化合物を投与することに
よって、この問題は一般的に解決された。いずれにせ
よ、化合物のペプチジル性質はこの化合物が注射によっ
て投与されることを必要とした。最初に、成長ホルモン
の供給源は、死体の下垂体の抽出であった。これは非常
に費用のかかる産物を生じ、下垂体の供給源に関連した
疾患が成長ホルモンのレシピエントに伝達されうるとい
う危険性を付随していた。組換え成長ホルモンが入手可
能になったが、これは疾患伝達の危険性をもはや有さな
いとしても、注射によって投与されなければならない、
まだ、非常に費用のかかる産物である。さらに、外因的
成長ホルモンの投与は、浮腫を含めた副作用を生じる可
能性があり、成長ホルモンの内因的放出に見られる拍動
性放出とは相互関係しない。
【０００９】内因的成長ホルモンの放出を刺激する、あ
る一定の化合物が開発されている。内因的成長ホルモン
の放出を刺激することが知られているペプチドは、成長
ホルモン放出ホルモンとその類似体、成長ホルモン放出
ペプチド、ＧＨＲＰ−６とＧＨＲＰ−１（米国特許第
４，４１１，８９０号；国際特許出願公開第ＷＯ８９／
０７１１０号；及び国際特許出願公開第ＷＯ８９／０７
１１１号に記載）、及びＧＨＲＰ−２（国際特許出願公
開第ＷＯ９３／０４０８１号に記載）、並びにヘキサレ
リン（Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１
５（Ｓｕｐｐｌ．４）：４５（１９９２））を包含す
る。成長ホルモン分泌促進活性を有する他の化合物は下
記国際特許出願（公開番号によって列挙）、発行済み米
国特許及び公開済みヨーロッパ特許出願（これらは本明
細書に援用される）に開示されている：ＷＯ９８／４６
５６９、ＷＯ９８／５１６８７、ＷＯ９８／５８９４
７、ＷＯ９８／５８９４９、ＷＯ９８／５８９５０、Ｗ
Ｏ９９／０８６９７、ＷＯ９９／０９９９１、ＷＯ９５
／１３０６９、Ｕ．Ｓ．５，４９２，９１６、Ｕ．Ｓ．
５，４９４，９１９、ＷＯ９５／１４６６６、ＷＯ９４
／１９３６７、ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ９４／１１
０１２、Ｕ．Ｓ．５，７２６，３１９、ＷＯ９５／１１
０２９、ＷＯ９５／１７４２２、ＷＯ９５／１７４２
３、ＷＯ９５／３４３１１、ＷＯ９６／０２５３０、Ｗ
Ｏ９６／２２９９６、ＷＯ９６／２２９９７、ＷＯ９６
／２４５８０、ＷＯ９６／２４５８７、Ｕ．Ｓ．５，５
５９，１２８、ＷＯ９６／３２９４３、ＷＯ９６／３３
１８９、ＷＯ９６／１５１４８、ＷＯ９６／３８４７
１、ＷＯ９６／３５７１３、ＷＯ９７／００８９４、Ｗ
Ｏ９７／０７１１７、ＷＯ９７／０６８０３、ＷＯ９７
／１１６９７、ＷＯ９７／１５５７３、ＷＯ９７／２２
３６７、ＷＯ９７／２３５０８、ＷＯ９７／２２６２
０、ＷＯ９７／２２００４、ＷＯ９７／２１７３０、Ｗ
Ｏ９７／２４３６９、Ｕ．Ｓ．５，６６３，１７１、Ｗ
Ｏ９７／３４６０４、ＷＯ９７／３６８７３、ＷＯ９７
／４００７１、ＷＯ９７／４００２３、ＷＯ９７／４１
８７８、ＷＯ９７／４１８７９、ＷＯ９７／４６２５
２、ＷＯ９７／４４０４２、ＷＯ９７／３８７０９、Ｗ
Ｏ９８／０３４７３、ＷＯ９７／４３２７８、Ｕ．Ｓ．
５，７２１，２５１、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５０、Ｗ
Ｏ９８／１０６５３、Ｕ．Ｓ．５，９１９，７７７、
Ｕ．Ｓ．５，８３０，４３３及びＥＰ０９９５７４８。
【００１０】さらに、下記成長ホルモン分泌促進物質が
当該技術分野において知られている：ＭＫ−０６７７、
Ｌ−１６２７５２及びＬ−１６３０２２（Ｍｅｒｃ
ｋ）；ＮＮ７０３及びイパモレリン（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒ
ｄｉｓｋ）；ヘキサレリン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆
Ｕｐｊｏｈｎ）；ＧＰＡ−７４８（ＫＰ１０２、ＧＨＲ
Ｐ−２）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓ）；及びＬＹ４４４７１１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌ
ｙ）。ＧＨＲＨ／ＧＲＦ受容体（ＧＨＲＨ／ＧＲＦ誘導
体、類似体及び模倣体を包含）を介してＧＨ放出を刺激
する下記作用剤が当該技術分野で知られている：Ｇｅｒ
ｅｆ（Ａｒｅｓ／Ｓｅｒｏｎｏ）；ＧＨＲＨ（１−４
４）（ＢｉｏＮｅｂｒａｓｋａ）；Ｓｏｍａｔｏｒｅｌ
ｉｎ（ＧＲＦ１−４４）（Ｆｕｊｉｓａｗａ／ＩＣ
Ｎ）；及びＴｈＧＲＦ（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ）。
【００１１】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １
８（５）：６２１−６４５（１９９７）は、成長ホルモ
ン分泌促進物質による成長ホルモン分泌のペプチド模倣
的調節(peptidomimetic regulation)についての概観を
与えている。Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．１９９９；５１（Ｓｕ
ｐｐｌ３）：１６−２０（１９９９）は、種々な器官系
に対する成長ホルモン分泌促進物質の臨床的及び実験的
効果を試験している。Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
Ｔｏｄａｙ，４巻，１１号，１９９９年１１月と；ＴＥ
Ｍ １０巻，１号，１９９９は成長ホルモン分泌促進物
質の可能な治療的用途を、例えば成長ホルモン欠乏症
（ＧＨＤ）、年齢関連状態(age-related conditions)、
肥満及び異化代謝状態(catabolic conditions)の治療に
おけるそれらの使用並びに睡眠強化におけるそれらの使
用を含めて、開示している。
【００１２】国際特許出願公開第ＷＯ９７／２４３６９
号と第ＷＯ９８／５８９４７号は、ある一定の成長ホル
モン分泌促進物質が骨粗しょう症、うっ血性心不全、老
化に関連した脆弱、肥満の治療又は予防；骨折修復の促
進；大きい手術後のタンパク質異化反応の軽減；慢性疾
患による悪液質及びタンパク質損失の減少；創傷治癒の
促進又は火傷患者若しくは大きい手術を受けた患者の回
復の促進；筋肉強度、可動性、皮膚厚さの維持、代謝ホ
メオスタシス又は腎臓ホメオスタシスの改良のために有
用であることを開示している。公開されたヨーロッパ特
許出願第０９９５７４８号は、ある一定のジペプチド成
長ホルモン分泌促進物質が、骨粗しょう症を含めた筋骨
格の脆弱の治療又は予防のために有用であることを開示
している。
【００１３】成長ホルモン分泌促進物質の投与が睡眠の
質を強化することも知られており、このことは国際特許
出願公開第ＷＯ９７／２４３６９号に開示されている。
成長ホルモン分泌促進物質は、上記に列挙した状態又は
症状の１つ以上に罹患した又は罹患する危険性のある患
者に投与することができる。共通に譲渡された、通常の
米国特許出願０９／２９０９８５（１９９９年４月１３
日出願）はある一定のβ3アドレナリン作動性アゴニス
トと成長ホルモン分泌促進物質又は成長ホルモンを含む
薬剤組成物と、糖尿病、肥満、高血糖症、肥満に関連し
た脆弱、老化に関連した脆弱の治療のため及び哺乳動物
における睡眠の質の強化のためのそれらの使用を開示し
ている。国際特許出願公開第ＷＯ９８／５８９４９号
は、ある一定の成長ホルモン分泌促進物質によるインス
リン耐性の治療を開示している。
【００１４】国際特許出願、公開第ＷＯ００／１２４０
７号は、成長ホルモン分泌促進物質が例えば、固定、手
術又は例えば腰部骨折のような重大な損傷に起因すると
考えられる体調偏移のような急性体調偏移後に独立した
生活状態への患者の回復を強化するために有用であるこ
とを開示している。
【００１５】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅ
ｄｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５：５１９−５２７（１
９９７）は、成長ホルモン分泌促進物質、ＭＫ−０６７
７が、血清インスリン様成長因子−Ｉのレベルを高め、
これが次に再動員(remobilization)中のイヌにおける四
頭筋のサイズ及び強度を増大させることを開示してい
る。
【００１６】Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９
９８，１３：１１５８−１１６６は、成長ホルモン分泌
促進物質、ＭＫ−０６７７による治療が肥満した若い男
性(male)における骨形成及び骨吸収のマーカーを増大さ
せることを開示している。
【００１７】ＡＳＢＭＲ／ＩＢＭＳ Ｊｏｉｎｔ Ｍｅ
ｅｔｉｎｇ（１９９８年１１月）からのＢｏｎｅ ２３
（５）（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｆ２３５は、成長ホルモン分泌促進物質、ＧＨＲＰ−６
及びイパモレリン（ＩＰＡ）が成熟雌ラットにおける骨
質量(bone mass)を高める能力を有することを開示して
いる。Ｒ．Ｂｒｏｓｓ、Ｍ．Ｊａｖａｎｂａｋｈｔ及び
Ｓ．ＢｈａｓｉｎのＪ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌ．Ｍｅｔａｂ．８４：３４２０−３４３０（１９９
９）は、加齢関連筋肉減弱症(aging-associated sarcop
enia)の治療のためのヒト成長ホルモン補助(supplement
ation)の可能な使用を考察している。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、危険状態に
ある患者における身体機能の年齢関連低下のための、内
因的成長ホルモン放出を刺激又は増幅する能力を有する
化合物の使用に関する。この方法の利点は、成長ホルモ
ンの注射とは対照的に、この方法が下垂体からの成長ホ
ルモン放出の生理学的に似た拍動性プロフィルを生じる
ことである。したがって、本発明は危険状態にある患者
における身体機能の年齢関連低下の治療方法であって、
成長ホルモン分泌促進物質を投与することを含む前記方
法を提供する。本発明は、また危険状態にある患者にお
ける身体機能の年齢関連低下を治療するための薬剤組成
物であって、成長ホルモン分泌促進物質を含む前記薬剤
組成物を提供する。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明は、このような方
法又は組成物であって、成長ホルモン分泌促進物質が式
Ｉ：
【化７】 で示される化合物又はその立体異性体混合物、そのジア
ステレオマー的に富化した、ジアステレオマー的に純粋
な異性体又はそのエナンチオマー的に富化した若しくは
エナンチオマー的に純粋な異性体、又はこのような化合
物のプロドラッグ、その混合物若しくは異性体、又は該
化合物、その混合物、異性体若しくはプロドラッグの製
薬的に受容される塩、又はその互変異性体である前記方
法又は組成物を提供する、
【００２０】上記式において、ＨＥＴは、
【化８】 から成る群から選択される複素環部分であり；ｄは０、
１又は２であり；ｅは１又は２であり；ｆは０又は１で
あり；ｎとｗは０、１又は２である、但し、ｎとｗが両
方とも同時に０であることはありえない；Ｙ2は酸素又
は硫黄であり；
【００２１】Ａは二価ラジカルであり、以下に示すラジ
カルの左手側はＣ”に結合し、以下に示すラジカルの右
手側はＣ’に結合する、該ラジカルは、−ＮＲ2−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ
（Ｒ 9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ
10）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ
（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−
Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ
（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ
9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−Ｃ（Ｒ 9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ
9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2
−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−
ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2
−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−
Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−ＮＲ2
−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ11）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ 9Ｒ10）−、−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−、−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ 10）
−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ1 1）＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｎ（Ｒ12）−、−Ｃ（Ｒ
9Ｒ10）−ＮＲ12−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−ＮＲ2−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ1 0）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−
Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ
（Ｏ）2−ＮＲ2−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ
9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ
（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ
10）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−及び−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−から成る群から選択され
る；Ｑは共有結合又はＣＨ2であり；ＷはＣＨ又はＮで
あり；ＸはＣＲ9Ｒ10、Ｃ＝ＣＨ2又はＣ＝Ｏであり；Ｙ
はＣＲ9Ｒ10、Ｏ又はＮＲ2であり；ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ
又はＳ（Ｏ）2であり；
【００２２】Ｇ1は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、シアノ、フェニル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ
2、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン若しくは
１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されても
よい−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１個以上のフェニル、１
個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によ
って独立的に置換されてもよい−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、フェノキシ、−ＣＯ
Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルアミノ、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲ
ン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置
換されてもよい−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、１個以上の
フェニル、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒド
ロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ2−
Ｃ6）アルキニル、１個以上の（Ｃ 1−Ｃ4）アルキル
基、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ
基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ3−Ｃ6）シ
クロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニ
ル又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニルであ
り；Ｇ2とＧ3はそれぞれ独立的に、水素、ハロ、ヒドロ
キシ、１〜３個のハロ基によって独立的に置換されても
よい−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び１〜３個のハロ基に
よって独立的に置換されてもよい−（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシから成る群から選択される；
【００２３】Ｒ1は水素、−ＣＮ、−（ＣＨ2）qＮ
（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）
（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）
2（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ
6、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ 6）（ＣＨ2）
t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ
6）、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（Ｃ
Ｈ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2） t−Ａ1、−（Ｃ
Ｈ2）qＣ（Ｏ）ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
Ｈ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＯＸ6、−（ＣＨ2）qＯＣ
（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−
（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）q
Ｃ（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＮ
（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｘ 6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＳ
（Ｏ）mＸ6、−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）m（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
Ｈ2）q−（Ｃ3−Ｃ 7）シクロアルキル、−（ＣＨ2）q−
Ｙ1−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（Ｃ
Ｈ2）t−Ａ1、又は−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ1の
定義におけるアルキル及びシクロアルキル基は、（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ 4）アルキルエステ
ル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル又は１、２若しくは３
個のフルオロ基によって任意に置換され、Ｙ1はＯ、Ｓ
（Ｏ）m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡
Ｃ−、−Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）−又は−ＯＣ
（Ｏ）−であり、ｑは０、１、２、３又は４であり、ｔ
は０、１、２又は３であり、Ｒ1の定義における前記
（ＣＨ2）q基と（ＣＨ2）t基はヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ
（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ 4）ア
ルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２
若しくは３個のフルオロ基、又は１若しくは２個の（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル基によって任意に独立的に置換され
る；
【００２４】Ｒ1Aは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ピ
リジル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、チアゾリル（Ｃ1−Ｃ3）
アルキル及びチエニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群
から選択される、但し、ヘテロ原子がＣ”に隣接する場
合には、Ｒ1AはＦでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、Ｉでもな
い；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ0−
Ｃ3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル−Ａ1又はＡ1であり、この場合、Ｒ2の
定義におけるアルキル基及びシクロアルキル基は、ヒド
ロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ 6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）
（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ1、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、
ＣＦ3、ＣＮ又は１、２若しくは３個の独立的に選択さ
れたハロ基によって任意に置換される；
【００２５】Ｒ3は、Ａ1、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ａ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
ル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アル
キル−Ｘ1−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル−Ａ1、及び−（Ｃ1
−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキルから成る群から選択される、こ
の場合、Ｒ3の定義におけるアルキル基は−Ｓ（Ｏ）
m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１、２、
３、４若しくは５個の独立的に選択されたハロ基、又は
１、２若しくは３個の独立的に選択された−ＯＸ3基に
よって任意に置換される、Ｘ1はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｎ
（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ2＝ＣＸ2−、−Ｎ
（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−又は−
Ｃ≡Ｃ−である；
【００２６】Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しく
は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであるか、又はＲ4はＲ3
と共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアル
ケニル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選
択された１〜４個のヘテロ原子を有する、部分的飽和若
しくは完全飽和四員〜八員環、又は窒素、硫黄及び酸素
から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原
子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全
飽和五員若しくは六員環に縮合した、部分的飽和若しく
は完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系を形成す
る；
【００２７】Ｘ4は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
であるか、又はＸ4はＲ4と、Ｘ4が結合する窒素原子
と、Ｒ4が結合する炭素原子と一緒になって五員〜七員
環を形成する；Ｒ6は結合であるか又は
【化９】 であり、この場合、ａとｂはそれぞれ独立的に０、１、
２若しくは３であり；Ｘ 5とＸ5aはそれぞれ独立的に、
水素、ＣＦ3、Ａ1及び置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ 6）ア
ルキルから成る群から選択される；Ｘ5とＸ5aの定義に
おける置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＡ1、
ＯＸ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）
ＯＸ2、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ2）（Ｘ
2）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）から成る群から選
択された置換基によって任意に置換される；又はＸ5若
しくはＸ5aを含有する炭素はＲ7及びＲ8を含有する窒素
原子と共に、それぞれ１〜５個の炭素原子を含有する、
１若しくは２個のアルキレン架橋を形成する、但し、１
個のアルキレン架橋が形成される場合には、Ｘ5若しく
はＸ5aの一方のみが炭素原子上に存在し、Ｒ7若しくは
Ｒ8の一方のみが窒素原子上に存在し、さらに２個のア
ルキレン架橋が形成される場合には、Ｘ5とＸ5aとが炭
素原子上に存在することはありえず、Ｒ7とＲ8とが窒素
原子上に存在することはありえない；
【００２８】又は、Ｘ5はＸ5aと共に、それらが結合す
る炭素原子と一緒になって、部分的飽和若しくは完全飽
和三員〜七員環、若しくは酸素、硫黄及び窒素から成る
群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を有す
る部分的飽和若しくは完全飽和四員〜八員環を形成す
る；又はＸ5はＸ5aと共に、それらが結合する炭素原子
と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独
立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する
