JP2002293743A - 食欲を刺激するかまたは増進させるための成長ホルモン分泌促進物質の使用 - Google Patents

食欲を刺激するかまたは増進させるための成長ホルモン分泌促進物質の使用

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 患者において食欲を刺激するかまたは増進す
るために、ある種の成長ホルモン分泌促進物質を使用す
る方法を提供することである。 【解決手段】 本発明は、患者における食欲を増進する
かまたは刺激するための方法であって、ある種の成長ホ
ルモン分泌促進物質、そのプロドラッグ；または、前記
分泌促進物質または前記プロドラッグの薬学的に許容可
能な塩類を投与することを含む方法に係る。さらに詳し
くは、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が、式Ｉ： 【化１】 〔式中、置換基は、本明細書において定義する通りであ
る。〕で表される化合物、そのプロドラッグ；または、
前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容可能
な塩であるそのような方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、患者における食欲を刺
激または増進させるための、ある種の成長ホルモン分泌
促進物質；そのプロドラッグ；および、前記分泌促進物
質および前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を使
用する方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、成
長ホルモン分泌促進物質が以下の式Ｉで表される化合物
であるこのような方法を提供する。また、本発明は、あ
る種の成長ホルモン分泌促進物質；そのプロドラッグ；
および、前記分泌促進物質および前記プロドラッグの薬
学的に許容可能な塩を使用する、食事疾患、例えば、神
経性食欲不振を処置する方法を提供する。
【０００２】
【従来の技術】老化は、食欲不振および体重維持におけ
る困難性、特に、やせ細った体質量を特徴とする栄養お
よび代謝の減少を伴うことが多い。かくして、多くの高
齢者は、食事疾患または栄養不良に苦しむ。
【０００３】慢性病患者および急性の病気または状態に
苦しむ患者は、それらの病気または状態あるいはそのた
めの治療により食欲不振を有するかもしれない。例え
ば、癌の化学療法を受ける患者；例えば、ＡＩＤＳによ
り、免疫反応を十分に発揮しえない患者；または、例え
ば、器官移植により、免疫抑制された患者は、一般に、
食欲の減少を体験する。また、手術後の患者も、食欲の
減少を体験するかもしれない。
【０００４】神経性食欲不振（または、神経性無食欲、
拒食）は、精神病的な症状を示す病気、例えば、やせる
ための典型的な食欲および異常な食事挙動；および、体
性の症状、例えば、標準体重の２０％以上の体重減；な
らびに、（女性における）無月経である。それは、若い
女性に現れることが多く、重症であり、致命的な病気と
なる場合もある。
【０００５】例えば、上記のような食事疾患を治療する
のに有用であることが当分野で知られている化合物は、
極めて少ない。さらに、これら治療処方は、数多くの問
題をかかえ、食事疾患を治療するためのさらに有効な生
理学的方法が非常に望ましい。
【０００６】成長ホルモンは、下垂体から分泌され、成
長することのできる体のあらゆる組織の成長を刺激す
る。また、成長ホルモンは、身体の代謝プロセスに以下
の基本的効果を有することが公知である：（１） あら
ゆる体細胞における蛋白質合成の速度の増大；（２）
体細胞における炭水化物利用の速度の減少；および、
（３） 遊離脂肪酸の可動化および脂肪酸のエネルギー
への使用の増大。当業者公知のように、成長ホルモンの
公知および潜在的な使用は、多岐にわたり、無数であ
る。“Ｈｕｍａｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍｏｎｅ，”
Ｓｔｒｏｂｅｌ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ， Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ， ４６， ｐ
ｇ．１−３４（１９９４）参照。また、成長ホルモンの
これら多岐にわたる使用は、国際特許出願公開Ｎｏ．Ｗ
Ｏ ９７／２４３６９にまとめられている。
【０００７】成長ホルモンを放出するためには、種々の
方法が公知である（ＲｅｃｅｎｔＰｒｏｇｒｅｓｓ ｉ
ｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ｖｏｌ．５
２， ｐｐ．２１５−２４５（１９９７）；および、Ｆ
ｒｏｎｔ Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ． Ｂａｓｅｌ， Ｋａｒ
ｇｅｒ， ｖｏｌ．２４， ｐｐ．１５２−１７５（１
９９９）参照。）。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−
ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グル
カゴン、バソプレシンのような薬品およびインスリン誘
発低血糖症は、睡眠および自動運動のような活動と同様
に、視床下部にいかようにか作用して、ソマタスタチン
分泌を減少させるかまたは成長ホルモン放出因子（ＧＲ
Ｆ）またはグレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）（Ｎａｔｕｒ
ｅ， ｖｏｌ．４０２， ｐｐ．６５６−６６０（９
Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９）参照。）、あるいは、こ
れらの全ての分泌を増大することによって、間接的に、
下垂体から放出される成長ホルモンを生ずる。
【０００８】成長ホルモンのレベルの増大が所望される
場合には、問題は、概して、外因性成長ホルモンを与え
るか；または、ＧＲＦ、ＩＧＦ−Ｉ；または、成長ホル
モンの生成および／または放出を刺激するペプチジル化
合物を投与することによって解決されていた。いずれに
しろ、化合物のペプチジル性により、それは、注射によ
って投与される必要がある。初期においては、成長ホル
モン源は、死体の下垂体腺の抽出であった。これは、非
常に高価な製品をもたらし、下垂体腺源に伴う病気が成
長ホルモンの受容者に伝染する危険性を有していた。組
換え成長ホルモンが利用可能となり、病気の伝染の危険
性がもはやなくなったものの、組換え成長ホルモンは、
非常に高価な製品であり、注射によって与える必要があ
る。また、外因性の成長ホルモンの投与は、水腫を含
め、副作用をもたらしかねず、成長ホルモンの内因性放
出に見られる拍動性の放出と相関させて説明することが
できない。
【０００９】内因性の成長ホルモンを刺激するある種の
化合物が開発されている。内因性の成長ホルモンの放出
を刺激することが公知であるペプチドとしては、成長ホ
ルモン放出ホルモンおよびその類縁体；成長ホルモン放
出ペプチド；ＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ−１（米国特
許Ｎｏ．４，４１１，８９０；国際特許出願公開公報Ｎ
ｏ．ＷＯ ８９／０７１１０および国際特許出願公開公
報Ｎｏ．ＷＯ ８９／０７１１１に記載されてい
る。）、および、ＧＨＲＰ−２（国際特許出願公開公報
Ｎｏ．ＷＯ ９３／０４０８１）、ならびに、ヘキサレ
リン（Ｊ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｉｎｖｅｓ
ｔ．， １５（Ｓｕｐｐｌ．４）：４５（１９９２））
が挙げられる。成長ホルモン分泌促進物質活性を有する
その他の化合物は、以下の国際特許出願（公開公報番号
で列挙する）、発行された米国特許および公開されたヨ
ーロッパ特許出願に開示されており、これらは、参考と
することによって本明細書に組込む：ＷＯ ９８／４６
５６９、ＷＯ ９８／５１６８７、ＷＯ ９８／５８９
４７、ＷＯ ９８／５８９４９、ＷＯ ９８／５８９５
０、ＷＯ ９９／０８６９７、ＷＯ ９９／０９９９
１、ＷＯ ９５／１３０６９、Ｕ．Ｓ．５，４９２，９
１６、Ｕ．Ｓ．５，４９４，９１９、ＷＯ ９５／１４
６６６、ＷＯ ９４／１９３６７、ＷＯ ９４／１３６
９６、ＷＯ ９４／１１０１２、Ｕ．Ｓ．５，７２６，
３１９、ＷＯ ９５／１１０２９、ＷＯ ９５／１７４
２２、ＷＯ ９５／１７４２３、ＷＯ ９５／３４３１
１、ＷＯ ９６／０２５３０、ＷＯ ９６／２２９９
６、ＷＯ ９６／２２９９７、ＷＯ ９６／２４５８
０、ＷＯ ９６／２４５８７、Ｕ．Ｓ．５，５５９，１
２８、ＷＯ ９６／３２９４３、ＷＯ ９６／３３１８
９、ＷＯ ９６／１５１４８、ＷＯ ９６／３８４７
１、ＷＯ ９６／３５７１３、ＷＯ ９７／００８９
４、ＷＯ ９７／０７１１７、ＷＯ ９７／０６８０
３、ＷＯ ９７／１１６９７、ＷＯ ９７／１５５７
３、ＷＯ ９７／２２３６７、ＷＯ ９７／２３５０
８、ＷＯ ９７／２２６２０、ＷＯ ９７／２２００
４、ＷＯ ９７／２１７３０、ＷＯ ９７／２４３６
９、Ｕ．Ｓ．５，６６３，１７１、ＷＯ ９７／３４６
０４、ＷＯ９７／３６８７３、ＷＯ ９７／４００７
１、ＷＯ ９７／４００２３、 ＷＯ９７／４１８７
８、ＷＯ ９７／４１８７９、ＷＯ ９７／４６２５
２、ＷＯ９７／４４０４２、ＷＯ ９７／３８７０９、
ＷＯ ９８／０３４７３、ＷＯ９７／４３２７８、Ｕ．
Ｓ．５，７２１，２５１、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５
０、ＷＯ ９８／１０６５３、Ｕ．Ｓ．５，９１９，７
７７、Ｕ．Ｓ．５，８３０，４３３およびＥＰ０９９５
７４８。
【００１０】また、以下の成長ホルモン分泌促進物質が
当分野において公知である：ＭＫ−０６７７、Ｌ−１６
２７５２およびＬ−１６３０２２（Ｍｅｒｃｋ）；ＮＮ
７０３およびイパモレリン（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓ
ｋ）；ヘキサレリン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＧＰＡ−
７４８（ＫＰ１０２，ＧＨＲＰ−２）（Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；およびＬＹ４４４
７１１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）。ＧＨＲＨ／ＧＲＦレセ
プター（ＧＨＲＨ／ＧＲＦ誘導体、類縁体および模倣体
を含め）によりＧＨ放出を刺激する以下の薬剤が当分野
で公知である：Ｇｅｒｅｆ（Ａｒｅｓ／Ｓｅｒｏｎ
ｏ）；ＧＨＲＨ（１−４４）（ＢｉｏＮｅｂｒａｓｋ
ａ）；ソマトレリン（ＧＲＦ−１−４４）（Ｆｕｊｉｓ
ａｗａ／ＩＣＮ）およびＴｈＧＲＦ（Ｔｈｅｒａｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
【００１１】Ｅｎｄｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １８
（５）：６２１−６４５（１９９７）は、成長ホルモン
分泌促進物質による成長ホルモン分泌のペプチドミメチ
ック制御についての概説を提供している。Ｈｏｒｍ．
Ｒｅｓ． １９９９；５１（ｓｕｐｐｌ ３）：１６−
２０（１９９９）は、成長ホルモン分泌促進物質の種々
の器官システムに及ぼす臨床的および実験的な効果を調
べている。
【００１２】国際特許出願公開公報Ｎｏｓ．ＷＯ ９７
／２４３６９およびＷＯ ９８／５８９４７は、ある種
の成長ホルモン分泌促進物質が骨粗しょう症、うっ血性
心不全、老化に伴う脆弱化、肥満症の治療または予防；
骨折修復の促進；大手術後の蛋白質異化応答の減少；慢
性病によるカヘキシーおよび蛋白質喪失の減少；外傷治
癒の促進または焼けどの患者または大手術を受けた患者
の回復の促進；筋肉強度、可動性の改善；皮膚厚み、代
謝ホメオスタシスまたは腎臓ホメオスタシスの維持につ
いて有用であることを開示している。公開されたヨーロ
ッパ特許出願０９９５７４８は、ある種のジペプチド成
長ホルモン分泌促進物質が骨粗しょう症を含め、筋骨の
脆弱化を治療または予防するのに有用であることを開示
している。
【００１３】成長ホルモン分泌促進物質の投与は、ま
た、睡眠の質を高めることが知られており、このこと
は、国際特許出願公開公報Ｎｏ．ＷＯ ９７／２４３６
９に開示されている。共通に譲渡されている１９９９年
４月１３日に出願されているＵ．Ｓ．非予備特許出願０
９／２９０９８５は、ある種のβ3アドレナリン作働性
アゴニストと、成長ホルモン分泌促進物質または成長ホ
ルモンとを含む医薬組成物；および、糖尿病；肥満症；
高血糖症；肥満症に伴う脆弱化；または、老化に伴う脆
弱化を処置するため；および、哺乳動物における睡眠の
質を高めるためのそれらの使用を開示している。国際特
許出願公開公報Ｎｏ．ＷＯ ９８／５８９４９は、ある
種の成長ホルモン分泌促進物質によるインスリン抵抗性
の処置を開示している。
【００１４】公開されたヨーロッパ特許出願０ ９１６
３４５Ａ１は、組換え成長ホルモン処置が食事挙動を
改善し、ＩＧＦ−１レベルを正常とし、神経性食欲不振
の若い女性の体重を増加させることを開示している。
【００１５】Ｗ． Ｌｏｃｋｅ， Ｈ． Ｄ． Ｋｉｒ
ｇｉｓ， Ｃ． Ｙ． Ｂｏｗｅｒｓ ａｎｄ Ａ．
Ａ． Ａｂｄｏｈ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ５６：１
３４７−１３５２（１９９５）は、脳内空洞成長−ホル
モン−放出−ペプチド−６が、ラットの血漿成長ホルモ
ン応答に影響を及ぼすことなく、食事を刺激したことを
開示している。
【００１６】Ｋ． Ｏｋａｄａ， Ｓ． Ｉｓｈｉｉ，
Ｓ． Ｍｉｎａｍｉ， Ｈ． Ｓｕｇｉｈａｒａ，
Ｔ． Ｓｈｉｂａｓａｋｉ ａｎｄ Ｉ． Ｗａｋａｂ
ａｙａｓｈｉ， Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １３
７： ５１５５−５１５８（１９９６）は、成長ホルモ
ン放出ペプチドＫＰ−１０２の脳内空洞投与がえさを自
由に供給されるラットにおいて食物摂取を増進させたこ
とを開示している。
【００１７】Ａ． Ｔｏｒｓｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ ３６０（１９９８） １２３−１２
９（１９９８）は、２つの周知ヘキサペプチドＧＨＲＰ
−６およびヘキサレリンを皮下投与すると、飽和された
ラットにおけるＧＨ放出および食餌挙動の両方とも依存
して刺激されたことを開示している。しかし、ヘキサレ
リンの一連のトリ−、ペンタ−およびヘキサペプチド類
縁体において、若干の化合物がＧＨ放出または食事挙動
のいずれかについて活性であった。
【００１８】Ｇｒｅｅｔ Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｈ
ｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ８２：５９０−５９９，
１９９７；および、Ｇｒｅｅｔ Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅ
ｒｇｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｃ
ｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ８３：１８２７−１８３
４，１９９８は、長期間の食欲の低下における異化作用
状態の潜在的なアンタゴニストとしてＧＨ分泌促進物質
について予想を開く発見を開示している。
【００１９】Ｒ． Ｃ． Ｊｅｎｋｉｎｓ， Ｒ．
Ｊ． Ｍ． Ｒｏｓｓ（ｅｄｓ）：Ｔｈｅ Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ａｃｕｔｅ ｉｌ
ｌｎｅｓｓ． Ｆｒｏｎｔ． Ｈｏｒｍ． Ｒｅｓ．
Ｂａｓｅｌ， Ｋａｒｇｅｒ，１９９９． Ｖｏｌ．２
４， ｐｐ．１５２−１７５は、成長ホルモンまたは成
長ホルモン分泌促進物質の使用についての潜在的な治療
学的指標が異化作用状態であり、恐らくは、食欲の低下
であると結論づけている。
【００２０】Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａ
ｙ， Ｖｏｌ．４， Ｎｏ．１１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ
１９９９；およびＴＥＭ Ｖｏｌ．１０， Ｎｏ．１，
１９９９は、成長ホルモン分泌促進物質の成長ホルモ
ン疾患、例えば、成長ホルモン不全（ＧＨＤ）、年齢に
関する状態、肥満症および異化作用状態を治療するのに
おけるそれらの使用、および、睡眠を高めるためのそれ
らの使用を含め、成長ホルモン分泌促進物質の潜在的な
治療学的利用を開示している。
【００２１】Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌ． Ｍｅｔａｂ． ８３：３２０−３２５，１９９８
は、経口的に活性な成長ホルモン分泌促進物質であるＭ
Ｋ−６７７がダイエット誘発異化作用を逆転させること
を開示している。
【００２２】
【課題を解決するための手段】本発明は、患者における
食欲を増進させるかまたは刺激するための方法であっ
て、ある種の成長ホルモン分泌促進物質を投与すること
を含む方法を提供する。さらに好ましくは、本発明は、
患者における食欲を刺激するかまたは増進させるための
方法であって、患者に、成長ホルモン分泌促進物質の食
欲刺激または増進有効量を投与することを含み、成長ホ
ルモン分泌促進物質が、式Ｉ：
【００２３】
【化１０】 〔式中、ＨＥＴは、以下の：
【００２４】
【化１１】 からなる群より選択されるヘテロ環部分であり；ｄは、
０、１または2であり；ｅは、１または２であり；ｆ
は、０または１であり；ｎおよびｗは、０、１または２
であるが、ただし、ｎおよびｗは、両方とも、同時に、
０であることはできず；Ｙ2は、酸素または硫黄であ
り；Ａは、２価の基であり、以下に示す基の左手側は、
Ｃ’’と連結され、以下に示す基の右手側は、Ｃ’と連
結され、基：
【００２５】
【化１２】 からなる群より選択され；Ｑは、共有結合またはＣＨ2
であり；Ｗは、ＣＨまたはＮであり；Ｘは、ＣＲ
9Ｒ10、Ｃ＝ＣＨ2またはＣ＝Ｏであり；Ｙは、ＣＲ9Ｒ
10、ＯまたはＮＲ2であり；Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまた
はＳ（Ｏ）2であり；Ｇ1は、水素；ハロ；ヒドロキシ；
ニトロ；アミノ；シアノ；フェニル；カルボキシル；−
ＣＯＮＨ2；所望により、１個以上のフェニル、１個以
上のハロゲンまたは１個以上のヒドロキシ基で独立に置
換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；所望により、１個以
上のフェニル、１個以上のハロゲンまたは１個以上のヒ
ドロキシ基で独立に置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ；フェノキシ；−ＣＯ
Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルアミノ；所望により、１個以上のフェニル、１個
以上のハロゲンまたは１個以上のヒドロキシ基で独立に
置換された−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；所望により、１
個以上のフェニル、１個以上のハロゲンまたは１個以上
のヒドロキシ基で独立に置換された−（Ｃ2−Ｃ6）アル
キニル；所望により、１個以上の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基、１個以上のハロゲンまたは１個以上のヒドロキシ基
で独立に置換された−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニルであり；Ｇ2および
Ｇ3は、各々、独立に、水素；ハロ；ヒドロキシ；所望
により、１−３個のハロ基で独立に置換された−（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル；および、所望により、１−３個のハ
ロ基で独立に置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから
なる群より選択され；Ｒ1は、
【００２６】
【化１３】 であり；[ここで、Ｒ1の定義におけるアルキルおよびシ
クロアルキル基は、所望により、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；カルボキシ
ル；−ＣＯＮＨ2；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル；１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルまたは１，２もしくは３個のフッ素基
で置換されており；Ｙ1は、Ｏ；Ｓ（Ｏ）m；−Ｃ（Ｏ）
ＮＸ6−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｎ（Ｘ6）Ｃ
（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；ｑ
は、０、１、２、３または４であり；ｔは、０、１、２
または３であり；Ｒ1の定義における前記（ＣＨ2）q基
および（ＣＨ2）t基は、所望により、ヒドロキシ；（Ｃ
1−Ｃ4）アルコキシ；カルボキシル；−ＣＯＮＨ2；−
Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルエステル；１Ｈ−テトラゾール−５−イルまた
は１，２もしくは３個のフッ素基あるいは1個もしくは2
個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で独立に置換されてい
る。]； Ｒ1Aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル；フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；ピリジル（Ｃ1
−Ｃ3）アルキル；チアゾリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキルお
よびチエニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキルからなる群より選択
されるが、ただし、ヘテロ原子がＣ’’に対してビシナ
ルである時、Ｒ1Aは、Ｆ；Ｃｌ；ＢｒまたはＩではな
く；Ｒ2は、水素；（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；−（Ｃ0−Ｃ
3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル−Ａ1またはＡ1であり；[ここで、Ｒ2の
定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、所
望により、ヒドロキシ；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6；−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｓ（Ｏ）m
