JP6450192B2 - トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物 - Google Patents

トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP6450192B2
JP6450192B2 JP2014557791A JP2014557791A JP6450192B2 JP 6450192 B2 JP6450192 B2 JP 6450192B2 JP 2014557791 A JP2014557791 A JP 2014557791A JP 2014557791 A JP2014557791 A JP 2014557791A JP 6450192 B2 JP6450192 B2 JP 6450192B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino acid
peptidomimetic macrocycle
peptidomimetic
macrocycle
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014557791A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015508777A5 (ja
JP2015508777A (ja
Inventor
ゲラヴァイス，ヴァンサン
コンリー，クリストファー・アール
レンティーニ，スコット・ポール
Original Assignee
エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド
エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド, エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド filed Critical エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド
Publication of JP2015508777A publication Critical patent/JP2015508777A/ja
Publication of JP2015508777A5 publication Critical patent/JP2015508777A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6450192B2 publication Critical patent/JP6450192B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

[0001] ヒト転写因子タンパク質ｐ５３はＤＮＡ損傷および細胞ストレスに反応して細胞周期停止およびアポトーシスを誘導し、それにより細胞の悪性形質転換からの保護において重要な役割を果たしている。Ｅ３ユビキチンリガーゼＭＤＭ２（ＨＤＭ２としても知られている）は、ｐ５３のトランス活性化活性を中和する直接結合相互作用を通してｐ５３の機能を負に制御し、ｐ５３タンパク質の核からの搬出をもたらし、ｐ５３をユビキチン化−プロテアソーム経路による分解へと向ける。欠失、変異、またはＭＤＭ２の過剰発現のいずれかによるｐ５３活性の喪失は、ヒトの癌における最も一般的な欠陥である。野生型ｐ５３を発現する腫瘍は、活性なｐ５３を安定化する、またはその濃度を増大させる薬剤に弱い。この状況において、ＭＤＭ２の活性の阻害はｐ５３活性を回復させて癌細胞をインビトロおよびインビボでアポトーシスに対して再度感受性にするための検証されたアプローチとして現れてきた。ＭＤＭＸ（ＭＤＭ４）はより最近類似のｐ５３の負の制御因子として同定されており、研究はＭＤＭ２およびＭＤＭＸのｐ５３結合接触面の間の著しい構造上の相同性を明らかにしてきた。ｐ５３−ＭＤＭ２およびｐ５３−ＭＤＭＸのタンパク質間相互作用はｐ５３の同じ１５残基のアルファヘリックスのトランス活性化ドメインにより媒介されており、それはＭＤＭ２およびＭＤＭＸの表面上の疎水性の裂溝の中に挿入される。ｐ５３のこのドメイン内の３残基（Ｆ１９、Ｗ２３、およびＬ２６）は、ＭＤＭ２およびＭＤＭＸへの結合に必須である。
[0002] ｐ５３、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸに結合してその活性を調節することができる化合物に関するかなりの必要性が残っている。本明細書において、ｐ５３の活性を調節するｐ５３に基づくペプチドミメティック大環状化合物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ）を提供する。本明細書において、ｐ５３、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸタンパク質間の相互作用を阻害するｐ５３に基づくペプチドミメティック大環状化合物も提供する。さらに、本明細書において、癌および他の過剰増殖性疾患が含まれるがこれらに限定されない疾患を処置するために用いることができるｐ５３に基づくペプチドミメティック大環状化合物を提供する。
[0003] 本明細書において、ヒトｐ５３の一部に関連する安定に架橋したペプチド（“ｐ５３ペプチドミメティック大環状化合物”）を記載する。これらの架橋したペプチドは、一緒に分子内架橋を形成する少なくとも２つの修飾されたアミノ酸を含有し、それはｐ５３のＭＤＭ２への結合に、およびｐ５３のＭＤＭＸへの結合に重要であると考えられているｐ５３の一部のアルファヘリックス二次構造を安定化するのを助けることができる。従って、本明細書で記載される架橋したポリペプチドは、架橋していない対応するポリペプチドと対比して向上した生物学的活性を有することができる。そのｐ５３ペプチドミメティック大環状化合物は、ｐ５３のＭＤＭ２への、および／またはｐ５３のＭＤＭＸへの結合に干渉し、それにより機能するｐ５３を遊離させ、その破壊を阻害すると考えられている。本明細書で記載されるｐ５３ペプチドミメティック大環状化合物は、療法的に、例えばｐ５３の望ましくなく低いレベルもしくは低い活性を特徴とする癌および他の障害を処置するために、および／またはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸの活性の望ましくなく高いレベルを特徴とする癌および他の障害を処置するために用いることができる。そのｐ５３ペプチドミメティック大環状化合物は、不適切な細胞周期停止およびアポトーシスの病気、例えば神経変性および免疫不全に加えて、過剰な細胞生存および増殖の病気、例えば癌および自己免疫をもたらす、ｐ５３転写経路の制御の混乱と関係するあらゆる障害の処置のためにも有用であり得る。一部の態様において、そのｐ５３ペプチドミメティック大環状化合物はＭＤＭ２（例えばＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受入番号：２２８９５２；ＧＩ：２２８９５２）および／またはＭＤＭＸ（ＭＤＭ４とも呼ばれる；ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受入番号：８８７０２７９１；ＧＩ：８８７０２７９１）に結合する。
[0004] １観点において、本明細書において、表４、表４ａ、表４ｂ、または表５中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％、８０％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物を提供する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、表６、表６ａ、表７、表７ａ、または表７ｂに示されるようなペプチドではない。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は表４から選択されるアミノ酸配列を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は表４ａから選択されるアミノ酸配列を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は表４ｂから選択されるアミノ酸配列を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は表５から選択されるアミノ酸配列を有する。
[0005] あるいは、前記のペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列は上記のように選択され、かつさらにここでその大環状化合物には全炭素（ａｌｌ ｃａｒｂｏｎ）架橋もトリアゾールも含まれない。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物はヘリックス、例えばα−ヘリックスを含む。他の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物はα，α−ジ置換アミノ酸を含む。ペプチドミメティック大環状化合物は、少なくとも２つのアミノ酸のα−位を連結するクロスリンカーを含むことができる。前記の２つのアミノ酸の少なくとも１つはα，α−ジ置換アミノ酸であることができる。
[0006] 一部の態様において、次式のペプチドミメティック大環状化合物が提供される：
［式中：
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｂはアミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ３は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫは独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ７は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ８は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの和は２、３、または６であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[0007] 一部の態様において、ｖおよびｗは１〜３０の整数である。一部の態様において、ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である。
[0008] 一部の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は３または６である。一部の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は３である。他の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は６である。
[0009] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｕ＝１かつｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸はアルギニン（Ｒ）ではなく、および／またはＥにより表される２番目のＣ末端アミノ酸はトレオニン（Ｔ）ではないという条件付きで特許請求される。例えば、ｕ＝１かつｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸および／または２番目のＣ末端アミノ酸は正に荷電した側鎖も極性非荷電側鎖も含まない。一部の態様において、ｕ＝１かつｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸および／または２番目のＣ末端アミノ酸は疎水性側鎖を含む。例えば、ｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸および／または２番目のＮ末端アミノ酸は疎水性側鎖、例えば大きい疎水性側鎖を含む。
[0010] 一部の態様において、ｗは３〜１０００である。例えば、Ｅにより表される３番目のアミノ酸は大きい疎水性側鎖を含む。
[0011] 次式のペプチドミメティック大環状化合物も提供される：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２ （配列番号：１）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ３は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫは独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ７は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ８は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[0012] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は次式を有する：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２ （配列番号：２）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[0013] 一部の態様において、式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物が提供される：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２ （配列番号：１）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ３は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫは独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ７は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ８は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ９は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりＲａおよび／またはＲｂで置換されており；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[0014] 一部の態様において、式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物が提供される：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２ （配列番号：２）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ９は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりＲａおよび／またはＲｂで置換されており；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[0015] 一部の態様において、表４、４ａ、または４ｂ中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含む式（Ｉ）のペプチドミメティック大環状化合物が提供され、ここでそのペプチドミメティック大環状化合物は次式を有する：
［式中：
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｂはアミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ３は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫは独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ７は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ８は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ９は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりＲａおよび／またはＲｂで置換されており；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの和は２、３、または６であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[0016] 一部の態様において、式ＩＩのペプチドミメティック大環状化合物が提供される：
［式中：
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｂはアミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ４−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ４−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ４−］であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは置換されていないか、またはＲ５で置換されており；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの和は２、３、または６であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[0017] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｕ＝１かつｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸はアルギニン（Ｒ）ではなく、および／またはＥにより表される２番目のＣ末端アミノ酸はトレオニン（Ｔ）ではないという条件付きで特許請求される。例えば、ｕ＝１かつｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸および／または２番目のＣ末端アミノ酸は正に荷電した側鎖も極性非荷電側鎖も含まない。一部の態様において、ｕ＝１かつｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸および／または２番目のＣ末端アミノ酸は疎水性側鎖を含む。例えば、ｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸および／または２番目のＮ末端アミノ酸は疎水性側鎖、例えば大きい疎水性側鎖を含む。
[0018] 一部の態様において、ｗは３〜１０００である。例えば、Ｅにより表される３番目のアミノ酸は大きい疎水性側鎖を含む。
[0019] 次式のペプチドミメティック大環状化合物も提供される：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２ （配列番号：１）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは置換されていないか、またはＲ５で置換されており；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[0020] 次式のペプチドミメティック大環状化合物も提供される：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２ （配列番号：２）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは置換されていないか、またはＲ５で置換されており；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[0021] 一部の態様において、それぞれのＥは独立してＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である。一部の態様において、［Ｄ］ｖは−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である。
[0022] 一部の態様において、ｗは３〜１０、例えば３〜６、３〜８、６〜８、または６〜１０の整数である。一部の態様において、ｗは３である。他の態様において、ｗは６である。一部の態様において、ｖは１〜１０、例えば２〜５の整数である。一部の態様において、ｖは２である。
[0023] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比してＭＤＭ２またはＭＤＭＸへの向上した結合親和性を有する。他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したＭＤＭＸ対ＭＤＭ２への結合親和性の比率を有する。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのｐ５３陽性腫瘍細胞株に対する抗腫瘍有効性を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのｐ５３陽性腫瘍細胞株におけるアポトーシスの誘導を示す。他の例において、請求項１のペプチドミメティック大環状化合物であって、ここでそのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したｐ５３陽性対ｐ５３陰性または変異体腫瘍細胞株に関するインビトロ抗腫瘍有効性比率を有する。一部の例において、その向上したインビトロでの有効性比率は１〜２９、３０以上４９まで、または５０以上である。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのｐ５３陽性腫瘍に対する抗腫瘍有効性を有する。一部の例において、その向上したインビボでの有効性比率は２９まで、３０以上４９まで、または５０以上である。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのｐ５３陽性腫瘍におけるアポトーシスの誘導を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞透過性を有する。他の場合において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有する。
[0024] 一部の態様において、Ｘａａ５はＧｌｕまたはそのアミノ酸アナログである。一部の態様において、Ｘａａ５はＧｌｕまたはそのアミノ酸アナログであり、ここでそのペプチドミメティック大環状化合物は、Ｘａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した特性、例えば向上した結合親和性、向上した可溶性、向上した細胞有効性、向上した細胞透過性、向上したインビボもしくはインビトロ抗腫瘍有効性、または向上したアポトーシスの誘導を有する。
[0025] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、Ｘａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したＭＤＭ２またはＭＤＭＸに対する結合親和性を有する。他の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、Ｘａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したＭＤＭＸ対ＭＤＭ２に対する結合親和性の比率を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物はＸａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有し、またはそのペプチドミメティック大環状化合物はＸａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞有効性を有する。
[0026] 一部の態様において、Ｘａａ５はＧｌｕまたはそのアミノ酸アナログであり、ここでそのペプチドミメティック大環状化合物は、Ｘａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した生物学的活性、例えば向上した結合親和性、向上した可溶性、向上した細胞有効性、向上したヘリックス性、向上した細胞透過性、向上したインビボもしくはインビトロ抗腫瘍有効性、または向上したアポトーシスの誘導を有する。