部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは
六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から
独立的に選択された１若しくは２個のヘテロ原子を任意
に有する、部分的飽和若しくは完全飽和五員若しくは六
員環から成る二環系を形成する；Ｚ1は結合、Ｏ若しく
はＮ−Ｘ2である、但し、ａとｂが両方とも０である場
合に、Ｚ1はＮ−Ｘ2でもＯでもない；又は、Ｒ6は−
（ＣＲaＲb）a−Ｅ−（ＣＲaＲb）b−であり、この場
合、−（ＣＲaＲb）a−基は式I化合物のアミド基のカル
ボニル炭素に結合し、−（ＣＲaＲb）b基は式I化合物の
末端窒素原子に結合する；
【００２９】Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又
は、
【化１０】 から選択された芳香族部分であり；Ｅの定義における前
記芳香族部分は３個までのハロ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ
c）（Ｒc）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシによって任意に置換される；ＲaとＲbは、各出
現に関して、独立的に水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ト
リフルオロメチル、フェニル又は一置換（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルであり、この場合、置換基はイミダゾリル、ナフ
チル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニ
ル、−ＯＲc、Ｓ（Ｏ）mＲc、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒc）（Ｒc）若しくは−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒc）である、又はＲa若しくはＲb
は独立的にＲ7若しくはＥ（この場合、ＥはＯ、Ｓ及び
−ＣＨ＝ＣＨ−以外である）の一方若しくは両方に結合
して、末端窒素とＲa若しくはＲbのアルキル部分とＲ7
若しくはＥ基との間に１〜８個の炭素原子を含有するア
ルキレン架橋を形成することができる；又はＲ aとＲbは
相互に結合して、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルを形成す
ることができる；
【００３０】Ｒcは、各出現に関して、独立的に水素又
は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；ａとｂは独立的に０、
１、２又は３である、但し、Ｅが−Ｏ−又は−Ｓ−であ
る場合に、ｂは０及び１以外であり、さらに、Ｅが−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である場合に、ｂは０以外である；Ｒ7とＲ8
はそれぞれ独立的に水素又は置換されてもよい（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルであり、Ｒ7とＲ8の定義における置換さ
れてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは任意に独立的に
Ａ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ
（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロ基、１
〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
1−Ｃ10）アルキル基若しくは１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）
アルコキシ基によって置換される；又はＲ7とＲ8は一緒
になって−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−を形成するこ
とができ、この場合、ＬはＣ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｓ（Ｏ）
m若しくはＮ（Ｘ2）である；
【００３１】Ｒ9とＲ10はそれぞれ独立的に、水素、フ
ルオロ、ヒドロキシ及び、１〜５個のハロ基によって独
立的に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ5）アルキルから成る
群から選択される；Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハ
ロ及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシから成る群からそれぞれ
独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換され
てもよい、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル及びフェニルから成る
群から選択される；Ｒ12は（Ｃ1−Ｃ5）アルキルスルホ
ニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルカノイル及び（Ｃ1−Ｃ5）アル
キルから成る群から選択され、この場合、アルキル部分
は独立的に１〜５個のハロ基によって任意に置換され
る；
【００３２】Ａ1は各出現に関して、独立的に、（Ｃ5−
Ｃ7）シクロアルケニル、フェニル、酸素、硫黄及び窒
素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ
原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和又は完全不
飽和四員〜八員環並びに、窒素、硫黄及び酸素から成る
群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意
に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員
若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成
る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任
意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五
員若しくは六員環から成る二環系から成る群から選択さ
れる；
【００３３】Ａ1は各出現に関して、Ａ1が二環系である
場合には、１つの環若しくは任意に両方の環上で、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、
ＯＣＨ 3、−ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｃ
（Ｏ）ＯＸ6、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニト
ロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、フェニル、フェノ
キシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレ
ンジオキシ、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）Ｃ
（Ｏ）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ
（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ
6、−ＣＯＮＸ11Ｘ12、−Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ
6Ｓ（Ｏ）2Ｘ12、−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｓ
（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12、イミダゾリ
ル、チアゾリル及びテトラゾリルから成る群からそれぞ
れ独立的に選択された３個までの置換基によって、独立
的に任意に置換される、但し、Ａ1がメチレンジオキシ
によって任意に置換される場合には、Ａ1は１個のメチ
レンジオキシによってのみ置換されうる；この場合、Ｘ
11は水素若しくは置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルであり；Ｘ11の定義における置換されてもよい（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルはフェニル、フェノキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ
基、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルオキシ基若
しくは１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基によって任
意に独立的に置換される；Ｘ 12は水素、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル
若しくはチエニルである、但し、Ｘ12が水素でない場合
に、Ｘ12基はＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3及び
ＣＦ3から成る群から独立的に選択された１〜３個の置
換基によって任意に置換される；又は、Ｘ11とＸ12は一
緒になって、−（ＣＨ2）r−Ｌ1−（ＣＨ2）r−を形成
し、この場合、Ｌ1はＣ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m
若しくはＮ（Ｘ2）である；ｒは各出現に関して、独立
的に１、２又は３であり；
【００３４】Ｘ2は各出現に関して、独立的に水素、置
換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は置換されても
よい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、この場合、Ｘ
2の定義における置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル及び置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは
−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、
１〜５個のハロ基又は１〜３個のＯＸ3基によって任意
に独立的に置換される；Ｘ3は各出現に関して、独立的
に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
【００３５】Ｘ6は各出現に関して、独立的に水素、置
換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ハ
ロゲン化アルキル、置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）ハロゲン化シクロアルキル
であり、この場合に、Ｘ6の定義における置換されても
よい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキルは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒド
ロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯ
ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ
レート（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル若しくは１Ｈ−テ
トラゾル−５−イルによって任意に独立的に一置換若し
くは二置換される；又は、１個の原子上に２個のＸ6基
が存在し、両方のＸ6が独立的に（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
である場合に、これらの２個の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは
任意に結合して、これらの２個のＸ6基が結合する原子
と共に、環員として酸素、硫黄又はＮＸ7を任意に有す
る四員〜九員環を形成する；
【００３６】Ｘ7は水素又は、ヒドロキシによって置換
されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；ｍは各出現
に関して独立的に０、１又は２である；但し、（１）Ｘ
6とＸ12は、Ｃ（Ｏ）Ｘ6、Ｃ（Ｏ）Ｘ12、Ｓ（Ｏ）2Ｘ6
又はＳ（Ｏ）2Ｘ12としてＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2に結合
する場合には、水素ではありえない；及び（２）Ｒ6が
結合である場合には、ＬはＮ（Ｘ2）であり、−（Ｃ
Ｈ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−の定義における各ｒは独立的
に２又は３である。
【００３７】より好ましくは、本発明はこのような方法
又は組成物であって、成長ホルモン分泌促進物質が、式
Ｉ−Ａと本明細書で称される下記構造式：
【化１１】 で示される化合物、前記化合物のラセミ−ジアステレオ
マー混合物若しくは光学異性体、又はその製薬的に受容
される塩若しくはプロドラッグ、又はその互変異性体で
ある前記方法又は組成物を提供する、
【００３８】上記式において、ｆは０であり；ｎは０で
あり、ｗは２である、又はｎは１であり、ｗは１であ
る、又はｎは２であり、ｗは０である；Ｙは酸素又は硫
黄であり；Ｒ1は水素、−ＣＮ、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）
Ｃ（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）ＳＯ2（ＣＨ2）t
−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）ＳＯ2Ｘ6、−（ＣＨ2）q
Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
Ｈ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（Ｃ
Ｈ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＣ
（Ｏ）ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）t−
Ａ1、−（ＣＨ2）qＯＸ6、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）
Ｘ6、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
Ｈ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ
2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＣ
（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、−
（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＮ
（Ｘ6）ＳＯ2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）
mＸ6、−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）m（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
1−Ｃ10）アルキル、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q
−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（ＣＨ2）q−Ｙ1−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）
t−Ａ1、又は−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ1の定義にお
けるアルキル及びシクロアルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボ
キシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル又は１、２若しくは３個のフルオロ
基によって任意に置換され、Ｙ1はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｃ
（Ｏ）ＮＸ6−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ
（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｘ6）−又は−ＯＣ（Ｏ）−であり、ｑは０、１、
２、３又は４であり、ｔは０、１、２又は３であり、前
記（ＣＨ2）q基と（ＣＨ2）t基はヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ
（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２
若しくは３個のフルオロ基、又は１若しくは２個の（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル基によって任意に独立的に置換され
る；
【００３９】Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−
（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ａ1又はＡ1であり、この場
合、Ｒ2の定義におけるアルキル基及びシクロアルキル
基は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）
m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ1、−Ｃ（Ｏ）
（Ｘ6）、ＣＦ3、ＣＮ又は１、２若しくは３個のハロゲ
ンによって任意に置換される；
【００４０】Ｒ3は、Ａ1、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ａ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
ル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アル
キル−Ｘ1−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル−Ａ1、又は−（Ｃ1
−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ3の定義に
おけるアルキル基は−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１、２、３、４若しくは５個の
ハロゲン、又は１、２若しくは３個のＯＸ3によって任
意に置換される、Ｘ1はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−、−ＯＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ2＝ＣＸ2−、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−又は−Ｃ≡Ｃ−
である；
【００４１】Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しく
は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである；Ｘ4は水素若し
くは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又はＸ4はＲ4と、
Ｘ4が結合する窒素原子と、Ｒ4が結合する炭素原子と一
緒になって五員〜七員環を形成する；
【００４２】Ｒ6は結合であるか又は
【化１２】 であり、この場合ａとｂはそれぞれ独立的に０、１、２
若しくは３であり；Ｘ5とＸ5aはそれぞれ独立的に、水
素、ＣＦ3、Ａ1及び置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルから成る群から選択される；Ｘ5とＸ5aの定義にお
ける置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＡ1、Ｏ
Ｘ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｘ2、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ2）
（Ｘ2）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）から成る群か
ら選択された置換基によって任意に置換される；
【００４３】Ｒ7とＲ8は独立的に水素又は置換されても
よい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ 7とＲ8の定義にお
ける置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは任意に独
立的にＡ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−
Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロゲ
ン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ 1−Ｃ10）アルキル若しくは１〜３個の（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシによって置換される；又はＲ7とＲ8は
一緒になって−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−を形成す
ることができ、この場合、ＬはＣ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｓ
（Ｏ）m若しくはＮ（Ｘ2）である；
【００４４】Ｒ1の定義におけるＡ1は、酸素、硫黄及び
窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテ
ロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和又は完全
不飽和四員〜八員環又は、窒素、硫黄及び酸素から成る
群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意
に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員
若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成
る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を有
する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若し
くは六員環から成る二環系である；
【００４５】Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義におけ
るＡ1は、独立的に、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル、
フェニル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に
選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する、部分
的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和四員〜八員環又
は、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択さ
れた１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、
完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合
した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択
された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽
和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環か
ら成る二環系であり；
【００４６】Ａ1は各出現に関して、Ａ1が二環系である
場合には、１つの環若しくは任意に両方の環上で、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、
ＯＣＨ 3、−ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｃ
（Ｏ）ＯＸ6、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニト
ロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、フェニル、フェノ
キシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレ
ンジオキシ、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）Ｃ
（Ｏ）（Ｘ6）、−ＳＯ2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ
（Ｘ6）ＳＯ2−フェニル、−Ｎ（Ｘ6）ＳＯ2Ｘ6、−Ｃ
ＯＮＸ11Ｘ12、−ＳＯ2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6ＳＯ
2Ｘ12、−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6ＳＯ2ＮＸ11Ｘ
12、−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12、イミダゾリル、チアゾリル
及びテトラゾリルから成る群からそれぞれ独立的に選択
された３個までの置換基によって、独立的に任意に置換
される、但し、Ａ1がメチレンジオキシによって任意に
置換される場合には、Ａ1は１個のメチレンジオキシに
よってのみ置換されうる；この場合、Ｘ11は水素若しく
は置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｘ11
の定義における置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
はフェニル、フェノキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカル
ボニル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜５個
のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の（Ｃ1
−Ｃ10）アルカノイルオキシ若しくは１〜３個の（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシによって任意に独立的に置換され
る；Ｘ12は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、チ
アゾリル、イミダゾリル、フリル若しくはチエニルであ
る、但し、Ｘ12が水素でない場合に、Ｘ12はＣｌ、Ｆ、
ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3及びＣＦ3から成る群から独立
的に選択された１〜３個の置換基によって任意に置換さ
れる；又は、Ｘ11とＸ12は一緒になって、−（ＣＨ2）r