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ａ1；−Ｃ（Ｏ）
（Ｘ6）；ＣＦ3；ＣＮまたは１、２もしくは3個の独立
に選択されるハロ基で置換されている。]； Ｒ3は、Ａ1；（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ａ1；−（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ 1−
（Ｃ1−Ｃ5）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1
−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル−Ａ1；および、−（Ｃ1−
Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ 3−
Ｃ7）シクロアルキルからなる群より選択され；[ここ
で、Ｒ3の定義におけるアルキル基は、所望により、−
Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、
１、２、３、４もしくは5個の独立に選択されるハロ基
または１、２もしくは3個の独立して選択される−ＯＸ3
基で置換され；Ｘ1は、Ｏ；Ｓ（Ｏ）m；−Ｎ（Ｘ2）Ｃ
（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−；−ＯＣ（Ｏ）−；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−ＣＸ2＝ＣＸ2−；−Ｎ（Ｘ2）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−または−Ｃ≡Ｃ
−である。]； Ｒ4は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキルであるか、または、Ｒ4は、Ｒ3と
それらが結合する炭素原子と合さって、（Ｃ5−Ｃ7）シ
クロアルキル；（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル；酸素、
硫黄および窒素からなる群より独立に選択される１−4
個のヘテロ原子を有する一部飽和または完全に飽和な４
−ないし８−員環を形成するか；または、所望により、
窒素、硫黄および酸素からなる群より独立に選択される
１−４個のヘテロ原子を有する、一部飽和、完全に不飽
和または完全に飽和な５−または６−員環に縮合され
た、一部飽和または完全に飽和な５−または６−員環か
らなる２環式環システムであり；Ｘ4は、水素もしくは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか；または、Ｘ4は、Ｒ
4と、Ｘ4が結合する窒素原子と、Ｒ4が結合する炭素原
子と合さって、５−ないし７−員環を形成し；Ｒ6は、
結合；または、基：
【００２７】
【化１４】 であり；[ここで、ａおよびｂは、各々、独立に、０、
１、２または３であり；Ｘ5およびＸ5aは、各々、独立
に、水素；ＣＦ3；Ａ1；および、所望により置換された
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択され；（ここ
で、Ｘ5およびＸ5aの定義における所望により置換され
た（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、所望により、Ａ1；ＯＸ2；
−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ2；
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）およ
び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）からなる群より選択され
る置換基で置換されている。）であるか；または、炭素
を有するＸ5またはＸ5aは、窒素原子を有するＲ7および
Ｒ8と１個または２個のアルキレンブリッジを形成し；
ここで、各アルキレンブリッジは、１−５個の炭素原子
を含有するが、ただし、１個のアルキレンブリッジが形
成される時、Ｘ5またはＸ5aの一方のみが炭素原子上に
あり、Ｒ7またはＲ8の一方のみが窒素原子上にあり；さ
らに、ただし、２個のアルキレンブリッジが形成される
時、Ｘ5およびＸ5aは、炭素原子上にあることはでき
ず、Ｒ7およびＲ8は、窒素原子上にあることができない
か；あるいは、Ｘ5がＸ5aとそれらが結合する炭素原子
と合さって、一部飽和または完全に飽和な３−ないし７
−員環；または、酸素、硫黄および窒素からなる群より
独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有する一部飽
和または完全に飽和な４−ないし８−員環を形成する
か；あるいは、Ｘ5は、Ｘ5aとそれらが結合する炭素原
子と合さって、所望により、窒素、硫黄および酸素から
なる群より独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有
する、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な５−
ないし６−員環と縮合した、所望により、窒素、硫黄お
よび酸素からなる群より独立に選択される１個または２
個のヘテロ原子を有する、一部飽和または完全に飽和な
５−または６−員環からなる２環式環システム形成し；
Ｚ1は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ2であるが、ただし、ａお
よびｂが両方とも０である時、Ｚ1は、Ｎ−Ｘ2でもな
く、Ｏでもない。]； または、Ｒ6は、−（ＣＲaＲb）a−Ｅ−（ＣＲaＲb）b
−であり；ここで、−（ＣＲaＲb）a−基は、式（Ｉ）
で表される化合物のアミド基のカルボニル炭素と結合
し；−（ＣＲaＲb）b基は、式（Ｉ）で表される化合物
の末端窒素原子に結合し；[Ｅは、−Ｏ−；−Ｓ−；−
ＣＨ＝ＣＨ−；または、
【００２８】
【化１５】 から選択される芳香族部分であり；Ｅの定義における前
記芳香族部分は、所望により、３個以下のハロ；ヒドロ
キシ；−Ｎ（Ｒc）（Ｒc）；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまた
は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換され；ＲaおよびＲ
bは、各発生について、独立に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル；トリフルオロメチル；フェニル；または、一置
換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；ここで、置換基が、イ
ミダゾリル、ナフチル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒ
ドロキシフェニル、−ＯＲc、Ｓ（Ｏ）mＲc、Ｃ（Ｏ）
ＯＲc、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−Ｎ（Ｒc）（Ｒ
c）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒc）であるか；または、
ＲaまたはＲbは、Ｒ7またはＥの一方もしくは両方と独
立に結合して（この場合、Ｅは、Ｏ、Ｓまたは−ＣＨ＝
ＣＨ−以外である。）、末端窒素と、ＲaまたはＲbおよ
びＲ7またはＥ基のアルキル部分との間にアルキレンブ
リッジを形成してもよく；ここで、ブリッジは、１−８
個の炭素原子を含有するか；または、ＲaおよびＲbは、
相互に結合して、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルを形成し
てもよく；Ｒcは、各発生について、独立に、水素また
は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；ａおよびｂは、独立
に、０、１、２または３であるが；ただし、Ｅが−Ｏ−
または−Ｓ−である場合、ｂは、０または１以外であ
り；ただし、Ｅが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、ｂは０以
外である。]； Ｒ7およびＲ8は、各々、独立に、水素；または、所望に
より置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；[ここ
で、Ｒ7およびＲ8の定義における所望により置換された
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、所望により、Ａ1；−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル；１−５個のハロ基；１−３個のヒドロ
キシ基；１−３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アル
キル基または１−３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基であ
る。]であるか；Ｒ7およびＲ8は、合さって、−（Ｃ
Ｈ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−を形成することができ；[こ
こで、Ｌは、Ｃ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ
（Ｘ2）である。]； Ｒ9およびＲ10は、各々、水素；フッ素；ヒドロキシ；
および、１−５個のハロ基で、所望により、独立に置換
された（Ｃ1−Ｃ5）アルキルからなる群より独立に選択
され；Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル；および、所望に
より、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロおよび（Ｃ1−Ｃ5）
アルコキシからなる群より各々独立に選択される１−３
個の置換基で置換されたフェニルからなる群より選択さ
れ；Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルスルホニル；（Ｃ1
−Ｃ5）アルカノイルおよび（Ｃ1−Ｃ5）アルキルから
なる群より選択され；ここで、アルキル部分は、所望に
より、１−５個のハロ基で独立に置換され；Ａ1は、各
発生について、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル；フェニ
ル；所望により、酸素、硫黄および窒素からなる群より
独立に選択される１−4個のヘテロ原子を有する、一部
飽和、完全に飽和または完全に不飽和な４−ないし８−
員環；および、所望により、窒素、硫黄および酸素から
なる群より独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有
する、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な５−
または６−員環に縮合された、所望により、窒素、硫黄
および酸素からなる群より独立に選択される１−４個の
ヘテロ原子を有する、一部飽和、完全に不飽和または完
全に飽和な５−または６−員環からなる２環式環システ
ムからなる群より独立に選択され；[Ａ1は、各発生につ
いて、環の一方；または、所望により、両方を、Ａ1が
２環式環システムである場合、３個以下の置換基で、独
立に、所望により、置換され；各置換基は、Ｆ；Ｃｌ；
Ｂｒ；Ｉ；ＯＣＦ3；ＯＣＦ2Ｈ；ＣＦ3；ＣＨ3；ＯＣＨ
3；−ＯＸ6；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｃ（Ｏ）
ＯＸ6；オキソ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ニトロ；シア
ノ；ベンジル；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１
Ｈ−テトラゾール−５−イル；フェニル；フェノキシ；
フェニルアルキルオキシ；ハロフェニル；メチレンジオ
キシ；−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ 6）Ｃ（Ｏ）
（Ｘ6）；−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ6）
Ｓ（Ｏ）2−フェニル；−Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ6；−Ｃ
ＯＮＸ11Ｘ12；−Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ 12；−ＮＸ6Ｓ
（Ｏ）2Ｘ12；−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12；−ＮＸ6Ｓ
（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ12；−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12；イミダゾリ
ル；チアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より独立
に選択されるが；ただし、Ａ1が、所望により、メチレ
ンジオキシで置換される場合、それは、１個のメチレン
ジオキシだけでのみ置換されることができ；（ここで、
Ｘ11は、水素；または、所望により置換された（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルであり；Ｘ11について定義される、所望
により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、所望によ
り、フェニル；フェノキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカ
ルボニル；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１−５
個のハロ基；１−３個のヒドロキシ基；１−３個の（Ｃ
1−Ｃ10）アルカノイルオキシ基または１−３個の（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ基で独立に置換され；Ｘ12は、水
素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；フェニル；チアゾリル；イ
ミダゾリル；フリルまたはチエニルであるが、ただし、
Ｘ12が水素でない時、Ｘ12基は、所望により、Ｃｌ；
Ｆ；ＣＨ3；ＯＣＨ3；ＯＣＦ3およびＣＦ3からなる群よ
り独立に選択される１−３個の置換基で置換されるか；
または、Ｘ11およびＸ12は、合さって、−（ＣＨ2）r−
Ｌ1−（ＣＨ2）r−を形成し；ここで、Ｌ1は、Ｃ
（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｘ2）であ
る。）； ｒは、各発生について、独立に、１、２または３であ
り；Ｘ2は、各発生について、独立に、水素；所望によ
り置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；または、所望によ
り置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；ここ
で、Ｘ2の定義における所望により置換された（Ｃ1−Ｃ
6）アルキルおよび所望により置換された（Ｃ3−Ｃ7）
シクロアルキルは、所望により、−Ｓ（Ｏ） m（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3；１−５個のハロ基また
は１−３個のＯＸ3基で独立に置換され；Ｘ3は、各発生
について、独立に、水素；または、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルであり；Ｘ6は、各発生について、独立に、水素；所
望により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−
Ｃ6）ハロゲン化されたアルキル；所望により置換され
た（Ｃ 3−Ｃ7）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ7）ハロゲン
化されたシクロアルキルであり；ここで、Ｘ6の定義に
おける所望により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよ
び所望により置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
は、所望により、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；ヒドロキシ；
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；カルボキシル；ＣＯＮＨ2；
−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；カルボキシレート
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルで独立に一置換または二置換されるか；ま
たは、１原子上に２個のＸ6基が存在し、かつ、Ｘ6が、
両方とも、独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである時、２
つの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、所望により、結合して
いてもよく、２つのＸ6基が結合する原子と合さって、
所望により、環の員として酸素、硫黄またはＮＸ7を有
する４−ないし９−員環を形成し；（ここで、Ｘ7は、
水素；または、所望によりヒドロキシで置換された（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルである。）； ｍは、各発生について、独立に、０、１または２である
が；ただし、 １） Ｘ6およびＸ12は、Ｃ（Ｏ）Ｘ6；Ｃ（Ｏ）Ｘ12；
Ｓ（Ｏ）2Ｘ6またはＳ（Ｏ）2Ｘ12の形でＣ（Ｏ）また
はＳ（Ｏ）2に結合する時、水素ではありえず； ２） Ｒ6が結合である時、Ｌは、Ｎ（Ｘ2）であり、定
義−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−における各ｒは、独
立に、２または３である。〕で表される化合物；もしく
は、その立体異性体混合物；ジアステレオマーに富む
か、ジアステレオマー的に純粋か、エナンチオマーに富
むかまたはエナンチオマー的に純粋なその異性体；また
は、そのような化合物のプロドラッグ；その混合物また
は異性体；あるいは、上記化合物、混合物、異性体もし
くはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩；または、そ
の互変異性体である方法を提供する。
【００２９】さらに好ましくは、本発明は、化合物が、
以下の構造式を有し、これは、本明細書で式Ｉ−Ａと称
され、
【００３０】
【化１６】 〔式中、ｆは、０であり；ｎは、０であり、かつ、ｗ
は、２であるか；もしくは、ｎは、１であり、かつ、ｗ
は、１であるか；または、ｎは、２であり、かつ、ｗ
は、０であり；Ｙは、酸素または硫黄であり；Ｒ1は、
【００３１】
【化１７】 であり；[ここで、Ｒ1の定義におけるアルキルおよびシ
クロアルキル基は、所望により、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；ヒドロキシル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；カルボキ
シル；−ＣＯＮＨ2；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル；１Ｈ
−テトラゾール−５−イル；または、１、２もしくは３
個のフッ素で置換され；Ｙ1は、Ｏ；Ｓ（Ｏ）m；−Ｃ
（Ｏ）ＮＸ6−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｎ
（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｘ6）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；ｑは、０、
１、２、３または４であり；ｔは、０、１、２または３
であり；前記（ＣＨ2）q基および（ＣＨ2）t基は、各
々、所望により、ヒドロキシル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ；カルボキシル；−ＣＯＮＨ2；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル；−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステ
ル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；１、２もしくは３
個のフッ素；または、１個もしくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルで置換されていてもよい。]； Ｒ2は、水素；（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；−（Ｃ0−Ｃ3）
アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル−Ａ1またはＡ1であり；[ここで、Ｒ2の
定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、所
望により、ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6；−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｓ
（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ａ1；−Ｃ
（Ｏ）（Ｘ6）；ＣＦ3；ＣＮまたは１、２もしくは３個
のハロゲンで置換されている。]； Ｒ3は、Ａ1；（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ａ1；−（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ 1−
（Ｃ1−Ｃ5）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1
−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル−Ａ1；または、−（Ｃ1−
Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ 3−
Ｃ7）シクロアルキルであり；[ここで、Ｒ3の定義にお
けるアルキル基は、所望により、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3；１、２、３、４もしく
は５個のハロゲン；または、１、２もしくは３個のＯＸ