[0027] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、そのｐ５３−／−細胞株に対する結合親和性よりも少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、７０倍、または１００倍大きいｐ５３＋／＋細胞株に対する活性を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、そのｐ５３−／−細胞株に対する結合親和性よりも１〜２９倍、３０〜４９倍、または５０倍以上大きいｐ５３＋／＋細胞株に対する活性を有する。活性は、例えばＩＣ５０値として測定することができる。例えば、そのｐ５３＋／＋細胞株はＳＪＳＡ−１、ＲＫＯ、ＨＣＴ−１１６、またはＭＣＦ−７であり、ｐ５３−／−細胞株はＲＫＯ−Ｅ６またはＳＷ−４８０である。一部の態様において、そのペプチドは１μＭ未満のｐ５３＋／＋細胞株に対するＩＣ５０を有する。
[0028] 一部の態様において、Ｘａａ５はＧｌｕまたはそのアミノ酸アナログであり、そのペプチドミメティック大環状化合物はそのｐ５３−／−細胞株に対する結合親和性よりも少なくとも１０倍大きいｐ５３＋／＋細胞株に対する活性を有する。
[0029] 加えて、対象にペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、対象において癌を処置する方法が提供される。対象にペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、対象においてｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸの活性を調節する方法、または対象にそのようなペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、対象においてｐ５３ならびにＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用に拮抗する方法も提供される。
援用
[0030] 本明細書中で言及するすべての刊行物、特許および特許出願を、あたかもそれぞれの刊行物、特許、または特許出願を具体的かつ個々に援用すると示した場合と同じ程度まで本明細書に援用する。
[0031] 本明細書で用いられる際、用語“大環状化合物（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ）”は、少なくとも９個の共有結合した原子により形成されるリングまたは環が含まれる化学構造を有する分子を指す。
[0032] 本明細書で用いられる際、用語“ペプチドミメティック大環状化合物”または“架橋したポリペプチド”は、複数のペプチド結合ならびに同じ分子内の第１の天然存在または非天然存在アミノ酸残基（またはアナログ）および第２の天然存在または非天然存在アミノ酸残基（またはアナログ）の間で大員環を形成する少なくとも１つの大員環形成リンカーにより連結された複数のアミノ酸残基を含む化合物を指す。ペプチドミメティック大環状化合物には、大員環形成リンカーが第１アミノ酸残基（またはアナログ）のα炭素を第２アミノ酸残基（またはアナログ）のα炭素に連結している態様が含まれる。そのペプチドミメティック大環状化合物には場合により１個以上のアミノ酸残基および/またはアミノ酸アナログ残基間に１個以上の非ペプチド結合が含まれ、場合により大員環を形成するいずれかに加えて１個以上の非天然存在アミノ酸残基またはアミノ酸アナログ残基が含まれる。“対応する架橋していないポリペプチド”は、ペプチドミメティック大環状化合物の文脈において言及される場合、その大環状化合物と同じ長さの、その大環状化合物に対応する野生型配列の同等の天然アミノ酸を含むポリペプチドに関するものと理解される。
[0033] 本明細書で用いられる際、用語“安定性”は、円二色性、ＮＭＲもしくは別の生物物理学的測定法により測定した際のペプチドミメティック大環状化合物による溶液中での定められた二次構造の維持、またはインビトロもしくはインビボでのタンパク質分解性の分解への抵抗性を指す。本発明で考慮される二次構造の限定ではない例は、α−ヘリックス、３１０ヘリックス、β−ターン、およびβ−プリーツシート(β−ｐｌｅａｔｅｄ ｓｈｅｅｔ）である。
[0034] 本明細書で用いられる際、用語“ヘリックス安定性”は、円二色性またはＮＭＲにより測定した際のペプチドミメティック大環状化合物によるαヘリックス構造の維持を指す。例えば、一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は、円二色性により決定した際のα−ヘリックス性において、対応する架橋していない大環状化合物と比較して少なくとも１．２５倍、１．５倍、１．７５倍または２倍の増大を示す。
[0035] 用語“アミノ酸”は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。適切なアミノ酸には、限定ではなく、天然存在アミノ酸ならびに有機合成または他の代謝経路により調製された非天然存在アミノ酸のＤ−およびＬ−異性体両方が含まれる。アミノ酸という用語には、本明細書で用いられる際、限定ではなく、α−アミノ酸、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびアミノ酸アナログが含まれる。
[0036] 用語“α−アミノ酸”は、α−炭素として指定される炭素に結合したアミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。
[0037] 用語“β−アミノ酸”は、アミノ基およびカルボキシル基両方をβ配置で含有する分子を指す。
[0038] 用語“天然存在アミノ酸”は、天然において合成されるペプチド中に一般的にあり、１文字略号Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＶにより知られる２０種類のアミノ酸のいずれか１つを指す。
[0039] 下記の表は天然アミノ酸の特性の要約を示す。
[0040] “疎水性アミノ酸”には、限定ではなく、小疎水性アミノ酸（ｓｍａｌｌ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ）および大疎水性アミノ酸（ｌａｒｇｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ）が含まれる。“小疎水性アミノ酸”は、グリシン、アラニン、プロリン、およびそのアナログである。“大疎水性アミノ酸”は、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、およびそのアナログである。“極性アミノ酸”は、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、チロシン、およびそのアナログである。“荷電アミノ酸”は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびそのアナログである。
[0041] 用語“アミノ酸アナログ”は、構造的にアミノ酸に類似し、ペプチドミメティック大環状化合物の形成においてアミノ酸の代わりに使用することができる分子を指す。アミノ酸アナログには、限定ではなく、β−アミノ酸、およびアミノ基またはカルボキシル基が同様に反応性の基により置換されたアミノ酸（例えば、第一級アミンの第二級もしくは第三級アミンによる置換、またはカルボキシ基のエステルによる置換）が含まれる。
[0042] 用語“非天然アミノ酸”は、天然において合成されるペプチド中に一般的にあり１文字略号Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＶにより知られる２０種類のアミノ酸の１つではないアミノ酸を指す。非天然アミノ酸またはアミノ酸アナログには、限定ではなく、下記に従う構造が含まれる。
[0043] アミノ酸アナログにはβ−アミノ酸アナログが含まれる。β−アミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：環状β−アミノ酸アナログ；β−アラニン；（Ｒ）−β−フェニルアラニン；（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−酢酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（１−ナフチル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フリル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ベンゾチエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ピリジル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ヨードフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ピリジル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−ペンタフルオロ−フェニル酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−ヘキセン酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニルペンタン酸；（Ｒ）−３−アミノ−６−フェニル−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−酢酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（１−ナフチル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−フリル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ベンゾチエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ピリジル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ヨードフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ピリジル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−ペンタフルオロ−フェニル酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニルペンタン酸；（Ｓ）−３−アミノ−６−フェニル−５−ヘキセン酸；１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸；１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸；３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（２−チエニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸；３−アミノアジピン酸；Ｄ−β−フェニルアラニン；β−ロイシン；Ｌ−β−ホモアラニン；Ｌ−β−ホモアスパラギン酸 γ−ベンジルエステル；Ｌ−β−ホモグルタミン酸 δ−ベンジルエステル；Ｌ−β−ホモイソロイシン；Ｌ−β−ホモロイシン；Ｌ−β−ホモメチオニン；Ｌ−β−ホモフェニルアラニン；Ｌ−β−ホモプロリン；Ｌ−β−ホモトリプトファン；Ｌ−β−ホモバリン；Ｌ−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−β−ホモリジン；Ｎω−Ｌ−β−ホモアルギニン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモヒドロキシプロリン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモセリン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモトレオニン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモチロシン；γ−トリチル−Ｌ−β−ホモアスパラギン；（Ｒ）−β−フェニルアラニン；Ｌ−β−ホモアスパラギン酸 γ−ｔ−ブチルエステル；Ｌ−β−ホモグルタミン酸 δ−ｔ−ブチルエステル；Ｌ−Ｎω−β−ホモリジン；Ｎδ−トリチル−Ｌ−β−ホモグルタミン；Ｎω−２，２，４，６，７−ペンタメチル−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル−Ｌ−β−ホモアルギニン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモヒドロキシ−プロリン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモセリン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモトレオニン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモチロシン；２−アミノシクロペンタンカルボン酸；および２−アミノシクロヘキサンカルボン酸。
[0044] アミノ酸アナログには、アラニン、バリン、グリシンまたはロイシンのアナログが含まれる。アラニン、バリン、グリシン、およびロイシンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：α−メトキシグリシン；α−アリル−Ｌ−アラニン；α−アミノイソ酪酸；α−メチル−ロイシン；β−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニン；β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン；β−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン；β−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン；β−（２−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（２−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−（２−チエニル）−Ｄ−アラニン；β−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン；β−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−（４−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−クロロ−Ｌ−アラニン；β−シアノ−Ｌ−アラニン；β−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン；β−シクロペンテン−１−イル−アラニン；β−シクロペンチル−アラニン；β−シクロプロピル−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；β−ｔ−ブチル−Ｄ−アラニン；β−ｔ−ブチル−Ｌ−アラニン；γ−アミノ酪酸；Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；２，４−ジニトロ−フェニルグリシン；２，５−ジヒドロ−Ｄ−フェニルグリシン；２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸；２−フルオロ−フェニルグリシン；３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸；３−フルオロ−バリン；４，４，４−トリフルオロ−バリン；４，５−デヒドロ−Ｌ−ｌｅｕ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；４−フルオロ−Ｄ−フェニルグリシン；４−フルオロ−Ｌ−フェニルグリシン；４−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルグリシン；５，５，５−トリフルオロ−ロイシン；６−アミノヘキサン酸；シクロペンチル−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｄ−α，β−ジアミノプロピオン酸；Ｄ−α−アミノ酪酸；Ｄ−α−ｔ−ブチルグリシン；Ｄ−（２−チエニル）グリシン；Ｄ−（３−チエニル）グリシン；Ｄ−２−アミノカプロン酸；Ｄ−２−インダニルグリシン；Ｄ−アリルグリシン・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｄ−シクロヘキシルグリシン；Ｄ−ノルバリン；Ｄ−フェニルグリシン；β−アミノ酪酸；β−アミノイソ酪酸；（２−ブロモフェニル）グリシン；（２−メトキシフェニル）グリシン；（２−メチルフェニル）グリシン；（２−チアゾイル）グリシン；（２−チエニル）グリシン；２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸；Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；Ｌ−α−アミノ酪酸；Ｌ−α−ｔ−ブチルグリシン；Ｌ−（３−チエニル）グリシン；Ｌ−２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸；Ｌ−２−アミノカプロン酸 ジシクロヘキシル−アンモニウム塩；Ｌ−２−インダニルグリシン；Ｌ−アリルグリシン・ジシクロヘキシル アンモニウム塩；Ｌ−シクロヘキシルグリシン；Ｌ−フェニルグリシン；Ｌ−プロパルギルグリシン；Ｌ−ノルバリン；Ｎ−α−アミノメチル−Ｌ−アラニン；Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；β−シクロプロピル−Ｌ−アラニン；（Ｎ−β−（２，４−ジニトロフェニル））−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−４−メチルトリチル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−γ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−４−メチルトリチル）−Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−４−メチルトリチル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；４，５−デヒドロ−Ｌ−ロイシン；シクロペンチル−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ；シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ；Ｄ−アリルグリシン；Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニン；Ｌ−１−ピレニルアラニン；Ｌ−２−アミノカプロン酸；Ｌ−アリルグリシン；Ｌ−ホモシクロヘキシルアラニン；およびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−ＯＨ。
[0045] アミノ酸アナログにはさらにアルギニンまたはリジンのアナログが含まれる。アルギニンおよびリジンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：シトルリン；Ｌ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸；Ｌ−２−アミノ−３−ウレイドプロピオン酸；Ｌ−シトルリン；Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨ；Ｌｙｓ（Ｎ３）−ＯＨ；Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン；Ｎω−ニトロ−Ｄ−アルギニン；Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン；α−メチル−オルニチン；２，６−ジアミノヘプタン二酸；Ｌ−オルニチン；（Ｎδ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−オルニチン；（Ｎδ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−オルニチン；（Ｎδ−４−メチルトリチル）−Ｄ−オルニチン；（Ｎδ−４−メチルトリチル）−Ｌ−オルニチン；Ｄ−オルニチン；Ｌ−オルニチン；Ａｒｇ（Ｍｅ）（Ｐｂｆ）−ＯＨ；Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（非対称）；Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（対称）；Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ；Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨ・ＨＣｌ；Ｌｙｓ（Ｍｅ３）−ＯＨクロリド；Ｎω−ニトロ−Ｄ−アルギニン；およびＮω−ニトロ−Ｌ−アルギニン。
[0046] アミノ酸アナログには、アスパラギン酸またはグルタミン酸のアナログが含まれる。アスパラギン酸およびグルタミン酸のアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：α−メチル−Ｄ−アスパラギン酸；α−メチル−グルタミン酸；α−メチル−Ｌ−アスパラギン酸；γ−メチレン−グルタミン酸；（Ｎ−γ−エチル）−Ｌ−グルタミン；［Ｎ−α−（４−アミノベンゾイル）］−Ｌ−グルタミン酸；２，６−ジアミノピメリン酸；Ｌ−α−アミノスベリン酸；Ｄ−２−アミノアジピン酸；Ｄ−α−アミノスベリン酸；α−アミノピメリン酸；イミノ二酢酸；Ｌ−２−アミノアジピン酸；トレオ−β−メチル−アスパラギン酸；γ−カルボキシ−Ｄ−グルタミン酸 γ，γ−ジ−ｔ−ブチルエステル；γ−カルボキシ−Ｌ−グルタミン酸 γ，γ−ジ−ｔ−ブチルエステル；Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）−ＯＨ；Ｌ−Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ；およびピログルタミン酸。
[0047] アミノ酸アナログには、システインおよびメチオニンのアナログが含まれる。システインおよびメチオニンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：Ｃｙｓ（ファルネシル）−ＯＨ、Ｃｙｓ（ファルネシル）−ＯＭｅ、α−メチル−メチオニン、Ｃｙｓ（２−ヒドロキシエチル）−ＯＨ、Ｃｙｓ（３−アミノプロピル）−ＯＨ、２−アミノ−４−（エチルチオ）酪酸、ブチオニン、ブチオニンスルホキシイミン、エチオニン、メチオニン メチルスルホニウムクロリド、セレノメチオニン、システイン酸、［２−（４−ピリジル）エチル］−ＤＬ−ペニシラミン、［２−（４−ピリジル）エチル］−Ｌ−システイン、４−メトキシベンジル−Ｄ−ペニシラミン、４−メトキシベンジル−Ｌ−ペニシラミン、４−メチルベンジル−Ｄ−ペニシラミン、４−メチルベンジル−Ｌ−ペニシラミン、ベンジル−Ｄ−システイン、ベンジル−Ｌ−システイン、ベンジル−ＤＬ−ホモシステイン、カルバモイル−Ｌ−システイン、カルボキシエチル−Ｌ−システイン、カルボキシメチル−Ｌ−システイン、ジフェニルメチル−Ｌ−システイン、エチル−Ｌ−システイン、メチル−Ｌ−システイン、ｔ−ブチル−Ｄ−システイン、トリチル−Ｌ−ホモシステイン、トリチル−Ｄ−ペニシラミン、シスタチオニン、ホモシスチン、Ｌ−ホモシスチン、（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン、セレノ−Ｌ−シスチン、シスタチオニン、Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−ＯＨ、およびアセトアミドメチル−Ｄ−ペニシラミン。