−Ｌ1−（ＣＨ2）r−を形成し、この場合、Ｌ1はＣ（Ｘ
2）（Ｘ2）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m若しくはＮ（Ｘ2）である；
ｒは各出現に関して、独立的に１、２又は３であり；
【００４７】Ｘ2は各出現に関して、独立的に水素、置
換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は置換されても
よい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、この場合、Ｘ
2の定義における置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル及び置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは
−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、
１〜５個のハロゲン又は１〜３個のＯＸ3によって任意
に独立的に置換される；Ｘ3は各出現に関して、独立的
に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
【００４８】Ｘ6は独立的に水素、置換されてもよい
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ハロゲン化アルキ
ル、置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル又は
（Ｃ3−Ｃ7）ハロゲン化シクロアルキルであり、この場
合に、Ｘ6の定義における置換されてもよい（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキルは、１若しくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキ
シル、ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
カルボキシレート（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル若しく
は１Ｈ−テトラゾル−５−イルによって任意に独立的に
置換される；又は、１個の原子上に２個のＸ6基が存在
し、両方のＸ6が独立的に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
場合に、これらの２個の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは任意に
結合して、これらの２個のＸ6基が結合する原子と共
に、酸素、硫黄又はＮＸ7を任意に有する四員〜九員環
を形成する；
【００４９】Ｘ7は水素又は、ヒドロキシルによって置
換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；ｍは各出
現に関して独立的に０、１又は２である；但し、Ｘ6と
Ｘ12は、Ｃ（Ｏ）Ｘ6、Ｃ（Ｏ）Ｘ12、ＳＯ2Ｘ6又はＳ
Ｏ2Ｘ12としてＣ（Ｏ）又はＳＯ2に結合する場合には、
水素ではありえない；及びＲ6が結合である場合には、
ＬはＮ（Ｘ2）であり、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r
−の定義における各ｒは独立的に２又は３である。
【００５０】より好ましくは、本発明は、成長ホルモン
分泌促進物質が２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）
−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，
４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］
ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド、その
プロドラッグ、又は該成長ホルモン分泌促進物質若しく
は該プロドラッグの製薬的に受容される塩である、この
ような方法又は組成物を提供する。いっそう好ましく
は、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が２−アミノ
−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−
３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］
−イソブチルアミド・Ｌ−酒石酸塩である、このような
方法又は組成物を提供する。
【００５１】さらに、より好ましくは、本発明は、成長
ホルモン分泌促進物質が２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）
−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２
−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン
−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−
エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチ
ル）−２−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッ
グ、又は該成長ホルモン分泌促進物質若しくは該プロド
ラッグの製薬的に受容される塩である、このような方法
又は組成物を提供する。いっそう好ましくは、本発明
は、成長ホルモン分泌促進物質が２−アミノ−Ｎ−（１
−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチ
ル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−
ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフ
ルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサ
ヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドの
（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、このような方法又は
組成物を提供する。
【００５２】さらに、より好ましくは、本発明は、成長
ホルモン分泌促進物質が２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）
−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８
ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，
２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エ
チル）−２−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラ
ッグ、又は該成長ホルモン分泌促進物質若しくは該プロ
ドラッグの製薬的に受容される塩である、このような方
法又は組成物を提供する。いっそう好ましくは、本発明
は、成長ホルモン分泌促進物質が２−アミノ−Ｎ−（１
−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオ
キソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ
−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−
オキソ−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドの
（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、このような方法又は
組成物を提供する。
【００５３】本発明は、身体機能の年齢関連低下を治療
するための、内因的成長ホルモン放出を刺激又は増幅す
る能力を有する化合物の使用に関する。特に、本発明
は、危険状態にある患者における身体機能の年齢関連低
下の治療方法であって、成長ホルモン分泌促進物質を投
与することを含む前記方法を提供する。
【００５４】本発明においては、危険状態にある患者が
ヒトであることが好ましい。本発明は老人と若い人々の
両方に適用可能であるが、本発明は中年過ぎの人々及び
慢性的に病気の人々においてより大きい用途を見出す。
危険状態にある患者が例えばネコ及びイヌのようなコン
パニオン動物であることも好ましく、年取った(elderl
y)コンパニオン動物が特に好ましい。
【００５５】“成長ホルモン分泌促進物質”なる用語
は、動物、特にヒトにおける成長ホルモン、成長ホルモ
ン放出ホルモン又はソマトスタチンの内因的放出を直接
的又は間接的に刺激する又は増強する、任意の外因的に
投与される化合物又は作用剤を意味する。この用語は、
このような分泌促進物質のあらゆる活性形を包含し、例
えばその遊離形、例えば遊離酸若しくは塩基形、さら
に、あらゆるプロドラッグ、多形体、水和物、溶媒和
物、立体異性体、例えばジアステレオマー及びエナンチ
オマー等、並びに上述した総ての製薬的に受容される塩
を、他に特に指定しない限り包含することを、常に理解
すべきである。さらに、本発明の範囲内の分泌促進物質
の適当な活性代謝産物も任意の適当な形態で本発明に包
含されることが理解されるであろう。
【００５６】成長ホルモン分泌促進物質は実際にペプチ
ジル又は非ペプチジルでありうるが、経口活性な成長ホ
ルモン分泌促進物質の使用が好ましい。さらに、成長ホ
ルモン分泌促進物質が内因的成長ホルモンの拍動的放出
を誘導する又は増幅することが好ましい。
【００５７】“プロドラッグ”なる表現は、投与後に、
ｉｎ ｖｉｖｏで何らかの化学的又は生理的プロセスに
よって薬物を放出する薬物先駆体である化合物を意味す
る（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨになったとき
に、所望の薬物形に転化される）。例えば、式Ｉ化合物
のプロドラッグは本発明に用いることができる。典型的
なプロドラッグは当該技術分野において、特に本明細書
に引用され、本明細書に援用される参考文献中に開示さ
れている。
【００５８】成長ホルモン分泌促進物質は単独で、又は
１種類以上の他の成長ホルモン分泌促進物質若しくは身
体機能の年齢関連低下を治療するために有利であると知
られている１種類以上の他の作用剤と組み合わせて用い
ることができる。成長ホルモン分泌促進物質と他の作用
剤とは併用療法(concomitant therapy)又は一定の組み
合わせ(fixed combination)のいずれかで同時投与され
ることができる。
【００５９】典型的な成長ホルモン分泌促進物質は、本
明細書に援用される下記国際特許出願（公開番号によっ
て列挙）、発行済み米国特許及び公開済みヨーロッパ特
許出願に開示されている：ＷＯ９８／４６５６９、ＷＯ
９８／５１６８７、ＷＯ９８／５８９４７、ＷＯ９８／
５８９４９、ＷＯ９８／５８９５０、ＷＯ９９／０８６
９７、ＷＯ９９／０９９９１、ＷＯ９５／１３０６９、
Ｕ．Ｓ．５，４９２，９１６、Ｕ．Ｓ．５，４９４，９
１９、ＷＯ９５／１４６６６、ＷＯ９４／１９３６７、
ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ９４／１１０１２、Ｕ．
Ｓ．５，７２６，３１９、ＷＯ９５／１１０２９、ＷＯ
９５／１７４２２、ＷＯ９５／１７４２３、ＷＯ９５／
３４３１１、ＷＯ９６／０２５３０、ＷＯ９６／２２９
９６、ＷＯ９６／２２９９７、ＷＯ９６／２４５８０、
ＷＯ９６／２４５８７、Ｕ．Ｓ．５，５５９，１２８、
ＷＯ９６／３２９４３、ＷＯ９６／３３１８９、ＷＯ９
６／１５１４８、ＷＯ９６／３８４７１、ＷＯ９６／３
５７１３、ＷＯ９７／００８９４、ＷＯ９７／０７１１
７、ＷＯ９７／０６８０３、ＷＯ９７／１１６９７、Ｗ
Ｏ９７／１５５７３、ＷＯ９７／２２３６７、ＷＯ９７
／２３５０８、ＷＯ９７／２２６２０、ＷＯ９７／２２
００４、ＷＯ９７／２１７３０、ＷＯ９７／２４３６
９、Ｕ．Ｓ．５，６６３，１７１、ＷＯ９７／３４６０
４、ＷＯ９７／３６８７３、ＷＯ９７／４００７１、Ｗ
Ｏ９７／４００２３、ＷＯ９７／４１８７８、ＷＯ９７
／４１８７９、ＷＯ９７／４６２５２、ＷＯ９７／４４
０４２、ＷＯ９７／３８７０９、ＷＯ９８／０３４７
３、ＷＯ９７／４３２７８、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５
１、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５０、ＷＯ９８／１０６５
３、Ｕ．Ｓ．５，９１９，７７７、Ｕ．Ｓ．５，８３
０，４３３及びＥＰ０９９５７４８。
【００６０】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第１
群は、本明細書において式ＩＩと称されている以下の構
造式を有する化合物として国際特許出願公開第ＷＯ９７
／２４３６９号に記載されている：
【化１３】 式中、種々な置換基はＷＯ９７／２４３６９に定義され
ている通りである。前記化合物はＷＯ９７／２４３６９
に開示されているように製造される。
【００６１】下記構造を有する２−アミノ−Ｎ−（２−
(３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベ
ンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチ
ルアミド：
【化１４】 及び下記構造を有する２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−
（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−
オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−
２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−
エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチ
ル）−２−メチル−プロピオンアミド：
【化１５】 並びにこれらの製薬的に受容される塩は、国際特許出願
公開第ＷＯ９７／２４３６９号の開示の範囲内である。
【００６２】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第２
群は、本明細書において式ＩＩＩと称されている以下の
構造式を有する化合物として国際特許出願公開第ＷＯ９
８／５８９４７号（本明細書に援用される）に記載され
ている：
【化１６】 式中、種々な置換基はＷＯ９８／５８９４７に定義され
ている通りである。前記化合物はＷＯ９８／５８９４７
に開示されているように製造される。
【００６３】本発明に用いることができる、この第２群
内の好ましい化合物は次の名称と構造を有するとして同
定される：２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキ
シメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリ
ジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］
ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−２−メ
チル−プロピオンアミド、
【化１７】 この化合物とその製薬的に受容される塩は国際特許出願
公開第ＷＯ９８／５８９４７号の開示の範囲内であり、
この特許出願の実施例５及び６に記載されている通りに
製造されることができる。
【００６４】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第３
群は、本明細書において式ＩＩＩと称されている上記構
造式を有する、ある一定のジペプチド成長ホルモン分泌
促進物質と、骨粗しょう症を含めた筋骨格脆弱(musculo
skeletal fraility)の治療又は予防のためのそれらの使
用とを開示する公開ヨーロッパ特許出願第０９９５７４
８号に記載されている。
【００６５】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第４
群は、下記構造式を有するとして米国特許第５，２０
６，２３５号に記載されている：
【化１８】 式中、種々な置換基は米国特許第５，２０６，２３５号
に定義されている通りである。前記化合物は米国特許第
５，２０６，２３５号に開示されているように製造され
る。
【００６６】この第４群内の最も好ましい化合物は、下
記構造を有するとして定義される：
【化１９】
【００６７】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第５
群は、下記構造式を有するとして米国特許第５，２８
３，２４１号に記載されている：
【化２０】 式中、種々な置換基は米国特許第５，２８３，２４１号
に定義されている通りである。前記化合物は米国特許第
５，２８３，２４１号に開示されているように製造され
る。
【００６８】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第６
群は、下記構造式を有する化合物として国際特許出願公
開第ＷＯ９７／４１８７９号に開示されている：
【化２１】 式中、種々な置換基はＷＯ９７／４１８７９に定義され
ている通りである。前記化合物はＷＯ９７／４１８７９
に開示されているように製造される。
【００６９】本発明に用いることができる、この第６群
内の最も好ましい化合物は次の構造：
【化２２】 及びその製薬的に受容される塩、特にメタンスルホン酸
塩を有するとして同定される。
【００７０】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第７
群は、下記構造式の化合物であるとして米国特許第５，
４９２，９１６号に開示されている：
【化２３】 式中、種々な置換基は米国特許第５，４９２，９１６号
に定義されている通りである。前記化合物は米国特許第
５，４９２，９１６号に開示されているように製造され
る。
【００７１】上記で同定された化合物の総ては、引用し
た刊行物に開示された方法で製造されることができる。
本発明に用いることができる成長ホルモン分泌促進物質
の製造についての完全な記載は当該技術分野において、
特に本明細書に引用した参考文献（本明細書に援用され
る）に見出すことができる。
【００７２】上記で同定された、本発明の方法に用いら
れる化合物は１つ以上の不斉中心を有する。本発明の方
法に用いられる式Ｉ化合物は総て、下記構造式Ｉ−Ｂに
例えば星印によって表されるように、少なくとも１つの
不斉中心を有する。付加的な不斉中心は、分子上の種々
な置換基の性質に依存して、式Ｉ化合物に存在しうる。
このような不斉中心の各々は２つの光学異性体を生じ、
このような光学異性体の総てが、分離された、純粋な又
は部分的に純粋な光学異性体、それらのラセミ混合物又
はジアステレオマー混合物として、本発明の方法の範囲
内に包含されるように意図される。星印によって表され
る不斉中心の場合には、より活性な、したがって、より
好ましい異性体の絶対的な立体化学が以下の式Ｉ−Ｂに
示されることが判明している：
【化２４】
【００７３】水素としてのＲ4置換基では、不斉中心の
空間的配置はＤ−アミノ酸における不斉中心の空間的配
置に相当する。大抵の場合に、これはＲ−配置とも呼ば
れるが、これはＲ−又はＳ−立体化学指定(stereochemi
cal assignments)の生成に用いられるＲ3又はＲ4の意味
に応じて変化する。
【００７４】本発明の範囲内のある一定の化合物は、異
なる互変異性体形で存在する可能性を有しうる。本発明
の化合物の総ての互変異性体は本発明の範囲内である。
さらに、例えば、化合物のケト−エノール形又はイミン
−エナミン形は本発明に包含される。当業者は、本明細
書に含有される化合物名が化合物の特定の互変異性体に
基づくものでありうることを理解するであろう。特定の
互変異性体のみの名称を用いることができるが、この特
定の互変異性体の名称によって総ての互変異性体が包含
されるように意図され、総ての互変異性体は本発明の一
部と見なされる。
【００７５】本発明の範囲内の化合物は非溶媒和形とし
て並びに、例えば水、エタノール等のような製薬的に受
容される溶媒による溶媒和形として存在しうる。溶媒が
水である溶媒和物は、水和物又は水和イオン(hydrated
ions)を形成する。本発明は本発明の範囲内の化合物の
溶媒和形と非溶媒和形の両方を考慮し、包含する。
【００７６】通常天然に見出される原子質量又は質量数
とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１
個以上の原子が置換されている事実以外は、本明細書に
列挙された化合物と同じである同位体標識化合物も、本
発明の範囲内に包含される。本発明の化合物中に組み入
れることができる同位体の例は、例えば、それぞれ、 2
Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、
32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌのような、水素、炭素、窒
素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。
上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有す
る、本発明の化合物、そのプロドラッグ及び前記化合物
又は前記プロドラッグの製薬的に受容される塩は本発明
の範囲内である。本発明のある一定の同位体標識化合
物、例えば3Ｈ又は1 4Ｃのような放射性同位体が組み込
まれた化合物は化合物及び／又は基質の組織分布分析に
有用である。トリチウム化、即ち、3Ｈ及び炭素−１
４、即ち、14Ｃ同位体は、それらの製造の容易さ及び検
出可能性のために、特に好ましい。さらに、例えばジュ
ウテリウム、即ち、2Ｈのような重い同位体による置換
はより大きい代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期
の増加又は必要投与量の減少から生じるある一定の治療
上の利益を与えることができるので、情況によっては好
ましいと考えられる。本発明の同位体標識化合物とその
プロドラッグとは一般に、本明細書に引用した参考文献
に開示された方法並びに当該技術分野において知られた
他の方法を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位
体標識試薬の代わりに用いて実施することによって、製
造することができる。
【００７７】本発明に用いられる成長ホルモン分泌促進
物質の製造についての完全な記載は、例えば、本明細書
に援用される、下記国際特許出願（公開番号によって列
挙）、発行済み米国特許及び公開済みヨーロッパ特許出
願に開示されている：ＷＯ９８／４６５６９、ＷＯ９８
／５１６８７、ＷＯ９８／５８９４７、ＷＯ９８／５８
９４９、ＷＯ９８／５８９５０、ＷＯ９９／０８６９
７、ＷＯ９９／０９９９１、ＷＯ９５／１３０６９、
Ｕ．Ｓ．５，４９２，９１６、Ｕ．Ｓ．５，４９４，９
１９、ＷＯ９５／１４６６６、ＷＯ９４／１９３６７、
ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ９４／１１０１２、Ｕ．
Ｓ．５，７２６，３１９、ＷＯ９５／１１０２９、ＷＯ
９５／１７４２２、ＷＯ９５／１７４２３、ＷＯ９５／
３４３１１、ＷＯ９６／０２５３０、ＷＯ９６／２２９
９６、ＷＯ９６／２２９９７、ＷＯ９６／２４５８０、
ＷＯ９６／２４５８７、Ｕ．Ｓ．５，５５９，１２８、
ＷＯ９６／３２９４３、ＷＯ９６／３３１８９、ＷＯ９
６／１５１４８、ＷＯ９６／３８４７１、ＷＯ９６／３
５７１３、ＷＯ９７／００８９４、ＷＯ９７／０７１１
７、ＷＯ９７／０６８０３、ＷＯ９７／１１６９７、Ｗ
Ｏ９７／１５５７３、ＷＯ９７／２２３６７、ＷＯ９７
／２３５０８、ＷＯ９７／２２６２０、ＷＯ９７／２２
００４、ＷＯ９７／２１７３０、ＷＯ９７／２４３６
９、Ｕ．Ｓ．５，６６３，１７１、ＷＯ９７／３４６０
４、ＷＯ９７／３６８７３、ＷＯ９７／４００７１、Ｗ
Ｏ９７／４００２３、ＷＯ９７／４１８７８、ＷＯ９７
／４１８７９、ＷＯ９７／４６２５２、ＷＯ９７／４４
０４２、ＷＯ９７／３８７０９、ＷＯ９８／０３４７
３、ＷＯ９７／４３２７８、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５
１、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５０、ＷＯ９８／１０６５
３、Ｕ．Ｓ．５，９１９，７７７、Ｕ．Ｓ．５，８３
０，４３３及びＥＰ０９９５７４８。
【００７８】成長ホルモン分泌促進物質は、患者に投与
されたときに、正常で、健康な個人における成長ホルモ
ンの基準血漿濃度に比べて、成長ホルモンの産生及び／
又は分泌を高める化合物である。したがって、成長ホル
モン分泌促進物質を同定するには、ある一定時間、通常
は１日間にわたって成長ホルモンの基準血漿濃度を単に
測定して、成長ホルモン分泌促進物質の投与後の成長ホ
ルモンの血漿濃度を、一定時間にわたる基準濃度と比較
することが必要である。成長ホルモン分泌促進物質の種
々な例を本明細書に開示する。如何なる成長ホルモン分
泌促進物質も本発明の投与方法に使用可能であることが
考慮される。
【００７９】動物における成長ホルモンの内因的放出を
直接的又は間接的に刺激する又は増加させることができ
る“成長ホルモン分泌促進物質”としての化合物の同定
は、例えばＳｍｉｔｈ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１
６４０〜１６４３（１９９３）（この文献におけるＦｉ
ｇｕｒｅ２のテキスト参照）によって述べられている分
析のような、当該技術分野において周知の方法によっ
て、過度の実験なしに、容易に判定することができる。
典型的な実験では、１５０〜２００ｇの雄のＷｉｓｔａ
ｒラットから下垂体を無菌摘出して、Ｃｈｅｎｇ等，Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１２４，２７９１−２７９８
（１９８９）に従って、下垂体細胞の培養物を作成す
る。これらの細胞を被験化合物(the subject compound)
によって処理して、Ｃｈｅｎｇ等（上記文献）によって
述べられているように、成長ホルモン分泌活性に関して
分析する。特に、本発明に用いられうる化合物の固有の
成長ホルモン分泌促進活性をこの分析によって測定する
ことができる。
【００８０】“患者”なる用語は、例えば、ヒト、コン
パニオン動物（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）、及び家
畜（例えば、ウシ、ブタ及びヒツジ）のような動物を意
味する。特に好ましい患者は、雄と雌の両方を含めた哺
乳動物であり、ヒトがよりいっそう好ましい。
【００８１】“危険状態にある患者”なる用語は、身体
機能評価の確立された方法によって測定されるような、
身体機能低下の客観的な証拠を示す患者を意味する。身
体機能の測定は、計数反復又は動作のタイミングを包含
しうる、予め定められた基準に従って評価される、標準
化された仕事についての対象の機能の客観的試験であ
る。身体機能の低下はさらに、患者が例えば傷つけられ
る転倒及び／又は骨折のような不利なイベントに苦し
む、大きな見込みを生じる。さらに、身体機能の低下の
結果として、患者はナーシングホームに入院しなければ
ならなくなるか及び／又は日常生活における動作の機能
的依存性を発生させる。
【００８２】老齢の成人における身体機能の標準化試験
は最近数年間にますます頻度を増して用いられている。
例えば、Ｊ．Ｍ．Ｇｕｒａｌｎｉｋ等，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ，４９（２）：Ｍ８５
−Ｍ９４（１９９４）と、Ｊ．Ｍ．Ｇｕｒａｌｎｉｋ
等，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭ
ｅｄｉｃｉｎｅ，，３３２：５５６−５６１（１９９
５）は、老齢成人における下肢機能を評価するために用
いられる一連の身体機能試験を簡単に挙げている。Ｍ．
Ｅ．Ｔｉｎｅｔｔｉ等のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ，２７３（１７）：１３４８−１３５３（１９