3で置換され；Ｘ1は、Ｏ；Ｓ（Ｏ）m；−Ｎ（Ｘ2）Ｃ
（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−；−ＯＣ（Ｏ）−；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−ＣＸ2＝ＣＸ2−；−Ｎ（Ｘ2）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−または−Ｃ≡Ｃ
−である。]； Ｒ4は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキルであり；Ｘ4は、水素または（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルであるか；または、Ｘ4は、Ｒ4とＸ4が
結合する窒素原子とＲ4が結合する炭素原子と合さっ
て、５−７員環を形成し；Ｒ6は、結合であるか；また
は、基：
【００３２】
【化１８】 [ここで、ａおよびｂは、独立に、０、１、２または３
であり；Ｘ5およびＸ5aは、各々、水素；トリフルオロ
メチル；Ａ1；および、所望により置換された（Ｃ1−Ｃ
6）アルキルからなる群より独立に選択され；Ｘ5および
Ｘ5aの定義における所望により置換された（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルは、所望により、Ａ1；ＯＸ2；−Ｓ（Ｏ）
m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ2；（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル；−Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）および−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）からなる群より選択される置換
基で置換されている。]；であり；Ｒ7およびＲ8は、独
立に、水素；または、所望により置換された（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルであり；ここで、Ｒ7およびＲ8の定義に
おける所望により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、
所望により、Ａ1；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１−５個のハ
ロゲン；１−３個のヒドロキシ；１−３個の−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたは１−３個の（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシで独立に置換されているか；または、
Ｒ7およびＲ8は、合さって、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ
2）r−を形成し；[ここで、Ｌは、Ｃ（Ｘ2）（Ｘ2）；
Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｘ2）である。]； Ｒ1の定義におけるＡ1は、所望により、酸素、硫黄およ
び窒素からなる群より独立に選択される１−４個のヘテ
ロ原子を有する、一部飽和、完全に飽和または完全に不
飽和な４−８員環；および、所望により、窒素、硫黄お
よび酸素からなる群より独立に選択される１−４個のヘ
テロ原子を有する、一部飽和、完全に飽和または完全に
不飽和な５−または６−員環に縮合した、窒素、硫黄お
よび酸素からなる群より独立に選択される１−４個のヘ
テロ原子を有する、一部飽和、完全に不飽和または完全
に飽和な５−または６−員環からなる２環式環システム
であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の定義における
Ａ1は、独立に、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル；フェ
ニル；または、所望により、酸素、硫黄および窒素から
なる群より独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有
する、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な４−
ないし８−員環；および、所望により、窒素、硫黄およ
び酸素からなる群より独立に選択される１−４個のヘテ
ロ原子を有する、一部飽和、完全に飽和または完全に不
飽和な５−または６−員環に縮合した、所望により、窒
素、硫黄および酸素からなる群より独立に選択される１
−４個のヘテロ原子を有する、一部飽和、完全に不飽和
または完全に飽和な５−または６−員環からなる２環式
環システムであり；[Ａ1は、各発生について、独立に、
所望により、環の一方、または、所望により、両方にお
いて、Ａ1が２環式環システムである場合、３個以下の
置換基で置換され；各置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；
ＯＣＦ3；ＯＣＦ2Ｈ；ＣＦ3；ＣＨ3；ＯＣＨ3；−Ｏ
Ｘ6；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6；
オキソ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ニトロ；シアノ；ベン
ジル；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル；フェニル；フェノキシ；フェニル
アルキルオキシ；ハロフェニル；メチレンジオキシ；−
Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）；−Ｓ
Ｏ2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ6）ＳＯ2−フェニル；
−Ｎ（Ｘ6）ＳＯ2Ｘ6；−ＣＯＮＸ11Ｘ12；−ＳＯ2ＮＸ
11Ｘ12；−ＮＸ6ＳＯ2Ｘ12；−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12；
−ＮＸ6ＳＯ2ＮＸ11Ｘ12；−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12；イミ
ダゾリル、チアゾリルまたはテトラゾリルからなる群よ
り独立に選択されるが、ただし、Ａ1が所望によりメチ
レンジオキシで置換されている場合には、それは、１個
のメチレンジオキシでのみ置換することができ；（ここ
で、Ｘ11は、水素；または、所望により置換された（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルであり；Ｘ11について定義される所望
により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、所望によ
り、フェニル；フェノキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカ
ルボニル；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１−５
個のハロゲン；１−３個のヒドロキシ；１−３個の（Ｃ
1−Ｃ10）アルカノイルオキシまたは１−３個の（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシで置換されており；Ｘ12は、水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；フェニル；チアゾリル；イミダ
ゾリル；フリルまたはチエニルであるが、ただし、Ｘ12
が水素でない時、Ｘ12は、所望により、Ｃｌ；Ｆ；ＣＨ
3；ＯＣＨ3；ＯＣＦ3およびＣＦ3からなる群より独立に
選択される１−３個の置換基で置換されるか；または、
Ｘ11およびＸ12は、合さって、−（ＣＨ2）r−Ｌ1−
（ＣＨ2）r−を形成し；ここで、Ｌ1は、Ｃ（Ｘ2）（Ｘ
2）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｘ2）である。）]； ｒは、各発生について、独立に、１、２または３であ
り；Ｘ2は、各発生について、独立に、水素；所望によ
り置換された（Ｃ1−C6）アルキル；または、所望によ
り置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；ここ
で、Ｘ2の定義における所望により置換された（Ｃ1−Ｃ
6）アルキルおよび所望により置換された（Ｃ3−Ｃ7）
シクロアルキルは、所望により、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１−５個のハロゲンま
たは１−３個のＯＸ3で独立に置換され；Ｘ3は、各発生
について、独立に、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
あり；Ｘ6は、独立に、水素；所望により置換された
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）ハロゲン化された
アルキル；所望により置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
ルキル；（Ｃ3−Ｃ7）−ハロゲン化されたシクロアルキ
ルであり；ここで、Ｘ6の定義における所望により置換
された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび所望により置換され
た（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、所望により、１個ま
たは２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；ヒドロキシル；（Ｃ
1−Ｃ4）アルコキシ；カルボキシル；ＣＯＮＨ2；−Ｓ
（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；カルボキシレート（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−
５−イルによって独立に置換されるか；または、１つの
原子上に２個のＸ6基が存在し、両方のＸ6が独立に（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルである時、その２個の（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基は、所望により結合していてもよく；２個のＸ
6基が結合する原子と合さって、所望により、酸素、硫
黄またはＮＸ7を有する４−ないし９−員環を形成し；
ここで、Ｘ7は、水素；または、所望により、ヒドロキ
シルで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；およ
び、ｍは、各発生について、独立に、０、１または２で
あるが；ただし、Ｘ6およびＸ12は、それがＣ（Ｏ）
Ｘ6；Ｃ（Ｏ）Ｘ12；ＳＯ2Ｘ6またはＳＯ2Ｘ12の形でＣ
（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2に結合する時、水素であること
はできず；および、Ｒ6が結合である時、Ｌは、Ｎ
（Ｘ2）であり、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−の定
義における各ｒは、独立に、２または３である。〕で表
される化合物；その化合物のラセミのジアステレオマー
混合物または前記化合物の光学異性体；または、その薬
学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ；あるいは、
その互変異性体であるような方法を提供する。
【００３３】また、本発明は、患者における食事疾患を
処置するための方法であって、患者に、ある種の成長ホ
ルモン分泌促進物質の食事疾患治療有効量を投与するこ
とを含む方法を提供する。さらに好ましくは、本発明
は、患者における食事疾患を処置するための方法であっ
て、患者に、成長ホルモン分泌促進物質の食事疾患治療
有効量を投与することを含み、成長ホルモン分泌促進物
質が式Ｉで定義される化合物であり、式中、変数が上記
定義した通りである方法を提供する。さらに好ましく
は、本発明は、化合物が式Ｉ−Ａで表される化合物であ
り、式中、変数が上記定義した通りであるような方法を
提供する。
【００３４】さらに好ましくは、本発明は、化合物が２
−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−
メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ
−エチル）−イソブチルアミド；そのプロドラッグ；ま
たは、その化合物またはプロドラッグの薬学的に許容可
能な塩である上記方法を提供する。なおさらに好ましく
は、本発明は、化合物が２−アミノ−Ｎ−〔２−（３ａ
−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，
３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジル
オキシメチル−２−オキソ−エチル〕−イソブチルアミ
ド，Ｌ−タートレートであるような方法を提供する。
【００３５】また、さらに好ましくは、本発明は、化合
物が２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフル
オロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３
−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−
２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，
３ａ、４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３
−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−
プロピオンアミド；そのプロドラッグ；または、その化
合物またはそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩で
ある上記方法を提供する。なおさらに好ましくは、本発
明は、化合物が２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，
４−ジフロオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ
−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イ
ルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２
−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸
塩であるそのような方法を提供する。
【００３６】また、さらに好ましくは、本発明は、化合
物が２−アミノ−Ｎ−[１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン
−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−
エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジン−７−イル）−２−オキソ−エチル]−２−メチル
−プロピオンアミド；そのプロドラッグ；または、その
化合物またはそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩
である上記方法を提供する。なおさらに好ましくは、本
発明は、化合物が２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジ
ルオキシメチル）−２−（１，３−ジオキソ−８ａ
（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２
−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エ
チル）−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−
（＋）−酒石酸塩であるそのような方法を提供する。
【００３７】また、本発明は、さらに、ＧＨＲＰ−６、
ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２、ヘキサレリン、成長ホル
モン放出因子、成長ホルモン放出因子の類縁体、ＩＧＦ
−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩからなる群より選択される組換
え成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質を投与
することを含む上記方法を提供する。
【００３８】また、本発明は、さらに、抗うつ剤、その
プロドラッグ、または、前記抗うつ剤または前記プロド
ラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む上
記方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、前記抗
うつ剤が、ノルエピネフィリン再利用阻害剤（ＮＥＲ
Ｉ）、選択的なセロトニン再利用阻害剤（ＳＳＲＩ）、
モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ）、組合せＮＥ
ＲＩ／ＳＳＲＩ、もしくは、非定型的な抗うつ剤、前記
抗うつ剤のプロドラッグ、または、前記抗うつ剤または
前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩であるそのよ
うな方法を提供する。なおさらに詳しくは、本発明は、
前記抗うつ剤が選択的なセロトニン再利用阻害剤（ＳＳ
ＲＩ）；そのプロドラッグ；または、前記ＳＳＲＩまた
は前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩であるその
ような方法を提供する。なおさらに詳しくは、本発明
は、前記ＳＳＲＩがシタロプラム、フェモキセチン、フ
ルオキセチン、フラボキサミン、インダルピン、インデ
ロキサジン、ミルナサイプラン、パロキセチン、セルト
ラリン、シブトラミンまたはジメルジン；前記ＳＳＲＩ
のプロドラッグ；または、前記ＳＳＲＩまたは前記プロ
ドラッグの薬学的に許容可能な塩であるそのような方法
を提供する。最も詳しくは、本発明は、前記ＳＳＲＩが
セルトラリン；そのプロドラッグ；または、セルトラリ
ンまたは前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩であ
るそのような方法を提供する。
【００３９】また、本発明は、さらに、制吐薬、そのプ
ロドラッグ；または、前記制吐薬または前記プロドラッ
グの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む上記方
法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、制吐薬がメ
クリジン塩酸塩、プロクロルペラジン、プロメタジン、
トリメトベンズアミド塩酸塩またはオンダンセトロン塩
酸塩であるそのような方法を提供する。
【００４０】最後に、本発明は、さらに、抗精神病薬、
そのプロドラッグ；または、前記抗精神病薬または前記
プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを
含む上記方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、
抗精神病薬がクロルプロマジン、ハロペリドール、クロ
ザピン、ロキサピン、モルインドン塩酸塩、チオチキセ
ン、オランザピン、ジプラシドン、ジプラシドン塩酸
塩、プロクロルペラジン、パーフェナジン、トリフルオ
ペラジン塩酸塩またはリスペリドンであるそのような方
法を提供する。
【００４１】本発明は、食欲を増進または刺激するため
の、内因性成長ホルモンの放出を刺激または増強する能
力を有する化合物の使用に係る。特に、本発明は、患者
の食欲を増進または刺激するための方法であって、ある
種の成長ホルモン分泌促進物質の投与を含む方法を提供
する。
【００４２】本発明に従えば、ある種の成長ホルモン分
泌促進物質は、食欲刺激剤であり、かくして、食事疾患
を処置するために有用である。食事疾患の例は、神経性
食欲不振であり、これは、若い女性において、最も多く
生ずる。それは、概して、以下の臨床的所見：標準体重
の２０％以上もの異常な体重の減少；異常な食事挙動
（拒食、嘔吐、盗み食い、過食症等）；体重または体形
に関する肥満認識；３０歳以下の年齢での無月経（女性
における）の開始；および、るいそうを引き起こす器質
性疾患の不在（例えば、精神分裂病およびうつ病）に基
づき診断される。それは、重症であり、場合によって
は、死を招きかねない病気である。
【００４３】食欲刺激剤として、本発明の成長ホルモン
分泌促進物質は、また、栄養不良を処置するためにも有
用である。例えば、中高年者は、食欲不振により栄養不
良にかかりやすく、これは、中高年者において、共通で
ある。また、ヒトによっては、慢性もしくは急性の病気
または状態あるいはその治療に基づき食欲が低下するこ
ともありうる。例えば、癌の化学療法を受ける患者；例
えば、ＡＩＤＳにより、免疫反応を十分に発揮しえない
患者；または、例えば、器官移植により、免疫抑制され
た患者は、一般に、食欲の低下を体験する。また、手術
後の患者も、食欲の低下を体験する。
【００４４】食欲の低下は、栄養摂取の低下をまねき、
ヒト、および、その他の動物、とりわけ、家畜類によっ
ては、直面する健康上の危険が増大することが多い。例
えば、出産後の雌豚および乳牛は、食餌挙動の低下に苦
しみやすい。これは、乳の分泌および再生産性に及ぼす
負の効果を有する。船積みおよび雑踏のストレスも、ま
た、動物の栄養摂取を低下させ、動物の寿命全体にわた
って持続する有害な影響を生ずる。
【００４５】以下の病気、例えば：歯の問題；口の腫
瘍；癌；敗血症；炎症性腸疾患；慢性の痛み；心臓病；
呼吸疾患；腎臓病；感染病；ある種の抗生物質療法；手
術後の回復；心理学的ストレス（動物における板囲いお
よび運動）；老衰；膵臓炎（特に、ネコにおける）；肝
臓リピドーシス（特に、ネコにおける）；リンパ球性／
形質細胞性口内炎（特に、ネコにおける）および糖尿病
（特に、ネコにおける）を有するヒト、家畜類およびペ
ット動物は、また、食欲刺激剤で処置することにより有
益であるであろう。
【００４６】現在使用可能な薬学的治療は、効能が乏し
く、効果の持続期間が短く、魅力のない副作用を有しか
ねない。ジアゼパムは、広く使用されているが、効果
は、犬において、一時的であり、ネコにおいては、遅延
され、かつ、一時的である。短期間の投与に従う重症の
肝臓ネクローシスにより、肝臓病の患者には使用するこ
とができない。
【００４７】シプロヘプタジンは、犬におけるよりもネ
コにおいてさらに有効であるが、作用において２４−３
６時間の遅延を有し、効果は、一時的であり、それは、
広くは使用されない。シメチジンおよびメトクロプリミ