[0048] アミノ酸アナログには、フェニルアラニンおよびチロシンのアナログが含まれる。フェニルアラニンおよびチロシンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれる：β−メチル−フェニルアラニン、β−ヒドロキシフェニルアラニン、α−メチル−３−メトキシ−ＤＬ−フェニルアラニン、α−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２，４−ジクロロ−フェニルアラニン、２−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、２−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、２−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、２−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、２−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、２；４；５−トリヒドロキシ−フェニルアラニン、３，４，５−トリフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４，５−トリフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジメトキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン、３，５−ジヨード−Ｄ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロニン、３−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、３−アミノ−Ｌ−チロシン、３−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、３−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−フルオロ−チロシン、３−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、３−メトキシ−Ｌ−チロシン、３−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｄ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン、４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、チロキシン、３，３−ジフェニルアラニン、チロニン、エチル−チロシン、およびメチル−チロシン。
[0049] アミノ酸アナログには、プロリンのアナログが含まれる。プロリンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：３，４−デヒドロ−プロリン、４−フルオロ−プロリン、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−プロリン、チアゾリジン−２−カルボン酸、およびｔｒａｎｓ−４−フルオロ−プロリン。
[0050] アミノ酸アナログには、セリンおよびトレオニンのアナログが含まれる。セリンおよびトレオニンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、２−アミノ−３−エトキシブタン酸、２−アミノ−３−メトキシブタン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸、およびα−メチルセリン。
[0051] アミノ酸アナログには、トリプトファンのアナログが含まれる。トリプトファンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：α−メチル−トリプトファン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン；１−メチル−トリプトファン；４−メチル−トリプトファン；５−ベンジルオキシ−トリプトファン；５−ブロモ−トリプトファン；５−クロロ−トリプトファン；５−フルオロ−トリプトファン；５−ヒドロキシ−トリプトファン；５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン；５−メトキシ−トリプトファン；５−メトキシ−Ｌ−トリプトファン；５−メチル−トリプトファン；６−ブロモ−トリプトファン；６−クロロ−Ｄ−トリプトファン；６−クロロ−トリプトファン；６−フルオロ−トリプトファン；６−メチル−トリプトファン；７−ベンジルオキシ−トリプトファン；７−ブロモ−トリプトファン；７−メチル−トリプトファン；Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン−３−カルボン酸；６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−１−カルボン酸；７−アザトリプトファン；Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン−３−カルボン酸；５−メトキシ−２−メチル−トリプトファン；および６−クロロ−Ｌ−トリプトファン。
[0052] 一部の態様において、アミノ酸アナログはラセミ体である。一部の態様において、アミノ酸アナログのＤ異性体が用いられる。一部の態様において、アミノ酸アナログのＬ異性体が用いられる。他の態様において、アミノ酸アナログはＲまたはＳ立体配置であるキラル中心を含む。さらに他の態様において、β−アミノ酸アナログのアミノ基（単数または複数）を、保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ基）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トシル等で置換する。さらに他の態様において、β−アミノ酸アナログのカルボン酸官能基を、例えばそのエステル誘導体として保護する。一部の態様において、アミノ酸アナログの塩が用いられる。
[0053] “非必須”アミノ酸残基は、本明細書で用いられる際、ポリペプチドの本質的な生物学的または生化学的活性（例えば受容体の結合または活性化）を消失させる、または実質的に変化させることなく変化させることができる、ポリペプチドの野生型配列中に存在するアミノ酸残基である。
[0054] “必須”アミノ酸残基は、本明細書で用いられる際、変化させた場合に結果としてポリペプチドの本質的な生物学的または生化学的活性（例えば受容体の結合または活性化）の消失または実質的な消失をもたらす、ポリペプチドの野生型配列中に存在するアミノ酸残基である。
[0055] “保存的アミノ酸置換”は、アミノ酸残基を類似の側鎖を有する異なるアミノ酸残基で置き換えるアミノ酸置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で定められている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｋ、Ｒ、Ｈ）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｄ、Ｅ）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｃ）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ）、ベータ−分枝側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｔ、Ｖ、Ｉ）、および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ｈ）が含まれる。従って、例えばポリペプチド中の予測される非必須アミノ酸残基を、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置き換える。許容可能な置換の他の例は、等配電子的（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）考慮（例えば、メチオニンの代わりにノルロイシン）または他の特性（例えば、フェニルアラニンの代わりに２−チエニルアラニン、またはトリプトファンの代わりに６−Ｃｌ−トリプトファン）に基づく置換である。
[0056] 用語“キャッピング基”は、主題ペプチドミメティック大環状化合物のポリペプチド鎖のカルボキシ末端またはアミノ末端のどちらかに存在する化学的部分を指す。カルボキシ末端のキャッピング基には、非修飾カルボン酸（すなわち−ＣＯＯＨ）、または置換基を有するカルボン酸が含まれる。例えば、カルボキシ末端をアミノ基で置換して、Ｃ末端においてカルボキサミドを生成することができる。多様な置換基には、第一級および第二級アミン（ペグ化第二級アミンが含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。Ｃ末端に関する代表的な第二級アミンキャッピング基には下記のものが含まれる。
[0057] アミノ末端のキャッピング基には、非修飾アミン（すなわち−ＮＨ２）、または置換基を有するアミンが含まれる。例えば、アミノ末端をアシル基で置換して、Ｎ末端においてカルボキサミドを生成することができる。多様な置換基には、置換されたアシル基（Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ７〜Ｃ３０カルボニルが含まれる）およびペグ化カルバメートが含まれるが、これらに限定されない。Ｎ末端に関する代表的なキャッピング基には下記のものが含まれる。
[0058] 用語“員（ｍｅｍｂｅｒ）”は、本明細書で大環状化合物または大員環形成リンカーと合わせて用いられる際、大員環を形成している、または形成することができる原子を指し、置換基または側鎖原子を除外する。類似により、シクロデカン、１，２−ジフルオロ−デカンおよび１，３−ジメチルシクロデカンは、水素もしくはフルオロ置換基またはメチル側鎖は大員環の形成に参加しないため、全て１０員の大環状化合物とみなされる。
[0059] 記号“
”は、分子構造の一部として用いられる場合、単結合またはｔｒａｎｓもしくはｃｉｓ二重結合を指す。
[0060] 用語“アミノ酸側鎖”は、アミノ酸中のα−炭素（または別の主鎖原子）に結合した部分を指す。例えば、アラニンに関するアミノ酸側鎖はメチルであり、フェニルアラニンに関するアミノ酸側鎖はフェニルメチルであり、システインに関するアミノ酸側鎖はチオメチルであり、アスパラギン酸に関するアミノ酸側鎖はカルボキシメチルであり、チロシンに関するアミノ酸側鎖は４−ヒドロキシフェニルメチルである、等。他の非天然存在アミノ酸側鎖、例えば天然において生じるアミノ酸側鎖（例えば、アミノ酸代謝産物）または合成により作られるアミノ酸側鎖（例えば、α，αジ置換アミノ酸）も含まれる。
[0061] 用語“α，αジ置換アミノ酸”は、２つの天然または非天然アミノ酸側鎖に結合している炭素（α−炭素）に結合したアミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子または部分を指す。
[0062] 用語“ポリペプチド”は、共有結合（例えば、アミド結合）により連結された２個以上の天然または非天然存在アミノ酸を包含する。本明細書で記載されるようなポリペプチドには、完全長タンパク質（例えば、完全にプロセシングされたタンパク質）ならびにより短いアミノ酸配列（例えば、天然存在タンパク質の断片または合成ポリペプチド断片）が含まれる。
[0063] 用語“大環状化試薬（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）”または“大員環形成試薬”は、本明細書で用いられる際、２つの反応性基の間の反応を媒介することによりペプチドミメティック大環状化合物を調製するために用いることができるあらゆる試薬を指す。反応性基は、例えばアジドおよびアルキンであることができ、その場合、大環状化試薬には、限定ではなく、Ｃｕ試薬、例えば反応性Ｃｕ（Ｉ）種を供給する試薬、例えばＣｕＢｒ、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆ、ならびに還元剤、例えばアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムの添加によりその場で活性なＣｕ（Ｉ）試薬に変換することができるＣｕ（ＩＩ）塩、例えばＣｕ（ＣＯ２ＣＨ３）２、ＣｕＳＯ４、およびＣｕＣｌ２が含まれる。大環状化試薬には、さらに例えば、反応性Ｒｕ（ＩＩ）を供給することができる当技術分野で既知のＲｕ試薬、例えばＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４または他のＲｕ試薬が含まれ得る。他の場合において、その反応性基は末端オレフィンである。そのような態様において、その大環状化試薬または大員環形成試薬はメタセシス触媒であり、これには安定化された後周期遷移金属カルベン錯体触媒、例えばＶＩＩＩ属遷移金属カルベン触媒が含まれるが、これらに限定されない。例えば、そのような触媒は、＋２酸化状態、１６の電子数を有し、５配位した、ＲｕおよびＯｓ金属中心である。他の例では、触媒はＷまたはＭｏ中心を有する。多様な触媒が下記の文献で開示されている：Grubbs et al., “Ring Closing Metathesis and Related Processes in Organic Synthesis” Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452、米国特許第５，８１１，５１５号；米国特許第７，９３２，３９７号；米国特許出願公開第２０１１／００６５９１５号；米国特許出願公開第２０１１／０２４５４７７号；Yu et al., “Synthesis of Macrocyclic Natural Products by Catalyst-Controlled Stereoselective Ring-Closing Metathesis”, Nature 2011, 479, 88；およびPeryshkov et al., “Z-Selective Olefin Metathesis Reactions Promoted by Tungsten Oxo Alkylidene Complexes”, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20754。さらに他の場合において、その反応性基はチオール基である。そのような態様において、その大環状化試薬は、例えば２つのチオール反応性基、例えばハロゲン基で官能化されたリンカーである。
[0064] 用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはそのラジカルを指す。
[0065] 用語“アルキル”は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖である炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０はその基が１個から１０個まで（１個および１０個を含む）の炭素原子をその中に有することを示す。数値表記が一切ない場合、“アルキル”は１〜２０個（１個および２０個を含む）の炭素原子をその中に有する鎖（直鎖または分枝鎖）である。
[0066] 用語“アルキレン”は、二価アルキル（すなわち、−Ｒ−）を指す。
[0067] 用語“アルケニル”は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖である炭化水素鎖を指す。アルケニル部分は、示された数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０はその基が２個から１０個まで（２個および１０個を含む）の炭素原子をその中に有することを示す。用語“低級アルケニル”は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル鎖を指す。数値表記が一切ない場合、“アルケニル”は２〜２０個（２個および２０個を含む）の炭素原子をその中に有する鎖（直鎖または分枝鎖）である。
[0068] 用語“アルキニル”は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖である炭化水素鎖を指す。アルキニル部分は、示された数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０はその基が２個から１０個まで（２個および１０個を含む）の炭素原子をその中に有することを示す。用語“低級アルキニル”は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル鎖を指す。数値表記が一切ない場合、“アルキニル”は２〜２０個（２個および２０個を含む）の炭素原子をその中に有する鎖（直鎖または分枝鎖）である。
[0069] 用語“アリール”は６炭素単環式または１０炭素二環式の芳香族環系を指し、ここで各環の０、１、２、３または４個の原子が置換基により置換されている。アリール基の例にはフェニル、ナフチル等が含まれる。用語“アリールアルコキシ”は、アリールで置換されたアルコキシを指す。
[0070] “アリールアルキル”は、上記で定義したようなアリール基であって、そのアリール基の水素原子の１個が上記で定義したようなＣ１〜Ｃ５アルキル基で置き換えられているアリール基を指す。アリールアルキル基の代表例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−プロピルフェニル、３−プロピルフェニル、４−プロピルフェニル、２−ブチルフェニル、３−ブチルフェニル、４−ブチルフェニル、２−ペンチルフェニル、３−ペンチルフェニル、４−ペンチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−イソブチルフェニル、３−イソブチルフェニル、４−イソブチルフェニル、２−ｓｅｃ−ブチルフェニル、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、２−ｔ−ブチルフェニル、３−ｔ−ブチルフェニルおよび４−ｔ−ブチルフェニル。
[0071] “アリールアミド”は、上記で定義したようなアリール基であって、そのアリール基の水素原子の１個が１個以上の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられているアリール基を指す。アリールアミド基の代表例には、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、および４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジルが含まれる。
[0072] “アルキル複素環”は、上記で定義したようなＣ１〜Ｃ５アルキル基であって、そのＣ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１個が複素環で置き換えられているＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキル複素環基の代表例には、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾールが含まれるが、これらに限定されない。
[0073] “アルキルアミド”は、上記で定義したようなＣ１〜Ｃ５アルキル基であって、そのＣ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１個が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられているＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキルアミド基の代表例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２。
[0074] “アルカノール”は、上記で定義したようなＣ１〜Ｃ５アルキル基であって、そのＣ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１個がヒドロキシル基で置き換えられているＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルカノール基の代表例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ。
[0075] “アルキルカルボキシ”は、上記で定義したようなＣ１〜Ｃ５アルキル基であって、そのＣ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１個が−ＣＯＯＨ基で置き換えられているＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキルカルボキシ基の代表例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨ。
[0076] 用語“シクロアルキル”には、本明細書で用いられる際、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和環状炭化水素基が含まれ、ここでそのシクロアルキル基はさらに場合により置換されている。いくつかのシクロアルキル基には、限定ではなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
[0077] 用語“ヘテロアリール”は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式の環系を指し、前記のヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され（例えば、炭素原子、および単環式、二環式または三環式の場合それぞれ１〜３、１〜６または１〜９個のＯ、ＮまたはＳのヘテロ原子）、ここで各環の０、１、２、３または４個の原子が置換基により置換されている。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル等が含まれる。
[0078] 用語“ヘテロアリールアルキル”または用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを指す。用語“ヘテロアリールアルコキシ”は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシを指す。
[0079] 用語“ヘテロアリールアルキル”または用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを指す。用語“ヘテロアリールアルコキシ”は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシを指す。
[0080] 用語“ヘテロシクリル”は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する、非芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式の環系を指し、前記のヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され（例えば、炭素原子、および単環式、二環式または三環式の場合それぞれ１〜３、１〜６または１〜９個のＯ、ＮまたはＳのヘテロ原子）、ここで各環の０、１、２または３個の原子が置換基により置換されている。ヘテロシクリル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル等が含まれる。
[0081] 用語“置換基”は、あらゆる分子、化合物または部分上の第２の原子または基、例えば水素原子に置き換わる基を指す。適切な置換基には、限定ではなく、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）、アリール、アラルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、およびシアノ基が含まれる。
[0082] 一部の態様において、１種類以上の本明細書で開示される化合物は１個以上の不斉中心を含有し、従ってラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。１態様において、別途明記しない限り、これらの化合物の異性型は本発明に含まれる。一部の態様において、１種類以上の本明細書で開示される化合物は多数の互変異性型でも表され、そのような場合、その１種類以上の化合物には本明細書で記載される化合物の全ての互変異性型が含まれる（例えば、環系のアルキル化が結果として多数の部位におけるアルキル化をもたらす場合、その１種類以上の化合物には全てのそのような反応生成物が含まれる）。別途明記しない限り、そのような化合物の全てのそのような異性型が本発明に含まれる。別途明記しない限り、本明細書で記載される化合物の全ての結晶形態が本発明に含まれる。
[0083] 本明細書で用いられる際、用語“増大させる”および“減少させる”は、それぞれ少なくとも５％の統計的に有意な（すなわち、ｐ＜０．１）増大または減少を引き起こすことを意味する。
[0084] 本明細書で用いられる際、変数に関する数値範囲の列挙は、本発明はその範囲内の値のいずれかと等しい変数を用いて実施することができることを伝えることを意図している。従って、本質的に不連続である変数に関して、その変数はその数値範囲（その範囲の終点を含む）内のいずれかの整数値に等しい。同様に、本質的に連続的である変数に関して、その変数はその数値範囲（その範囲の終点を含む）内のいずれかの実数値に等しい。一例として、限定ではなく、０〜２の値を有すると記載されている変数は、その変数が本質的に不連続である場合は０、１または２の値をとり、その変数が本質的に連続的である場合は０．０、０．１、０．０１、０．００１の値、または≧０かつ≦２であるあらゆる他の実数値をとる。
[0085] 本明細書で用いられる際、別途具体的に示さない限り、語“または”は包含的な“および／または”の意味で用いられており、排他的な“どちらか／または”の意味では用いられていない。