９５）では、老齢成人における身体機能才能(physical
performance skills)を、これに述べられた一連の質的
及び時限的な試験(qualitative andtimed tests)によっ
て評価している。
【００８３】Ｊ．Ｏ．Ｊｕｄｇｅ等，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｔｈｅ ＡｍｅｒｉｃａｎＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ
Ｓｏｃｉｅｔｙ，４４：１３３２−１３４１（１９９
６）は、例えば手の握り(hand grip)強度、椅子立ち上
がり時間(chair rise time)、バランス及び歩行速度の
ような、身体機能の尺度を述べており、これらの身体機
能尺度が日常生活の道具的活動(instrumental activiti
es)（ＩＡＤＬ）における独立性と強く関連することを
発見している。Ｄ．Ｂ．Ｒｅｕｂｅｎ等，Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇｅｒｉａｔｒ
ｉｃｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ，４３：１７−２３（１９９
５）では、これに述べられている、機能状態アンケート
（ＦＳＱ）、Ｋａｔｚの日常生活動作（ＡＤＬ）、老齢
アメリカ人資源と任務 日常生活の道具的活動(older A
mericans Resources and Services Instrumental Activ
ities of Daily Living)（ＯＡＲＳ−ＩＡＤＬ）、身体
機能試験（ＰＰＴ）及び医学的成果研究(medical Outco
mes Study)ＳＦ−３６のような、身体機能の多様な尺度
が用いられている。
【００８４】この明細書内に引用した参考文献の各々の
開示は、本明細書に援用される。“製薬的に受容され
る”なる用語は、物質又は物質の混合物が製剤の他の成
分と相容性でなければならず、患者に対して有害であっ
てはならないことを意味する。
【００８５】“治療すること(treating)”、“治療する
(treat)”又は“治療(treatment)”なる用語は、予防的
（例えば、予防法）及び緩和的処置を包含する。“治療
有効量”なる用語は、成長ホルモンの分泌及び／又は産
生に関連した、特定の疾患若しくは状態を改良、軽減若
しくは除去する、又は成長ホルモンの分泌及び／又は産
生に関連した疾患若しくは状態の発現を予防する若しく
は遅延させる成長ホルモン分泌促進物質量を意味する。
【００８６】“本発明の化合物又は式I化合物”なるフ
レーズ等は、このような化合物のあらゆる活性形を包含
し、例えばその遊離形、例えば遊離酸若しくは塩基形、
さらに、あらゆるプロドラッグ、多形体、水和物、溶媒
和物、立体異性体、例えばジアステレオマー及びエナン
チオマー等、並びに上述した総ての製薬的に受容される
塩を、他に特に指定しない限り包含することを、常に理
解すべきである。さらに、本発明の範囲内の化合物の適
当な活性代謝産物も任意の適当な形態で本発明に包含さ
れることが理解されるであろう。
【００８７】成長ホルモン分泌促進物質のこの特定の用
途は、外因的成長ホルモンの投与と比べて利益を与え
る。特に、成長ホルモン分泌促進物質は内因的成長ホル
モンの通常の拍動性放出を強化するので、内因的成長ホ
ルモン放出の自然パターンを再現する可能性が大きい
（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．
８１：４２４９−４２５７，１９９６参照）。経口活性
である成長ホルモン分泌促進物質は、静脈内、腹腔内又
は皮下投与だけではなく、経口投与されることができる
という利点をも有する。
【００８８】本発明の成長ホルモン分泌促進物質は、本
発明によってそれらを用いることを考慮すると、投与の
ための種々な薬剤形に製剤化することができる。成長ホ
ルモン分泌促進物質は単独又は組み合わせで、経口、非
経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内若しくは皮下注
射、又は移植）、鼻腔、膣、直腸、舌下又は局所の投与
経路によって投与することができ、製薬的に受容される
キャリヤーと共に製剤化して、各投与経路に適した投与
形を形成することができる。
【００８９】経口投与用の固体投与形はカプセル、錠
剤、ピル、粉末及び顆粒を包含し、コンパニオン動物の
ためには、固体投与形は飼料とチュワブル形(chewable
forms)との混合物を包含する。このような固体投与形で
は、本発明の化合物及び組み合わせを少なくとも１種類
の、例えばスクロース、ラクトース又は澱粉のような、
不活性な製薬的に受容されるキャリヤーと混合すること
ができる。このような投与形は、通常の実施と同様に、
このような不活性な希釈剤以外の付加的な物質、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含むことも
できる。カプセル、錠剤及びピルの場合には、これらの
投与形は緩衝剤を含むこともできる。さらに、錠剤とピ
ルを腸溶性被膜を有するように製造することもできる。
チュワブル形の場合には、投与形はフレーバー剤(flavo
ring agent)及び芳香剤(perfumingagent)を含むことが
できる。
【００９０】経口投与用の液体投与形は、例えば水のよ
うな、当該技術分野において一般的に用いられる不活性
希釈剤を含有する、製薬的に受容されるエマルジョン、
溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を包含する。
このような不活性な希釈剤の他に、組成物は例えば湿潤
剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤及び芳香
剤のようなアジュバントを包含することもできる。
【００９１】非経口投与用の本発明による製剤は無菌の
水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルジョンを包含
する。非水性溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オ
リーブ油及びコーンオイル）、ゼラチン及び注射可能な
有機エステル（例えば、エチルオレエート）である。こ
のような投与形は例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分
散剤のようなアジュバントをも含有することができる。
これらを例えば細菌保留フィルターを通しての濾過、組
成物中への滅菌剤の組み入れ、組成物の照射、又は組成
物の加熱によって滅菌することができる。これらを、使
用直前に無菌水又は何らかの他の注射可能な媒質中に溶
解することができる無菌固体組成物として、製造するこ
ともできる。
【００９２】直腸又は膣投与用の組成物は、好ましく
は、本発明の化合物の他に、例えばカカオ脂又は座薬用
ワックスのような賦形剤を含有することができる座薬で
ある。鼻腔又は舌下投与のための組成物も、当該技術分
野において周知の標準賦形剤によって製造される。
【００９３】本発明の組成物、方法及び組み合わせにお
ける本発明の化合物の投与量はさまざまでありうる；し
かし、化合物の量が、適当な投与形が得られるような量
であることが必要である。投与量の選択は所望の治療効
果、投与経路及び治療期間に依存する。一般に、０．０
００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量レベルがヒ
ト及び他の動物、例えば哺乳動物に投与され、成長ホル
モンの有効な放出を得る。ヒトにおける好ましい投与量
範囲は０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、こ
れを単回投与量として又は複数回投与量(multiple dose
s)に分割して投与することができる。
【００９４】ヒト以外の動物における好ましい投与量範
囲は０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、こ
れを単回投与量として又は複数回投与量に分割して投与
することができる。ヒト以外の動物におけるより好まし
い投与量範囲は０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、
これを単回投与量として又は複数回投与量に分割して投
与することができる。
【００９５】本発明の化合物（単数又は複数種類）の酒
石酸塩又は他の製薬的に受容される塩を本発明に用いる
場合には、当業者は塩形の分子量を算出して、単純な化
学量論比率を適用する(perform)ことによって、有効投
与量を算出することができる。
【００９６】さらに、本発明は、その範囲内に、本発明
による成長ホルモン分泌促進物質の、単独の使用又は、
成長ホルモン放出ペプチド ＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ
−１（米国特許第４，４１１，８９０号と、国際特許出
願公開第ＷＯ８９／０７１１０号、第ＷＯ８９／０７１
１１号に記載）、ＧＨＲＰ−２（ＷＯ９３／０４０８１
に記載）及びＢ−ＨＴ９２０、並びにヘキサレリン及び
成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、またＧＲＦとも
呼ばれる）とその類似体、成長ホルモン（組換え体若し
くは天然）とその類似体、及びソマトメジン類（ＩＧＦ
−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩを包含）を含めた、本明細書にお
いて参照されるような成長ホルモン分泌促進物質と組み
合わせた使用、又は例えば、α−アドレナリン作動性ア
ゴニスト（例えば、クロニジン）又はセロトニン５−Ｈ
Ｔ１Ｄアゴニスト（例えば、スマトリプタン(sumatript
an)）、又はソマトスタチン若しくはその放出を阻害す
る作用剤（例えば、フィゾスチグミン及びピリドスチグ
ミン）と組み合わせた使用を包含する。好ましくは、こ
れらの成長ホルモン分泌促進物質は成長ホルモン放出因
子、成長ホルモン放出因子類似体 ＩＧＦ−Ｉ又はＩＧ
Ｆ−ＩＩと組み合わせて用いることができる。さらに、
本発明は、その範囲内に、本発明による成長ホルモン分
泌促進物質の単独での使用又は、任意にプロプラノロー
ルと一緒にした、例えばアルギニン、インスリン又はＬ
−ドーパのような他の治療剤との組み合わせでの使用を
包含する。
【００９７】成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６及
びＧＨＲＰ−１を得るための方法は、米国特許第４，４
１１，８９０号と、ＰＣＴ特許公開ＷＯ８９／０７１１
０、ＷＯ８９／０７１１１に記載されており、成長ホル
モン放出ペプチドＧＨＲＰ−２を得るための方法はＰＣ
Ｔ特許公開ＷＯ９３／０４０８１に記載されており、ヘ
キサレリンを得るための方法はＪ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．
Ｉｎｖｅｓｔ．，１５（ＤＳｕｐｐｌ．４），４５（１
９９２）に記載されており、これらの文献の総ては本明
細書に援用される。
【００９８】さらに、本発明は、その範囲内に、本発明
による成長ホルモン分泌促進物質の単独での使用又は、
ＴＲＨ、ＰＴＨ、ジエチルスチルベステロール、エスト
ロゲン、β−アゴニスト、テオフィリン、アナボリック
ステロイド、エンケファリン、Ｅシリーズプロスタグラ
ンジン、米国特許第３，２３９，３４５号（この開示は
本明細書に援用される）に開示された化合物、例えばゼ
ラノール；米国特許第４，０３６，９７９号（この開示
は本明細書に援用される）に開示された化合物、例えば
スルベノックス(sulbenox)；及び米国特許第４，４１
１，８９０号（この開示は本明細書に援用される）に開
示されたペプチドを包含する成長促進剤若しくはアナボ
リック剤と組み合わせた使用を包含する。
【００９９】本発明は、その範囲内に、有効成分として
の少なくとも１種類の成長ホルモン分泌促進物質を製薬
的キャリヤー、ビヒクル又は希釈剤と共に含む、本発明
による薬剤組成物の使用を包含する。本発明は、また、
その範囲内に、本明細書に開示される使用のために医薬
の製造のための式Ｉ化合物の使用を包含する。
【０１００】これらの治療剤（これらの一部は本明細書
に記載されている）と、成長ホルモン分泌促進物質との
組み合わせは、これらの種々な治療剤の望ましい性質を
強化するために付加的な相補的性質をもたらすことがで
きる。これらの組み合わせにおいて、成長ホルモン分泌
促進物質と他の治療剤（単数又は複数種類）とは独立的
に、これらの化合物及び分泌促進物質を単独で用いる場
合に有効である投与量レベルの０．０１〜１倍の投与量
範囲で存在しうる。
【０１０１】典型的に、これらの組み合わせの個々の１
日量は、これらの存在物(entities)を単独で投与する場
合の存在物の最小所要臨床投与量(minimally recommend
ed clinical dosages)の約１／５から最大所要レベルま
での範囲でありうる。これらの投与量範囲は、分割１日
投与量を可能にするために必要に応じて単位に基づいて
(on a unit basis)調節することができ、上述したよう
に、投与量は疾患の性質及び重症度、患者の重量、特別
なダイエット(special diets)及びその他の要因に依存
して変化する。
【０１０２】これらの組み合わせを当該技術分野で知ら
れているように及び本明細書で考察するように、薬剤組
成物に処方することができる。本発明は、別々に投与さ
れうる有効成分の組み合わせによる治療に関する態様を
有するので、本発明はまた、別々の薬剤組成物をキット
形に組み合わせることにも関する。このキットは２種類
の別々の薬剤組成物：成長ホルモン分泌促進物質、その
プロドラッグ又は前記成長ホルモン分泌促進物質若しく
は前記プロドラッグの製薬的に受容される塩と；本明細
書に述べるような第２治療剤を含む。このキットは、例
えば分割式ボトル又は分割式ホイルパケットのような、
別々の組成物を含有するための容器を含むが、別々の組
成物を単一の非分割式容器に含めることもできる。典型
的に、キットは別々の成分の投与に関する指示を含む。
キット形は、別々の成分を異なる投与形（例えば、経口
的と非経口的）で投与することが好ましい場合、別々の
成分を異なる投与間隔で投与する場合、又は組み合わせ
の個々の成分の滴定(titration)が処方医師によって必
要とされる場合に、特に有利である。
【０１０３】このようなキットの１例はいわゆるブリス
ターパックを含む。ブリスターパックはパッケージング
業界において周知であり、製薬的単位投与形（錠剤、カ
プセル等）のパッケージングに広く用いられている。ブ
リスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチッ
ク材料のホイルによって覆われた比較的硬質材料のシー
トから成る。パッケージング・プロセス中に、該プラス
チックホイル中に凹みが形成される。これらの凹みはパ
ックされる個々の錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を
有する。次に、錠剤又はカプセルを凹み中に入れて、凹
みが形成された方向とは逆であるホイル面において、比
較的硬質材料のシートをプラスチックホイルに対してシ
ールする。その結果、錠剤又はカプセルが該プラスチッ
クホイルと該シートとの間の凹み中にシールされる。好
ましくは、シートの強度は、凹みの場所においてシート
に開口が形成されるように手で圧力を凹みに加えること
によって、錠剤又はカプセルをブリスターパックから取
り出すことができるような強度である。次に、錠剤又は
カプセルを前記開口によって取り出すことができる。
【０１０４】このように特性化された投与形が摂取され
るべきである計画日数と数字が一致するように、例えば
数字として、キット上の錠剤又はカプセルの近くにメモ
リーエイド(memory aid)を与えることが望ましいと考え
られる。このようなメモリーエイドの他の例は、カード
に例えば、次のように、“第１週、月曜日、火曜日、・・
・等・・・第２週、月曜日、火曜日・・・”等、印刷さ
れたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形は容
易に明らかであろう。“１日量”とは特定の１日に摂取
されるべき単一錠剤若しくはカプセル又は幾つかの錠剤
若しくはカプセルであることができる。さらに、本明細
書に述べる第２治療剤の１日量は１個の錠剤又はカプセ
ルから成ることができ、成長ホルモン分泌促進物質、そ
のプロドラッグ又は前記成長ホルモン分泌促進物質若し
くは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩の１日量
は、数個の錠剤又はカプセルから成ることができる、又
はこの逆も可能である。メモリーエイドはこのことを表
すべきである。
【０１０５】本発明の他の特定の実施態様には、１日量
をそれらの予定された使用順序で１度に１つ分配するよ
うに設計されたディスペンサーが備えられる。投与計画
への応諾をさらに容易にするために、ディスペンサーに
メモリーエイドを備えることが好ましい。このようなメ
モリーエイドの例は、既に分配された１日量の数を表示
するメカニカルカウンター(mechanical counter)であ
る。このようなメモリーエイドの他の例は、例えば、最
後の１日量が摂取された日付を表示し及び／又は人に次
の投与量を摂取すべきときを思い出させる液晶表示又は
可聴性リマインダー・シグナル(reminder signal)と結
合した電池動力マイクロチップ・メモリー(battery-pow
ered micro-chip memory)である。
【０１０６】本発明の方法における本明細書に述べる化
合物の有用性は、以下に述べるアッセイの１つ以上にお
けるそれらの活性によって実証される：ラット下垂体細
胞からの成長ホルモン放出の刺激に関するアッセイ培養
されたラット下垂体細胞からのＧＨ分泌を刺激する能力
を有する組成物を、下記プロトコールを用いて同定す
る。この試験は、基準に比較して投与量レベルを決定す
るためにも有用である。
【０１０７】生後６週間の雄Ｗｉｓｔａｒラットの下垂
体から細胞を単離する。断頭後に、下垂体前葉を、カル
シウム又はマグネシウムを含まない冷無菌Ｈａｎｋ’ｓ
平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中に取り出す。組織を細断し
て、これに対してＨＢＳＳ中で１０Ｕ／ｍｌ細菌プロテ
アーゼ（ＥＣ３．４．２４．４，ＳｉｇｍａＰ−６１４
１，ミズーリ州，セントルイス）を用いて、２サイクル
の機械的補助酵素分散(mechanically assisted enzymat
ic dispersion)を行う。組織−酵素混合物を回転フラス
コ(spinner flask)中で５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃にお
いて３０ｒｐｍで３０分間撹拌し、１５分間後と３０分
間後に１０ｍｌピペットを用いて手動ですり潰す。この
混合物を２００ｘｇで５分間遠心分離する。ウマ血清
（３５％最終濃度）を上澄み液に加えて、過剰なプロテ
アーゼを中和する。ペレットを新鮮なプロテアーゼ（１
０Ｕ／ｍｌ）中に再懸濁させ、前記条件下でさらに約３
０分間撹拌し、最終的に２３−ゲージ針によって手動で
すり潰す。この場合も、ウマ血清（３０％最終濃度）を
加えてから、両消化物(digests)からの細胞を一緒にし
て、ペレット化し（２００ｘｇで約１５分間）、培養培
地（４．５ｇ／リットルのグルコースと、１０％ウマ血
清と、２．５％ウシ胎仔血清と、１％非必須アミノ酸
と、１００Ｕ／ｍｌのニスタチンと、５０ｍｇ／ｍｌの
硫酸ゲンタマイシンとを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ
改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ），Ｇｉｂｃｏ，ニュー
ヨーク州，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ）中に再懸濁させ
て、計数する。細胞を４８穴ＣｏｓｔａｒTM（マサチュ
ーセッツ州，ケンブリッジ）皿中に６．０〜６．５ｘ１
０4細胞／ｃｍ2でプレートして(plated)、培養培地中で
３〜４日間培養する。
【０１０８】ＧＨ分泌アッセイを実施する直前に、培養
穴を放出培地(release medium)によって２回すすぎ洗い
してから、放出培地（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．
４によって緩衝化された、０．５％ウシ血清アルブミン
を含有するＤＭＥＭ、３７℃）中で３０分間平衡させ
る。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解してから、予め加温
した放出培地中に希釈する。アッセイは通常４通りに実
施する。各培養穴に０．５ｍｌの放出培地（ビヒクル又
は試験化合物を含む）を加えることによって、アッセイ
を開始する。インキュベーションを３７℃において１５
分間行ってから、放出培地を取り出すことによってイン
キュベーションを停止させ、細胞材料を取り出すために
２０００ｘｇにおいて１５分間遠心分離する。上澄み液
中のラット成長ホルモン濃度を以下に述べる標準ラジオ
イムノアッセイプロトコールによって測定する。
【０１０９】試験化合物の静脈内投与後のラットにおけ
る外因的刺激成長ホルモン放出に関するアッセイ 生後２１日間の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ，マサチューセッツ州，ウィルミントン）を局所飼育
箱条件（２４℃，１２時間明，１２時間暗サイクル）に
約１週間順化させてから、本発明の化合物を試験する。
総てのラットを水とペレット化市販飼料（Ａｇｗａｙ
Ｃｏｕｎｔｒｙ Ｆｏｏｄ，ニューヨーク州，Ｓｙｒａ
ｃｕｓｅ）とに任意にアクセスさせる。
【０１１０】実験当日に、生理食塩水中に１％エタノー
ル、１ｍＭ酢酸及び０．１％ウシ血清アルブミンを含有
するビヒクル中に試験化合物を溶解する。各試験を３匹
のラットにおいて行う。ラットを秤量し、ナトリウムペ
ントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔｏｌ（登録商標），５
０ｍｇ／ｋｇ体重）の腹腔内注入によって麻酔する。麻
酔薬投与後１５分間目に、尾の先端に切り目を入れ、血
液をミクロ遠心分離管中に滴下させることによって、血
液サンプルを尾から採取する（基準血液サンプル、約１
００μｌ）。麻酔薬投与後１５分間目に、試験化合物を
１ｍｌ／ｋｇ体重の総注射量での尾静脈中への静脈内注
射によって投与する。本発明の化合物の投与後５、１０
及び１５分間目に付加的血液サンプルを尾から採取す
る。遠心分離（１０℃において１０分間、１４３０ｘ
ｇ）によって血清分離するまで、血液サンプルを氷上に
維持する。以下に述べるようなラジオイムノアッセイに
よって血清成長ホルモン測定するまで、血清を−８０℃
において貯蔵する。
【０１１１】ラット成長ホルモンの測定 ラット成長ホルモン基準製剤（ＮＩＤＤＫ−ｒＧＨ−Ｒ
Ｐ−２）と、Ｄｒ．Ａ．Ｐａｒｌｏｗ（Ｈａｒｂｏｒ−
ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，カリフォル
ニア州，Ｔｏｒｒａｎｃｅ）から入手した、サルにおい
てレイズされた(raised)ラット成長ホルモン抗血清（Ｎ
ＩＤＤＫ−ａｎｔｉ−ｒＧＨ−Ｓ−５）とを用いる二重
抗体ラジオイムノアッセイによって、ラット成長ホルモ
ン濃度を測定する。付加的ラット成長ホルモン（１．５
Ｕ／ｍｇ，＃Ｇ２４１４，Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｌａｂｓ，
カリフォルニア州，サンジエゴ）を、トレーサーとして
用いるために、クロラミンＴ法によって約３０μＣｉ／
μｇの比活性までヨウ素化する。ヤギ抗血清をサルＩｇ
Ｇ（ＩＣＮ／Ｃａｐｐｅｌ，オハイオ州，オーロラ）プ
ラス ポリエチレングリコールＭＷ１０，０００〜２
０，０００に４．３％の最終濃度まで加えることによっ
て、免疫複合体が得られる；当業者に周知の方法による
遠心分離によって、回収を達成する。このアッセイは管
当たり０．０８〜２．５μｇラット成長ホルモンの測定
範囲(working range)を有する。
【０１１２】経口投与後のイヌにおける成長ホルモン放
出の評価 投与当日に、試験化合物の適当な投与量を秤量して、水
中に溶解する。各投与計画に関して２〜４匹のイヌに
０．５〜３ｍｌ／ｋｇの量で、投与量を経口栄養法によ
って投与する。直接の静脈穿刺(venipuncture)によって
投与前と、投与後の０．１７、０．３３、０．５、０．
７５、１、２、４、６、８及び２４時間目にリチウムヘ
パリンを含有する５ｍｌバキュテイナー(vacutainer)を
用いて、血液サンプル（５ｍｌ）を顎静脈から採取す
る。調製された血漿(prepared plasma)を分析まで−２
０℃で貯蔵する。
【０１１３】イヌ成長ホルモンの測定 イヌ成長ホルモン（ヨウ素化のための抗原と基準製剤Ａ
ＦＰ−１９８３Ｂ）と、Ｄｒ．Ａ．Ｐａｒｌｏｗ（Ｈａ
ｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，
カリフォルニア州，Ｔｏｒｒａｎｃｅ）から入手した、
サルにおいてレイズされたイヌ成長ホルモン抗血清（Ａ
ＦＰ−２１４５２５７８）とを用いる標準ラジオイムノ
アッセイ・プロトコールによって、イヌ成長ホルモン濃
度を測定する。イヌ成長ホルモンを２０〜４０μＣｉ／
μｇの比活性までクロラミン Ｔ−ヨウ素化することに
よって、トレーサーを産生する。ヤギ抗血清をサルＩｇ
Ｇ（ＩＣＮ／Ｃａｐｐｅｌ，オハイオ州，オーロラ）プ
ラス ポリエチレングリコールＭＷ１０，０００〜２
０，０００に４．３％の最終濃度まで加えることによっ
て、免疫複合体が得られる；当業者に周知の方法による
遠心分離によって、回収を達成する。このアッセイは
０．０８〜２．５μｇイヌＧＨ／管の測定範囲を有す
る。
【０１１４】慢性経口投与後のイヌにおけるイヌ成長ホ
ルモン及びインスリン様成長因子−１レベルの評価 イヌは７日間又は１４日間にわたって試験化合物を毎日
服用する。各投与日に、試験化合物の適当な投与量を秤
量して、水中に溶解する。各投与計画に関して、５匹の
イヌに０．５〜３ｍｌ／ｋｇの量で、投与量を栄養法に
よって投与する。血液サンプルを０、３、７、１０及び
１４日目に回収する。０、７及び１４日目にＧＨ測定の
ために投与前と、投与後の０．１７、０．３３、０．
５、０．７５、１、２、３、６、８、１２及び２４時間
目に顎静脈の直接静脈穿刺によってリチウムヘパリンを
含有する５ｍｌバキュテイナーを用いて、血液サンプル
（５ｍｌ）を採取する。さらに、ＩＧＦ−Ｉ測定のため
に、投与前と、３日目と１０日目の投与後８時間目に、
血液を採取する。調製された血漿を分析まで−２０℃で
貯蔵する。
【０１１５】血漿サンプルを酸性エタノール（９０％エ
タノール中０．２５Ｎ ＨＣｌ）によって抽出し、遠心
分離してから、上澄み液をトリス［ヒドロキシメチル］
アミノ−メタン（登録名はＴＲＩＺＭＡ塩基であり、Ｓ
ｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．によって製造）によ
って中和してから、Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ ＩＧＦ−Ｉ抽出キット（Ｓａｎ Ｊｕａｎ Ｃａｐ
ｉｓｔｒａｎｏ，カリフォルニア州）を用いてＩＧＦ−
Ｉ濃度を測定する。
【０１１６】６分間歩行試験 臨床試験における１つの身体機能終点は、試験化合物２
−アミノ−Ｎ−[２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−
メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ
−エチル]−イソブチルアミド，Ｌ−酒石酸塩が軽度〜
中程度のうっ血性心不全を有する対象において６分間歩
行距離を高めるかどうかを測定することであった。４種
類の投与量群、３ｍｇ 経口１日３回；６ｍｇ 経口１
日３回；１０ｍｇ 経口毎午前中(po q am)；及びプラ
セボが存在した。
【０１１７】６分間歩行試験をベースライン(at baseli
ne)、６週目及び１２週目に行った。この試験の目的
は、個体が６分間内に如何に多くの歩数を歩くことがで
きるかを測定することであった。６分間歩行距離は６週
目と１２週目に総ての投与量群において増加した。
【０１１８】最低１日量群（３ｍｇ経口１日３回）では
２０人の対象において、平均距離は１８％（６６歩数）