ジンは、胃の空腹を誘発し、患者によっては、幾分かの
効能を有する。事例証拠は、アナボリックステロイドの
幾分かの食欲刺激効果を示唆する。これら化合物は、食
欲刺激のために広くは処方されない。
【００４８】本発明の成長ホルモン分泌刺激物質は、食
欲を刺激することにより、および、根本的な内分泌腺ま
たは代謝機能不全の幾分かを改善することにより、上記
した医学的状態に有益であるかもしれない。
【００４９】“成長ホルモン分泌刺激物質という用語に
よっては、動物における、特に、ヒトにおける成長ホル
モン、成長ホルモン−放出ホルモンまたはソマタスタチ
ンの内因性放出を直接的または間接的に刺激または増進
するいずれかの外因的に投与される化合物または薬剤を
意味する。この用語は、特に断らない限り、常に、例え
ば、その遊離形、例えば、遊離酸または塩基形；およ
び、また、プロドラッグ；多形体；水和物；溶媒和物；
立体異性体、例えば、ジアステレオマーおよびエナンチ
オマー等；および、上記した全ての薬学的に許容可能な
塩類を含め、このような分泌促進物質の全ての活性形を
含むと理解するべきである。また、本発明の範囲内に入
るいずれの適当な形の分泌促進物質の適当な活性代謝物
であってもまた本明細書において含まれると理解される
であろう。
【００５０】成長ホルモン分泌促進物質は、その性質に
おいて、ペプチジルであってもまたは非ペプチジルであ
ってもよいが、しかし、経口活性成長ホルモン促進物質
の使用が好ましい。また、成長ホルモン促進物質は、内
因性成長ホルモンの拍動放出を誘発または増強すること
が好ましい。
【００５１】“プロドラッグ”という表現は、投与に続
き、なにがしかの化学的または生理学的プロセス（生理
学的ｐＨで生ずる際のプロドラッグは、所望される薬剤
形へと転化される。）により、インビボで薬剤を放出す
る基剤前駆体である化合物を称す。例えば、式Ｉで表さ
れる化合物のプロドラッグを本発明において使用するこ
とができる。プロドラッグの例は、当分野で、特に本明
細書で挙げる参考文献において開示されており、参考と
することによって本明細書に組込む。
【００５２】本発明の成長ホルモン分泌促進物質は、単
独で；または、１種以上のその他成長ホルモン分泌促進
物質とのまたは食欲を増進するために有益であることが
公知である１種以上のその他薬剤との組合せにおいて使
用することができる。成長ホルモン分泌促進物質および
その他薬剤は、共存療法または固定した組合せのいずれ
かで、同時投与することができる。
【００５３】典型的な成長ホルモン分泌促進物質は、以
下の国際特許出願（公開公報番号で列挙する）、発行さ
れた米国特許および公開されたヨーロッパ特許出願に開
示されており、これらは、参考とすることによって本明
細書に組込む：ＷＯ ９８／４６５６９、ＷＯ ９８／
５１６８７、ＷＯ ９８／５８９４７、ＷＯ ９８／５
８９４９、ＷＯ ９８／５８９５０、ＷＯ ９９／０８
６９７、ＷＯ ９９／０９９９１、ＷＯ ９５／１３０
６９、Ｕ．Ｓ．５，４９２，９１６、Ｕ．Ｓ．５，４９
４，９１９、ＷＯ ９５／１４６６６、ＷＯ ９４／１
９３６７、ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ ９４／１１０
１２、Ｕ．Ｓ．５，７２６，３１９、ＷＯ ９５／１１
０２９、ＷＯ ９５／１７４２２、ＷＯ ９５／１７４
２３、ＷＯ ９５／３４３１１、ＷＯ ９６／０２５３
０、ＷＯ ９６／２２９９６、ＷＯ ９６／２２９９
７、ＷＯ ９６／２４５８０、ＷＯ ９６／２４５８
７、Ｕ．Ｓ．５，５５９，１２８、ＷＯ ９６／３２９
４３、ＷＯ ９６／３３１８９、ＷＯ ９６／１５１４
８、ＷＯ ９６／３８４７１、ＷＯ ９６／３５７１
３、ＷＯ ９７／００８９４、ＷＯ ９７／０７１１
７、ＷＯ ９７／０６８０３、ＷＯ ９７／１１６９
７、ＷＯ ９７／１５５７３、ＷＯ ９７／２２３６
７、ＷＯ ９７／２３５０８、ＷＯ ９７／２２６２
０、ＷＯ ９７／２２００４、ＷＯ ９７／２１７３
０、ＷＯ ９７／２４３６９、Ｕ．Ｓ．５，６６３，１
７１、ＷＯ ９７／３４６０４、ＷＯ ９７／３６８７
３、ＷＯ ９７／４００７１、ＷＯ ９７／４００２
３、 ＷＯ ９７／４１８７８、ＷＯ ９７／４１８７
９、ＷＯ ９７／４６２５２、ＷＯ ９７／４４０４
２、ＷＯ ９７／３８７０９、ＷＯ ９８／０３４７
３、ＷＯ ９７／４３２７８、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２
５１、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５０、ＷＯ ９８／１０
６５３、Ｕ．Ｓ．５，９１９，７７７、Ｕ．Ｓ．５，８
３０，４３３およびＥＰ０９９５７４８。
【００５４】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第１
の群は、国際特許出願公開公報Ｎｏ．ＷＯ ９７／２４
３６９に、以下の構造式を有する化合物として記載され
ており、これは、本明細書で、式ＩＩ：
【００５５】
【化１９】 〔式中、種々の置換基は、ＷＯ ９７／２４３６９で定
義されている通りである。〕と称される。前記化合物
は、その明細書に開示されているようにして製造され
る。
【００５６】以下の構造式：
【００５７】
【化２０】 を有する２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベン
ジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，
６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリ
ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド；および、
以下の構造式：
【００５８】
【化２１】 を有する２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジ
フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−
（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチ
ル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，
３，３ａ、４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−
メチル−プロピオンアミド；ならびに、それらの薬学的
に許容可能な塩類は、国際特許出願公開公報Ｎｏ．ＷＯ
９７／２４３６９の開示範囲内に入る。
【００５９】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第２
の群は、国際特許出願公開公報Ｎｏ．ＷＯ ９８／５８
９４７に、以下の構造式を有する化合物として記載され
ており、これは、本明細書で、式ＩＩＩ：
【００６０】
【化２２】 〔式中、種々の置換基は、ＷＯ ９８／５８９４７で定
義されている通りである。〕と称される。前記化合物
は、その明細書に開示されているようにして製造され
る。
【００６１】本発明で使用することのできるこの第２の
群に入る最も好ましい化合物は、以下の名称と構造式と
を有すると同定される：２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ
（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２
−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エ
チル）−２−メチル−プロピオンアミド、
【００６２】
【化２３】 。この化合物およびその薬学的に許容可能な塩類は、国
際特許出願公開公報Ｎｏ．ＷＯ ９８／５８９４７の開
示の範囲内に入り、その明細書の実施例５および６に記
載されているようにして製造することができる。
【００６３】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第３
の群は、公開されたヨーロッパ特許出願０９９５７４８
に記載されており、この出願は、上記構造式を有するあ
る種のジペプチド成長ホルモン分泌物質を開示してお
り、この物質は、本明細書で式ＩＩＩと称され、それら
は、骨粗しょう症を含め、筋骨の脆弱化の治療または予
防のために使用される。
【００６４】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第４
の群は、米国特許Ｎｏ．５，２０６，２３５に、以下の
構造式：
【００６５】
【化２４】 〔式中、種々の置換基は、米国特許Ｎｏ．５，２０６，
２３５で定義されている通りである。〕を有すると記載
されている。前記化合物は、その明細書に開示されてい
るようにして製造される。
【００６６】この第４の群に入る好ましい化合物は、以
下の構造式：
【００６７】
【化２５】 を有すると同定される。
【００６８】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第５
の群は、米国特許Ｎｏ．５，２８３２４１に、以下の構
造式：
【００６９】
【化２６】 〔式中、種々の置換基は、米国特許５，２８３，２４１
に定義されている通りである。〕を有すると記載されて
いる。前記化合物は、その明細書に開示されているよう
にして製造される。
【００７０】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第６
の群は、国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９７／４１８７９に、
以下の構造式：
【００７１】
【化２７】 〔式中、種々の置換基は、ＷＯ ９７／４１８７９に定
義されている通りである。〕を有する化合物として開示
されている。前記化合物は、その明細書に開示されてい
るようにして製造される。
【００７２】この第６の群に入る好ましい化合物は、以
下の構造式：
【００７３】
【化２８】 を有する化合物；および、その薬学的に許容可能な塩
類、特に、メタンスルホン酸塩と同定される。
【００７４】成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第７
の群は、米国特許Ｎｏ．５，４９２，９１６に、以下の
構造式：
【００７５】
【化２９】 〔式中、種々の置換基は、米国特許Ｎｏ．５，４９２，
９１６に定義されている通りである。〕を有する化合物
であると開示されている。前記化合物は、その中に開示
されているようにして製造される。
【００７６】上記同定された化合物は、全て、列挙した
刊行物に開示されている方法によって製造することがで
きる。本発明で使用することができる成長ホルモン分泌
促進物質の製法の詳細な記載は、当分野で、特に、本明
細書で列挙した参考文献に見ることができ、これらは、
参考とすることによって本明細書に組込む。
【００７７】本発明の方法で使用される式Ｉで表される
化合物は、全て、例えば、以下の構造式Ｉ−Ｂで星印に
よって示されるように、少なくとも１個の不斉中心を有
する。分子の種々の置換基の性質に依存して、式Ｉで表
される化合物には、さらなる不斉中心が存在してもよ
い。このような各不斉中心は、２つの光学異性体を生ず
るであろうし、分離された、純粋または一部精製された
光学異性体、そのラセミ混合物またはジアステレオマー
混合物のような全ての光学異性体が本発明の方法の範囲
に含まれることを意図する。星印によって表される不斉
中心の場合、より活性で、かくして、より好ましい異性
体の絶対立体化学が以下の式Ｉ−Ｂ：
【００７８】
【化３０】 で示されることが見出されている。Ｒ4置換基が水素で
ある場合、不斉中心の立体配置は、Ｄ−アミノ酸のそれ
に対応する。大部分の場合、これは、また、Ｒ配置とも
称されるが、これは、Ｒ−またはＳ−立体化学帰属をす
るのに使用されるＲ3およびＲ4の値に従い変化するであ
ろう。
【００７９】本発明の範囲内に入るある種の化合物は、
種々の互変異性体で存在するための潜在性を有するかも
しれない。本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明
の範囲内に入る。また、例えば、化合物の全てのケト−
エノールまたはイミン−エナミン形が本発明に含まれ
る。当業者であれば、本明細書に入る化合物名は、化合
物の個々の互変異性体に基づきうることを認識できるで
あろう。個々の互変異性体のみについての名称を使用す
ることもできるものの、全ての互変異性体が個々の互変
異性体の名称によって包含され、全ての互変異性体が本
発明の一部と考えられることを意図する。
【００８０】本発明の範囲に入る化合物は、溶媒和され
ないか；および、薬学的に許容可能な溶剤、例えば、
水、エタノール等で溶媒和された形で存在することもで
きる。溶剤が水である溶媒和物は、水和物または水和さ
れたイオンを形成する。本発明は、その範囲内に入る化
合物の溶媒和された形および溶媒和されない形を両方と
も考慮し、包含する。同位体標識化合物は、１つ以上の
原子が自然に通常見られる原子量または質量数と異なる
原子量または質量数を有する原子によって置き換えられ
ているという事実により、本明細書で列挙するものと同
一であり、また、本発明の範囲内に含まれる。本発明の
化合物に組込むことのできる同位体の例としては、水
素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位
体が挙げられ、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14
Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、 35Ｓ、18Ｆおよび
36Ｃｌである。前述の同位体および／またはその他原子
のその他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロ
ドラッグ、および、前記化合物または前記プロドラッグ
の薬学的に許容可能な塩類は、本発明の範囲内に入る。
本発明のある種の同位体標識化合物、例えば、3Ｈおよ
び14Ｃのような放射活性同位体を組込まれたものは、化
合物および／または基質組織分布検定において有用であ
る。トリチル化された、すなわち、3Ｈおよび炭素−１
４、すなわち、14Ｃ同位体は、それらの製造および検出
の容易さゆえに特に好ましい。さらに、より重い同位
体、例えば、ジュウテリウム、すなわち、2Ｈによる置
換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減寿
命の増大または投薬要求量の減少により生ずるある種の
治療有益性を提供し、したがって、状況によっては、好
ましいかもしれない。本発明の同位体標識化合物および
そのプロドラッグは、概して、非同位体標識試薬を容易
に入手可能な同位体標識試薬で代替することによって、
本明細書に列挙した参考文献に開示された方法および当
分野公知のその他の方法を実施することにより製造する
ことができる。
【００８１】本発明で使用される成長ホルモン分泌促進
物質の製造についての十分な記載は、例えば、以下の国
際特許出願（公開公報番号で列挙する）、発行された米
国特許および公開されたヨーロッパ特許出願に見ること
ができ、これらは、参考とすることによって本明細書に
組込む：ＷＯ ９８／４６５６９、ＷＯ ９８／５１６
８７、ＷＯ ９８／５８９４７、ＷＯ ９８／５８９４
９、ＷＯ ９８／５８９５０、ＷＯ ９９／０８６９
７、ＷＯ ９９／０９９９１、ＷＯ ９５／１３０６
９、Ｕ．Ｓ．５，４９２，９１６、Ｕ．Ｓ．５，４９
４，９１９、ＷＯ ９５／１４６６６、ＷＯ ９４／１
９３６７、ＷＯ ９４／１３６９６、ＷＯ ９４／１１
０１２、Ｕ．Ｓ．５，７２６，３１９、ＷＯ ９５／１
１０２９、ＷＯ９５／１７４２２、ＷＯ ９５／１７４
２３、ＷＯ ９５／３４３１１、ＷＯ９６／０２５３
０、ＷＯ ９６／２２９９６、ＷＯ ９６／２２９９
７、ＷＯ９６／２４５８０、ＷＯ ９６／２４５８７、
Ｕ．Ｓ．５，５５９，１２８、ＷＯ ９６／３２９４
３、ＷＯ ９６／３３１８９、ＷＯ ９６／１５１４
８、ＷＯ ９６／３８４７１、ＷＯ ９６／３５７１
３、ＷＯ ９７／００８９４、ＷＯ ９７／０７１１
７、ＷＯ ９７／０６８０３、ＷＯ ９７／１１６９
７、ＷＯ ９７／１５５７３、ＷＯ ９７／２２３６
７、ＷＯ ９７／２３５０８、ＷＯ ９７／２２６２
０、ＷＯ ９７／２２００４、ＷＯ ９７／２１７３
０、ＷＯ ９７／２４３６９、Ｕ．Ｓ．５，６６３，１
７１、ＷＯ ９７／３４６０４、ＷＯ ９７／３６８７
３、ＷＯ ９７／４００７１、ＷＯ ９７／４００２
３、 ＷＯ ９７／４１８７８、ＷＯ ９７／４１８７
９、ＷＯ ９７／４６２５２、ＷＯ ９７／４４０４
２、ＷＯ ９７／３８７０９、ＷＯ ９８／０３４７
３、ＷＯ ９７／４３２７８、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２
５１、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５０、ＷＯ ９８／１０
６５３、Ｕ．Ｓ．５，９１９，７７７、Ｕ．Ｓ．５，８
３０，４３３およびＥＰ０９９５７４８。
【００８２】成長ホルモン分泌促進物質は、患者に投与
する時、正常な健康な個体における成長ホルモンのベー
スライン血漿濃度と比較して、成長ホルモンの生成およ
び／または分泌を増進する化合物である。かくして、成
長ホルモン分泌促進物質を同定するためには、経時的
に、典型的には、１日の成長ホルモンのベースライン血
漿濃度を測定する必要があるのみであり、成長ホルモン
分泌促進物質の投与後の成長ホルモンの血漿濃度を経時
的にベースライン濃度と比較する。成長ホルモン分泌促
進物質の種々の例は、本明細書に開示されている。本発
明の成長ホルモン分泌促進物質は、本投与方法で使用す
ることができると考えられる。
【００８３】動物における成長ホルモンの内因性放出を
直接的または間接的に刺激または増進することのできる
“成長ホルモン分泌促進物質”と化合物を同定すること
は、当分野周知の方法、例えば、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａ
ｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０， １６４０−１６４
３（１９９３）（その中の図２のテキスト参照。）に記
載された検定により、むやみに実験しなくとも容易に決
定することができる。典型的な実験においては、下垂体
分泌腺が１５０−２００ｇのウイスター（Ｗｉｓｔａ
ｒ）雄ラットから無菌処置を施して取り出され、Ｃｈｅ
ｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， １
２４， ２７９１−２７９８（１９８９）に従い、下垂
体細胞培養物が調製される。細胞は、本化合物で処理さ
れ、Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，（ｉｂｉｄ．）によっ
て記載されているようにして、成長ホルモン分泌活性に
ついて検定される。特に、本発明で使用することができ
る化合物の固有な成長ホルモン分泌促進物質活性は、こ
の検定によって測定することができる。
【００８４】“患者”という用語は、動物、例えば、ヒ
ト；ペット動物、例えば、犬、ネコおよび馬；および、
家畜類、例えば、ウシ、ブタおよびヒツジを意味する。
特に好ましい患者は、雄および雌の両方を含め、哺乳動
物であり、ヒトがなおさらに好ましい。
【００８５】“薬学的に許容可能な”という用語は、物
質または物質の混合物が配合物のその他成分と相容性が
あり、患者に有害でない必要があることを意味する。
“処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”、“処置する
（ｔｒｅａｔ）”または“処置（ｔｒｅａｔｍｅｎ
ｔ）”という用語は、予防的（例えば、予防または保護
する）および軽減する処置を含む。
【００８６】“治療学的に有効な量”という用語は、成
長ホルモン分泌および／または生成に伴う個々の病気ま
たは状態を改善するか、弱めるかまたは除くか、また
は、成長ホルモン分泌および／または生成に伴う病気ま
たは状態を予防するかまたはその開始を遅延させる成長
ホルモン分泌促進物質の量を意味する。
【００８７】“本発明の化合物または式Ｉで表される化
合物”等という語句は、特に断らない限り、常に、例え
ば、その遊離形、例えば、遊離酸または塩基形；およ
び、また、プロドラッグ；多形体；水和物；溶媒和物；
立体異性体、例えば、ジアステレオマーおよびエナンチ
オマー等；上記した全ての薬学的に許容可能な塩類を含
め、このような化合物の全ての活性形を含むと理解する
べきである。また、本発明の範囲内に入るいずれの適当
な形の化合物の適当な活性代謝物であってもまた本明細
書において含まれると理解されるであろう。
【００８８】成長ホルモン分泌促進物質の他ならぬこう
した用途は、外因性成長ホルモンの投与に関して有益性
を提供する。特に、成長ホルモン分泌促進物質は、内因
性成長ホルモンの通常の拍動放出を高め、かくして、内
因性の成長ホルモン放出の天然型をさらに再現しやすい
（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔ
ａｂ． ８１：４２４９−４２５７， １９９６）。経
口的に活性な成長ホルモン分泌促進物質は、また、静脈
内、腹腔内または皮下投与というよりもむしろ、経口投
与することができるという有益性を有する。
【００８９】本発明に従うそれらの使用を考慮して、本
発明の成長ホルモン分泌促進物質は、投与のための種々
の薬学的形態に配合することができる。成長ホルモン分
泌促進物質は、単独でまたは組合せて、経口；非経口
（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内または皮下注射；ま
たは、移植）；鼻腔；膣；直腸；舌下；または、局所投
与ルートによって投与することができ、薬学的に許容可
能な担体と配合して、各投与ルートに適切な剤形を提供
することができる。
【００９０】経口投与のための固体剤形としては、カプ
セル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられ；ペット
動物用には、固体剤形としては、食物形および噛むこと
のできる形への添加物が挙げられる。このような固体剤
形において、本発明の化合物および組合せは、少なくと
も１種の不活性な薬学的に許容可能な担体、例えば、シ
ュクロース、ラクトースまたは澱粉に添加することがで
きる。このような剤形は、また、通常の実施におけるよ
うに、このような不活性希釈剤以外のさらなる物質、例
えば、マグネシウムステアレートのような滑剤を含んで
もよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、ま
た、緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびピルは、さら
に、溶腸性の塗膜で調製することもできる。噛むことの
できる形の場合には、剤形は、風味剤および芳香剤を含
んでもよい。
【００９１】経口投与のための液体剤形としては、当分
野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水を含
有する薬学的に許容可能な乳化剤、溶液、懸濁液、シロ
ップおよびエリキシルが挙げられる。このような不活性