[0086] 用語“平均して”は、各データ点に関して少なくとも３つの独立した反復（ｒｅｐｌｉｃａｔｅｓ）を実施することから得られた平均値を表す。
[0087] 用語“生物活性”は、大環状化合物の構造的および機能的特性を包含する。生物活性は、例えば構造安定性、アルファ−ヘリックス性、標的に関する親和性、タンパク質分解性の分解に対する抵抗性、細胞透過性、細胞内安定性、インビボ安定性、またはそれらのあらゆる組み合わせである。
[0088] 用語“結合親和性”は、例えばペプチドミメティック大環状化合物および標的の間の結合相互作用の強さを指す。結合親和性は、例えば平衡解離定数（“ＫＤ”）として表すことができ、それは濃度の尺度である単位（例えばＭ、ｍＭ、μＭ、ｎＭ等）で表される。数値的には、結合親和性およびＫＤ値は、より低い結合親和性がより高いＫＤ値に対応し、一方でより高い結合親和性がより低いＫＤ値に対応するように、逆に変動する。高い結合親和性が望ましい場合、“向上した”結合親和性はより高い結合親和性、従ってより低いＫＤ値を指す。
[0089] 用語“結合親和性の比率”は、第１の結合相互作用の解離定数（ＫＤ値）（分子）対第２の結合相互作用の解離定数（分母）の比率を指す。従って、標的１対標的２に対する“低減した結合親和性の比率”は、ＫＤ（標的１）/ＫＤ（標的２）として表される比率に関するより低い値を指す。この概念は、標的１対標的２に関する“向上した選択性”として特性付けることもでき、それは標的１に関するＫＤ値における減少または標的２に関するＫＤ値に関する値における増大のどちらによることもできる。
[0090] 用語“インビトロ有効性”は、被験化合物、例えばペプチドミメティック大環状化合物がインビトロの試験系またはアッセイにおいて有益な結果をもたらす程度を指す。インビトロ有効性は、例えば“ＩＣ５０”または“ＥＣ５０”の値として測定することができ、それはその試験系における最大の作用の５０％をもたらすその被験化合物の濃度を表す。
[0091] 用語“インビトロ有効性の比率”または“インビトロ有効性比率”は、第１のアッセイからのＩＣ５０またはＥＣ５０値（分子）対第２のアッセイからのＩＣ５０またはＥＣ５０値（分母）の比率を指す。従って、向上したアッセイ１対アッセイ２に関するインビトロ有効性比率は、ＩＣ５０（アッセイ１）／ＩＣ５０（アッセイ２）として、あるいはＥＣ５０（アッセイ１）／ＥＣ５０（アッセイ２）として表される比率に関するより低い値を指す。この概念はアッセイ１対アッセイ２における“向上した選択性”として特性付けることもでき、それは標的１に関するＩＣ５０もしくはＥＣ５０値における減少または標的２に関するＩＣ５０もしくはＥＣ５０値に関する値における増大のどちらによることもできる。
[0092] 本発明の１以上の特定の態様の詳細を添付の図面および以下の記載において述べる。本発明の他の特徴、目的、および利点は、その記載および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
ペプチドミメティック大環状化合物
[0093] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は式（Ｉ）を有する：
［式中：
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｂはアミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ３は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫは独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ７は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ８は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの和は２、３、または６であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[0094] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は次式を有する：
［式中：
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｂはアミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ４−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ４−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ４−］であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは置換されていないか、またはＲ５で置換されており；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの和は２、３、または６であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[0095] 一部の態様において、ｖおよびｗは１〜３０の整数である。一部の態様において、ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である。
[0096] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｕ＝１かつｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸はアルギニン（Ｒ）ではなく、および／またはＥにより表される２番目のＣ末端アミノ酸はトレオニン（Ｔ）ではないという条件付きで特許請求される。例えば、ｕ＝１かつｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸および／または２番目のＣ末端アミノ酸は正に荷電した側鎖も極性非荷電側鎖も含まない。一部の態様において、ｕ＝１かつｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸および／または２番目のＣ末端アミノ酸は疎水性側鎖を含む。例えば、ｗ＝２である場合、Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸および／または２番目のＮ末端アミノ酸は疎水性側鎖、例えば大きい疎水性側鎖を含む。
[0097] 一部の態様において、ｗは３〜１０００である。例えば、Ｅにより表される３番目のアミノ酸は大きい疎水性側鎖を含む。
[0098] 式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物の一部の態様において、Ｌ１およびＬ２は、単独または組み合わせのどちらにおいても、全炭化水素鎖もチオエーテルも形成しない。式ＩＩのペプチドミメティック大環状化合物の他の態様において、Ｌ１およびＬ２は、単独または組み合わせのどちらにおいても、全炭化水素鎖もトリアゾールも形成しない。
[0099] １例において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。別の例において、Ｒ１およびＲ２の両方が独立してアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。一部の態様において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはメチルである。他の態様において、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
[00100] 一部の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚは少なくとも３である。他の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一部の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は３または６である。一部の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は３である。他の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚの和は６である。大環状化合物または大環状化合物前駆体中のＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのそれぞれの存在は独立して選択される。例えば、ｘが３である場合の式［Ａ］ｘにより表される配列は、アミノ酸が同一ではない態様（例えばＧｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａ）ならびにアミノ酸が同一である態様（例えばＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ）を包含する。これは示した範囲中のｘ、ｙ、またはｚのあらゆる値に当てはまる。同様に、ｕが１より大きい場合、それぞれの化合物は同じまたは異なるペプチドミメティック大環状化合物を包含することができる。例えば、化合物は異なるリンカーの長さまたは化学組成を含むペプチドミメティック大環状化合物を含むことができる。
[00101] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物はα−ヘリックスである二次構造を含み、Ｒ８は−Ｈであり、これはヘリックス内水素結合を可能にする。一部の態様において、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つはα，α−ジ置換アミノ酸である。１例において、Ｂはα，α−ジ置換アミノ酸である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは２−アミノイソ酪酸である。他の態様において、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは
である。
[00102] 他の態様において、第１のＣαから第２のＣαまで測定した場合の大員環形成リンカーＬの長さは、所望の二次ペプチド構造、例えば第１のＣα〜第２のＣαの残基が含まれるが必ずしもこれに限定されないそのペプチドミメティック大環状化合物の残基により形成されるα−ヘリックスを安定化するように選択される。
[00103] 次式のペプチドミメティック大環状化合物も提供される：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２ （配列番号：１）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ３は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫは独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ７は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ８は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[00104] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は次式を有する：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２ （配列番号：２）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[00105] 次式のペプチドミメティック大環状化合物も提供される：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２ （配列番号：１）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは置換されていないか、またはＲ５で置換されており；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[00106] 次式のペプチドミメティック大環状化合物も提供される：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２ （配列番号：２）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは置換されていないか、またはＲ５で置換されており；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
[00107] １態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は下記のものであり：
式中、それぞれのＲ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。
[00108] 関連する態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は下記のものであり：
式中、Ｒ１’およびＲ２’は独立してアミノ酸である。
[00109] 他の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は下記に示す式のいずれかの化合物であり：
式中、“ＡＡ”はいずれかの天然または非天然アミノ酸側鎖を表し、“
”は上記で定義したような［Ｄ］ｖ、［Ｅ］ｗであり、ｎは０〜２０、５０、１００、２００、３００、４００または５００の整数である。一部の態様において、ｎは０である。他の態様において、ｎは５０未満である。
[00110] 式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物に関する大員環形成リンカーＬの典型的な態様を下記に示す。
[00111] 他の態様において、式ＩまたはＩＩの化合物中のＤおよび／またはＥは細胞による取込みを促進するためにさらに修飾されている。一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物の脂質付加またはＰＥＧ化は細胞による取込みを促進し、生物学的利用能を増大させ、血液循環を増大させ、薬物動態を変化させ、免疫原性を減少させ、および／または必要とされる投与頻度を減少させる。
[00112] 他の態様において、式ＩまたはＩＩの化合物中の［Ｄ］および［Ｅ］の少なくとも１つは追加の大員環形成リンカーを含む部分を表し、従ってそのペプチドミメティック大環状化合物は少なくとも２つの大員環形成リンカーを含む。特定の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は２つの大員環形成リンカーを含む。１態様において、ｕは２である。
[00113] 一部の態様において、本明細書で記載される大員環形成リンカーのいずれかを、表４、４ａ、４ｂ、６、および６ａにおいて示される配列のいずれかとのあらゆる組み合わせで用いることができ、本明細書で示されるＲ−置換基のいずれかとのあらゆる組み合わせでも用いることができる。
[00114] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は少なくとも１つのα−ヘリックスモチーフを含む。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物中のＡ、Ｂおよび／またはＣには１つ以上のα−ヘリックスが含まれる。一般的な事柄として、α−ヘリックスにはターンあたり３〜４個のアミノ酸残基が含まれる。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物のα−ヘリックスには１〜５ターンが含まれ、従って３〜２０個のアミノ酸残基が含まれる。特定の態様において、そのα−ヘリックスには１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンが含まれる。一部の態様において、その大員環形成リンカーはそのペプチドミメティック大環状化合物内に含まれるα−ヘリックスモチーフを安定化する。従って、一部の態様において、第１のＣαから第２のＣαまでの大員環形成リンカーＬの長さは、α−ヘリックスの安定性を増大させるように選択される。一部の態様において、その大員環形成リンカーはそのα−ヘリックスの１ターンから５ターンまでに及ぶ。一部の態様において、その大員環形成リンカーはそのα−ヘリックスのおおよそ１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンに及ぶ。一部の態様において、その大員環形成リンカーの長さはそのα−ヘリックスのターンあたりおおよそ５Å〜９Å、またはそのα−ヘリックスのターンあたりおおよそ６Å〜８Åである。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ１ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ５個の炭素−炭素結合〜１３個の炭素−炭素結合、おおよそ７個の炭素−炭素結合〜１１個の炭素−炭素結合、またはおおよそ９個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ２ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ８個の炭素−炭素結合〜１６個の炭素−炭素結合、おおよそ１０個の炭素−炭素結合〜１４個の炭素−炭素結合、またはおおよそ１２個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ３ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ１４個の炭素−炭素結合〜２２個の炭素−炭素結合、おおよそ１６個の炭素−炭素結合〜２０個の炭素−炭素結合、またはおおよそ１８個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ４ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ２０個の炭素−炭素結合〜２８個の炭素−炭素結合、おおよそ２２個の炭素−炭素結合〜２６個の炭素−炭素結合、またはおおよそ２４個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ５ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ２６個の炭素−炭素結合〜３４個の炭素−炭素結合、おおよそ２８個の炭素−炭素結合〜３２個の炭素−炭素結合、またはおおよそ３０個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ１ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ４原子〜１２原子、おおよそ６原子〜１０原子、またはおおよそ８原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ２ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ７原子〜１５原子、おおよそ９原子〜１３原子、またはおおよそ１１原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ３ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ１３原子〜２１原子、おおよそ１５原子〜１９原子、またはおおよそ１７原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ４ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ１９原子〜２７原子、おおよそ２１原子〜２５原子、またはおおよそ２３原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ５ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ２５原子〜３３原子、おおよそ２７原子〜３１原子、またはおおよそ２９原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ１ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ１７員〜２５員、おおよそ１９員〜２３員、またはおおよそ２１員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ２ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ２９員〜３７員、おおよそ３１員〜３５員、またはおおよそ３３員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ３ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ４４員〜５２員、おおよそ４６員〜５０員、またはおおよそ４８員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ４ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ５９員〜６７員、おおよそ６１員〜６５員、またはおおよそ６３員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ５ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ７４員〜８２員、おおよそ７６員〜８０員、またはおおよそ７８員を含有する環を形成する。
[00115] 別途記載しない限り、あらゆる化合物（ペプチドミメティック大環状化合物、大環状化合物前駆体、および他の組成物が含まれる）は１個以上の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することも意味している。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮された炭素による炭素の置き換えを除いて記載された構造を有する化合物は、本明細書において意図されている。
[00116] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比してＭＤＭ２またはＭＤＭＸへの向上した結合親和性を有する。他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したＭＤＭＸ対ＭＤＭ２への結合親和性の比率を有する。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのｐ５３陽性腫瘍細胞株に対する抗腫瘍有効性を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのｐ５３陽性腫瘍細胞株におけるアポトーシスの誘導を示す。他の例において、請求項１のペプチドミメティック大環状化合物であって、ここでそのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したｐ５３陽性対ｐ５３陰性または変異体腫瘍細胞株に関するインビトロ抗腫瘍有効性比率を有する。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのｐ５３陽性腫瘍に対する抗腫瘍有効性を有する。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのｐ５３陽性腫瘍におけるアポトーシスの誘導を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞透過性を有する。他の場合において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有する。
[00117] 一部の態様において、Ｘａａ５はＧｌｕまたはそのアミノ酸アナログである。一部の態様において、Ｘａａ５はＧｌｕまたはそのアミノ酸アナログであり、ここでそのペプチドミメティック大環状化合物は、Ｘａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した特性、例えば向上した結合親和性、向上した可溶性、向上した細胞有効性、向上した細胞透過性、向上したインビボもしくはインビトロ抗腫瘍有効性、または向上したアポトーシスの誘導を有する。
[00118] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、Ｘａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したＭＤＭ２またはＭＤＭＸに対する結合親和性を有する。他の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、Ｘａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したＭＤＭＸ対ＭＤＭ２に対する結合親和性の比率を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物はＸａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有し、またはそのペプチドミメティック大環状化合物はＸａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞有効性を有する。