増加した。最高１日量群（６ｍｇでは経口１日３回）で
は６人の対象において、平均距離は７％（２４歩数）増
加した。プラセボ群では１２対象において、６分間歩行
距離は８％（２９歩数）だけ減少した。
【０１１９】このデータは、試験化合物による治療の
１．５か月又は３か月後に、６分間歩行試験によって実
証されるように、運動能力の上昇を知ることができるこ
とを示唆する。対照群では、同じ時点において、運動能
力の低下が存在した。
【０１２０】これまでの記載は、例示のために述べた実
施例と共に、本発明を開示するが、本発明の実施が、特
許請求の範囲内に入るような、通常の変形、付加的改変
(adaptations)及び修正の総て並びにそれらの同等物を
包含することは理解されるであろう。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１３年７月１０日（２００１．７．１
０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 で示される化合物、又はその立体異性体混合物、そのジ
アステレオマー的に富化した若しくはジアステレオマー
的に純粋な異性体、エナンチオマー的に富化した若しく
はエナンチオマー的に純粋な異性体、又はこのような化
合物のプロドラッグ、その混合物若しくは異性体、又は
化合物、混合物、異性体若しくはプロドラッグの製薬的
に受容される塩、又はその互変異性体である、請求項１
記載の薬剤組成物、上記式において、ＨＥＴは、
【化２】 から成る群から選択される複素環部分であり；ｄは０、
１又は２であり；ｅは１又は２であり；ｆは０又は１で
あり；ｎとｗは０、１又は２である、但し、ｎとｗが両
方とも同時に０であることはありえない；Ｙ2は酸素又
は硫黄であり；Ａは二価ラジカルであり、以下に示すラ
ジカルの左手側はＣ”に結合し、以下に示すラジカルの
右手側はＣ’に結合する、該ラジカルは、−ＮＲ2−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ
（Ｒ 9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ
10）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ
（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−
Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ
（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ
9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−Ｃ（Ｒ 9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ
9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2
−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−
ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2
−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−
Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−ＮＲ2
−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ11）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ 9Ｒ10）−、−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−、−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ 10）
−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ1 1）＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｎ（Ｒ12）−、−Ｃ（Ｒ
9Ｒ10）−ＮＲ12−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−ＮＲ2−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ1 0）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−
Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ
（Ｏ）2−ＮＲ2−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ
9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ
（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ
10）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−及び−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−から成る群から選択され
る；Ｑは共有結合又はＣＨ2であり；ＷはＣＨ又はＮで
あり；ＸはＣＲ9Ｒ10、Ｃ＝ＣＨ2又はＣ＝Ｏであり；Ｙ
はＣＲ9Ｒ10、Ｏ又はＮＲ2であり；ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ
又はＳ（Ｏ）2であり；Ｇ1は水素、ハロ、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、カルボキシル、−
ＣＯＮＨ2、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン
若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換
されてもよい−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１個以上のフェ
ニル、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキ
シ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ1−Ｃ4）
アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、フェノキ
シ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルアミノ、１個以上のフェニル、１個以
上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって
独立的に置換されてもよい−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン若しくは１個
以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい
−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、１個以上の（Ｃ 1−Ｃ4）ア
ルキル基、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒド
ロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ3−
Ｃ6）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ
カルボニル又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボ
ニルであり；Ｇ2とＧ3はそれぞれ独立的に、水素、ハ
ロ、ヒドロキシ、１〜３個のハロ基によって独立的に置
換されてもよい−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び１〜３個
のハロ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシから成る群から選択される；Ｒ1は水
素、−ＣＮ、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｘ6、−
（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
Ｈ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
Ｈ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ6、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ 6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ
（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ
6）（ＣＨ2） t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＸ6、−
（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q
ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＯＣ
（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｘ6、−（Ｃ
Ｈ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ
（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ
（Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）
mＸ6、−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）m（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
1−Ｃ10）アルキル、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q
−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（ＣＨ2）q−Ｙ1−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）
t−Ａ1、又は−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ1の定義にお
けるアルキル及びシクロアルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボ
キシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル又は１、２若しくは３個のフルオロ
基によって任意に置換され、Ｙ1はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｃ
（Ｏ）ＮＸ6−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ
（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）−又は−ＯＣ（Ｏ）−であ
り、ｑは０、１、２、３又は４であり、ｔは０、１、２
又は３であり、Ｒ1の定義における前記（ＣＨ2）q基と
（ＣＨ2）t基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１
Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２若しくは３個のフル
オロ基、又は１若しくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
によって任意に独立的に置換される；Ｒ1Aは、水素、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ピリジル（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ル、チアゾリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びチエニル（Ｃ
1−Ｃ3）アルキルから成る群から選択される、但し、ヘ
テロ原子がＣ”に隣接する場合には、Ｒ1AはＦでも、Ｃ
ｌでも、Ｂｒでも、Ｉでもない；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ
8）アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ａ1又はＡ1
であり、この場合、Ｒ2の定義におけるアルキル基及び
シクロアルキル基は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ 6、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−
Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ1、−Ｃ
（Ｏ）（Ｘ6）、ＣＦ3、ＣＮ又は１、２若しくは３個の
独立的に選択されたハロ基によって任意に置換される；
Ｒ3は、Ａ1、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ａ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−
（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1
−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル−Ａ1、及び−（Ｃ1−Ｃ5）ア
ルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキルから成る群から選択される、この場合、Ｒ
3の定義におけるアルキル基は−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１、２、３、４若しくは
５個の独立的に選択されたハロ基、又は１、２若しくは
３個の独立的に選択された−ＯＸ3基によって任意に置
換される、Ｘ1はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ2＝ＣＸ2−、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−又は−Ｃ≡Ｃ−であ
る；Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキルであるか、又はＲ4はＲ3と共に、
それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ5−
Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニ
ル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択さ
れた１〜４個のヘテロ原子を有する、部分的飽和若しく
は完全飽和四員〜八員環、又は窒素、硫黄及び酸素から
成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を
任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和
五員若しくは六員環に縮合した、部分的飽和若しくは完
全飽和五員若しくは六員環から成る二環系を形成する；
Ｘ4は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又
はＸ4はＲ4と、Ｘ4が結合する窒素原子と、Ｒ4が結合す
る炭素原子と一緒になって五員〜七員環を形成する；Ｒ
6は結合であるか又は
【化３】 であり、この場合、ａとｂはそれぞれ独立的に０、１、
２若しくは３であり；Ｘ 5とＸ5aはそれぞれ独立的に、
水素、ＣＦ3、Ａ1及び置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ 6）ア
ルキルから成る群から選択される；Ｘ5とＸ5aの定義に
おける置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＡ1、
ＯＸ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）
ＯＸ2、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ2）（Ｘ
2）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）から成る群から選
択された置換基によって任意に置換される；又はＸ5若
しくはＸ5aを含有する炭素はＲ7及びＲ8を含有する窒素
原子と共に、それぞれ１〜５個の炭素原子を含有する、
１若しくは２個のアルキレン架橋を形成する、但し、１
個のアルキレン架橋が形成される場合には、Ｘ5若しく
はＸ5aの一方のみが炭素原子上に存在し、Ｒ7若しくは
Ｒ8の一方のみが窒素原子上に存在し、さらに２個のア
ルキレン架橋が形成される場合には、Ｘ5とＸ5aとが炭
素原子上に存在することはありえず、Ｒ7とＲ8とが窒素
原子上に存在することはありえない；又は、Ｘ5はＸ5a
と共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、部
分的飽和若しくは完全飽和三員〜七員環、若しくは酸
素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１
〜４個のヘテロ原子を有する部分的飽和若しくは完全飽
和四員〜八員環を形成する；又はＸ5はＸ5aと共に、そ
れらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄及
び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘ
テロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは
完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄
及び酸素から成る群から独立的に選択された１若しくは
２個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和若しくは
完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系を形成す
る；Ｚ1は結合、Ｏ若しくはＮ−Ｘ2である、但し、ａと
ｂが両方とも０である場合に、Ｚ1はＮ−Ｘ2でもＯでも
ない；又は、Ｒ6は−（ＣＲaＲb）a−Ｅ−（ＣＲaＲb）
b−であり、この場合、−（ＣＲaＲb）a−基は式I化合
物のアミド基のカルボニル炭素に結合し、−（ＣＲ
aＲb）b基は式I化合物の末端窒素原子に結合する；Ｅは
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は、
【化４】 から選択された芳香族部分であり；Ｅの定義における前
記芳香族部分は３個までのハロ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ
c）（Ｒc）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシによって任意に置換される；ＲaとＲbは、各出
現に関して、独立的に水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ト
リフルオロメチル、フェニル又は一置換（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルであり、この場合、置換基はイミダゾリル、ナフ
チル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニ
ル、−ＯＲc、Ｓ（Ｏ）mＲc、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒc）（Ｒc）若しくは−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒc）である、又はＲa若しくはＲb
は独立的にＲ7若しくはＥ（この場合、ＥはＯ、Ｓ及び
−ＣＨ＝ＣＨ−以外である）の一方若しくは両方に結合
して、末端窒素とＲa若しくはＲbのアルキル部分とＲ7
若しくはＥ基との間に１〜８個の炭素原子を含有するア
ルキレン架橋を形成することができる；又はＲ aとＲbは
相互に結合して、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルを形成す
ることができる；Ｒcは、各出現に関して、独立的に水
素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；ａとｂは独立的に
０、１、２又は３である、但し、Ｅが−Ｏ−又は−Ｓ−
である場合に、ｂは０及び１以外であり、さらに、Ｅが
−ＣＨ＝ＣＨ−である場合に、ｂは０以外である；Ｒ7
とＲ8はそれぞれ独立的に水素又は置換されてもよい
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ7とＲ8の定義における
置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは任意に独立的
にＡ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ
（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロ基、１
〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
1−Ｃ10）アルキル基若しくは１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）
アルコキシ基によって置換される；又はＲ7とＲ8は一緒
になって−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−を形成するこ
とができ、この場合、ＬはＣ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｓ（Ｏ）
m若しくはＮ（Ｘ2）である；Ｒ9とＲ10はそれぞれ独立
的に、水素、フルオロ、ヒドロキシ及び、１〜５個のハ
ロ基によって独立的に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ5）ア
ルキルから成る群から選択される；Ｒ11は、（Ｃ1−
Ｃ5）アルキル、ハロ及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシから
成る群からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換
基によって置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル及
びフェニルから成る群から選択される；Ｒ12は（Ｃ1−
Ｃ5）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルカノイル
及び（Ｃ1−Ｃ5）アルキルから成る群から選択され、こ
の場合、アルキル部分は独立的に１〜５個のハロ基によ
って任意に置換される；Ａ1は各出現に関して、独立的
に、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル、フェニル、酸素、
硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４
個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和
又は完全不飽和四員〜八員環並びに、窒素、硫黄及び酸
素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ
原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全
不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び
酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテ
ロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは
完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系から成る群
から選択される；Ａ1は各出現に関して、Ａ1が二環系で
ある場合には、１つの環若しくは任意に両方の環上で、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、ＯＣＨ 3、−ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）
（Ｘ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、フェニ
ル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニ
ル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ
6）Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
−Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ（Ｘ6）Ｓ
（Ｏ）2Ｘ6、−ＣＯＮＸ11Ｘ12、−Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ
12、−ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2Ｘ12、−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12、
−ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12、
イミダゾリル、チアゾリル及びテトラゾリルから成る群
からそれぞれ独立的に選択された３個までの置換基によ
って、独立的に任意に置換される、但し、Ａ1がメチレ
ンジオキシによって任意に置換される場合には、Ａ1は
１個のメチレンジオキシによってのみ置換されうる；こ
の場合、Ｘ11は水素若しくは置換されてもよい（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルであり；Ｘ11の定義における置換されて
もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル、フェノキシ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒド
ロキシ基、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルオキ
シ基若しくは１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基によ
って任意に独立的に置換される；Ｘ 12は水素、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、フリル若しくはチエニルである、但し、Ｘ12が水素
でない場合に、Ｘ12基はＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｏ
ＣＦ3及びＣＦ3から成る群から独立的に選択された１〜
３個の置換基によって任意に置換される；又は、Ｘ11と
Ｘ12は一緒になって、−（ＣＨ2）r−Ｌ1−（ＣＨ2）r
−を形成し、この場合、Ｌ1はＣ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｏ、
Ｓ（Ｏ）m若しくはＮ（Ｘ2）である；ｒは各出現に関し
て、独立的に１、２又は３であり；Ｘ2は各出現に関し