な希釈剤以外に、組成物は、また、アジュバント、例え
ば、湿潤剤；乳化および懸濁剤；甘味剤、風味剤および
芳香剤を含んでもよい。
【００９２】非経口投与のための本発明に従う製剤とし
ては、滅菌水性または非水性溶液、懸濁液または乳化液
が挙げられる。非水性溶剤またはビヒクルの例は、プロ
ピレングリコール；ポリエチレングリコール；植物油、
例えば、オリーブ油およびトウモロコシ油、；ゼラチ
ン；および、注射可能な有機エステル、例えば、エチル
オレエートである。このような剤形は、また、アジュバ
ント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を
含有してもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルタ
ー（ｂａｃｔｅｒｉａ−ｒｅｔｅｉｎｉｎｇ ｆｉｌｔ
ｅｒ）を介する濾過によるか、組成物に滅菌剤を配合す
ることによるか、組成物を照射することによるか、また
は組成物を加熱することによって滅菌することができ
る。これらは、また、使用直前に、滅菌水、または、若
干のその他滅菌注射可能な媒体に溶解させることができ
る。滅菌固体組成物の形に製造することができる。
【００９３】直腸または膣投与用の組成物は、好ましく
は、本発明の化合物以外に、ココアバターまたは座剤ワ
ックスのような賦形剤を含有してもよい座剤である。鼻
腔または舌下投与用の組成物は、また、当分野周知の標
準的な賦形剤で調製される。
【００９４】本発明の化合物の組成物での投薬、本発明
の方法および組合せは、変化させることができるが；し
かし、化合物の量は、適した剤形が得られるようにする
必要がある。選択される投薬は、所望される治療効果、
投与ルートおよび処置期間に依存する。概して、毎日
０．０００１−１００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬レベルをヒ
ト、および、その他動物、例えば、哺乳動物に投与する
と、成長ホルモンの有効な放出が達成される。ヒトにお
ける好ましい投薬範囲は、毎日０．０１−５．０ｍｇ／
ｋｇ体重であり、これは、１回投与または多数回にわけ
た投与として投与することができる。
【００９５】ヒト以外の動物における好ましい投薬範囲
は、毎日０．０１−１０．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、こ
れは、１回投与または多数回にわけた投与として投与す
ることができる。ヒト以外の動物におけるさらに好まし
い投薬範囲は、毎日０．１−５ｍｇ／ｋｇ体重であり、
これは、１回投与または多数回にわけた投与として投与
することができる。
【００９６】本発明の化合物の酒石酸塩またはその他の
薬学的に許容可能な塩を使用する時、当業者であれば、
塩形の分子量を計算し、単純な化学量論比をとることに
よって有効な投薬量を計算することができるであろう。
【００９７】本発明は、その範囲内に、単独での；また
は、成長促進剤またはもう１つの成長ホルモン促進物
質、例えば、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６お
よびＧＨＲＰ−１（米国特許Ｎｏ．４，４１１，８９０
および国際特許出願公開公報ｂＮｏｓ．ＷＯ ８９／０
７１１０，ＷＯ ８９／０７１１１に記載されてい
る。）；ＧＨＲＰ−２（ＷＯ ９３／０４０８１に記載
されている。）；および、Ｂ−ＨＴ９２０；ならびに、
ヘキサレリンおよび成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲ
Ｈ、また、ＧＲＦとも称す。）ならびにその類縁体；天
然または組換え体の成長ホルモンおよびその類縁体；お
よび、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩを含めソマトメジ
ンを含む本明細書で参考とするような物質との組合せに
おける、あるいは、その他の治療剤、例えば、α−アド
レナリン作働性アゴニスト（例えばクロニジン）；また
は、セロトニン５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例えばスマト
リプタン）；または、ソマトスタチンまたはその放出を
阻害する薬剤、例えば、フィソスチグミンおよびピリド
スチグミンとの組合せにおける、本発明に従う成長ホル
モン分泌促進物質の使用を含む。好ましくは、成長ホル
モン分泌促進物質は、成長ホルモン放出因子、成長ホル
モン放出因子の類縁体、ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩ
と組合せて使用することができる。
【００９８】成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６お
よびＧＨＲＰ−１を得るための方法は、米国特許Ｎｏ．
４，４１１，８９０およびＰＣＴ特許公開公報Ｎｏ．Ｗ
Ｏ８９／０７１１０、ＷＯ ８９／０７１１１に記載さ
れており、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−２を得
るための方法は、ＰＣＴ特許公開公報ＷＯ ９３／０４
０８１に記載されており、ヘキサレリンを得るための方
法は、Ｊ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． Ｉｎｖｅｒｔ． １
５（Ｓｕｐｐｌ．４）， ４５（１９９２）に記載され
ており、これらの文献の全ては、参考とすることによっ
て本明細書に組込む。
【００９９】また、本発明は、単独で；または、抗うつ
剤、そのプロドラッグまたは前記抗うつ剤または前記プ
ロドラッグの薬学的に許容可能な塩との組合せにおい
て、本発明に従う成長ホルモン分泌促進物質の使用をそ
の範囲内に含む。本発明の方法においては、いずれの抗
うつ剤も使用することができる。抗うつ剤という用語
は、情動または気分疾患および関連する状態を処置する
ために使用される薬剤を意味する。情動気分疾患は、原
発臨床発現として気分の変調を特徴とする。極度の気分
は、異常を起こして発現される精神病；または、主たる
気分と調和しないことの多い妄想および知覚を伴うこと
もある。情動疾患としては、双極性躁病−うつ病を含
め、重症のうつ病および躁病が挙げられる。抗うつ剤の
好ましい類としては、第２級および第３級アミン３環式
化合物を含め、ノルエピネフィリン再利用阻害剤（ＮＥ
ＲＩｓ）；選択的なセロトニン再利用阻害剤（ＳＳＲＩ
ｓ）；組合せＮＥＲＩ／ＳＳＲＩｓ；モノアミンオキシ
ダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤および非定型的な抗うつ剤が挙
げられる。
【０１００】いずれのノルエピネフィリン再利用阻害剤
（ＮＥＲＩ）も本発明の方法で使用することができる。
ノルエピネフィリン再利用阻害剤とは、神経末端への輸
送または再利用を含め、生理学的な不活性化のそれらの
主たる手段をブロックすることによってバイオジェニッ
クなアミン（ｂｉｏｇｅｎｉｃ ａｍｉｎｅｓ）の作用
を高める薬剤、とりわけ、ノルエピネフィリンの前記神
経末端への再利用をブロックする薬剤を意味する。
【０１０１】本発明に従い使用することのできる好まし
い第３級アミン３環式ノルエピネフィリン再利用阻害剤
としては、アミトリプチリン（これは、米国特許Ｎｏ．
３，２０５，２６４に記載されているようにして製造す
ることができる。）；クロミプラミン（これは、米国特
許Ｎｏ．３，４６７，６５０に記載されているようにし
て製造することができる。）；ドキセピン（これは、米
国特許Ｎｏ．３，４２０，８５１に記載されているよう
にして製造することができる。）；イミプラミン（これ
は、米国特許Ｎｏ．２，５５４，７３６に記載されてい
るようにして製造することができる。）；および、トリ
ミプラミン（これは、Ｊａｃｏｂ ａｎｄ Ｍｅｓｓｅ
ｒ， Ｃｏｍｐｔ， Ｒｅｎｄ． ２５２， ２１１７
（１９６１）に記載されているようにして製造すること
ができる。）が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。
【０１０２】本発明に従い使用することのできる好まし
い第２級アミン３環式ノルエピネフィリン再利用阻害剤
としては、アモキサピン（これは、米国特許Ｎｏ．３，
６６３，６９６に記載されているようにして製造するこ
とができる。）；デシプラミン（これは、米国特許Ｎ
ｏ．３，４５４，５５４に記載されているようにして製
造することができる。）；マプロチリン（これは、米国
特許Ｎｏ．３，９９９，２０１に記載されているように
して製造することができる。）；ノルトリプチリン（こ
れは、米国特許Ｎｏ．３，４４２，９４９に記載されて
いるようにして製造することができる。）；および、プ
ロトリプチリン（これは、米国特許Ｎｏ．３，２４４，
７４８に記載されているようにして製造することができ
る。）が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【０１０３】いずれの選択的セロトニン再利用阻害剤
（ＳＳＲＩ）も、本発明の方法で使用することができ
る。選択的なセロトニン再利用阻害剤は、求心性のニュ
ーロンによってセロトニンの再利用を阻害する化合物を
称す。このような阻害は、当業者であれば、標準検定、
例えば、米国特許４，５３６，５１８および次のパラグ
ラフで列挙するその他米国特許に開示されている標準的
な検定に従い容易に決定することができる。
【０１０４】本発明に従い使用することのできる好まし
い選択的なセロトニン再利用阻害剤（ＳＳＲＩｓ）とし
ては、シタロプラム（これは、米国特許Ｎｏ．４，１３
６，１９３に記載されているようにして製造することが
できる。）；フェモキセチン（これは、米国特許Ｎｏ．
３，９１２，７４３に記載されているようにして製造す
ることができる。）；フルオキセチン（これは、米国特
許Ｎｏ．４，３１４，０８１に記載されているようにし
て製造することができる。）；フルボキサミン（これ
は、米国特許Ｎｏ．４，０８５，２２５に記載されてい
るようにして製造することができる。）；インダルピン
（これは、米国特許Ｎｏ．４．０６４，２５５に記載さ
れているようにして製造することができる。）；インデ
ロキサジン（これは、米国特許Ｎｏ．４，１０９，０８
８に記載されているようにして製造することができ
る。）；ミルナサイプラン（これは、米国特許Ｎｏ．
４，４７８，８３６に記載されているようにして製造す
ることができる。）；パロキセチン（これは、米国特許
Ｎｏ．３，９１２，７４３または米国特許Ｎｏ．４，０
０７，１９６に記載されているようにして製造すること
ができる。）；セルトラリンおよびセルトラリンの塩酸
塩（これらは、米国特許Ｎｏ．４，５３６，５１８に記
載されているようにして製造することができる。）；シ
ブトラミン（これは、米国特許Ｎｏ．４，９２９，６２
９に記載されているようにして製造することができ
る。）；および、ジメルジン（これは、米国特許Ｎｏ．
３，９２８，３６９に記載されているようにして製造す
ることができる。）が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。フロキセチンは、また、登録商標Ｐｒ
ｏｚａｃとしても公知である。セルトラリン塩酸塩は、
また、登録商標Ｚｏｌｏｆｔとしても公知である。シブ
トラミンは、また、登録商標Ｍｅｒｉｄｉａとしても公
知である。
【０１０５】いずれの組合せＮＥＲＩ／ＳＳＲＩも本発
明の方法で使用することができる。組合せ用語ＮＥＲＩ
／ＳＳＲＩは、求心性のニューロンによりセロトニンお
よびノルエピネフィリンの両方の再利用をブロックする
化合物を称す。本発明に従い使用することのできる好ま
しい組合せＮＥＲＩ／ＳＳＲＩは、ベンラファキシン
（これは、米国特許Ｎｏ．４，５３５，１８６に記載さ
れているようにして製造することができる。）である。
【０１０６】いずれのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡ
Ｏ）阻害剤も、本発明の方法で使用することができる。
モノアミンオキシダーゼ阻害剤という用語は、例えば、
ミトコンドリアモノアミンオキシダーゼにより種々のモ
ノアミンの代謝による脱アミノ化をブロックすることに
よりモノアミンオキシダーゼを阻害する化合物を称す。
本発明に従い使用することのできる好ましいモノアミン
オキシダーゼ阻害剤としては、フェネルジン（これは、
米国特許Ｎｏ．３，０００，９０３に記載されているよ
うにして製造することができる。）；トラニルシプロミ
ン（これは、米国特許Ｎｏ．２，９９７，４２２に記載
されているようにして製造することができる。）；およ
び、セレギリン（これは、米国特許Ｎｏ．４，５６４，
７０６に記載されているようにして製造することができ
る。）が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【０１０７】いずれの非定型的な抗うつ剤も本発明の方
法で使用することができる。非定型的な抗うつ剤という
用語は、抗うつ剤の前述の類のいずれにも入らない抗う
つ剤を称する。本発明に従い使用することのできる好ま
しい非定型的な抗うつ剤としては、ブプロピン（これ
は、米国特許Ｎｏ．３，８８５，０４６に記載されてい
るようにして製造することができる。）；ネファゾドン
（これは、米国特許Ｎｏ．４，３３８，３１７に記載さ
れているようにして製造することができる。）；およ
び、トラゾドン（これは、米国特許Ｎｏ．３，３８１，
００９に記載されているようにして製造することができ
る。）が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【０１０８】また、本発明は、単独で；または、制吐
薬、そのプロドラッグ、または、前記制吐薬または前記
プロドラッグの薬学的に許容可能な塩との組合せでの本
発明に従う成長ホルモン分泌促進物質の使用をその範囲
内に含む。Ｄ２アンタゴニスト（置換されたベンズアミ
ド類、フェノチアジン類、ブチロフェノン類およびベン
ズイミドゾール誘導体）；５ＨＴ3アンタゴニスト；コ
ルチコステロイド類、カンナビノイド類；抗ヒスタミン
剤；ムスカリン様アンタゴニストおよびベンゾジアゼピ
ン類を含め、多くの制吐薬が使用される。これら薬剤の
大部分は、経口および非経口投与についておよび座剤と
して、使用可能である。個々のレセプターアンタゴニス
トの使用性以外に、薬剤の組合せの使用も、多くの化学
療法プロトコルのこの副作用を軽減する能力において主
たる改善を表した。かくして、主たる制吐薬療法は、コ
ルチコステロイドを補充することができ、さらに有効な
制吐薬療法を提供し、原発薬剤からの毒性を低下させ
る。制吐薬についてのさらなる情報は、Ｇｏｏｄｍａｎ
＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ， ＮｉｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ， ＭａｃＧｒａ
ｗ−Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６）， ｐ
ａｇｅｓ９２８−９３２において提供され、この刊行物
は、参考とすることによって本明細書に組込む。制吐薬
の例としては、メクルジン塩酸塩（登録商標Ａｎｔｉｖ
ｅｒｔ）、プロクロペラジン（登録商標Ｃｏｍｐａｚｉ
ｎｅ）、プロメタジン（登録商標Ｐｈｅｒｎｅｒｇａ
ｎ）、トリメトベンズアミド塩酸塩（登録商標Ｔｉｇａ
ｎ）、および、オンダンセトロン塩酸塩（登録商標Ｚｏ
ｆｒａｎ）、（Ｐｈｙｓｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆ
ｅｒｅｎｃｅ， ５３rd Ｅｄ．， Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｍｏｎｔ
ｖａｌｅ， Ｎ．Ｊ．（１９９９））が挙げられる。
【０１０９】また、本発明は、単独で；または、抗精神
病薬、そのプロドラッグ、または、前記抗精神病薬また
は前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩との組み合
わせで、本発明に従う成長ホルモン分泌促進物質の使用
をその範囲内に含む。抗精神病薬は、精神病；または、
動揺および障害を負った理由によって際立つその他の重
症の精神病の患者の処置に主として使用される。これら
の薬剤は、制吐および抗ヒスタミン効果、鎮痛剤、鎮静
薬および一般的な麻酔薬の効果を高める能力を含め、恐
らくは、臨床的に有用であるその他の性質を有する。有
効な抗精神病薬化合物としては、フェノチアジン類、構
造的に類似したチオキサンテン類、およびヘテロ環式ジ
ベンズアゼピン類；ブチロフェノン類（フェニルブチル
ピペリジン類）およびジフェニルブチルピペリジン類；
および、インドリン類ならびにその他のヘテロ環化合物
が挙げられる。クロルプロマジン（登録商標Ｔｈｏｒａ
ｚｉｎｅ）は、抗精神病薬のフェノチアジン−チオキサ
ンテン群の最も古い典型例であり、ハロペリドール（登
録商標Ｈａｌｄｏｌ）は、最初のブチロフェノンおよび
芳香族ブチルピペリジン誘導体の数種の関連する類の典
型例である。抗精神剤についてのさらなる情報は、Ｇｏ
ｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ＴｈｅＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ， Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍ
ｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９
６）， ｐａｇｅｓ ３９９−４３０において提供され
ており、この刊行物は、参考とすることによって本明細
書に組込む。その他の抗精神病薬の例としては、クロザ
ピン（登録商標Ｃｌｏｚａｎｉ）、ロキサピン（登録商
標Ｌｏｘｉｔａｎｅ）、モルインドン塩酸塩（登録商標
Ｍｏｂａｎ）、チオチキセン（登録商標Ｎｅｖａｎ
ｅ）、オランザピン（登録商標Ｚｙｐｒｅｘａ）、ジプ
ラシドンおよびその薬学的に許容可能な塩、例えば、そ
の塩酸塩、1水和物（登録商標Ｇｅｏｄｏｎ）、プロク
ロルペラジン（登録商標Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ）、Ｐｅｒ
ｐｈｅｎａｚｉｎｅ（登録商標Ｔｒｉｌａｆｏｎ）、ト
ルフルオペラジン塩酸塩（登録商標Ｓｔａｌａｚｉｎ
ｅ）およびリスペリドン（登録商標Ｒｉｓｐｅｒｄａ
ｌ）が挙げられる（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５３rd Ｅｄ．， Ｍｅｄｉｃ
ａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．， Ｍｏ
ｎｔｖａｌｅ， Ｎ．Ｊ． （１９９９） ａｎｄ ｓ
ｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ ｔｈｅｒｅｔｏ）。
【０１１０】本記載内で列挙した特許および公開された
特許出願の各々の開示は、参考とすることによって本明
細書に組込む。また、本発明は、薬学的な担体、ビヒク
ルまたは希釈剤を伴う本発明の少なくとも１つの成長ホ
ルモン分泌促進物質を含む本発明に従う医薬組成物の使
用をその範囲内に含む。本発明は、また、本明細書に開
示した使用のための薬剤を製造するための式Ｉで表され
る化合物の使用をその範囲内に含む。
【０１１１】これら治療剤の組合せは、本発明の成長ホ
ルモン分泌促進物質とともに、その幾つかを本明細書に
記載したが、これら種々の治療剤の望ましい性質を高め
るためにさらなる相補的性質を生ずるのがよい。
【０１１２】これらの組合せにおいて、成長ホルモン分
泌促進物質およびその他の治療剤は、これら化合物およ
び分泌促進物質を単独で使用する時、有効な０．０１〜
１倍の投与レベルの投与範囲内で独立に存在することが
できる。
【０１１３】典型的には、これら組合せの個々の毎日の
投薬は、それらを単独で与える時、それらの単位につい
て最小的に推奨される臨床投薬の約１／５〜最大推奨レ
ベルの範囲であってもよい。これら投与範囲は、分割さ
れた毎日の投薬を許容可能にするのに必要な単位基準に
ついて調節することができ、上記したように、用量は、
病気の性質および重度、患者の体重、個々の食事および
その他の因子に依存して変化させることができるであろ
う。
【０１１４】これら組合せは、当分野公知であり、か
つ、本明細書で考察したようにして、医薬組成物に配合
することができる。本発明は、別個に投与することので
きる活性成分の組合せによる処置に係る態様を有するの
で、本発明は、また、別個の医薬組成物をキットの形で
組合せることに係る。キットは、２つの別個の医薬組成
物：本発明の成長ホルモン分泌促進物質、そのプロドラ
ッグ、または、前記成長ホルモン分泌促進物質または前
記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩；および、本明
細書に記載したような第２の治療剤を含む。キットは、
分けられたボトルまたは分けられたホイルの包みのよう
な別個の組成物を入れるための容器を含むが、しかし、
別個の組成物は、また、１つの未分割の容器内に入れる
こともできる。典型的には、キットは、別個の成分を投
与するための使用説明書を含む。キットの形は、別個の
成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経
口）で投与され、かつ、異なる投薬間隔で投与される
時、または、組合せの個々の成分の滴定が処方医師によ
って所望される時、特に有益である。
【０１１５】このようなキットの例は、いわゆるブリス
ターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ ｐａｃｋ）である。ブリ
スターパックは、包装業界で周知であり、医薬単位剤形
（錠剤、カプセル等）を包装するために広く使用されて
いる。ブリスターパックは、概して、好ましくは、透明
なプラスチック材料製のホイルで覆われた比較的剛性の
材料製のシートからなる。包装プロセスの間、くぼみが
プラスチックホイルに形成される。くぼみは、包装され
る錠剤またはカプセルの寸法および形状を有する。次
に、錠剤またはカプセルがくぼみに置かれ、比較的剛性
の材料シートは、くぼみが形成される方向とは対向する
ホイル面でプラスチックホイルに対してシールされる。
その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイル
とシートとの間のくぼみにシールされる。好ましくは、
シートの強度は、くぼみに手で圧力を加え、それによっ
て、シートに、くぼみの位置で開口が形成され、錠剤ま
たはカプセルをブリスターパックから取り出すことがで
きるようにする。ついで、錠剤またはカプセルは、前記
開口より取り出すことができる。
【０１１６】錠剤またはカプセルの次に、例えば、数字
の形でキットにメモリーエイドを付与し、それによっ
て、このように特定された剤形が摂取されるべき処方の
日時に数字を対応させることが望ましいかもしれない。
このようなメモリーエイドのもう１つの例は、例えば、
以下のように：“第１週、月曜日、火曜日、…等…第２
週、月曜日、火曜日…”等とカードに印刷されるカレン
ダーである。メモリーエイドのその他の変形例も容易に
明らかであろう。“日用量”は、所定の日に摂取される
１個の錠剤またはカプセルまたは数個の錠剤またはカプ
セルであってもよい。また、本明細書に記載する第２の