[00119] 一部の態様において、Ｘａａ５はＧｌｕまたはそのアミノ酸アナログであり、ここでそのペプチドミメティック大環状化合物は、Ｘａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した生物学的活性、例えば向上した結合親和性、向上した可溶性、向上した細胞有効性、向上したヘリックス性、向上した細胞透過性、向上したインビボもしくはインビトロ抗腫瘍有効性、または向上したアポトーシスの誘導を有する。
[00120] １態様において、本明細書で開示される化合物は、そのような化合物を構成する１個以上の原子において、非天然の割合の原子の同位元素を含有することができる。例えば、その化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素を用いて放射標識することができる。別の態様において、本明細書で開示される化合物は、ケイ素原子と置き換えられた１個以上の炭素原子を有することができる。本明細書で開示される化合物の全ての同位体的バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本明細書において意図されている。
ペプチドミメティック大環状化合物の調製
[00121] 式ＩおよびＩＩのペプチドミメティック大環状化合物は、当技術分野で既知の多様な方法のいずれかにより調製することができる。例えば、表４、表４ａまたは表４ｂ中の“＄４ｒｎ６”または“＄４ａ５”により示される残基を有する式Ｉの大環状化合物は、同じ分子中の第２の残基とクロスリンカーを形成することができる残基またはそのような残基の前駆体で置換することができる。
[00122] 一部の態様において、これらのペプチドミメティック大環状化合物の合成は、アジド部分およびアルキン部分を含有するペプチドミメティック前駆体を合成し；続いてそのペプチドミメティック前駆体を大環状化試薬と接触させてトリアゾールで連結されたペプチドミメティック大環状化合物を生成することを特徴とする多工程プロセスを含む。そのようなプロセスは、例えば２００８年２月２５日に出願された米国特許出願公開第１２／０３７，０４１号において記載されている。大環状化合物または大環状化合物前駆体は、例えば液相または固相法により合成され、天然存在および非天然存在アミノ酸の両方を含有することができる。例えば、Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids(G.C. Barrettによる編集、Chapman and Hall、1985)中のHunt,“The Non-Protein Amino Acids”を参照。
[00123] 式Ｉの大環状化合物の一部の態様において、アジドがある残基のα炭素に連結されており、アルキンが別の残基のα炭素に結合している。一部の態様において、そのアジド部分はアミノ酸Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、アルファ−メチル−Ｌ−リジン、アルファ−メチル−Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン、アルファ−メチル−Ｌ−オルニチンまたはアルファ−メチル−Ｄ−オルニチンのアジドアナログである。別の態様において、そのアルキン部分はＬ−プロパルギルグリシンである。さらに他の態様において、そのアルキン部分はＬ−プロパルギルグリシン、Ｄ−プロパルギルグリシン、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸および（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸からなる群から選択されるアミノ酸である。
[00124] 一部の態様において、本明細書において式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物を合成するための方法が提供され、その方法は次式のペプチドミメティック前駆体を大環状化試薬と接触させる工程を含み：
式中、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は上記で定義した通りであり；その大環状化試薬がＣｕ試薬である場合、Ｒ１２は−Ｈであり、その大環状化試薬がＲｕ試薬である場合、Ｒ１２は−Ｈまたはアルキルであり；そしてさらにここで、前記の接触工程は結果としてその前駆体中のアルキンおよびアジド部分の間の共有結合の形成をもたらす。例えば、その大環状化試薬がＲｕ試薬である場合、Ｒ１２はメチルであってよい。
[00125] 一部の態様において、本明細書において式ＩＩのペプチドミメティック大環状化合物を合成するための方法が提供され、その方法は次式のペプチドミメティック前駆体を式Ｘ−Ｌ２−Ｙの化合物と接触させる工程を含み：
式中、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は式ＩＩの化合物に関して定義した通りであり；そしてＸおよびＹはそれぞれ独立してチオール基と反応することができる反応性基であり；
そしてさらにここで、前記の接触工程は結果として式ＩＩＩ中の２個のチオール基の間の共有結合の形成をもたらす。
[00126] 本明細書で開示されるペプチドミメティック大環状化合物において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。一部の態様において、Ｒ１およびＲ２は両方とも独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。一部の態様において、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つはα，α−ジ置換アミノ酸である。１例において、Ｂはα，α−ジ置換アミノ酸である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは２−アミノイソ酪酸である。
[00127] 例えば、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。別の例において、Ｒ１およびＲ２は両方とも独立してアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。一部の態様において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはメチルである。他の態様において、Ｒ１およびＲ２はメチルである。その大環状化試薬はＣｕ試薬またはＲｕ試薬であることができる。
[00128] 一部の態様において、そのペプチドミメティック前駆体はその接触工程の前に精製される。他の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物はその接触工程の後に精製される。さらに他の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物はその接触工程の後にリフォールディングされる。その方法は溶液中で実施することができ、あるいはその方法は固体支持体上で実施することができる。
[00129] 本明細書で開示される方法を、そのペプチドミメティック前駆体またはペプチドミメティック大環状化合物に結合する標的高分子の存在下において前記の結合に有利な条件下で実施することも、本明細書において予想されている。一部の態様において、その方法は、そのペプチドミメティック前駆体またはペプチドミメティック大環状化合物に優先的に結合する標的高分子の存在下において前記の結合に有利な条件下で実施される。その方法は、ペプチドミメティック大環状化合物のライブラリーを合成するために適用することもできる。
[00130] 一部の態様において、式Ｉの化合物を作るためのペプチドミメティック前駆体のアルキン部分は、Ｌ−プロパルギルグリシン、Ｄ−プロパルギルグリシン、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸、および（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸からなる群から選択されるアミノ酸の側鎖である。他の態様において、式Ｉの化合物を作るためのペプチドミメティック前駆体のアジド部分は、ε−アジド−Ｌ−リジン、ε−アジド−Ｄ−リジン、ε−アジド−α−メチル−Ｌ−リジン、ε−アジド−α−メチル−Ｄ−リジン、δ−アジド−α−メチル−Ｌ−オルニチン、およびδ−アジド−α−メチル−Ｄ−オルニチンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖である。
[00131] 一部の態様において、式ＩＩの化合物を作るためのペプチドミメティック前駆体のチオール基は、Ｌ−システイン、Ｄ−システイン、Ｌ−Ｎ−メチルシステイン、Ｄ−Ｎ−メチルシステイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｄ−ホモシステイン、Ｌ−Ｎ−メチルホモシステイン、Ｄ−Ｎ−メチルホモシステイン、α−メチル−Ｌ−システイン、α−メチル−Ｄ−システイン、α−メチル−Ｌ−ホモシステイン、α−メチル−Ｄ−ホモシステイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｄ−ペニシラミン、Ｌ−Ｎ−メチルペニシラミン、Ｄ−Ｎ−メチルペニシラミンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖であり、全ての形態は液相または固相ペプチド合成のために適切に保護される。
[00132] 一部の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚは３であり、Ａ、ＢおよびＣは独立して天然または非天然アミノ酸である。他の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚは６であり、Ａ、ＢおよびＣは独立して天然または非天然アミノ酸である。
[00133] 一部の態様において、その接触工程は、プロトン性溶媒、水性溶媒、有機溶媒、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。例えば、その溶媒は、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮもしくはＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌまたはそれらの混合物からなる群から選択することができる。その溶媒はヘリックス形成を有利にする溶媒であることができる。
[00134] 代わりの、しかし同等の保護基、脱離基または試薬が代わりに用いられ、その合成工程のいくつかは、所望の化合物を生成するために代わりの順序または順番で実施される。本明細書で記載される化合物の合成において有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）には、例えば下記の文献で記載されているようなものが含まれる：Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第２版, John Wiley and Sons (1991); Fieser and Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびPaquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにその続版。
[00135] 本明細書で開示されるペプチドミメティック大環状化合物は、例えば、Fields et al., Synthetic Peptides: A User's Guide中の第３章, ed. Grant, W. H. Freeman & Co., New York, N. Y., 1992, p. 77において記載されているような化学合成法により作製される。従って、例えば、ペプチドは自動化されたメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）固相合成技法を用いて、アミンをｔＢｏｃまたはＦｍｏｃ化学のどちらかにより保護して、側鎖が保護されたアミノ酸を用いて、例えば自動ペプチド合成装置（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（カリフォルニア州フォスターシティー）、モデル４３０Ａ、４３１、または４３３）上で合成される。
[00136] 本明細書で記載されるペプチドミメティック前駆体およびペプチドミメティック大環状化合物を生成する１つの方法は、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を用いる。Ｃ末端アミノ酸を架橋ポリスチレン樹脂にリンカー分子との酸不安定性結合により付着させる。この樹脂は合成のために用いられる溶媒中で不溶性であり、これは過剰な試薬および副産物を洗い流すのを比較的簡単かつ迅速にする。Ｎ末端はＦｍｏｃ基で保護され、それは酸中では安定であるが、塩基により除去することができる。側鎖官能基は必要に応じて塩基安定性、酸不安定性の基で保護される。
[00137] より長いペプチドミメティック前駆体は、例えばネイティブケミカルライゲーション（ｎａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｉｇａｔｉｏｎ）を用いて個々の合成ペプチドを連結する（ｃｏｎｊｏｉｎｉｎｇ）ことにより生成される。あるいは、より長い合成ペプチドは、周知の組換えＤＮＡおよびタンパク質発現技法により生合成される。そのような技法は周知の標準的なマニュアルにおいて詳細なプロトコルと共に提供されている。本明細書で開示されるペプチドミメティック前駆体をコードする遺伝子を構築するために、そのアミノ酸配列を逆翻訳して、そのアミノ酸配列をコードする核酸配列を、好ましくはその遺伝子を発現させるべき生物に関して最適であるコドンを用いて得る。次に、合成遺伝子を、典型的にはそのペプチドおよび必要であればいずれかの調節エレメントをコードするオリゴヌクレオチドを合成することにより作製する。その合成遺伝子を適切なクローニングベクターに挿入し、宿主細胞中にトランスフェクションする。次いでそのペプチドを選択された発現系および宿主に適した適切な条件下で発現させる。そのペプチドを標準的な方法により精製し、特性付ける。
[00138] ペプチドミメティック前駆体は、例えばハイスループット、コンビナトリアル様式で、例えばハイスループット多チャンネル（ｐｏｌｙｃｈａｎｎｅｌ）コンビナトリアル合成装置(例えば、ＣｒｅｏＳａｌｕｓ（ケンタッキー州ルイビル）からのＴｈｕｒａｍｅｄ ＴＥＴＲＡＳマルチチャンネルペプチド合成装置、またはＡＡＰＰＴＥＣ，Ｉｎｃ．（ケンタッキー州ルイビル）からのＭｏｄｅｌ Ａｐｅｘ ３９６マルチチャネルペプチド合成装置）を用いて作製される。
[00139] 以下の合成スキームは本発明を説明するためだけに提供されており、本明細書で記述されるような本発明の範囲を限定することは意図していない。
[00140] 合成スキーム１〜５は式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物の調製を記述している。その図を単純化するため、その説明的なスキームは、アジドアミノ酸アナログであるε−アジド−α−メチル−Ｌ−リジンおよびε−アジド−α−メチル−Ｄ−リジン、ならびにアルキンアミノ酸アナログであるＬ−プロパルギルグリシン、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、および（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸を示している。従って、下記の合成スキームにおいて、それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は−Ｈであり；それぞれのＬ１は−（ＣＨ２）４−であり；そしてそれぞれのＬ２は−（ＣＨ２）−である。しかし、上記の詳細な記述全体を通して特筆したように、多くの他のアミノ酸アナログを用いることができ、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は本明細書で開示される様々な構造から独立して選択することができる。
[00141] 合成スキーム１：
[00142] 合成スキーム１は、本明細書で開示されるような式Ｉの化合物を調製するために有用ないくつかの化合物の調製を記載する。キラル補助剤（Ｓ）−２−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（ＢＰＢ）およびアミノ酸（例えばグリシンまたはアラニン）から誘導されたシッフ塩基のＮｉ（ＩＩ）錯体を、Belokon et al. (1998), Tetrahedron Asymm. 9:4249-4252において記載されているように調製する。得られた錯体を続いてアジドまたはアルキニル部分を含むアルキル化試薬と反応させると、鏡像異性体富化された本明細書で開示される化合物が得られる。所望であれば、得られた化合物をペプチド合成での使用のために保護することができる。
[00143] 合成スキーム２：
[00144] 合成スキーム２に示す式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、そのペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含有し、溶液相または固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により、商業的に入手可能なアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン、ならびにアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リジンおよびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リジンのＮ−α−Ｆｍｏｃ保護形態を用いて合成される。次いで、そのペプチドミメティック前駆体を、標準的な条件（例えば、９５％ＴＦＡのような強酸）により脱保護し、固相樹脂から切断する。そのペプチドミメティック前駆体を粗製混合物として、または反応前に精製した後、有機溶液または水溶液中で大環状化試薬、例えばＣｕ（Ｉ）と反応させる(Rostovtsev et al. (2002), Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599; Tornoe et al. (2002), J. Org. Chem. 67:3057-3064; Deiters et al. (2003), J. Am. Chem. Soc. 125:11782-11783; Punna et al. (2005), Angew. Chem. Int. Ed. 44:2215-2220)。１態様において、そのトリアゾール形成反応はα−ヘリックス形成を有利にする条件下で実施される。１態様において、その大環状化工程はＨ２Ｏ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、ｔＢｕＯＨ、またはその混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。別の態様において、その大環状化工程はＤＭＦ中で実施される。一部の態様において、その大環状化工程は緩衝された水性または部分的に水性の溶媒中で実施される。
[00145] 合成スキーム３：
[00146] 合成スキーム３に示す式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、そのペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含有し、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により、商業的に入手可能なアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン、ならびにアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リジンおよびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リジンのＮ−α−Ｆｍｏｃ保護形態を用いて合成される。そのペプチドミメティック前駆体を、樹脂上で粗製混合物として大環状化試薬、例えばＣｕ（Ｉ）試薬と反応させる(Rostovtsev et al. (2002), Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599; Tornoe et al. (2002), J. Org. Chem. 67:3057-3064; Deiters et al. (2003), J. Am. Chem. Soc. 125:11782-11783; Punna et al. (2005), Angew. Chem. Int. Ed. 44:2215-2220)。次いで、得られたトリアゾール含有ペプチドミメティック大環状化合物を、標準的な条件（例えば、９５％ＴＦＡのような強酸）により脱保護し、固相樹脂から切断する。一部の態様において、その大環状化工程はＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＩＰＥＡ、２，６−ルチジン、ピリジン、ＤＭＳＯ、Ｈ２Ｏ、またはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一部の態様において、その大環状化工程は緩衝された水性または部分的に水性の溶媒中で実施される。
[00147] 合成スキーム４：
[00148] 合成スキーム４に示す式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、そのペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含有し、溶液相または固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により、商業的に入手可能なアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン、ならびにアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リジンおよびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リジンのＮ−α−Ｆｍｏｃ保護形態を用いて合成される。次いで、そのペプチドミメティック前駆体を、標準的な条件（例えば、９５％ＴＦＡのような強酸）により脱保護し、固相樹脂から切断する。そのペプチドミメティック前駆体を粗製混合物として、または反応前に精製した後、大環状化試薬、例えばＲｕ（ＩＩ）試薬、例えばＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２または［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４(Rasmussen et al. (2007), Org. Lett. 9:5337-5339; Zhang et al. (2005), J. Am. Chem. Soc. 127:15998-15999)と反応させる。一部の態様において、その大環状化工程はＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮおよびＴＨＦからなる群から選択される溶媒中で実施される。
[00149] 合成スキーム５：
[00150] 合成スキーム５に示す式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、そのペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含有し、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により、商業的に入手可能なアミノ酸Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン、ならびにアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リジンおよびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リジンのＮ−α−Ｆｍｏｃ保護形態を用いて合成される。そのペプチドミメティック前駆体を樹脂上で粗製混合物として大環状化試薬、例えばＲｕ（ＩＩ）試薬と反応させる。例えば、その試薬はＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２または［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４であることができる(Rasmussen et al. (2007), Org. Lett. 9:5337-5339; Zhang et al. (2005), J. Am. Chem. Soc. 127:15998-15999)。一部の態様において、その大環状化工程はＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、およびＴＨＦからなる群から選択される溶媒中で実施される。