て、独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル又は置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
であり、この場合、Ｘ2の定義における置換されてもよ
い（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキルは−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１〜５個のハロ基又は１〜３個
のＯＸ3基によって任意に独立的に置換される；Ｘ3は各
出現に関して、独立的に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
であり；Ｘ6は各出現に関して、独立的に水素、置換さ
れてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ハロゲ
ン化アルキル、置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
ルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）ハロゲン化シクロアルキルであ
り、この場合に、Ｘ6の定義における置換されてもよい
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキルは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロ
キシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮ
Ｈ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシレ
ート（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル若しくは１Ｈ−テト
ラゾル−５−イルによって任意に独立的に一置換若しく
は二置換される；又は、１個の原子上に２個のＸ6基が
存在し、両方のＸ6が独立的に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
ある場合に、これらの２個の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは任
意に結合して、これらの２個のＸ6基が結合する原子と
共に、環員として酸素、硫黄又はＮＸ7を任意に有する
四員〜九員環を形成する；Ｘ7は水素又は、ヒドロキシ
によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
り；ｍは各出現に関して独立的に０、１又は２である；
但し、（１）Ｘ6とＸ12は、Ｃ（Ｏ）Ｘ6、Ｃ（Ｏ）
Ｘ12、Ｓ（Ｏ）2Ｘ6又はＳ（Ｏ）2Ｘ12としてＣ（Ｏ）
又はＳ（Ｏ）2に結合する場合には、水素ではありえな
い；及び（２）Ｒ6が結合である場合には、ＬはＮ
（Ｘ2）であり、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−の定
義における各ｒは独立的に２又は３である。
【化５】 で示される化合物、前記化合物のラセミ−ジアステレオ
マー混合物若しくは光学異性体、又はその製薬的に受容
される塩若しくはプロドラッグ、又はその互変異性体で
ある、請求項７記載の薬剤組成物、上記式において、ｆ
は０であり；ｎは０であり、ｗは２である、又はｎは１
であり、ｗは１である、又はｎは２であり、ｗは０であ
る；Ｙは酸素又は硫黄であり；Ｒ1は水素、−ＣＮ、−
（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ
6）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）
ＳＯ2（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）ＳＯ2Ｘ
6、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）
t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ
6）、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（Ｃ
Ｈ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
Ｈ2）qＣ（Ｏ）ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
Ｈ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＯＸ6、−（ＣＨ2）qＯＣ
（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−
（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）q
Ｃ（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＮ
（Ｘ6）ＳＯ2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）
mＸ6、−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）m（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
1−Ｃ10）アルキル、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q
−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（ＣＨ2）q−Ｙ1−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）
t−Ａ1、又は−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ1の定義にお
けるアルキル及びシクロアルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボ
キシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル又は１、２若しくは３個のフルオロ
基によって任意に置換され、Ｙ1はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｃ
（Ｏ）ＮＸ6−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ
（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｘ6）−又は−ＯＣ（Ｏ）−であり、ｑは０、１、
２、３又は４であり、ｔは０、１、２又は３であり、前
記（ＣＨ2）q基と（ＣＨ2）t基はヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ
（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２
若しくは３個のフルオロ基、又は１若しくは２個の（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル基によって任意に独立的に置換され
る；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ0−
Ｃ3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル−Ａ1又はＡ1であり、この場合、Ｒ2の
定義におけるアルキル基及びシクロアルキル基は、ヒド
ロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ
6）、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ1、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、ＣＦ3、
ＣＮ又は１、２若しくは３個のハロゲンによって任意に
置換される；Ｒ3は、Ａ1、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ａ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
ル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アル
キル−Ｘ1−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル−Ａ1、又は−（Ｃ1
−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ3の定義に
おけるアルキル基は−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１、２、３、４若しくは５個の
ハロゲン、又は１、２若しくは３個のＯＸ3によって任
意に置換される、Ｘ1はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−、−ＯＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ2＝ＣＸ2−、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−又は−Ｃ≡Ｃ−
である；Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである；Ｘ4は水素若しく
は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又はＸ4はＲ4と、Ｘ
4が結合する窒素原子と、Ｒ4が結合する炭素原子と一緒
になって五員〜七員環を形成する；Ｒ6は結合であるか
又は
【化６】 であり、この場合ａとｂはそれぞれ独立的に０、１、２
若しくは３であり；Ｘ5とＸ5aはそれぞれ独立的に、水
素、ＣＦ3、Ａ1及び置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルから成る群から選択される；Ｘ5とＸ5aの定義にお
ける置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＡ1、Ｏ
Ｘ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｘ2、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ2）
（Ｘ2）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）から成る群か
ら選択された置換基によって任意に置換される；Ｒ7と
Ｒ8は独立的に水素又は置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルであり、Ｒ 7とＲ8の定義における置換されても
よい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは任意に独立的にＡ1、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒド
ロキシ、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ 1−Ｃ10）アル
キル若しくは１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシによっ
て置換される；又はＲ7とＲ8は一緒になって−（Ｃ
Ｈ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−を形成することができ、この
場合、ＬはＣ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｓ（Ｏ）m若しくはＮ
（Ｘ2）である；Ｒ1の定義におけるＡ1は、酸素、硫黄
及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個の
ヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和又は
完全不飽和四員〜八員環又は、窒素、硫黄及び酸素から
成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を
任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和
五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素か
ら成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子
を有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員
若しくは六員環から成る二環系である；Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義におけるＡ1は、独立的に、（Ｃ
5−Ｃ7）シクロアルケニル、フェニル、酸素、硫黄及び
窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテ
ロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和若しくは
完全不飽和四員〜八員環又は、窒素、硫黄及び酸素から
成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を
任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和
五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素か
ら成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子
を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽
和五員若しくは六員環から成る二環系であり；Ａ1は各
出現に関して、Ａ1が二環系である場合には、１つの環
若しくは任意に両方の環上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
ＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ 3、−ＯＸ6、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、オキ
ソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジ
ル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアル
キルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ
（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、−ＳＯ
2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）ＳＯ2−フェニル、−
Ｎ（Ｘ6）ＳＯ2Ｘ6、−ＣＯＮＸ11Ｘ12、−ＳＯ2ＮＸ11
Ｘ12、−ＮＸ6ＳＯ2Ｘ12、−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12、−
ＮＸ6ＳＯ2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12、イミダ
ゾリル、チアゾリル及びテトラゾリルから成る群からそ
れぞれ独立的に選択された３個までの置換基によって、
独立的に任意に置換される、但し、Ａ1がメチレンジオ
キシによって任意に置換される場合には、Ａ1は１個の
メチレンジオキシによってのみ置換されうる；この場
合、Ｘ11は水素若しくは置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルであり；Ｘ11の定義における置換されてもよい
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル、フェノキシ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒド
ロキシ、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルオキシ
若しくは１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシによって任
意に独立的に置換される；Ｘ12は水素、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル
若しくはチエニルである、但し、Ｘ12が水素でない場合
に、Ｘ12はＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3及びＣ
Ｆ3から成る群から独立的に選択された１〜３個の置換
基によって任意に置換される；又は、Ｘ11とＸ12は一緒
になって、−（ＣＨ2）r−Ｌ1−（ＣＨ2）r−を形成
し、この場合、Ｌ1はＣ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m
若しくはＮ（Ｘ2）である；ｒは各出現に関して、独立
的に１、２又は３であり；Ｘ2は各出現に関して、独立
的に水素、置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は
置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、
この場合、Ｘ2の定義における置換されてもよい（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキルは−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ
（Ｏ）ＯＸ3、１〜５個のハロゲン又は１〜３個のＯＸ3
によって任意に独立的に置換される；Ｘ3は各出現に関
して、独立的に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｘ6は独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ハロゲン化アルキル、置換されて
もよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）ハ
ロゲン化シクロアルキルであり、この場合に、Ｘ6の定
義における置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び
置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、１若
しくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ2、
−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシレート
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル若しくは１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イルによって任意に独立的に置換される；又
は、１個の原子上に２個のＸ6基が存在し、両方のＸ6が
独立的に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合に、これらの
２個の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは任意に結合して、これら
の２個のＸ6基が結合する原子と共に、酸素、硫黄又は
ＮＸ7を任意に有する四員〜九員環を形成する；Ｘ7は水
素又は、ヒドロキシルによって置換されてもよい（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルであり；ｍは各出現に関して独立的に
０、１又は２である；但し、Ｘ6とＸ12は、Ｃ（Ｏ）
Ｘ6、Ｃ（Ｏ）Ｘ12、ＳＯ2Ｘ6又はＳＯ2Ｘ12としてＣ
（Ｏ）又はＳＯ2に結合する場合には、水素ではありえ
ない；及びＲ6が結合である場合には、ＬはＮ（Ｘ2）で
あり、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−の定義における
各ｒは独立的に２又は３である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 403/10 Ｃ０７Ｋ 5/062 // Ｃ０７Ｋ 5/062 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 デーヴィッド・バートン・マクリーン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC47 DD19 EE01 4C084 AA02 AA17 BA01 BA08 BA44 CA62 DB14 DB22 DB34 DB58 MA52 NA14 ZC042 4C206 AA02 AA03 FA19 FA53 HA32 KA01 KA04 MA01 MA02 MA03 MA04 MA72 NA14 ZC04 4H045 AA30 BA11 BA51 EA20 FA30 FA50

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 危険状態にある患者における身体機能の
    年齢関連低下を治療する方法であって、該患者に機能強
    化有効量の成長ホルモン分泌促進物質を投与することを
    含む前記方法。
  2. 【請求項２】 成長ホルモン分泌促進物質が経口活性な
    成長ホルモン分泌促進物質である、請求項１記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 成長ホルモン分泌促進物質が経口投与さ
    れる、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 成長ホルモン分泌促進物質が非ペプチジ
    ル成長ホルモン分泌促進物質である、請求項１記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 危険状態にある患者がヒトである、請求
    項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 ヒトが中年過ぎの個人又は慢性的に病気
    である個人である、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記成長ホルモン分泌促進物質が式Ｉ： 【化１】 で示される化合物、又はその立体異性体混合物、そのジ
    アステレオマー的に富化した若しくはジアステレオマー
    的に純粋な異性体、エナンチオマー的に富化した若しく
    はエナンチオマー的に純粋な異性体、又はこのような化
    合物のプロドラッグ、その混合物若しくは異性体、又は
    化合物、混合物、異性体若しくはプロドラッグの製薬的
    に受容される塩、又はその互変異性体である、請求項１
    記載の方法、上記式において、ＨＥＴは、 【化２】 から成る群から選択される複素環部分であり；ｄは０、
    １又は２であり；ｅは１又は２であり；ｆは０又は１で
    あり；ｎとｗは０、１又は２である、但し、ｎとｗが両
    方とも同時に０であることはありえない；Ｙ2は酸素又
    は硫黄であり；Ａは二価ラジカルであり、以下に示すラ
    ジカルの左手側はＣ”に結合し、以下に示すラジカルの
    右手側はＣ’に結合する、該ラジカルは、−ＮＲ2−Ｃ
    （Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、−Ｏ
    −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ
    （Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ
    （Ｒ 9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）
    −、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
    −、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
    −Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
    Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ
    10）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9
    Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ
    （Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ
    （Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−
    Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ
    （Ｒ9Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
    Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
    ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
    −Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ
    9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9
    Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9
    Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−Ｃ（Ｒ 9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ
    9Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ
    （Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2
    −、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−
    ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｃ
    （Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2
    −ＮＲ2−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−
    Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−ＮＲ2
    −、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ11）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ9
    Ｒ10）−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ 9Ｒ10）−、−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9
    Ｒ10）−、−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ 10）
    −、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）
    −、−ＮＲ2−Ｃ（Ｒ1 1）＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9
    Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｎ（Ｒ12）−、−Ｃ（Ｒ
    9Ｒ10）−ＮＲ12−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−ＮＲ2−Ｃ
    （Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ1 0）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−ＮＲ2−
    Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ
    （Ｏ）2−ＮＲ2−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
    Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ（Ｒ
    9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｓ
    （Ｏ）2−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、
    −Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ9Ｒ
    10）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
    （Ｒ9Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−及び−Ｃ（Ｒ9Ｒ10）−
    ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−から成る群から選択され
    る；Ｑは共有結合又はＣＨ2であり；ＷはＣＨ又はＮで
    あり；ＸはＣＲ9Ｒ10、Ｃ＝ＣＨ2又はＣ＝Ｏであり；Ｙ
    はＣＲ9Ｒ10、Ｏ又はＮＲ2であり；ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ
    又はＳ（Ｏ）2であり；Ｇ1は水素、ハロ、ヒドロキシ、
    ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、カルボキシル、−
    ＣＯＮＨ2、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン
    若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換
    されてもよい−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１個以上のフェ
    ニル、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキ
    シ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ1−Ｃ4）
    アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、フェノキ
    シ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ
    1−Ｃ4）アルキルアミノ、１個以上のフェニル、１個以
    上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって
    独立的に置換されてもよい−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
    １個以上のフェニル、１個以上のハロゲン若しくは１個
    以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい
    −（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、１個以上の（Ｃ 1−Ｃ4）ア
    ルキル基、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒド
    ロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ3−
    Ｃ6）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ
    カルボニル又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボ
    ニルであり；Ｇ2とＧ3はそれぞれ独立的に、水素、ハ
    ロ、ヒドロキシ、１〜３個のハロ基によって独立的に置
    換されてもよい−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び１〜３個
    のハロ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシから成る群から選択される；Ｒ1は水
    素、−ＣＮ、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｘ6、−
    （ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
    Ｈ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
    Ｈ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ6、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ 6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ
    （Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＣ
    （Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ
    6）（ＣＨ2） t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＸ6、−
    （ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q
    ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＯＣ
    （Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ
    （Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ
    （Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｘ6、−（Ｃ
    Ｈ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ
    （Ｘ6）Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｓ
    （Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）
    mＸ6、−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）m（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
    1−Ｃ10）アルキル、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q
    −（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（ＣＨ2）q−Ｙ1−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）
    t−Ａ1、又は−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ1の定義にお
    けるアルキル及びシクロアルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボ
    キシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ−テ
    トラゾル−５−イル又は１、２若しくは３個のフルオロ
    基によって任意に置換され、Ｙ1はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｃ
    （Ｏ）ＮＸ6−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ
    （Ｘ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）−又は−ＯＣ（Ｏ）−であ
    り、ｑは０、１、２、３又は４であり、ｔは０、１、２
    又は３であり、Ｒ1の定義における前記（ＣＨ2）q基と
    （ＣＨ2）t基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
    カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１
    Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２若しくは３個のフル
    オロ基、又は１若しくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
    によって任意に独立的に置換される；Ｒ1Aは、水素、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル
    （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ピリジル（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
    ル、チアゾリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びチエニル（Ｃ
    1−Ｃ3）アルキルから成る群から選択される、但し、ヘ
    テロ原子がＣ”に隣接する場合には、Ｒ1AはＦでも、Ｃ
    ｌでも、Ｂｒでも、Ｉでもない；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ
    8）アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ａ1又はＡ1
    であり、この場合、Ｒ2の定義におけるアルキル基及び
    シクロアルキル基は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ 6、
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−
    Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ1、−Ｃ
    （Ｏ）（Ｘ6）、ＣＦ3、ＣＮ又は１、２若しくは３個の
    独立的に選択されたハロ基によって任意に置換される；
    Ｒ3は、Ａ1、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ａ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−
    （Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1
    −（Ｃ0−Ｃ5）アルキル−Ａ1、及び−（Ｃ1−Ｃ5）ア
    ルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキルから成る群から選択される、この場合、Ｒ
    3の定義におけるアルキル基は−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１、２、３、４若しくは
    ５個の独立的に選択されたハロ基、又は１、２若しくは
    ３個の独立的に選択された−ＯＸ3基によって任意に置
    換される、Ｘ1はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）
    −、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ
    （Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ2＝ＣＸ2−、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）
    Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−又は−Ｃ≡Ｃ−であ
    る；Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキルであるか、又はＲ4はＲ3と共に、
    それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ5−
    Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニ
    ル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択さ
    れた１〜４個のヘテロ原子を有する、部分的飽和若しく
    は完全飽和四員〜八員環、又は窒素、硫黄及び酸素から
    成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を
    任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和
    五員若しくは六員環に縮合した、部分的飽和若しくは完
    全飽和五員若しくは六員環から成る二環系を形成する；
    Ｘ4は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又
    はＸ4はＲ4と、Ｘ4が結合する窒素原子と、Ｒ4が結合す
    る炭素原子と一緒になって五員〜七員環を形成する；Ｒ
    6は結合であるか又は 【化３】 であり、この場合、ａとｂはそれぞれ独立的に０、１、
    ２若しくは３であり；Ｘ 5とＸ5aはそれぞれ独立的に、
    水素、ＣＦ3、Ａ1及び置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ 6）ア
    ルキルから成る群から選択される；Ｘ5とＸ5aの定義に
    おける置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＡ1、
    ＯＸ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）
    ＯＸ2、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ2）（Ｘ
    2）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）から成る群から選
    択された置換基によって任意に置換される；又はＸ5若
    しくはＸ5aを含有する炭素はＲ7及びＲ8を含有する窒素
    原子と共に、それぞれ１〜５個の炭素原子を含有する、
    １若しくは２個のアルキレン架橋を形成する、但し、１
    個のアルキレン架橋が形成される場合には、Ｘ5若しく
    はＸ5aの一方のみが炭素原子上に存在し、Ｒ7若しくは
    Ｒ8の一方のみが窒素原子上に存在し、さらに２個のア
    ルキレン架橋が形成される場合には、Ｘ5とＸ5aとが炭
    素原子上に存在することはありえず、Ｒ7とＲ8とが窒素
    原子上に存在することはありえない；又は、Ｘ5はＸ5a
    と共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、部
    分的飽和若しくは完全飽和三員〜七員環、若しくは酸
    素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１
    〜４個のヘテロ原子を有する部分的飽和若しくは完全飽
    和四員〜八員環を形成する；又はＸ5はＸ5aと共に、そ
    れらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄及
    び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘ
    テロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは
    完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄
    及び酸素から成る群から独立的に選択された１若しくは
    ２個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和若しくは
    完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系を形成す
    る；Ｚ1は結合、Ｏ若しくはＮ−Ｘ2である、但し、ａと
    ｂが両方とも０である場合に、Ｚ1はＮ−Ｘ2でもＯでも
    ない；又は、Ｒ6は−（ＣＲaＲb）a−Ｅ−（ＣＲaＲb）
    b−であり、この場合、−（ＣＲaＲb）a−基は式I化合
    物のアミド基のカルボニル炭素に結合し、−（ＣＲ
    aＲb）b基は式I化合物の末端窒素原子に結合する；Ｅは
    −Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は、 【化４】 から選択された芳香族部分であり；Ｅの定義における前
    記芳香族部分は３個までのハロ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ
    c）（Ｒc）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシによって任意に置換される；ＲaとＲbは、各出
    現に関して、独立的に水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ト
    リフルオロメチル、フェニル又は一置換（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルであり、この場合、置換基はイミダゾリル、ナフ
    チル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニ
    ル、−ＯＲc、Ｓ（Ｏ）mＲc、Ｃ（Ｏ）ＯＲc、（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒc）（Ｒc）若しくは−
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒc）である、又はＲa若しくはＲb
    は独立的にＲ7若しくはＥ（この場合、ＥはＯ、Ｓ及び
    −ＣＨ＝ＣＨ−以外である）の一方若しくは両方に結合
    して、末端窒素とＲa若しくはＲbのアルキル部分とＲ7
    若しくはＥ基との間に１〜８個の炭素原子を含有するア
    ルキレン架橋を形成することができる；又はＲ aとＲbは
    相互に結合して、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルを形成す
    ることができる；Ｒcは、各出現に関して、独立的に水
    素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；ａとｂは独立的に
    ０、１、２又は３である、但し、Ｅが−Ｏ−又は−Ｓ−
    である場合に、ｂは０及び１以外であり、さらに、Ｅが
    −ＣＨ＝ＣＨ−である場合に、ｂは０以外である；Ｒ7
    とＲ8はそれぞれ独立的に水素又は置換されてもよい
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ7とＲ8の定義における
    置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは任意に独立的
    にＡ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ
    （Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロ基、１
    〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
    1−Ｃ10）アルキル基若しくは１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）
    アルコキシ基によって置換される；又はＲ7とＲ8は一緒
    になって−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−を形成するこ
    とができ、この場合、ＬはＣ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｓ（Ｏ）
    m若しくはＮ（Ｘ2）である；Ｒ9とＲ10はそれぞれ独立
    的に、水素、フルオロ、ヒドロキシ及び、１〜５個のハ
    ロ基によって独立的に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ5）ア
    ルキルから成る群から選択される；Ｒ11は、（Ｃ1−
    Ｃ5）アルキル、ハロ及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシから
    成る群からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換
    基によって置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル及
    びフェニルから成る群から選択される；Ｒ12は（Ｃ1−
    Ｃ5）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルカノイル
    及び（Ｃ1−Ｃ5）アルキルから成る群から選択され、こ
    の場合、アルキル部分は独立的に１〜５個のハロ基によ
    って任意に置換される；Ａ1は各出現に関して、独立的
    に、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル、フェニル、酸素、
    硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４
    個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和
    又は完全不飽和四員〜八員環並びに、窒素、硫黄及び酸
    素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ
    原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全
    不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び
    酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテ
    ロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは
    完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系から成る群
    から選択される；Ａ1は各出現に関して、Ａ1が二環系で
    ある場合には、１つの環若しくは任意に両方の環上で、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、Ｃ
    Ｈ3、ＯＣＨ 3、−ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）
    （Ｘ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、フェニ
    ル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニ
    ル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ
    6）Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、
    −Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ（Ｘ6）Ｓ
    （Ｏ）2Ｘ6、−ＣＯＮＸ11Ｘ12、−Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ
    12、−ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2Ｘ12、−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12、
    −ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12、
    イミダゾリル、チアゾリル及びテトラゾリルから成る群
    からそれぞれ独立的に選択された３個までの置換基によ
    って、独立的に任意に置換される、但し、Ａ1がメチレ
    ンジオキシによって任意に置換される場合には、Ａ1は
    １個のメチレンジオキシによってのみ置換されうる；こ
    の場合、Ｘ11は水素若しくは置換されてもよい（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルであり；Ｘ11の定義における置換されて
    もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル、フェノキシ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒド
    ロキシ基、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルオキ
    シ基若しくは１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基によ
    って任意に独立的に置換される；Ｘ 12は水素、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリ
    ル、フリル若しくはチエニルである、但し、Ｘ12が水素
    でない場合に、Ｘ12基はＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｏ
    ＣＦ3及びＣＦ3から成る群から独立的に選択された１〜
    ３個の置換基によって任意に置換される；又は、Ｘ11と
    Ｘ12は一緒になって、−（ＣＨ2）r−Ｌ1−（ＣＨ2）r
    −を形成し、この場合、Ｌ1はＣ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｏ、
    Ｓ（Ｏ）m若しくはＮ（Ｘ2）である；ｒは各出現に関し
    て、独立的に１、２又は３であり；Ｘ2は各出現に関し
    て、独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル又は置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    であり、この場合、Ｘ2の定義における置換されてもよ
    い（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキルは−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１〜５個のハロ基又は１〜３個
    のＯＸ3基によって任意に独立的に置換される；Ｘ3は各