治療剤の日用量は、１個の錠剤またはカプセルからな
り、他方、成長ホルモン分泌促進物質、そのプロドラッ
グ、または、前記成長ホルモン分泌促進物質または前記
プロドラッグの薬学的に許容可能な塩の日用量は、数個
の錠剤またはカプセルからなってもよいが、これとは逆
であってもよい。メモリーエイドは、これを反映する必
要がある。
【０１１７】本発明のもう１つの特異な実施態様におい
て、それらの意図する使用にふさわしく一度に日用量を
計量分配するように設計された計量分配器が提供され
る。好ましくは、計量分配器は、処方計画とのコンプラ
イアンスをさらに促進するために、メモリーエイドを備
える。このようなメモリーエイドの例は、計量分配され
た日用量の数を示す機械的なカウンターである。このよ
うなメモリーエイドのもう１つの例は、液晶読み出しま
たは音声によるリマインダーシグナルと結合させたバッ
テリー駆動マイクロチップメモリーであり、これは、例
えば、摂取した最後の日用量の日付を読み出すか、およ
び／または、次の用量が摂取されるべき時、それに気付
かせる。
【０１１８】本発明の方法における本明細書に記載した
化合物の有用性は、以下に記載する検定の１つ以上にお
けるそれらの活性によって立証される。
【０１１９】
【実施例】ラットの下垂体細胞からの成長ホルモン放出
の刺激についての検定 以下のプロトコールを使用して、培養したラットの下垂
体細胞からのＧＨ分泌を刺激する能力を有する化合物を
同定する。この試験は、また、投薬レベルを決定するた
めの標準との比較のために有用である。
【０１２０】６週齢の雄ウイスターラットの下垂体から
細胞を単離させる。断頭に続き、カルシウムまたはマグ
ネシウムを含まない冷滅菌Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（Ｈ
ＢＳＳ）に下垂体前葉を取り出す。組織を微細に切り刻
み、ついで、ＨＢＳＳ中１０Ｕ／ｍＬのバクテリアプロ
テアーゼ（ＥＣ３．４．２４．４， Ｓｉｇｍａ Ｐ−
６１４１， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒ
ｉ）を使用して、２サイクルの器械的に補助される酵素
による分散に賦す。組織−酵素混合物を５％ＣＯ 2雰囲
気中スピナーフラスコ（ｓｐｉｎｎｅｒ ｆｌａｓｋ）
内３７℃で３０分間３０ｒｐｍで攪拌し、１０ｍＬピペ
ットを使用し、１５分後および３０分後手で粉砕する。
この混合物を２００×ｇで５分間遠心分離する。馬の血
清（３５％最終濃度）を上澄み液に加え、過剰のプロテ
アーゼを中和する。ペレットを新たなプロテアーゼ（１
０Ｕ／ｍＬ）に再懸濁させ、先の条件下でさらに、約３
０分間攪拌し、手で粉砕し、最終的に、２３−ゲージニ
ードルに通す。再度、馬の血清（３５％最終濃度）を加
え、ついで、両消化産物からの細胞を合わせ、ペレット
とし（２００×ｇ約１５分間）；４．５ｇ／Ｌグルコー
ス、１０％馬血清、２．５％ウシ胎児血清、１％の必須
でないアミノ酸、１００Ｕ／ｍＬのニスタチンおよび５
０ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシン硫酸塩（Ｇｉｂｃｏ Ｇ
ｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を補充
した培養培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄ
Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｄ−ＭＥＭ）に再懸濁
し、カウントする。細胞を６．９−６．５×１０4細胞
／ｃｍ2で４８穴ＣｏｓｔｅｒTM（Ｃａｍｂｒｉｄｇ
ｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）ディッシュに置
き、培養培地で３−４日間培養する。
【０１２１】ＧＨ分泌検定を実施する直前、培養穴は、
放出培地で２回濯ぎ、ついで、放出培地（２５ｍＭのＨ
ｅｐｅｓ、ｐＨ７．４でＤ−ＭＥＭ緩衝され、３７℃で
０．５％のウシ血清アルブミンを含有する）中で３０分
間平衡とする。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、つい
で、予め温めた放出培地に希釈する。検定は、典型的に
は、４つ一組で実施する。検定は、各培養穴に放出培地
（ビヒクルまたは試験化合物を有する）０．５ｍｌを加
えることによって開始される。３７℃で１５分間インキ
ュベーションを実施し、ついで、放出培地の除去によっ
て終了し、放出培地は、２０００×ｇで１５分間遠心分
離すると、細胞物質が除かれる。上澄み液中のラットの
成長ホルモン濃度は、以下に記載する標準放射免疫検定
プロトコールによって決定される。
【０１２２】試験化合物の静脈内投与後のラットにおけ
る外因的に刺激される成長ホルモン放出についての検定 ２１日齢の雌スプレグー−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， Ｍ
Ａ）を、本発明の化合物の試験前ほぼ１週間、局所動物
施設状態（２４℃、１２時間明るく、１２時間暗いサイ
クル）に気候順化させる。全てのラットを水およびペレ
ットとした市販の食事（Ａｇｗａｙ Ｃｏｕｎｔｒｙ
Ｆｏｏｄ， Ｓｙｒａｃｕｓｅ Ｎｙ）に随意なれさせ
る。
【０１２３】実験の当日、食塩水中に１％エタノール、
１ｍＭ酢酸および０．１％のウシ血清アルブミンを含有
するビヒクルに試験化合物を溶解させる。各試験は、３
匹のラットで行う。ラットを秤量し、ナトリウムペンタ
バルビタール（登録商標Ｎｅｍｂｕｔｏｌ、５０ｍｇ／
ｋｇ体重）の腹腔内注射により麻酔する。麻酔薬投与後
１４分間、尾の先端を切断することにより血液試料を採
取し、血液を超遠心分離チューブにドリップさせる（ベ
ースライン血液試料、ほぼ１００μｌ）。麻酔薬投与後
１５分、静脈内注射により、試験化合物を尾の静脈に供
給し、合計注射体積を１ｍＬ／ｋｇ体重とする。本発明
の化合物の投与後、５分、１０分および１５分に、尾か
らさらなる血液試料を採取する。遠心分離（１０℃で１
０分間１４３０×ｇ）により血清が分離するまで、血液
試料は、氷上に保つ。以下に記載するように放射免疫検
定により血清成長ホルモンを測定するまで血清を−８０
℃で貯蔵する。
【０１２４】ラット成長ホルモンの測定 ラット成長ホルモン参照製剤（ＮＩＤＤＫ−ｒＧＨ−Ｒ
Ｐ−２）；および、Ｄｒ． Ａ． Ｐａｒｌｏｗ（Ｈａ
ｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，
Ｔｏｒｒａｎｃｅ， ＣＡ）から入手したサルにおい
て生ずるラット成長ホルモン抗血清（ＮＩＤＤＫ−抗−
ｒＧＨ−Ｓ−５）を使用して、二重抗体放射免疫検定に
より、ラットの成長ホルモン濃度を測定する。さらなる
ラット成長ホルモン（１．５Ｕ／ｍｇ， ＃Ｇ２４１
４， Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｌａｂｓ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇ
ｏ， ＣＡ）をヨード化合物で処理すると、トレーサー
として使用されるクロラミンＴ法により、特異な活性ほ
ぼ３０μＣｉ／μｇである。ヤギの抗血清をサルのＩｇ
Ｇ（ＩＣＮ／Ｃａｐｐｅｌ， Ａｕｒｏｒａ， ＯＨ）
プラスポリエチレングリコール（分子量１０，０００−
２０，０００）に添加し、最終濃度４．３％とすること
により、免疫複合体が得られ；当業者周知の方法に従い
遠心分離により、回収が達成される。この検定は、チュ
ーブ当たり、操作範囲０．０８−２．５μｇラット成長
ホルモンを有する。
【０１２５】経口投与後の犬における成長ホルモン放出
の評価 投与の当日、試験化合物を適当な用量に秤分け、水に溶
解させる。投与は、各投与処方計画について２−４匹の
犬に０．５−３ｍＬ／ｋｇ経口強制飼養の体積で供給さ
れる。リチウムヘパリンを含有する５ｍＬバキュテイナ
ー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）を使用して、直接静脈注射
予備投与および０．１７、０．３３、０．５、０．７
５、１、２、４、６、８および２４時間後投与によって
頚静脈から血液試料（５ｍＬ）を収集する。調製した血
漿は、分析するまで−２０℃に貯蔵する。
【０１２６】イヌの成長ホルモンの測定 イヌ成長ホルモン（ヨード処理用の抗原および参照製剤
ＡＦＰ−１９８３Ｂ）；および、Ｄｒ． Ａ． Ｐａｒ
ｌｏｗ（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃ
ｅｎｔｅｒ， Ｔｏｒｒａｎｃｅ， ＣＡ）から入手し
たサルにおいて生ずるイヌ成長ホルモン抗血清（ＡＦＰ
−２１４５２５７８）を使用して、標準放射免疫検定プ
ロトコールにより、イヌの成長ホルモン濃度を測定す
る。トレーサーは、イヌ成長ホルモンのクロラミンＴヨ
ード処理によって、特異な活性２０−４０μＣｉ／μｇ
を生ずる。ヤギの抗血清をサルのＩｇＧ（ＩＣＮ／Ｃａ
ｐｐｅｌ， Ａｕｒｏｒａ， ＯＨ）プラスポリエチレ
ングリコール（分子量１０，０００−２０，０００）に
添加し、最終濃度４．３％とすることにより、免疫複合
体が得られ；当業者周知の方法に従い遠心分離により、
回収が達成される。この検定は、操作範囲０．０８−
２．５μｇイヌＧＨ／チューブを有する。
【０１２７】健康な若い男性における１つの経口拡大投
与に従う試験化合物についての臨床薬理学の相Ｉ二重盲
プラシーボ制御された研究 ボランティア この研究は、試験化合物２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）
−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２
−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン
−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−
エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロ
ピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩の臨床薬理学
についてのランダムプラシーボ制御された１つの拡大経
口投与の研究である。
【０１２８】以下に挙げる各投与レベルにおいて、コン
ピュータで発生させたランダム化スケジュールに従い、
試験化合物またはプラシーボを投与するために、６人の
健康な若い男性対象を２：１の基準（４人活性：２人プ
ラシーボ）に基づき、ランダムに割り当てた。試験化合
物またはプラシーボを、断食した状態で、対象に水溶液
で経口投与した。評価した用量は、０．３、１、３、１
０、３０、１００ｍｇの試験化合物またはプラシーボで
あった。各協力者は、１つの用量レベルでのみ研究し
た。
【０１２９】この場合の報告形式において、１００ｍｇ
用量の試験化合物を受け入れた４人の対象のうちの２人
が空腹感を自己報告した。上述の記載は、本発明を開示
し、例示するために実施例を挙げたが、本発明の実施
は、特許請求の範囲に記載の請求項およびそれらの等価
体の範囲に入る通常の変形例、適合例または変更例の全
てを包含すると考えるべきであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーク・ジェームズ・ガードナー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ウィリアム・ハラス・ランドシュルツ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 リディア・コデッタ・パン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB05 CC01 DD03 EE02 HH02 HH06 HH09 KK03 KK09 LL04 PP02 PP12 4C086 AA01 AA02 CB05 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 NA15 ZA66 ZA69

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、ＨＥＴは、以下の： 【化２】 からなる群より選択されるヘテロ環部分であり；ｄは、
    ０、１または2であり；ｅは、１または２であり；ｆ
    は、０または１であり；ｎおよびｗは、０、１または２
    であるが、ただし、ｎおよびｗは、両方とも、同時に、
    ０であることはできず；Ｙ2は、酸素または硫黄であ
    り；Ａは、２価の基であり、以下に示す基の左手側は、
    Ｃ’’と連結され、以下に示す基の右手側は、Ｃ’と連
    結され、基： 【化３】 からなる群より選択され；Ｑは、共有結合またはＣＨ2
    であり；Ｗは、ＣＨまたはＮであり；Ｘは、ＣＲ
    9Ｒ10、Ｃ＝ＣＨ2またはＣ＝Ｏであり；Ｙは、ＣＲ9Ｒ
    10、ＯまたはＮＲ2であり；Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまた
    はＳ（Ｏ）2であり；Ｇ1は、水素；ハロ；ヒドロキシ；
    ニトロ；アミノ；シアノ；フェニル；カルボキシル；−
    ＣＯＮＨ2；所望により、１個以上のフェニル、１個以
    上のハロゲンまたは１個以上のヒドロキシ基で独立に置
    換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；所望により、１個以
    上のフェニル、１個以上のハロゲンまたは１個以上のヒ
    ドロキシ基で独立に置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
    シ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ；フェノキシ；−ＣＯ
    Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキルアミノ；所望により、１個以上のフェニル、１個
    以上のハロゲンまたは１個以上のヒドロキシ基で独立に
    置換された−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；所望により、１
    個以上のフェニル、１個以上のハロゲンまたは１個以上
    のヒドロキシ基で独立に置換された−（Ｃ2−Ｃ6）アル
    キニル；所望により、１個以上の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
    基、１個以上のハロゲンまたは１個以上のヒドロキシ基
    で独立に置換された−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；−
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニルまたはジ−（Ｃ
    1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニルであり；Ｇ2および
    Ｇ3は、各々、独立に、水素；ハロ；ヒドロキシ；所望
    により、１−３個のハロ基で独立に置換された−（Ｃ1
    −Ｃ4）アルキル；および、所望により、１−３個のハ
    ロ基で独立に置換された−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから
    なる群より選択され；Ｒ1は、 【化４】 であり；[ここで、Ｒ1の定義におけるアルキルおよびシ
    クロアルキル基は、所望により、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；カルボキシ
    ル；−ＣＯＮＨ2；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    −ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル；１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イルまたは１，２もしくは３個のフッ素基
    で置換されており；Ｙ1は、Ｏ；Ｓ（Ｏ）m；−Ｃ（Ｏ）
    ＮＸ6−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｎ（Ｘ6）Ｃ
    （Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｏ
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；ｑ
    は、０、１、２、３または４であり；ｔは、０、１、２
    または３であり；Ｒ1の定義における前記（ＣＨ2）q基
    および（ＣＨ2）t基は、所望により、ヒドロキシ；（Ｃ
    1−Ｃ4）アルコキシ；カルボキシル；−ＣＯＮＨ2；−
    Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキルエステル；１Ｈ−テトラゾール−５−イルまた
    は１，２もしくは３個のフッ素基あるいは1個もしくは2
    個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で独立に置換されてい
    る。]； Ｒ1Aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル；フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；ピリジル（Ｃ1
    −Ｃ3）アルキル；チアゾリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキルお
    よびチエニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキルからなる群より選択
    されるが、ただし、ヘテロ原子がＣ’’に対してビシナ
    ルである時、Ｒ1Aは、Ｆ；Ｃｌ；ＢｒまたはＩではな
    く；Ｒ2は、水素；（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；−（Ｃ0−Ｃ
    3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル−Ａ1またはＡ1であり；[ここで、Ｒ2の
    定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、所
    望により、ヒドロキシ；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6；−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｓ（Ｏ）m
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ａ1；−Ｃ（Ｏ）
    （Ｘ6）；ＣＦ3；ＣＮまたは１、２もしくは3個の独立
    に選択されるハロ基で置換されている。]；Ｒ3は、
    Ａ1；（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −Ａ1；−（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
    アルキル；−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ 1−（Ｃ1−
    Ｃ5）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ0
    −Ｃ5）アルキル−Ａ1；および、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
    ル−Ｘ1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ 3−Ｃ7）シクロ
    アルキルからなる群より選択され；[ここで、Ｒ3の定義
    におけるアルキル基は、所望により、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１、２、３、４も
    しくは5個の独立に選択されるハロ基または１、２もし
    くは3個の独立して選択される−ＯＸ3基で置換され；Ｘ
    1は、Ｏ；Ｓ（Ｏ）m；−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −；−ＣＸ2＝ＣＸ2−；−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−
    ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−または−Ｃ≡Ｃ−である。]； Ｒ4は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキルであるか、または、Ｒ4は、Ｒ3と
    それらが結合する炭素原子と合さって、（Ｃ5−Ｃ7）シ
    クロアルキル；（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル；酸素、
    硫黄および窒素からなる群より独立に選択される１−4
    個のヘテロ原子を有する一部飽和または完全に飽和な４
    −ないし８−員環を形成するか；または、所望により、
    窒素、硫黄および酸素からなる群より独立に選択される
    １−４個のヘテロ原子を有する、一部飽和、完全に不飽
    和または完全に飽和な５−または６−員環に縮合され
    た、一部飽和または完全に飽和な５−または６−員環か
    らなる２環式環システムであり；Ｘ4は、水素もしくは
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか；または、Ｘ4は、Ｒ
    4と、Ｘ4が結合する窒素原子と、Ｒ4が結合する炭素原
    子と合さって、５−ないし７−員環を形成し；Ｒ6は、
    結合；または、基： 【化５】 であり；[ここで、ａおよびｂは、各々、独立に、０、
    １、２または３であり；Ｘ5およびＸ5aは、各々、独立
    に、水素；ＣＦ3；Ａ1；および、所望により置換された
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択され；（ここ
    で、Ｘ5およびＸ5aの定義における所望により置換され
    た（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、所望により、Ａ1；ＯＸ2；
    −Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ2；
    （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）およ
    び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）からなる群より選択され
    る置換基で置換されている。）であるか；または、炭素
    を有するＸ5またはＸ5aは、窒素原子を有するＲ7および
    Ｒ8と１個または２個のアルキレンブリッジを形成し；
    ここで、各アルキレンブリッジは、１−５個の炭素原子