[00151] 一部の態様において、式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物はトリアゾール部分上のハロゲン基置換、例えばヨード置換を含む。そのようなペプチドミメティック大環状化合物は、部分的な構造を有する前駆体から、本明細書で教示される架橋法を用いて調製することができる。そのような置換を含む本明細書で記載されるようなあらゆる長さのクロスリンカーを調製することができる。１態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は下記に示すスキームに従って調製される。その反応は、例えば、ＣｕＩおよびアミン配位子、例えばＴＥＡまたはＴＴＴＡの存在下で実施される。例えば、Hein et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 8018-8021を参照。
[00152]
[00153] 他の態様において、ヨード置換されたトリアゾールが下記に示すスキームに従って生成される。例えば、下記の反応スキーム中の第２工程は、例えばＣｕＩおよびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて、ＴＨＦの存在下で実施される（例えば、Zhang et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 3630-3633を参照）。他の態様において、下記に示す反応スキーム中の第２工程は、例えばＣｕＩおよびヨウ素化剤、例えばＩＣｌを用いて実施される（例えば、Wu et al., Synthesis 2005, 1314-1318を参照）。
[00154] 一部の態様において、ヨード置換されたトリアゾール部分をクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリングまたは薗頭カップリングにおいて用いて、置換されたクロスリンカーを含むペプチドミメティック大環状化合物が得られる。下記に示すようなアルキンを用いる薗頭カップリングを、例えばパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩの存在下で、かつ塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施することができる。下記に示すようなアリールボロン酸または置換アルケニルボロン酸を用いる鈴木カップリングを、触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で、かつ塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で実施することができる。
[00155] ヨード置換トリアゾールと反応するあらゆる適切なトリアゾール置換基を、本明細書で記載される鈴木カップリングにおいて用いることができる。鈴木カップリングにおける使用のためのトリアゾール置換基の例を下記に示し：
ここで“Ｃｙｃ”は適切なアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合により下記に記載するようなＲａもしくはＲｂ基で置換されている。
[00156] 一部の態様において、その置換基は下記のものである：
[00157] ヨード置換トリアゾールと反応するあらゆる適切な置換基を、本明細書で記載される薗頭カップリングにおいて用いることができる。薗頭カップリングにおける使用のためのトリアゾール置換基の例を下記に示し：
ここで“Ｃｙｃ”は適切なアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合により下記に記載するようなＲａもしくはＲｂ基で置換されている。
[00158] 一部の態様において、そのトリアゾール置換基は下記のものである：
[00159] 一部の態様において、上記で示したＣｙｃ基はさらに少なくとも１個のＲａまたはＲｂ置換基により置換されている。一部の態様において、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つは独立して下記のものである：
[00160] 他の態様において、そのトリアゾール置換基は
であり、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つはアルキル（水素、メチル、またはエチルが含まれる）または下記のものである：
[00161] 本発明は、本明細書で記載される式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物の合成において、非天然存在アミノ酸およびアミノ酸アナログの使用を意図している。安定なトリアゾール含有ペプチドミメティック大環状化合物の合成のために用いられる合成法に受け入れられるあらゆるアミノ酸またはアミノ酸アナログを、本発明において用いることができる。例えば、Ｌ−プロパルギルグリシンは本発明における有用なアミノ酸として意図される。しかし、異なるアミノ酸側鎖を含有する他のアルキン含有アミノ酸も本発明において有用である。例えば、Ｌ−プロパルギルグリシンはアミノ酸のα−炭素およびアミノ酸側鎖のアルキンの間に１つのメチレン単位を含有する。本発明は、α−炭素およびアルキンの間に複数のメチレン単位を含むアミノ酸の使用も意図している。アミノ酸Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、アルファ−メチル−Ｌ−リジン、およびアルファ−メチル−Ｄ−リジンのアジドアナログも、本発明における有用なアミノ酸として意図される。しかし、異なるアミノ酸側鎖を含有する他の末端アジドアミノ酸も本発明において有用である。例えば、Ｌ−リジンのアジドアナログは、そのアミノ酸のα−炭素およびアミノ酸側鎖の末端アジドの間に４つのメチレン単位を含有する。本発明は、α−炭素および末端アジドの間に４つより少ない、または４つより多いメチレン単位を含むアミノ酸の使用も意図している。下記の表１は、本明細書で開示されるペプチドミメティック大環状化合物の調製において有用ないくつかのアミノ酸を示す。
[00162] 一部の態様において、そのアミノ酸およびアミノ酸アナログはＤ−立体配置のものである。他の態様において、それらはＬ−立体配置のものである。一部の態様において、そのペプチドミメティック中に含有されるアミノ酸およびアミノ酸アナログの一部はＤ−立体配置のものであり、一方でそのアミノ酸およびアミノ酸アナログの一部はＬ−立体配置のものである。一部の態様において、そのアミノ酸アナログはα，α−ジ置換されており、例えばα−メチル−Ｌ−プロパルギルグリシン、α−メチル−Ｄ−プロパルギルグリシン、ε−アジド−アルファ−メチル−Ｌ−リジン、およびε−アジド−アルファ−メチル−Ｄ−リジンである。一部の態様において、そのアミノ酸アナログはＮ−アルキル化されており、例えばＮ−メチル−Ｌ−プロパルギルグリシン、Ｎ−メチル−Ｄ−プロパルギルグリシン、Ｎ−メチル−ε−アジド−Ｌ−リジン、およびＮ−メチル−ε−アジド−Ｄ−リジンである。
[00163] 式ＩＩの大環状化合物の調製は、例えば２００７年１２月１７日に出願された米国特許出願公開第１１／９５７，３２５号において記載されており、それを本明細書に援用する。合成スキーム６〜９は、そのような式ＩＩの化合物の調製を記載している。その図を単純化するため、その説明的なスキームはＬ−またはＤ−システインから誘導されたアミノ酸アナログを示しており、ここでＬ１およびＬ３は両方とも−（ＣＨ２）−である。しかし、上記の詳細な記述全体を通して特筆したように、多くの他のアミノ酸アナログを用いることができ、ここでＬ１およびＬ３は独立して本明細書で開示される様々な構造から選択することができる。記号“［ＡＡ］ｍ”、“［ＡＡ］ｎ”、“［ＡＡ］ｏ”は、アミド結合で連結された部分、例えば天然または非天然アミノ酸の配列を表す。前に記載したように、それぞれの“ＡＡ”の存在はあらゆる他の“ＡＡ”の存在から独立しており、“［ＡＡ］ｍ”のような式は、例えば同一でないアミノ酸の配列ならびに同一のアミノ酸の配列を包含する。
合成スキーム６：
[00164] スキーム６において、そのペプチドミメティック前駆体は２つの−ＳＨ部分を含有し、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により、商業的に入手可能なＮ−α−Ｆｍｏｃアミノ酸、例えばＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｌ−システインまたはＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｄ−システインを用いて合成される。Ｄ−システインまたはＬ−システインのアルファ−メチル化されたバージョンを既知の方法（Seebach et al. (1996), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35:2708-2748、およびその中の参考文献）により生成し、次いでそれを既知の方法（“Bioorganic Chemistry: Peptides and Proteins”, Oxford UniversityPress, New York: 1998、その全内容を本明細書に援用する）により適切に保護されたＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−トリチル単量体へと変換する。次いで、その前駆体ペプチドミメティックを、標準的な条件（例えば、９５％ＴＦＡのような強酸）により脱保護し、固相樹脂から切断する。その前駆体ペプチドミメティックを粗製混合物として、または反応前に精製した後、有機溶液または水溶液中でＸ−Ｌ２−Ｙと反応させる。一部の態様において、そのアルキル化反応は、大環状化を有利にするため、かつ重合を避けるため、希薄な条件（すなわち０．１５ｍｍｏｌ／Ｌ）下で実施される。一部の態様において、そのアルキル化反応は、有機溶液、例えば液体ＮＨ３（Mosberg et al. (1985), J. Am.Chem. Soc. 107:2986-2987; Szewczuk et al. (1992), Int. J. Peptide Protein Res. 40 :233-242）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ、またはＮＨ３／ＤＭＦ（Or et al. (1991), J. Org. Chem. 56:3146-3149）中で実施される。他の態様において、そのアルキル化は水溶液、例えば６ＭグアニジウムＨＣＬ、ｐＨ８中で実施される（Brunel et al. (2005), Chem. Commun. (20):2552-2554）。他の態様において、アルキル化反応のために用いられる溶媒はＤＭＦまたはジクロロエタンである。
合成スキーム７：
[00165] スキーム７において、その前駆体ペプチドミメティックは２つ以上の−ＳＨ部分を含有し、その内の２つはそれらの選択的な脱保護およびそれに続く大員環形成のためのアルキル化を可能にするように特別に保護されている。その前駆体ペプチドミメティックは、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により、商業的に入手可能なＮ−α−Ｆｍｏｃアミノ酸、例えばＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチル−Ｌ−システインまたはＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチル−Ｄ−システインを用いて合成される。Ｄ−システインまたはＬ−システインのアルファ−メチル化されたバージョンを既知の方法（Seebach et al. (1996), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35:2708-2748、およびその中の参考文献）により生成し、次いでそれを既知の方法（Bioorganic Chemistry: Peptides and Proteins, Oxford University Press, New York: 1998、その全内容を本明細書に援用する）により適切に保護されたＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチル単量体へと変換する。次いで、そのペプチドミメティック前駆体のＭｍｔ保護基を標準的な条件（例えば穏やかな酸、例えばＤＣＭ中１％ＴＦＡ）により選択的に切断する。次いでその前駆体ペプチドミメティックを、樹脂上で有機溶液中でＸ−Ｌ２−Ｙと反応させる。例えば、その反応は立体障害塩基（ｈｉｎｄｅｒｅｄ ｂａｓｅ）、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。一部の態様において、そのアルキル化反応は、有機溶液、例えば液体ＮＨ３（Mosberg et al. (1985), J. Am.Chem. Soc. 107:2986-2987; Szewczuk et al. (1992), Int. J. Peptide Protein Res. 40 :233-242）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ、またはＮＨ３／ＤＭＦ（Or et al. (1991), J. Org. Chem. 56:3146-3149）中で実施される。他の態様において、そのアルキル化反応はＤＭＦまたはジクロロエタン中で実施される。次いでそのペプチドミメティック大環状化合物を標準的な条件（例えば、９５％ＴＦＡのような強酸）により脱保護し、固相樹脂から切断する。
合成スキーム８：
[00166] スキーム８において、そのペプチドミメティック前駆体は２つ以上の−ＳＨ部分を含有し、その内の２つはそれらの選択的な脱保護およびそれに続く大員環形成のためのアルキル化を可能にするように特別に保護されている。そのペプチドミメティック前駆体は、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により、商業的に入手可能なＮ−α−Ｆｍｏｃアミノ酸、例えばＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチル−Ｌ−システイン、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチル−Ｄ−システイン、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−Ｓ−ｔ−ブチル−Ｌ−システイン、およびＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−Ｓ−ｔ−ブチル−Ｄ−システインを用いて合成される。Ｄ−システインまたはＬ−システインのアルファ−メチル化されたバージョンを既知の方法（Seebach et al. (1996), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35:2708-2748、およびその中の参考文献）により生成し、次いでそれを既知の方法（Bioorganic Chemistry: Peptides and Proteins, Oxford University Press, New York: 1998、その全内容を本明細書に援用する）により適切に保護されたＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−ｐ−メトキシトリチルまたはＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｓ−Ｓ−ｔ−ブチル単量体へと変換する。そのペプチドミメティック前駆体のＳ−Ｓ−ｔブチル保護基を既知の条件（例えばＤＭＦ中２０％ ２−メルカプトエタノール、参考文献：Galande et al. (2005), J. Comb. Chem. 7:174-177）により選択的に切断する。次いでその前駆体ペプチドミメティックを、樹脂上で有機溶液中でモル過剰量のＸ−Ｌ２−Ｙと反応させる。例えば、その反応は立体障害塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。次いで、そのペプチドミメティック前駆体のＭｍｔ保護基を標準的な条件（例えば穏やかな酸、例えばＤＣＭ中１％ＴＦＡ）により選択的に切断する。次いでそのペプチドミメティック前駆体を、樹脂上で有機溶液中で立体障害塩基を用いた処理により環化させる。一部の態様において、そのアルキル化反応は、有機溶液、例えばＮＨ３／ＭｅＯＨまたはＮＨ３／ＤＭＦ（Or et al. (1991), J. Org. Chem. 56:3146-3149）中で実施される。次いで、そのペプチドミメティック大環状化合物を標準的な条件（例えば、９５％ＴＦＡのような強酸）により脱保護し、固相樹脂から切断する。
合成スキーム９：
[00167] スキーム９において、そのペプチドミメティック前駆体は２つのＬ−システイン部分を含有する。そのペプチドミメティック前駆体は、生きた細胞における既知の生物学的発現系により、または既知のインビトロの無細胞発現法により合成される。その前駆体ペプチドミメティックを、粗製混合物として、または反応前に精製した後、有機溶液または水溶液中でＸ−Ｌ２−Ｙと反応させる。一部の態様において、そのアルキル化反応は、大環状化を有利にするため、かつ重合を避けるため、希薄な条件（すなわち０．１５ｍｍｏｌ／Ｌ）下で実施される。一部の態様において、そのアルキル化反応は、有機溶液、例えば液体ＮＨ３（Mosberg et al. (1985), J. Am.Chem. Soc. 107:2986-2987; Szewczuk et al. (1992), Int. J. Peptide Protein Res. 40 :233-242）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ、またはＮＨ３／ＤＭＦ（Or et al. (1991), J. Org. Chem. 56:3146-3149）中で実施される。他の態様において、そのアルキル化は水溶液、例えば６ＭグアニジウムＨＣＬ、ｐＨ８中で実施される（Brunel et al. (2005), Chem. Commun. (20):2552-2554）。他の態様において、そのアルキル化はＤＭＦまたはジクロロエタン中で実施される。別の態様において、そのアルキル化は非変性水溶液中で実施され、さらに別の態様において、そのアルキル化はα−ヘリックス構造の形成を有利にする条件下で実施される。さらに別の態様において、そのアルキル化は、そのアルキル化の間に結合したα−ヘリックス立体構造の形成を誘導するため、その前駆体ペプチドミメティックの別のタンパク質への結合を有利にする条件下で実施される。
[00168] チオール基との反応に適しているＸおよびＹに関する様々な態様が予想されている。一般に、それぞれのＸまたはＹは独立して表２に示される一般的なカテゴリーから選択される。例えば、ＸおよびＹはハライド、例えば−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである。本明細書で記載される大員環形成リンカーのいずれかを、示した配列のいずれかとのあらゆる組み合わせで、そして本明細書で示されるＲ−置換基のいずれかとのあらゆる組み合わせでも用いることができる。
[00169] 本発明は、式ＩＩのペプチドミメティック大環状化合物の合成における天然存在および非天然存在アミノ酸およびアミノ酸アナログの両方の使用を意図している。安定なビス−スルフヒドリルを含有するペプチドミメティック大環状化合物の合成のために用いられる合成法に受け入れられるあらゆるアミノ酸またはアミノ酸アナログを、本発明において用いることができる。例えば、システインは本発明における有用なアミノ酸として意図される。しかし、異なるアミノ酸側鎖を含有するシステイン以外の硫黄含有アミノ酸も有用である。例えば、システインはアミノ酸のα−炭素およびアミノ酸側鎖の末端−ＳＨの間に１つのメチレン単位を含有する。本発明は、α−炭素および末端の−ＳＨの間に複数のメチレン単位を含むアミノ酸の使用も意図している。限定的でない例には、α−メチル−Ｌ−ホモシステインおよびα−メチル−Ｄ−ホモシステインが含まれる。一部の態様において、そのアミノ酸およびアミノ酸アナログはＤ−立体配置のものである。他の態様において、それらはＬ−立体配置のものである。一部の態様において、そのペプチドミメティック中に含有されるアミノ酸およびアミノ酸アナログの一部はＤ−立体配置のものであり、一方でそのアミノ酸およびアミノ酸アナログの一部はＬ−立体配置のものである。一部の態様において、そのアミノ酸アナログはα，α−ジ置換されており、例えばα−メチル−Ｌ−システインおよびα−メチル−Ｄ−システインである。
[00170] 本発明には、大員環形成リンカーがそのペプチドミメティック前駆体中の２個以上の−ＳＨ部分を連結して本明細書で開示されるペプチドミメティック大環状化合物を形成するために用いられている大環状化合物が含まれる。上記で記載したように、その大員環形成リンカーは立体構造の硬性、増大した代謝安定性および／または増大した細胞透過性を与える。さらに、一部の態様において、その大員環を形成する連結は、そのペプチドミメティック大環状化合物のα−ヘリックス二次構造を安定化する。上記で定義したように、その大員環形成リンカーは式Ｘ−Ｌ２−Ｙのものであり、ここでＸおよびＹは両方とも同じまたは異なる部分である。ＸおよびＹは両方とも、１つの大員環形成リンカー−Ｌ２−がビス−スルフヒドリルを含有するペプチドミメティック大環状化合物をビスアルキル化することを可能にする化学特性を有する。上記で定義したように、そのリンカー−Ｌ２−にはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、もしくはヘテロシクロアリーレン、または−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−が含まれ、その全てが場合により上記で定義したようなＲ５基で置換されていることができる。さらに、その大員環形成リンカー−Ｌ２−内の、そのスルフヒドリル含有アミノ酸の−ＳＨに結合した炭素以外の１〜３個の炭素原子は、場合によりヘテロ原子、例えばＮ、ＳまたはＯで置換されている。
[00171] その大員環形成リンカーＸ−Ｌ２−ＹのＬ２構成要素は、とりわけそのペプチドミメティック大環状化合物を形成するために用いられる２個のアミノ酸アナログの位置の間の距離に応じて、長さを変動させることができる。さらに、その大員環形成リンカーのＬ１および／またはＬ３構成要素の長さは変動するため、安定なペプチドミメティック大環状化合物を形成するための適切な全体の長さのリンカーを作り出すためにＬ２の長さも変動させることができる。例えば、用いられるアミノ酸アナログをＬ１およびＬ３のそれぞれに追加のメチレン単位を追加することにより変更する場合、Ｌ１およびＬ３の増大した長さを相殺するために、Ｌ２の長さをおおよそ２個のメチレン単位に相当する長さだけ減少させる。
[00172] 一部の態様において、Ｌ２は式−（ＣＨ２）ｎ−のアルキレン基であり、ここでｎは約１〜約１５の整数である。例えば、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。他の態様において、Ｌ２はアルケニレン基である。さらに他の態様において、Ｌ２はアリール基である。
[00173] 表３はＸ−Ｌ２−Ｙ基の追加の態様を示す。
[00174] 適切であると予想されるペプチドミメティック大環状化合物を形成する追加の方法には、Mustapa, M. Firouz Mohd et al., J. Org. Chem (2003), 68, pp. 8193-8198; Yang, Bin et al. Bioorg Med. Chem. Lett. (2004), 14, pp. 1403-1406；米国特許第５，３６４，８５１号；米国特許第５，４４６，１２８号；米国特許第５，８２４，４８３号；米国特許第６，７１３，２８０号；および米国特許第７，２０２，３３２号により開示された方法が含まれる。そのような態様において、アルファ位において追加の置換基Ｒ−を含有するアミノ酸前駆体が用いられる。そのようなアミノ酸をその大環状化合物前駆体中に所望の位置において組み込み、それはそのクロスリンカーが置換される位置、あるいはその大環状化合物前駆体の配列中の他の箇所であることができる。次いで示された方法に従って前駆体の環化をもたらす。