    出現に関して、独立的に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    であり；Ｘ6は各出現に関して、独立的に水素、置換さ
    れてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ハロゲ
    ン化アルキル、置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
    ルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）ハロゲン化シクロアルキルであ
    り、この場合に、Ｘ6の定義における置換されてもよい
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキルは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロ
    キシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮ
    Ｈ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシレ
    ート（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル若しくは１Ｈ−テト
    ラゾル−５−イルによって任意に独立的に一置換若しく
    は二置換される；又は、１個の原子上に２個のＸ6基が
    存在し、両方のＸ6が独立的に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
    ある場合に、これらの２個の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは任
    意に結合して、これらの２個のＸ6基が結合する原子と
    共に、環員として酸素、硫黄又はＮＸ7を任意に有する
    四員〜九員環を形成する；Ｘ7は水素又は、ヒドロキシ
    によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
    り；ｍは各出現に関して独立的に０、１又は２である；
    但し、（１）Ｘ6とＸ12は、Ｃ（Ｏ）Ｘ6、Ｃ（Ｏ）
    Ｘ12、Ｓ（Ｏ）2Ｘ6又はＳ（Ｏ）2Ｘ12としてＣ（Ｏ）
    又はＳ（Ｏ）2に結合する場合には、水素ではありえな
    い；及び（２）Ｒ6が結合である場合には、ＬはＮ
    （Ｘ2）であり、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−の定
    義における各ｒは独立的に２又は３である。
  8. 【請求項８】 成長ホルモン分泌促進物質が式Ｉ−Ａ： 【化５】 で示される化合物、前記化合物のラセミ−ジアステレオ
    マー混合物若しくは光学異性体、又はその製薬的に受容
    される塩若しくはプロドラッグ、又はその互変異性体で
    ある、請求項７記載の方法、上記式において、ｆは０で
    あり；ｎは０であり、ｗは２である、又はｎは１であ
    り、ｗは１である、又はｎは２であり、ｗは０である；
    Ｙは酸素又は硫黄であり；Ｒ1は水素、−ＣＮ、−（Ｃ
    Ｈ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）
    Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）ＳＯ
    2（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）ＳＯ2Ｘ6、
    −（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−
    Ａ1、−（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）
    （Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−
    （ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
    Ｈ2）qＣ（Ｏ）ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
    Ｈ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）qＯＸ6、−（ＣＨ2）qＯＣ
    （Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
    −（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（ＣＨ2）t−Ａ1、−
    （ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）q
    Ｃ（Ｏ）Ｘ6、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）t−Ａ1、
    −（ＣＨ2）qＮ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−（ＣＨ2）qＮ
    （Ｘ6）ＳＯ2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）
    mＸ6、−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）m（ＣＨ2）t−Ａ1、−（Ｃ
    1−Ｃ10）アルキル、−（ＣＨ2）t−Ａ1、−（ＣＨ2）q
    −（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（ＣＨ2）q−Ｙ1−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）
    t−Ａ1、又は−（ＣＨ2）q−Ｙ1−（ＣＨ2）t−（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ1の定義にお
    けるアルキル及びシクロアルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボ
    キシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ−テ
    トラゾル−５−イル又は１、２若しくは３個のフルオロ
    基によって任意に置換され、Ｙ1はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｃ
    （Ｏ）ＮＸ6−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ
    （Ｘ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
    （Ｘ6）−又は−ＯＣ（Ｏ）−であり、ｑは０、１、
    ２、３又は４であり、ｔは０、１、２又は３であり、前
    記（ＣＨ2）q基と（ＣＨ2）t基はヒドロキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ
    （Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２
    若しくは３個のフルオロ基、又は１若しくは２個の（Ｃ
    1−Ｃ4）アルキル基によって任意に独立的に置換され
    る；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ0−
    Ｃ3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ1
    −Ｃ4）アルキル−Ａ1又はＡ1であり、この場合、Ｒ2の
    定義におけるアルキル基及びシクロアルキル基は、ヒド
    ロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ
    6）、−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ1、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、ＣＦ3、
    ＣＮ又は１、２若しくは３個のハロゲンによって任意に
    置換される；Ｒ3は、Ａ1、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ａ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
    ル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アル
    キル−Ｘ1−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル−Ａ1、又は−（Ｃ1
    −Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ3の定義に
    おけるアルキル基は−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１、２、３、４若しくは５個の
    ハロゲン、又は１、２若しくは３個のＯＸ3によって任
    意に置換される、Ｘ1はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ
    （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−、−ＯＣ（Ｏ）−、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ2＝ＣＸ2−、−Ｎ（Ｘ2）Ｃ
    （Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−又は−Ｃ≡Ｃ−
    である；Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは
    （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである；Ｘ4は水素若しく
    は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又はＸ4はＲ4と、Ｘ
    4が結合する窒素原子と、Ｒ4が結合する炭素原子と一緒
    になって五員〜七員環を形成する；Ｒ6は結合であるか
    又は 【化６】 であり、この場合ａとｂはそれぞれ独立的に０、１、２
    若しくは３であり；Ｘ5とＸ5aはそれぞれ独立的に、水
    素、ＣＦ3、Ａ1及び置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キルから成る群から選択される；Ｘ5とＸ5aの定義にお
    ける置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＡ1、Ｏ
    Ｘ2、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｘ2、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ2）
    （Ｘ2）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）から成る群か
    ら選択された置換基によって任意に置換される；Ｒ7と
    Ｒ8は独立的に水素又は置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルであり、Ｒ 7とＲ8の定義における置換されても
    よい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは任意に独立的にＡ1、−Ｃ
    （Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒド
    ロキシ、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ 1−Ｃ10）アル
    キル若しくは１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシによっ
    て置換される；又はＲ7とＲ8は一緒になって−（Ｃ
    Ｈ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−を形成することができ、この
    場合、ＬはＣ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｓ（Ｏ）m若しくはＮ
    （Ｘ2）である；Ｒ1の定義におけるＡ1は、酸素、硫黄
    及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個の
    ヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和又は
    完全不飽和四員〜八員環又は、窒素、硫黄及び酸素から
    成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を
    任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和
    五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素か
    ら成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子
    を有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員
    若しくは六員環から成る二環系である；Ｒ2、Ｒ3、
    Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義におけるＡ1は、独立的に、（Ｃ
    5−Ｃ7）シクロアルケニル、フェニル、酸素、硫黄及び
    窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテ
    ロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和若しくは
    完全不飽和四員〜八員環又は、窒素、硫黄及び酸素から
    成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を
    任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和
    五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素か
    ら成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子
    を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽
    和五員若しくは六員環から成る二環系であり；Ａ1は各
    出現に関して、Ａ1が二環系である場合には、１つの環
    若しくは任意に両方の環上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
    ＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ 3、−ＯＸ6、
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6、オキ
    ソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジ
    ル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１Ｈ−テトラ
    ゾル−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアル
    キルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ
    （Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）、−ＳＯ
    2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）、−Ｎ（Ｘ6）ＳＯ2−フェニル、−
    Ｎ（Ｘ6）ＳＯ2Ｘ6、−ＣＯＮＸ11Ｘ12、−ＳＯ2ＮＸ11
    Ｘ12、−ＮＸ6ＳＯ2Ｘ12、−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12、−
    ＮＸ6ＳＯ2ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12、イミダ
    ゾリル、チアゾリル及びテトラゾリルから成る群からそ
    れぞれ独立的に選択された３個までの置換基によって、
    独立的に任意に置換される、但し、Ａ1がメチレンジオ
    キシによって任意に置換される場合には、Ａ1は１個の
    メチレンジオキシによってのみ置換されうる；この場
    合、Ｘ11は水素若しくは置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルであり；Ｘ11の定義における置換されてもよい
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルはフェニル、フェノキシ、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒド
    ロキシ、１〜３個の（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルオキシ
    若しくは１〜３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシによって任
    意に独立的に置換される；Ｘ12は水素、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル
    若しくはチエニルである、但し、Ｘ12が水素でない場合
    に、Ｘ12はＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3及びＣ
    Ｆ3から成る群から独立的に選択された１〜３個の置換
    基によって任意に置換される；又は、Ｘ11とＸ12は一緒
    になって、−（ＣＨ2）r−Ｌ1−（ＣＨ2）r−を形成
    し、この場合、Ｌ1はＣ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m
    若しくはＮ（Ｘ2）である；ｒは各出現に関して、独立
    的に１、２又は３であり；Ｘ2は各出現に関して、独立
    的に水素、置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は
    置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、
    この場合、Ｘ2の定義における置換されてもよい（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シク
    ロアルキルは−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ
    （Ｏ）ＯＸ3、１〜５個のハロゲン又は１〜３個のＯＸ3
    によって任意に独立的に置換される；Ｘ3は各出現に関
    して、独立的に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｘ6は独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ハロゲン化アルキル、置換されて
    もよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）ハ
    ロゲン化シクロアルキルであり、この場合に、Ｘ6の定
    義における置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び
    置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、１若
    しくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ2、
    −Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシレート
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル若しくは１Ｈ−テトラゾ
    ル−５−イルによって任意に独立的に置換される；又
    は、１個の原子上に２個のＸ6基が存在し、両方のＸ6が
    独立的に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合に、これらの
    ２個の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは任意に結合して、これら
    の２個のＸ6基が結合する原子と共に、酸素、硫黄又は
    ＮＸ7を任意に有する四員〜九員環を形成する；Ｘ7は水
    素又は、ヒドロキシルによって置換されてもよい（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキルであり；ｍは各出現に関して独立的に
    ０、１又は２である；但し、Ｘ6とＸ12は、Ｃ（Ｏ）
    Ｘ6、Ｃ（Ｏ）Ｘ12、ＳＯ2Ｘ6又はＳＯ2Ｘ12としてＣ
    （Ｏ）又はＳＯ2に結合する場合には、水素ではありえ
    ない；及びＲ6が結合である場合には、ＬはＮ（Ｘ2）で
    あり、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−の定義における
    各ｒは独立的に２又は３である。
  9. 【請求項９】 成長ホルモン分泌促進物質が２−アミノ
    −Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−
    ３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
    −ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
    −（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ
    ル］−イソブチルアミド、そのプロドラッグであるか、
    又は前記成長ホルモン分泌促進物質若しくは前記プロド
    ラッグの製薬的に受容される塩である、請求項８記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 成長ホルモン分泌促進物質が２−アミ
    ノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル
    −３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド
    ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
    −（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ
    ル］−イソブチルアミド，Ｌ−酒石酸塩である、請求項
    ９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 成長ホルモン分泌促進物質が２−アミ
    ノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジ
    ルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３
    ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，
    ２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，
    ６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリ
    ジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオン
    アミド、そのプロドラッグであるか、又は前記成長ホル
    モン分泌促進物質若しくは前記プロドラッグの製薬的に
    受容される塩である、請求項８記載の方法。
  12. 【請求項１２】 成長ホルモン分泌促進物質が２−アミ
    ノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジ
    ルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３
    ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，
    ２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，
    ６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリ
    ジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオン
    アミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、請求項１１
    記載の方法。
  13. 【請求項１３】 成長ホルモン分泌促進物質が２−アミ
    ノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
    ［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イル
    メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−
    ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−
    イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオ
    ンアミド、そのプロドラッグであるか、又は前記成長ホ
    ルモン分泌促進物質若しくは前記プロドラッグの製薬的
    に受容される塩である、請求項７記載の方法。
  14. 【請求項１４】 成長ホルモン分泌促進物質が２−アミ
    ノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
    （１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イル
    メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−
    ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−
    イル）−２−オキソ−エチル）−２−メチル−プロピオ
    ンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、請求項１
    ３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲ
    Ｐ−２、ヘキサレリン、成長ホルモン放出因子、成長ホ
    ルモン放出因子類似体、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩか
    ら成る群から選択される、組換え成長ホルモン又は成長
    ホルモン分泌促進物質を投与することをさらに含む、請
    求項７記載の方法。
  16. 【請求項１６】 アルギニン、インスリン又はＬ−ドー
    パをプロプラノロールと共に投与することをさらに含
    む、請求項７記載の方法。
JP2001198599A 2000-06-29 2001-06-29 身体機能低下の治療のための成長ホルモン分泌促進物質の使用 Pending JP2002060348A (ja)

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