    を含有するが、ただし、１個のアルキレンブリッジが形
    成される時、Ｘ5またはＸ5aの一方のみが炭素原子上に
    あり、Ｒ7またはＲ8の一方のみが窒素原子上にあり；さ
    らに、ただし、２個のアルキレンブリッジが形成される
    時、Ｘ5およびＸ5aは、炭素原子上にあることはでき
    ず、Ｒ7およびＲ8は、窒素原子上にあることができない
    か；あるいは、Ｘ5がＸ5aとそれらが結合する炭素原子
    と合さって、一部飽和または完全に飽和な３−ないし７
    −員環；または、酸素、硫黄および窒素からなる群より
    独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有する一部飽
    和または完全に飽和な４−ないし８−員環を形成する
    か；あるいは、Ｘ5は、Ｘ5aとそれらが結合する炭素原
    子と合さって、所望により、窒素、硫黄および酸素から
    なる群より独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有
    する、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な５−
    ないし６員環と縮合した、所望により、窒素、硫黄およ
    び酸素からなる群より独立に選択される１個または２個
    のヘテロ原子を有する、一部飽和または完全に飽和な５
    −または６−員環からなる２環式環システム形成し；Ｚ
    1は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ2であるが、ただし、ａおよ
    びｂが両方とも０である時、Ｚ1は、Ｎ−Ｘ2でもなく、
    Ｏでもない。]； または、Ｒ6は、−（ＣＲaＲb）a−Ｅ−（ＣＲaＲb）b
    −であり；ここで、−（ＣＲaＲb）a−基は、式（Ｉ）
    で表される化合物のアミド基のカルボニル炭素と結合
    し；−（ＣＲaＲb）b基は、式（Ｉ）で表される化合物
    の末端窒素原子に結合し；[Ｅは、−Ｏ−；−Ｓ−；−
    ＣＨ＝ＣＨ−；または、 【化６】 から選択される芳香族部分であり；Ｅの定義における前
    記芳香族部分は、所望により、３個以下のハロ；ヒドロ
    キシ；−Ｎ（Ｒc）（Ｒc）；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまた
    は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換され；ＲaおよびＲ
    bは、各発生について、独立に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル；トリフルオロメチル；フェニル；または、一置
    換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；ここで、置換基が、イ
    ミダゾリル、ナフチル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒ
    ドロキシフェニル、−ＯＲc、Ｓ（Ｏ）mＲc、Ｃ（Ｏ）
    ＯＲc、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−Ｎ（Ｒc）（Ｒ
    c）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒc）であるか；または、
    ＲaまたはＲbは、Ｒ7またはＥの一方もしくは両方と独
    立に結合して（この場合、Ｅは、Ｏ、Ｓまたは−ＣＨ＝
    ＣＨ−以外である。）、末端窒素と、ＲaまたはＲbおよ
    びＲ7またはＥ基のアルキル部分との間にアルキレンブ
    リッジを形成してもよく；ここで、ブリッジは、１−８
    個の炭素原子を含有するか；または、ＲaおよびＲbは、
    相互に結合して、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルを形成し
    てもよく；Ｒcは、各発生について、独立に、水素また
    は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；ａおよびｂは、独立
    に、０、１、２または３であるが；ただし、Ｅが−Ｏ−
    または−Ｓ−である場合、ｂは、０または１以外であ
    り；ただし、Ｅが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、ｂは０以
    外である。]；Ｒ7およびＲ8は、各々、独立に、水素；
    または、所望により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
    あり；[ここで、Ｒ7およびＲ8の定義における所望によ
    り置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、所望により、Ａ
    1；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｓ（Ｏ）m
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１−５個のハロ基；１−３個の
    ヒドロキシ基；１−３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキル基または１−３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシ基である。]であるか；Ｒ7およびＲ8は、合さっ
    て、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−を形成することが
    でき；[ここで、Ｌは、Ｃ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｓ（Ｏ）mま
    たはＮ（Ｘ2）である。]；Ｒ9およびＲ10は、各々、水
    素；フッ素；ヒドロキシ；および、１−５個のハロ基
    で、所望により、独立に置換された（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
    ルからなる群より独立に選択され；Ｒ11は、（Ｃ1−
    Ｃ5）アルキル；および、所望により、（Ｃ1−Ｃ5）ア
    ルキル、ハロおよび（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシからなる群
    より各々独立に選択される１−３個の置換基で置換され
    たフェニルからなる群より選択され；Ｒ12は、（Ｃ1−
    Ｃ5）アルキルスルホニル；（Ｃ1−Ｃ5）アルカノイル
    および（Ｃ1−Ｃ5）アルキルからなる群より選択され；
    ここで、アルキル部分は、所望により、１−５個のハロ
    基で独立に置換され；Ａ1は、各発生について、（Ｃ5−
    Ｃ7）シクロアルケニル；フェニル；所望により、酸
    素、硫黄および窒素からなる群より独立に選択される１
    −4個のヘテロ原子を有する、一部飽和、完全に飽和ま
    たは完全に不飽和な４−ないし８−員環；および、所望
    により、窒素、硫黄および酸素からなる群より独立に選
    択される１−４個のヘテロ原子を有する、一部飽和、完
    全に飽和または完全に不飽和な５−または６−員環に縮
    合された、所望により、窒素、硫黄および酸素からなる
    群より独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有す
    る、一部飽和、完全に不飽和または完全に飽和な５−ま
    たは６−員環からなる２環式環システムからなる群より
    独立に選択され；[Ａ1は、各発生について、環の一方；
    または、所望により、両方を、Ａ1が２環式環システム
    である場合、３個以下の置換基で、独立に、所望によ
    り、置換され；各置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＣ
    Ｆ3；ＯＣＦ2Ｈ；ＣＦ3；ＣＨ3；ＯＣＨ3；−ＯＸ6；−
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6；オキ
    ソ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ニトロ；シアノ；ベンジ
    ル；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル；フェニル；フェノキシ；フェニルア
    ルキルオキシ；ハロフェニル；メチレンジオキシ；−Ｎ
    （Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ 6）Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）；−Ｓ
    （Ｏ）2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2−フ
    ェニル；−Ｎ（Ｘ6）Ｓ（Ｏ）2Ｘ6；−ＣＯＮＸ
    11Ｘ12；−Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11Ｘ 12；−ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2Ｘ
    12；−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12；−ＮＸ6Ｓ（Ｏ）2ＮＸ11
    Ｘ12；−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12；イミダゾリル；チアゾリ
    ルおよびテトラゾリルからなる群より独立に選択される
    が；ただし、Ａ1が、所望により、メチレンジオキシで
    置換される場合、それは、１個のメチレンジオキシだけ
    でのみ置換されることができ；（ここで、Ｘ11は、水
    素；または、所望により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルであり；Ｘ11について定義される、所望により置換さ
    れた（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、所望により、フェニル；
    フェノキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル；−Ｓ
    （Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１−５個のハロ基；１
    −３個のヒドロキシ基；１−３個の（Ｃ1−Ｃ10）アル
    カノイルオキシ基または１−３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシ基で独立に置換され；Ｘ12は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル；フェニル；チアゾリル；イミダゾリル；フリ
    ルまたはチエニルであるが、ただし、Ｘ12が水素でない
    時、Ｘ12基は、所望により、Ｃｌ；Ｆ；ＣＨ3；ＯＣ
    Ｈ3；ＯＣＦ3およびＣＦ3からなる群より独立に選択さ
    れる１−３個の置換基で置換されるか；または、Ｘ11お
    よびＸ12は、合さって、−（ＣＨ2）r−Ｌ1−（ＣＨ2）
    r−を形成し；ここで、Ｌ1は、Ｃ（Ｘ2）（Ｘ2）、Ｏ、
    Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｘ2）である。）； ｒは、各発生について、独立に、１、２または３であ
    り；Ｘ2は、各発生について、独立に、水素；所望によ
    り置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；または、所望によ
    り置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；ここ
    で、Ｘ2の定義における所望により置換された（Ｃ1−Ｃ
    6）アルキルおよび所望により置換された（Ｃ3−Ｃ7）
    シクロアルキルは、所望により、−Ｓ（Ｏ） m（Ｃ1−Ｃ
    6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3；１−５個のハロ基また
    は１−３個のＯＸ3基で独立に置換され；Ｘ3は、各発生
    について、独立に、水素；または、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルであり；Ｘ6は、各発生について、独立に、水素；所
    望により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−
    Ｃ6）ハロゲン化されたアルキル；所望により置換され
    た（Ｃ 3−Ｃ7）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ7）ハロゲン
    化されたシクロアルキルであり；ここで、Ｘ6の定義に
    おける所望により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよ
    び所望により置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    は、所望により、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；ヒドロキシ；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；カルボキシル；ＣＯＮＨ2；
    −Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；カルボキシレート
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イルで独立に一置換または二置換されるか；ま
    たは、１原子上に２個のＸ6基が存在し、かつ、Ｘ6が、
    両方とも、独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである時、２
    つの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、所望により、結合して
    いてもよく、２つのＸ6基が結合する原子と合さって、
    所望により、環の員として酸素、硫黄またはＮＸ7を有
    する４−ないし９−員環を形成し；（ここで、Ｘ7は、
    水素；または、所望によりヒドロキシで置換された（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキルである。）； ｍは、各発生について、独立に、０、１または２である
    が；ただし、 １） Ｘ6およびＸ12は、Ｃ（Ｏ）Ｘ6；Ｃ（Ｏ）Ｘ12；
    Ｓ（Ｏ）2Ｘ6またはＳ（Ｏ）2Ｘ12の形でＣ（Ｏ）また
    はＳ（Ｏ）2に結合する時、水素ではありえず； ２） Ｒ6が結合である時、Ｌは、Ｎ（Ｘ2）であり、定
    義−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−における各ｒは、独
    立に、２または３である。〕 で表される化合物；もしくは、その立体異性体混合物；
    ジアステレオマーに富むか、ジアステレオマー的に純粋
    か、エナンチオマーに富むかまたはエナンチオマー的に
    純粋なその異性体；または、そのような化合物のプロド
    ラッグ；その混合物または異性体；あるいは、上記化合
    物、混合物、異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許
    容可能な塩；または、その互変異性体の、患者における
    食欲を刺激するかまたは増進させるための薬剤を製剤す
    るための使用。
  2. 【請求項２】 式Ｉ−Ａ： 【化７】 〔式中、ｆは、０であり；ｎは、０であり、かつ、ｗ
    は、２であるか；もしくは、ｎは、１であり、かつ、ｗ
    は、１であるか；または、ｎは、２であり、かつ、ｗ
    は、０であり；Ｙは、酸素または硫黄であり；Ｒ1は、 【化８】 であり；[ここで、Ｒ1の定義におけるアルキルおよびシ
    クロアルキル基は、所望により、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル；ヒドロキシル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；カルボキ
    シル；−ＣＯＮＨ2；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル；−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステル；１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル；または、１、２もしくは３
    個のフッ素で置換され；Ｙ1は、Ｏ；Ｓ（Ｏ）m；−Ｃ
    （Ｏ）ＮＸ6−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｎ
    （Ｘ6）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
    （Ｘ6）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；ｑは、０、
    １、２、３または４であり；ｔは、０、１、２または３
    であり；前記（ＣＨ2）q基および（ＣＨ2）t基は、各
    々、所望により、ヒドロキシル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
    シ；カルボキシル；−ＣＯＮＨ2；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル；−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステ
    ル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；１、２もしくは３
    個のフッ素；または、１個もしくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキルで置換されていてもよい。]； Ｒ2は、水素；（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；−（Ｃ0−Ｃ3）
    アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル−Ａ1またはＡ1であり；[ここで、Ｒ2の
    定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、所
    望により、ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6；−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｓ
    （Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ａ1；−Ｃ
    （Ｏ）（Ｘ6）；ＣＦ3；ＣＮまたは１、２もしくは３個
    のハロゲンで置換されている。]；Ｒ3は、Ａ1；（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ａ1；−
    （Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；
    −（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ 1−（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
    ル；−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−（Ｃ0−Ｃ5）アル
    キル−Ａ1；または、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｘ1−
    （Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｃ 3−Ｃ7）シクロアルキルで
    あり；[ここで、Ｒ3の定義におけるアルキル基は、所望
    により、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｃ
    （Ｏ）ＯＸ3；１、２、３、４もしくは５個のハロゲ
    ン；または、１、２もしくは３個のＯＸ3で置換され；
    Ｘ1は、Ｏ；Ｓ（Ｏ）m；−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −；−ＣＸ2＝ＣＸ2−；−Ｎ（Ｘ2）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−
    ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2）−または−Ｃ≡Ｃ−である。]； Ｒ4は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキルであり；Ｘ4は、水素または（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキルであるか；または、Ｘ4は、Ｒ4とＸ4が
    結合する窒素原子とＲ4が結合する炭素原子と合さっ
    て、５−７員環を形成し；Ｒ6は、結合であるか；また
    は、基： 【化９】 [ここで、ａおよびｂは、独立に、０、１、２または３
    であり；Ｘ5およびＸ5aは、各々、水素；トリフルオロ
    メチル；Ａ1；および、所望により置換された（Ｃ1−Ｃ
    6）アルキルからなる群より独立に選択され；Ｘ5および
    Ｘ5aの定義における所望により置換された（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルは、所望により、Ａ1；ＯＸ2；−Ｓ（Ｏ）
    m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ2；（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキル；−Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）および−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｘ2）（Ｘ2）からなる群より選択される置換
    基で置換されている。]；であり；Ｒ7およびＲ8は、独
    立に、水素；または、所望により置換された（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルであり；ここで、Ｒ7およびＲ8の定義に