[00175] 一部の態様において、そのアミノ酸の−ＮＨ部分は、−Ｆｍｏｃおよび−Ｂｏｃが含まれるがそれらに限定されない保護基を用いて保護される。他の態様において、そのアミノ酸はそのペプチドミメティック大環状化合物の合成の前に保護されない。
アッセイ
[00176] ペプチドミメティック大環状化合物の特性を、例えば下記に記載する方法を用いることによりアッセイする。一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は、本明細書で記載される置換基を欠いた対応するポリペプチドと対比して向上した生物学的特性を有する。
α−ヘリックス性を決定するためのアッセイ
[00177] 溶液中では、α−ヘリックスドメインを有するポリペプチドの二次構造はランダムコイル構造およびα−ヘリックス構造の間で動的平衡に達すると考えられ、これはしばしば“ヘリックス性パーセント”として表される。従って、例えば、アルファ−ヘリックスドメインは溶液中で主にランダムコイルであり、α−ヘリックス含量は通常は２５％より下である。一方で、最適化されたリンカーを有するペプチドミメティック大環状化合物は、例えば対応する非架橋ポリペプチドのアルファ−ヘリックス性よりも少なくとも２倍大きいアルファ−ヘリックス性を有する。一部の態様において、大環状化合物は５０％より大きいアルファ−ヘリックス性を有するであろう。ペプチドミメティック大環状化合物のヘリックス性をアッセイするために、その化合物を水溶液中で溶解させる（例えば、ｐＨ７の５０ｍＭリン酸カリウム溶液、または蒸留したＨ２Ｏ、２５〜５０μＭの濃度にする）。円二色性（ＣＤ）スペクトルを、分光偏光計（例えば、Ｊａｓｃｏ Ｊ−７１０）上で、標準的な測定パラメーター（例えば、温度２０℃；波長１９０〜２６０ｎｍ；ステップ解像度０．５ｎｍ；速度２０ｎｍ／秒；蓄積（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｓ）１０；応答１秒；バンド幅１ｎｍ；経路長（ｐａｔｈ ｌｅｎｇｔｈ）０．１ｃｍ）を用いて得る。各ペプチドのα−ヘリックス含量を、平均残基楕円率（ｍｅａｎ ｒｅｓｉｄｕｅ ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｔｙ）（例えば［Φ］２２２ｏｂｓ）をモデルのヘリックス性デカペプチドに関する報告された値で割ることにより計算する(Yang et al. (1986), Methods Enzymol. 130:208)。
融解温度（Ｔｍ）を決定するためのアッセイ
[00178] α−ヘリックスのような二次構造を含むペプチドミメティック大環状化合物は、例えば対応する非架橋ポリペプチドよりも高い融解温度を示す。典型的には、ペプチドミメティック大環状化合物は６０℃より高いＴｍを示し、これは水溶液中での高度に安定な構造を表す。大員環形成の融解温度への作用をアッセイするため、ペプチドミメティック大環状化合物または非修飾ペプチドを蒸留Ｈ２Ｏ中で（例えば５０μＭの終温度で）溶解させ、ある温度範囲（例えば４〜９５℃）にわたって分光偏光計（例えばＪａｓｃｏ Ｊ−７１０）上で標準的なパラメーター（例えば、波長２２２ｎｍ；ステップ解像度０．５ｎｍ；速度２０ｎｍ／秒；蓄積１０；応答１秒；バンド幅１ｎｍ；温度上昇速度：１℃／分；経路長０．１ｃｍ）を用いて楕円率における変化を測定することによりＴｍを決定する。
プロテアーゼ抵抗性アッセイ
[00179] ペプチド主鎖のアミド結合はプロテアーゼによる加水分解を受けやすく、それによりペプチド系化合物をインビボでの急速な分解に弱くする。しかし、ペプチドヘリックス形成は典型的にはアミド主鎖を埋没させ、従ってそれをタンパク質分解性の切断から遮閉することができる。ペプチドミメティック大環状化合物にインビトロでトリプシンタンパク質分解を施して、対応する非架橋ポリペプチドと比較した分解速度におけるあらゆる変化を評価することができる。例えば、そのペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋ポリペプチドをトリプシンアガロースと共にインキュベートし、その反応を様々な時点で遠心分離により停止し、続いてＨＰＬＣに注入して２８０ｎｍにおける紫外吸収により残留基質を定量化する。簡潔には、そのペプチドミメティック大環状化合物およびペプチドミメティック前駆体（５ｍｃｇ）をトリプシンアガロース（Ｐｉｅｒｃｅ）（Ｓ／Ｅ 約１２５）と共に０、１０、２０、９０、および１８０分間インキュベートする。反応を高速での卓上遠心分離により停止し；分離した上清中の残留基質を２８０ｎｍにおけるＨＰＬＣに基づくピーク検出により定量化する。タンパク質分解反応は一次速度論を示し、速度定数ｋをｌｎ［Ｓ］対時間のプロットから決定する（ｋ＝−１×勾配）。
エクスビボ安定性アッセイ
[00180] 最適化されたリンカーを有するペプチドミメティック大環状化合物は、例えば対応する非架橋ポリペプチドのエクスビボ半減期よりも少なくとも２倍長いエクスビボ半減期を有し、１２時間以上のエクスビボ半減期を有する。エクスビボ血清安定性試験のために、多様なアッセイを用いることができる。例えば、ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋ポリペプチド（２ｍｃｇ）を、新鮮なマウス、ラットおよび／またはヒトの血清（２ｍＬ）と共に３７℃で０、１、２、４、８、および２４時間インキュベートする。未変化の化合物のレベルを決定するために、下記の手順を用いることができる：１００μｌの血清を２ｍｌの遠心チューブに移し、続いて１０μＬの５０％ギ酸および５００μＬのアセトニトリルを添加し、１４，０００ＲＰＭで４±２℃において１０分間遠心分離することにより、試料を抽出する。次いで上清を新しい２ｍｌチューブに移し、Ｔｕｒｂｏｖａｐ上でＮ２＜１０ｐｓｉ、３７℃の下で蒸発させる。その試料を１００μＬの５０：５０ アセトニトリル：水中で再構成し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行なう。
インビトロ結合アッセイ
[00181] 受容体タンパク質に対するペプチドミメティック大環状化合物およびペプチドミメティック前駆体の結合および親和性を評価するために、例えば蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）が用いられる。ＦＰＡ技法は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光により励起されると、高い見掛け分子量を有する分子に付着した蛍光トレーサー（例えば、ＦＩＴＣ）（例えば、大きいタンパク質に結合したＦＩＴＣ標識ペプチド）は、より小さな分子に付着した蛍光トレーサー（例えば、溶液中で遊離しているＦＩＴＣ標識ペプチド）と比較してそれらの回転速度がより遅いため、より高いレベルの偏光蛍光を発する。
[00182] 例えば、蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物（２５ｎＭ）を受容体タンパク質（２５〜１０００ｎＭ）と共に結合用緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４）中で室温において３０分間インキュベートする。結合活性を、例えばルミネセンス分光光度計（例えば、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＬＳ５０Ｂ）上で蛍光偏光により測定する。Ｋｄ値は、例えばＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンディエゴ）を用いる非線形回帰分析により決定することができる。ペプチドミメティック大環状化合物は、一部の態様において、対応する非架橋ポリペプチドと類似の、またはより低いＫｄを示す。
ペプチド−タンパク質相互作用のアンタゴニストを特性付けるためのインビトロ置換アッセイ
[00183] ペプチドおよび受容体タンパク質の間の相互作用に拮抗する化合物の結合および親和性を評価するために、例えばペプチドミメティック前駆体配列に由来する蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物を利用する蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）が用いられる。そのＦＰＡ技法は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光により励起されると、高い見掛け分子量を有する分子に付着した蛍光トレーサー（例えば、ＦＩＴＣ）（例えば、大きいタンパク質に結合したＦＩＴＣ標識ペプチド）は、より小さな分子に付着した蛍光トレーサー（例えば、溶液中で遊離しているＦＩＴＣ標識ペプチド）と比較してそれらの回転速度がより遅いため、より高いレベルの偏光蛍光を発する。蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物および受容体タンパク質の間の相互作用に拮抗する化合物は、競合結合ＦＰＡ実験で検出されるであろう。
[00184] 例えば、推定アンタゴニスト化合物（１ｎＭ〜１ｍＭ）および蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物（２５ｎＭ）を受容体タンパク質（５０ｎＭ）と共に結合緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４）中で室温において３０分間インキュベートする。アンタゴニスト結合活性を、例えば発光分光光度計（例えば、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＬＳ５０Ｂ）上で蛍光偏光により測定する。Ｋｄ値は、例えばＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンディエゴ）を用いる非線形回帰分析により決定することができる。
[00185] あらゆるクラスの分子、例えば小さい有機分子、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはタンパク質を、このアッセイで推定アンタゴニストとして調べることができる。
親和性選択−質量分析によるタンパク質−リガンド結合に関するアッセイ
[00186] タンパク質に関する被験化合物の結合および親和性を評価するために、例えば親和性選択質量分析アッセイが用いられる。タンパク質−リガンド結合実験は、システムワイド制御実験（ｓｙｓｔｅｍ−ｗｉｄｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）に関して概説される下記の代表的な手順に従って、１μＭのペプチドミメティック大環状化合物＋５μＭのｈＭＤＭ２を用いて実施される。ペプチドミメティック大環状化合物の４０μＭストック溶液の１μＬ ＤＭＳＯアリコートを、１９μＬのＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水：１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液）中で溶解させる。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、１００００ｇで１０分間の遠心分離により清澄にする。得られた上清の４μＬアリコートに、４μＬのＰＢＳ中１０μＭのｈＭＤＭ２を添加する。従って、それぞれ８．０μＬの実験試料は、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）＋１μＭペプチドミメティック大環状化合物および２．５％ＤＭＳＯを含有する。各濃度点に関してこうして調製した二重（Ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）試料を室温で６０分間インキュベートし、次いで４℃に冷却した後、５．０μＬ注入液のサイズ排除クロマトグラフィー−ＬＣ−ＭＳ分析を実施する。標的タンパク質、タンパク質−リガンド複合体、および結合していない化合物を含有する試料をＳＥＣカラム上に注入し、ここでその複合体は迅速ＳＥＣ工程により結合していない構成要素から分離される。ＳＥＣカラム溶離液をＵＶ検出器を用いてモニターして、ＳＥＣカラムのボイド容量中に溶離する早期溶離タンパク質画分がカラム上に保持されている結合していない構成要素から十分に分離されていることを確認する。タンパク質およびタンパク質−リガンド複合体を含有するピークが一次ＵＶ検出器から溶離した後、それは試料ループに入り、そこでそれはＳＥＣステージからの流動流（ｆｌｏｗ ｓｔｒｅａｍ）から切り離されて、バルブ機構（ｖａｌｖｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）によりＬＣ−ＭＳに直接移される。そのペプチドミメティック大環状化合物の（Ｍ＋３Ｈ）３＋イオンがＥＳＩ−ＭＳにより予想されたｍ／ｚにおいて観察され、そのタンパク質−リガンド複合体の検出が確証される。
タンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験に関するアッセイ
[00187] タンパク質に関する被験化合物の結合および親和性を評価するために、例えばタンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験が実施される。タンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験は下記の通りに実施される：系列希釈した滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物のストック溶液（５、２．５、...、０．０９８ｍＭ）の２μＬ ＤＭＳＯアリコートを調製し、次いで３８μＬのＰＢＳ中で溶解させる。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、１００００ｇで１０分間の遠心分離により清澄にする。得られた上清の４．０μＬアリコートに、４．０μＬのＰＢＳ中１０μＭのｈＭＤＭ２を添加する。従って、それぞれ８．０μＬの実験試料は、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）、変動濃度（１２５、６２．５、...、０．２４μＭ）の滴定剤ペプチド、および２．５％のＤＭＳＯを含有する。各濃度点に関してこうして調製した二重試料を室温で３０分間インキュベートし、次いで４℃に冷却した後、２．０μＬ注入液のＳＥＣ−ＬＣ−ＭＳ分析を実施する。（Ｍ＋Ｈ）１＋、（Ｍ＋２Ｈ）２＋、（Ｍ＋３Ｈ）３＋、および／または（Ｍ＋Ｎａ）１＋イオンをＥＳＩ−ＭＳにより観察し；抽出されたイオンクロマトグラムを定量化し、次いで“A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.” Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503において、また、“ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions” D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Wanner K, Hoefner Gによる編集: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (シリーズの編者): Methods and Principles in Medicinal Chemistryにおいても記述されているように、方程式に当てはめて結合親和性Ｋｄを得る。
親和性選択−質量分析による競合結合実験に関するアッセイ
[00188] 被験化合物がタンパク質に競合結合する能力を決定するために、例えば親和性選択質量分析アッセイを実施する。３種類の化合物のそれぞれの４００μＭストックの２μＬアリコートを１４μＬのＤＭＳＯと組み合わせることにより、構成要素あたり４０μＭのリガンドの混合物を調製する。次いで、この構成要素あたり４０μＭの混合物の１μＬアリコートを、滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物の系列希釈ストック溶液（１０、５、２．５、...、０．０７８ｍＭ）の１μＬ ＤＭＳＯアリコートと組み合わせる。これらの２μＬの試料を３８μＬのＰＢＳ中で溶解させる。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、１００００ｇで１０分間の遠心分離により清澄にする。得られた上清の４．０μＬアリコートに、４．０μＬのＰＢＳ中１０μＭのｈＭＤＭ２タンパク質を添加する。従って、それぞれ８．０μＬの実験試料は、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）＋０．５μＭのリガンド、２．５％のＤＭＳＯ、および変動濃度（１２５、６２．５、...、０．９８μＭ）の滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物を含有する。各濃度点に関してこうして調製した二重試料を室温で６０分間インキュベートし、次いで４℃に冷却した後、２．０μＬ注入液のＳＥＣ−ＬＣ−ＭＳ分析を実施する。これらおよび他の方法に関する追加の詳細が“A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.” Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503において、また、“ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions” D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Wanner K, Hoefner Gによる編集: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (シリーズの編者): Methods and Principles in Medicinal Chemistryにおいても提供されている。
無傷細胞における結合アッセイ
[00189] ペプチドまたはペプチドミメティック大環状化合物の、無傷細胞におけるそれらの天然の受容体に対する結合を、免疫沈降実験により測定することができる。例えば、無傷細胞を蛍光標識した（ＦＩＴＣ標識した）化合物と共に血清の非存在下で４時間インキュベートし、続いて血清交換および４〜１８時間にわたるさらなるインキュベーションを行なう。次いで細胞をペレット化し、溶解用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ［ｐＨ７．６］、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＣＨＡＰＳおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル）中で４℃において１０分間インキュベートする。抽出液を１４，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上清を収集し、１０μｌのヤギ抗ＦＩＴＣ抗体と共に４℃で回転させながら２時間インキュベートし、続いてプロテインＡ／Ｇ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（５０μｌの５０％ビーズスラリー）と共に４℃でさらに２時間インキュベートする。迅速な遠心分離の後、そのペレットを増大する塩濃度（例えば、１５０、３００、５００ｍＭ）を含有する溶解用緩衝液中で洗浄する。次いでそのビーズを１５０ｍＭ ＮａＣｌで再平衡化した後、ＳＤＳを含有する試料用緩衝液を添加して煮沸する。遠心分離後、上清を場合により４％〜１２％勾配ビス−Ｔｒｉｓゲルを用いて電気泳動し、続いてＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐ膜に転写する。ブロッキング後、ブロットを場合によりＦＩＴＣを検出する抗体と、そしてペプチドミメティック大環状化合物に結合するタンパク質を検出する１種類以上の抗体ともインキュベートする。
細胞透過性アッセイ
[00190] ペプチドミメティック大環状化合物は、例えば対応する非架橋大環状化合物と比較してより細胞透過性である。最適化されたリンカーを有するペプチドミメティック大環状化合物は、例えば対応する非架橋大環状化合物よりも少なくとも２倍大きい細胞透過性を有し、しばしば適用されるペプチドミメティック大環状化合物の２０％以上が４時間後に細胞に透過していることが観察されるであろう。ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋大環状化合物の細胞透過性を測定するために、無傷細胞を、蛍光標識した（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｌｙ−ｌａｂｅｌｅｄ）（例えば蛍光標識した（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎａｔｅｄ））ペプチドミメティック大環状化合物または対応する非架橋大環状化合物（１０μＭ）と共に、無血清培地中で３７℃において４時間インキュベートし、培地で２回洗浄し、トリプシン（０．２５％）と共に３７℃で１０分間インキュベートする。細胞を再度洗浄し、ＰＢＳ中で再懸濁する。細胞の蛍光を、例えばＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーターまたはＣｅｌｌｏｍｉｃｓのＫｉｎｅｔｉｃＳｃａｎ（登録商標）ＨＣＳ Ｒｅａｄｅｒのどちらかを用いることにより分析する。
細胞有効性アッセイ
[00191] 特定のペプチドミメティック大環状化合物の有効性を、例えば様々な腫瘍原性および非腫瘍原性細胞株ならびにヒトまたはマウス細胞集団に由来する初代細胞を用いる細胞に基づく殺作用アッセイにおいて決定する。細胞生存度を、例えばペプチドミメティック大環状化合物（０．５〜５０μＭ）と共にインキュベートする２４〜９６時間にわたってモニターして、１０μＭ未満のＥＣ５０で殺すペプチドミメティック大環状化合物を同定する。細胞生存度を測定するいくつかの標準的なアッセイが商業的に利用可能であり、それらは場合によりそのペプチドミメティック大環状化合物の有効性を評価するために用いられる。加えて、場合によりアネキシンＶおよびカスパーゼの活性化を測定するアッセイを用いて、そのペプチドミメティック大環状化合物がアポトーシス機構を活性化することにより細胞を殺すかどうかを評価する。例えば、細胞生存度を細胞内ＡＴＰ濃度の関数として決定するＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−ｇｌｏアッセイを用いる。
インビボ安定性アッセイ
[00192] ペプチドミメティック大環状化合物のインビボ安定性を調べるために、その化合物を例えばマウスおよび／またはラットにＩＶ、ＩＰ、ＰＯまたは吸入経路により０．１から５０ｍｇ／ｋｇまでの範囲の濃度で投与し、注射後０分、５分、１５分、３０分、１時間、４時間、８時間、および２４時間の時点で血液標本を採取する。次いで２５μＬの新鮮な血清中の未変化の化合物のレベルを、上記のようにＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定する。
動物モデルにおけるインビボ有効性
[00193] インビボでのペプチドミメティック大環状化合物の抗発癌活性を決定するために、その化合物を例えば単独で（ＩＰ、ＩＶ、ＰＯ、吸入または経鼻経路により）、または最適以下の用量の関連する化学療法（例えばシクロフォスファミド、ドキソルビシン、エトポシド）との組み合わせで与える。１例において、ルシフェラーゼを安定発現する５×１０６個のＲＳ４；１１細胞（急性リンパ芽球性白血病を有する患者の骨髄から確立された）を、ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスにおいて、それらに全身照射を施した３時間後に尾静脈により注射する。未処置のままにする場合、この形態の白血病はこのモデルにおいて３週間で致死的である。その白血病は、例えばそのマウスにＤ−ルシフェリン（６０ｍｇ／ｋｇ）を注射し、麻酔した動物を画像化する（ｉｍａｇｉｎｇ）（例えば、Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州ホプキントン）ことにより容易にモニターされる。全身生物発光を、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州ホプキントン）による光子束（光子／秒）の積算により定量化する。単独または最適以下の用量の関連する化学療法剤との組み合わせでのペプチドミメティック大環状化合物を、例えば、白血病マウスに（注射の１０日後／実験の１日目、１４〜１６の生物発光範囲で）尾静脈またはＩＰ経路により、０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまでの範囲の用量で７〜２１日間投与する。場合により、そのマウスを実験全体を通して１日おきに画像化し、実験の期間の間毎日生存をモニターする。満了したマウスに場合により実験の終了時に剖検を行う。別の動物モデルは、ルシフェラーゼを安定発現する、ヒト濾胞性リンパ腫に由来する細胞株であるＤｏＨＨ２のＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス中への移植である。これらのインビボ試験は、場合により予備的な薬物動態学的、薬力学的および毒物学データをもたらす。