    おける所望により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、
    所望により、Ａ1；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１−５個のハ
    ロゲン；１−３個のヒドロキシ；１−３個の−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたは１−３個の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシで独立に置換されているか；または、
    Ｒ7およびＲ8は、合さって、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ
    2）r−を形成し；[ここで、Ｌは、Ｃ（Ｘ2）（Ｘ2）；
    Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｘ2）である。]；Ｒ1の定義におけ
    るＡ1は、所望により、酸素、硫黄および窒素からなる
    群より独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有す
    る、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な４−８
    員環；および、所望により、窒素、硫黄および酸素から
    なる群より独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有
    する、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な５−
    または６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から
    なる群より独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有
    する、一部飽和、完全に不飽和または完全に飽和な５−
    または６−員環からなる２環式環システムであり；
    Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の定義におけるＡ1は、独
    立に、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル；フェニル；また
    は、所望により、酸素、硫黄および窒素からなる群より
    独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有する、一部
    飽和、完全に飽和または完全に不飽和な４−ないし８−
    員環；および、所望により、窒素、硫黄および酸素から
    なる群より独立に選択される１−４個のヘテロ原子を有
    する、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な５−
    または６−員環に縮合した、所望により、窒素、硫黄お
    よび酸素からなる群より独立に選択される１−４個のヘ
    テロ原子を有する、一部飽和、完全に不飽和または完全
    に飽和な５−または６−員環からなる２環式環システム
    であり；[Ａ1は、各発生について、独立に、所望によ
    り、環の一方、または、所望により、両方において、Ａ
    1が２環式環システムである場合、３個以下の置換基で
    置換され；各置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＣ
    Ｆ3；ＯＣＦ2Ｈ；ＣＦ3；ＣＨ3；ＯＣＨ3；−ＯＸ6；−
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｃ（Ｏ）ＯＸ6；オキ
    ソ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ニトロ；シアノ；ベンジ
    ル；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル；フェニル；フェノキシ；フェニルア
    ルキルオキシ；ハロフェニル；メチレンジオキシ；−Ｎ
    （Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ6）Ｃ（Ｏ）（Ｘ6）；−ＳＯ
    2Ｎ（Ｘ6）（Ｘ6）；−Ｎ（Ｘ6）ＳＯ2−フェニル；−
    Ｎ（Ｘ6）ＳＯ2Ｘ6；−ＣＯＮＸ11Ｘ12；−ＳＯ2ＮＸ11
    Ｘ12；−ＮＸ6ＳＯ2Ｘ12；−ＮＸ6ＣＯＮＸ11Ｘ12；−
    ＮＸ6ＳＯ2ＮＸ11Ｘ12；−ＮＸ6Ｃ（Ｏ）Ｘ12；イミダ
    ゾリル、チアゾリルまたはテトラゾリルからなる群より
    独立に選択されるが、ただし、Ａ1が所望によりメチレ
    ンジオキシで置換されている場合には、それは、１個の
    メチレンジオキシでのみ置換することができ；（ここ
    で、Ｘ11は、水素；または、所望により置換された（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキルであり；Ｘ11について定義される所望
    により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、所望によ
    り、フェニル；フェノキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカ
    ルボニル；−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１−５
    個のハロゲン；１−３個のヒドロキシ；１−３個の（Ｃ
    1−Ｃ10）アルカノイルオキシまたは１−３個の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシで独立に置換されており；Ｘ12は、水
    素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；フェニル；チアゾリル；イ
    ミダゾリル；フリルまたはチエニルであるが、ただし、
    Ｘ12が水素でない時、Ｘ12は、所望により、Ｃｌ；Ｆ；
    ＣＨ3；ＯＣＨ3；ＯＣＦ3およびＣＦ3からなる群より独
    立に選択される１−３個の置換基で置換されるか；また
    は、Ｘ11およびＸ12は、合さって、−（ＣＨ2）r−Ｌ1
    −（ＣＨ2）r−を形成し；ここで、Ｌ1は、Ｃ（Ｘ2）
    （Ｘ2）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｘ2）である。）]； ｒは、各発生について、独立に、１、２または３であ
    り；Ｘ2は、各発生について、独立に、水素；所望によ
    り置換された（Ｃ1−C6）アルキル；または、所望によ
    り置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；ここ
    で、Ｘ2の定義における所望により置換された（Ｃ1−Ｃ
    6）アルキルおよび所望により置換された（Ｃ3−Ｃ7）
    シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3、１−５個のハロゲンまたは１−
    ３個のＯＸ3で独立に置換され；Ｘ3は、各発生につい
    て、独立に、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｘ6は、独立に、水素；所望により置換された（Ｃ1−Ｃ
    6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）ハロゲン化されたアルキ
    ル；所望により置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
    ル；（Ｃ3−Ｃ7）−ハロゲン化されたシクロアルキルで
    あり；ここで、Ｘ6の定義における所望により置換され
    た（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび所望により置換された
    （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、所望により、１個また
    は２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；ヒドロキシル；（Ｃ1
    −Ｃ4）アルコキシ；カルボキシル；ＣＯＮＨ2；−Ｓ
    （Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；カルボキシレート（Ｃ1
    −Ｃ4）アルキルエステルまたは１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イルによって独立に置換されるか；または、１つの
    原子上に２個のＸ6基が存在し、両方のＸ6が独立に（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキルである時、その２個の（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基は、所望により結合していてもよく；２個のＸ
    6基が結合する原子と合さって、所望により、酸素、硫
    黄またはＮＸ7を有する４−ないし９−員環を形成し；
    ここで、Ｘ7は、水素；または、所望により、ヒドロキ
    シルで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；およ
    び、ｍは、各発生について、独立に、０、１または２で
    あるが；ただし、Ｘ6およびＸ12は、それがＣ（Ｏ）
    Ｘ6；Ｃ（Ｏ）Ｘ12；ＳＯ2Ｘ6またはＳＯ2Ｘ12の形でＣ
    （Ｏ）またはＳ（Ｏ）2に結合する時、水素であること
    はできず；および、Ｒ6が結合である時、Ｌは、Ｎ
    （Ｘ2）であり、−（ＣＨ2）r−Ｌ−（ＣＨ2）r−の定
    義における各ｒは、独立に、２または３である。〕で表
    される化合物；その化合物のラセミのジアステレオマー
    混合物または前記化合物の光学異性体；または、その薬
    学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ；あるいは、
    その互変異性体である、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 化合物、そのプロドラッグ；または、前
    記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容可能な
    塩が、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジ
    ル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，
    ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン
    −５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２
    −オキソ−エチル）−イソブチルアミド；２−アミノ−
    Ｎ−〔２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３
    −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
    ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−
    （Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル〕
    −イソブチルアミド，Ｌ−タートレート；２−アミノ−
    Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオ
    キシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−
    （Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２
    −トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ、４，６，７
    −ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−
    ５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミ
    ド；および、２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４
    −ジフロオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
    ２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イル
    メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−
    ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−
    ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−
    メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸
    塩；からなる群より選択される、請求項２に記載の使
    用。
  4. 【請求項４】 化合物、そのプロドラッグ；または、前
    記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容可能な
    塩が、２−アミノ−Ｎ−[１（Ｒ）−ベンジルオキシメ
    チル−２−〔１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン
    −２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−
    エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラ
    ジン−７−イル〕−２−オキソ−エチル]−２−メチル
    −プロピオンアミド；および、２−アミノ−Ｎ−（１
    （Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキ
    ソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
    （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ
    −イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−
    オキソ−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドの
    （Ｌ）−（＋）−酒石酸塩；からなる群より選択され
    る、請求項１に記載の使用。
  5. 【請求項５】 患者がヒトである、請求項１に記載の使
    用。
  6. 【請求項６】 ヒトが、中高年の急性の病気であるか、
    慢性の病気であるか、免疫反応が十分に発揮しえない
    か、免疫抑制されるか、癌の化学療法を受けているか、
    または、神経性食欲不振を有する、請求項５に記載の使
    用。
  7. 【請求項７】 薬剤が、さらに、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲ
    Ｐ−１、ＧＨＲＰ−２、ヘキサレリン、成長ホルモン放
    出因子、成長ホルモン放出因子の類縁体、ＩＧＦ−Ｉお
    よびＩＧＦ−ＩＩからなる群より選択される組換え成長
    ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求
    項１に記載の使用。
  8. 【請求項８】 薬剤が、さらに、抗うつ剤、そのプロド
    ラッグ、または、前記抗うつ剤または前記プロドラッグ
    の薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の使
    用。
  9. 【請求項９】 前記抗うつ剤が、ノルエピネフィリン再
    利用阻害剤（ＮＥＲＩ）、選択的なセロトニン再利用阻
    害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（Ｍ
    ＡＯ）、組合せＮＥＲＩ／ＳＳＲＩ、もしくは、非定型
    的な抗うつ剤、前記抗うつ剤のプロドラッグ、または、
    前記抗うつ剤または前記プロドラッグの薬学的に許容可
    能な塩である、請求項８に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 前記選択的なセロトニン再利用阻害剤
    （ＳＳＲＩ）が、シタロプラム、フェモキセチン、フル
    オキセチン、フラボキサミン、インダルピン、インデロ
    キサジン、ミルナサイプラン、パロキセチン、セルトラ
    リン、セルトラリン塩酸塩、シブトラミンまたはジメル
    ジン；前記ＳＳＲＩのプロドラッグ；または、前記ＳＳ
    ＲＩまたは前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩で
    ある、請求項９に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 薬剤が、さらに、制吐薬、そのプロド
    ラッグ；または、前記制吐薬または前記プロドラッグの
    薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 制吐薬が、メクリジン塩酸塩、プロク
    ロルペラジン、プロメタジン、トリメトベンズアミド塩
    酸塩またはオンダンセトロン塩酸塩である、請求項１１
    に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 薬剤が、さらに、抗精神病薬、そのプ
    ロドラッグ；または、前記抗精神病薬または前記プロド
    ラッグの薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載
    の使用。
  14. 【請求項１４】 抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハ
    ロペリドール、クロザピン、ロキサピン、モルインドン
    塩酸塩、チオチキセン、オランザピン、ジプラシドン、
    ジプラシドン塩酸塩、プロクロルペラジン、パーフェナ
    ジン、トリフルオペラジン塩酸塩またはリスペリドンで
    ある、請求項１３に記載の使用。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL144468A0 (en) * 2000-07-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status
US8637503B2 (en) 2003-05-16 2014-01-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Phenothiazine enantiomers as agents for the prevention of bone loss
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
CA2698808A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof
PE20091102A1 (es) 2007-12-17 2009-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores imidazolo-, oxazolo-, y tiazolopirimidina del trpv1
NZ746394A (en) * 2012-09-27 2019-01-25 Aratana Therapeutics Inc Compositions and methods of use of an inappetance-controlling compound
KR20180108916A (ko) 2015-01-28 2018-10-04 아라타나 세라퓨틱스, 인크. 체중-증량 화합물의 장기 사용을 위한 조성물 및 방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2095786A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-09 Franco J. Vaccarino Method of stimulating appetite
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5767124A (en) * 1995-10-27 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
TW432073B (en) * 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
AU2334097A (en) * 1996-03-21 1997-10-10 Merck & Co., Inc. 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
WO1997036873A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
AU3220097A (en) * 1996-05-22 1997-12-09 Arch Development Corporation Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue
AU4342097A (en) * 1996-09-13 1998-04-02 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
JP3514774B2 (ja) * 1997-06-25 2004-03-31 ファイザー・インク 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体
UA53716C2 (uk) * 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
US6358951B1 (en) * 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues

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