臨床試験
[00194] ヒトの処置に関するペプチドミメティック大環状化合物の適合性を決定するために、臨床試験を実施する。例えば、癌を有すると診断され、処置を必要とする患者を選択し、処置群および１以上の対照群に分けることができ、ここでその処置群にはペプチドミメティック大環状化合物を投与し、一方で対照群にはプラセボまたは既知の抗癌薬を与える。このように、ペプチドミメティック大環状化合物の処置の安全性および有効性を、生存率および生活の質のような要因に関して患者群の比較を実施することにより評価することができる。この例では、ペプチドミメティック大環状化合物で処置した患者群はプラセボで処置した患者対照群と比較して向上した長期生存率を示し得る。
医薬組成物および投与経路
[00195] 本明細書で開示される医薬組成物には、ペプチドミメティック大環状化合物およびその医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグが含まれる。“医薬的に許容できる誘導体”は、レシピエントに投与した際に本明細書で開示される化合物を（直接または間接的に）供給することができる、本明細書で開示される化合物のあらゆる医薬的に許容できる塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグまたは他の誘導体を意味する。特に好ましい医薬的に許容できる誘導体は、哺乳類に投与した際に親化合物種と対比してその化合物の生物学的利用能を（例えば、経口投与した化合物の血中への吸収を増大させることにより）増大させる、または活性な化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増大させる誘導体である。一部の医薬的に許容できる誘導体には、水溶性または胃腸粘膜を越える能動輸送を増大させる化学基が含まれる。
[00196] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は、選択的な生物学的特性を増強するための適切な官能基を共有結合的に、または非共有結合的に連結することにより修飾される。そのような修飾には、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的透過を増大させる、経口による利用能を増大させる、溶解性を増大させて注射による投与を可能にする、代謝を変化させる、および排出速度を変化させる修飾が含まれる。
[00197] 本明細書で開示される化合物の医薬的に許容できる塩類には、医薬的に許容できる無機および有機の酸および塩基から誘導される塩類が含まれる。適切な酸塩の例には下記のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。適切な塩基から誘導される塩類には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびＮ−（アルキル）４ ＋塩が含まれる。
[00198] 本明細書で提供される化合物からの医薬組成物の調製に関して、医薬的に許容できるキャリヤーには固体または液体キャリヤーのいずれも含まれる。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料の役目も果たす１種類以上の物質であることができる。配合および投与に関する技法の詳細は、科学文献および特許文献において十分に記載されており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co，ペンシルベニア州イーストンの最新版を参照。
[00199] 散剤において、キャリヤーは微粉砕された固体であり、それは微粉砕された有効構成要素との混合状態にある。錠剤において、有効構成要素は必要な結合特性を有するキャリヤーと適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
[00200] 適切な固体賦形剤は炭水化物またはタンパク質増量剤であり、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールが含まれる糖類；トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、または他の植物からのデンプン；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム；ならびにアラビアガムおよびトラガントガムが含まれるガム；ならびにタンパク質、例えばゼラチンおよびコラーゲン。所望である場合、崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加される。
[00201] 液状製剤には、限定ではなく、液剤、懸濁液剤および乳剤、例えば水溶液または水／プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射のために、液体製剤を水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液状に配合することができる。
[00202] 医薬製剤は単位剤形であることができる。そのような形態では、製剤は適量の有効構成要素を含有する単位用量に小分割される。単位剤形は包装された製剤であることができ、包装は個別の量の製剤を収容している；例えば、パケットされた（ｐａｃｋｅｔｅｄ）錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはトローチ剤そのものであることもでき、またはそれは適切な数のこれらのいずれかが包装された形態であることができる。
[00203] 本明細書で開示される１種類以上の組成物がペプチドミメティック大環状化合物および１種類以上の追加の療法剤または予防剤の組合わせを含む場合、その化合物および追加の薬剤は両方とも、単剤療法計画で通常投与される投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与レベルで存在すべきである。一部の態様において、その追加の薬剤は本明細書で開示される１種類以上の化合物とは別に、多剤投与計画の一部として投与される。あるいは、それらの薬剤は単一の剤形の一部であり、本明細書で開示される１種類以上の化合物と一緒に単一の組成物中に混合される。
使用方法
[00204] １観点において、本明細書において新規のペプチドミメティック大環状化合物が提供され、それはそのペプチドミメティック大環状化合物がモデルとしているタンパク質またはペプチドの天然のリガンド（単数または複数）に結合する薬剤を同定するための競合結合アッセイにおいて有用である。例えば、ｐ５３／ＭＤＭＸ系において、標識したｐ５３に基づくペプチドミメティック大環状化合物を、ＭＤＭＸに競合結合する小分子と共にＭＤＭＸ結合アッセイにおいて用いることができる。競合結合試験は、ｐ５３／ＭＤＭＸ系に特異的な薬物候補の迅速なインビトロでの評価および決定を可能にする。そのような結合試験は、本明細書で開示されるペプチドミメティック大環状化合物のいずれかおよびそれらの結合パートナーを用いて実施することができる。
[00205] そのペプチドミメティック大環状化合物に対する抗体の生成が本明細書において提供される。一部の態様において、これらの抗体はそのペプチドミメティック大環状化合物およびそのペプチドミメティック大環状化合物が関連する前駆体ペプチド、例えばｐ５３の両方に特異的に結合する。例えばそのような抗体は、例えばｐ５３およびＭＤＭＸの間で結合する天然のタンパク質間相互作用を撹乱する。
[00206] 他の観点において、本明細書において、ｐ５３、ＭＤＭ２またはＭＤＭＸが含まれる分子の異常な（例えば不十分または過剰な）発現または活性と関係する障害の危険にさらされている（またはそれにかかりやすい）、またはその障害を有する対象を処置する予防的および療法的方法の両方を提供する。
[00207] 別の態様において、障害は少なくとも部分的にはｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸの異常なレベル（例えば過剰発現または過小発現）により、または異常な活性を示すｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸの存在により引き起こされる。従って、５３に由来するペプチドミメティック大環状化合物によるｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸのレベルおよび／または活性の低減、またはｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸのレベルおよび／または活性の増進が、例えばその障害の有害な症状を改善または低減するために用いられる。
[00208] 別の観点において、本明細書において、過剰増殖性疾患および炎症性障害が含まれる疾患を、結合パートナー間の、例えばｐ５３およびＭＤＭ２またはｐ５３およびＭＤＭＸの間の相互作用または結合を妨げることにより処置または予防するための方法を提供する。これらの方法は、有効量の化合物をヒトが含まれる温血動物に投与することを含む。一部の態様において、本明細書で開示される１種類以上の化合物の投与は、細胞増殖停止またはアポトーシスを誘導する。
[00209] 本明細書で用いられる際、用語“処置”は、疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を治療する、治癒させる、軽減する、緩和する、変化させる、治す、改善する、向上させる、またはそれに影響を及ぼす目的での、療法剤の疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を有する患者への適用もしくは投与、または療法剤の患者から分離された組織もしくは細胞株への適用もしくは投与として定義されている。
[00210] 一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、癌および新生物性の病気を処置、予防、および／または診断するために用いることができる。本明細書で用いられる際、用語“癌”、“過剰増殖性”および“新生物性”は、自律的増殖に関する能力を有する細胞、すなわち急速に増殖する細胞増殖を特徴とする異常な状態または病気を指す。過剰増殖性および新生物性疾患状態は、病的、すなわち疾患状態を特徴とする、もしくは構成することとして分類することができ、または非病的、すなわち正常から逸脱しているが疾患状態とは関係していないこととして分類することができる。その用語は、全てのタイプの癌性増殖または発癌プロセス、転移性組織または悪性形質転換した細胞、組織、もしくは器官を、組織病理学的タイプまたは浸潤性の病期にかかわらず含むことを意味している。転移性腫瘍は、乳房、肺、肝臓、結腸および卵巣由来の腫瘍が含まれるがこれらに限定されない多数の原発腫瘍のタイプから生じ得る。“病的過剰増殖性”細胞は、悪性腫瘍増殖を特徴とする疾患状態において生じる。非病的過剰増殖性細胞の例には、創傷修復と関係する細胞の増殖が含まれる。細胞増殖性および／または分化性障害の例には、癌、例えば癌腫、肉腫、または転移性障害が含まれる。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、そのような癌の転移等を制御するための新規の療法剤である。
[00211] 癌または新生物性の病気の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭頚部の癌、皮膚癌、脳癌、扁平上皮癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、またはカポジ肉腫。
[00212] 増殖性障害の例には、造血性新生物性障害が含まれる。本明細書で用いられる際、用語“造血性新生物性障害”には、例えば骨髄、リンパもしくは赤血球系列、またはその前駆細胞に起因する、造血系由来の過形成性／新生物性細胞を含む疾患が含まれる。その疾患は、未分化型（ｐｏｏｒｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）急性白血病、例えば赤芽球性白血病および急性巨核芽球性白血病に起因し得る。追加の典型的な骨髄性障害には下記のものが含まれるが、これらに限定されず：急性前骨髄性（ｐｒｏｍｙｅｌｏｉｄ）白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性（ＣＭＬ）骨髄性白血病(Vaickus (1991), Crit Rev. Oncol./Hemotol. 11:267-97において総説されている)；リンパ性悪性腫瘍には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：Ｂ−系列ＡＬＬおよびＴ−系列ＡＬＬが含まれる急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＬＬ）およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）。悪性リンパ腫の追加の形態には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：非ホジキンリンパ腫およびその変種、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病およびリード・スタンバーグ病（Ｒｅｅｄ−Ｓｔｅｍｂｅｒｇ ｄｉｓｅａｓｅ）。
[00213] 乳房の細胞増殖性および／または分化性障害の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：例えば上皮過形成、硬化性乳管増生症、および小管乳頭腫（ｓｍａｌｌ ｄｕｃｔ ｐａｐｉｌｌｏｍａｓ）が含まれる増殖性乳房疾患；腫瘍、例えば間質腫瘍、例えば線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫、ならびに上皮性腫瘍、例えば大管乳頭腫（ｌａｒｇｅ ｄｕｃｔ ｐａｐｉｌｌｏｍａｓ）；乳管上皮内癌（ページェット病が含まれる）および上皮内小葉癌が含まれる上皮内（非浸潤性）癌、ならびに浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、髄様癌、膠様（粘液）癌、管状癌、および浸潤性乳頭状癌が含まれるがこれらに限定されない浸潤癌（浸潤する癌）が含まれる乳房の癌、ならびに種々の悪性新生物。男性の乳房における障害には女性化乳房および癌腫が含まれるが、これらに限定されない。
[00214] 皮膚の細胞増殖性および／または分化性障害の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：増殖性皮膚疾患、例えば、粘膜黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、黒子（例えば悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、または末端黒子型黒色腫）、メラニン欠乏性黒色腫、線維形成性黒色腫、スピッツ母斑の特徴を有する黒色腫、小型母斑様細胞を有する黒色腫、ポリープ状黒色腫、および軟組織黒色腫が含まれる黒色腫；小結節性基底細胞癌、表在性基底細胞癌、結節性基底細胞癌（侵食性潰瘍）、嚢胞性基底細胞癌、瘢痕性基底細胞癌、色素性基底細胞癌、異常（ａｂｅｒｒａｎｔ）基底細胞癌、浸潤性基底細胞癌、母斑性基底細胞癌症候群、ポリープ状基底細胞癌、細孔様（ｐｏｒｅ−ｌｉｋｅ）基底細胞癌、およびＰｉｎｋｕｓ型線維上皮腫が含まれる基底細胞癌；棘細胞腫（大細胞棘細胞腫）、腺様扁平上皮癌、類基底扁平上皮癌、明細胞扁平上皮癌、印環細胞扁平上皮癌、紡錘細胞扁平上皮癌、マルジョラン潰瘍、ケーラー紅色肥厚症、およびボーエン病が含まれる扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）；または他の皮膚もしくは皮下腫瘍。
[00215] 肺の細胞増殖性および／または分化性障害の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：腫瘍随伴症候群、細気管支肺胞癌、神経内分泌腫瘍、例えば気管支カルチノイド、種々の腫瘍、および転移性腫瘍が含まれる気管支原性癌；炎症性胸水、非炎症性胸水、気胸、ならびに孤在性線維性腫瘍（胸膜線維腫）および悪性中皮腫が含まれる胸膜腫瘍が含まれる胸膜の病態。
[00216] 結腸の細胞増殖性および／または分化性障害の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：非新生物性ポリープ、腺腫、家族性症候群、結腸直腸発癌現象、結腸直腸癌、およびカルチノイド腫瘍。
[00217] 肝臓の細胞増殖性および／または分化性障害の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：結節性過形成、腺腫、ならびに肝臓の原発癌および転移性腫瘍が含まれる悪性腫瘍。
[00218] 卵巣の細胞増殖性および／または分化性障害の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：卵巣腫瘍、例えば体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞腺線維腫、ブレンナー腫瘍、表面上皮腫瘍；生殖細胞腫瘍、例えば成熟（良性）奇形腫、単胚葉性奇形腫（ｍｏｎｏｄｅｒｍａｌ ｔｅｒａｔｏｍａｓ）、未熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌；性索−間質腫瘍（ｓｅｘ ｃｏｒｄ−ｓｔｏｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ）、例えば顆粒膜−莢膜細胞腫、卵胞膜細胞腫線維腫（ｔｈｅｃｏｍａｆｉｂｒｏｍａｓ）、男性胚細胞腫、ヒル細胞腫（ｈｉｌｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ）、および生殖腺芽細胞腫；ならびに転移性腫瘍、例えばクルーケンベルグ腫瘍。
[00219] 本発明の好ましい態様を本明細書において示し、記載してきたが、そのような態様は例としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。ここで、当業者には数多くの変形、変更および置換が本発明から逸脱することなく思い浮かぶであろう。本明細書で記載される態様に対する様々な代替案を本発明の実施において用いることができることは理解されるべきである。下記の特許請求の範囲がその範囲を定めており、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物はそれに含まれることが意図されている。
実施例１：６−クロロトリプトファン Ｆｍｏｃアミノ酸の合成
[00220] ｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、１。乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（３．９２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、１．３等量）を０℃においてアルゴンの下で滴加した。その溶液を同じ温度で２０分間攪拌した後、６−クロロインドール（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ、１等量）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中における溶液を滴加した。得られた混合物を室温まで温まらせ、さらに２．５時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、その溶液を４Ｍ水性ＮａＯＨ（ｐＨ約８）で中和した。結果として生じた固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。この物質をそれ以上精製せずに次の工程において直接用いた。粗製のホルミルインドール（３３ｍｍｏｌ、１等量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中における攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．９１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．１等量）を室温においてＮ２下で連続的に添加した。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、ホルミルインドール１（９ｇ、２工程にわたって９８％）が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ: 1.70 (s, Boc, 9H); 7.35 (dd, 1H); 8.21 (m, 3H); 10.07 (s, 1H)。
[00221] ｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、２。化合物１（８．８６ｇ、３２ｍｍｏｌ、１等量）のエタノール（１５０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＢＨ４（２．４ｇ、６３ｍｍｏｌ、２等量）を添加した。その反応を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、その残留物をジエチルエーテルおよび水の中に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると白色固体が得られた（８．７ｇ、９８％）。この物質をそれ以上精製せずに次の工程において直接用いた。1H NMR (CDCl3) δ: 1.65 (s, Boc, 9H); 4.80 (s, 2H, CH2); 7.21 (dd, 1H); 7.53 (m, 2H); 8.16 (bs, 1H)。
[00222] ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ブロモメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、３。化合物２（４．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１等量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中におけるアルゴン下の溶液に、トリフェニルホスフィン（４．５９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．２等量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中における溶液を−４０℃において添加した。その反応溶液を４０℃でさらに３０分間攪拌した。次いでＮＢＳ（３．３８ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．３等量）を添加した。得られた混合物を室温まで温まらせ、一夜攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、４塩化炭素（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を１時間攪拌し、濾過した。その濾液を濃縮し、シリカのプラグに装填し、ヘキサン類中２５％ＥｔＯＡｃで迅速に溶離させた。その溶液を濃縮すると、白色の泡状物質が得られた（３．８４ｇ、７７％）。1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 (s, Boc, 9H); 4.63 (s, 2H, CH2); 7.28 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.64 (bs, 1H); 8.18 (bs, 1H)。
[00223] αＭｅ−６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ、４。Ｓ−Ａｌａ−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ（２．６６ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１等量）およびＫＯ−ｔＢｕ（０．８７ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５等量）に、アルゴン下で５０ｍＬのＤＭＦを添加した。ＤＭＦの溶液（５．０ｍＬ）中の臭化物誘導体化合物３（２．６８ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５等量）を注射器により添加した。その反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。次いでその溶液を５％水性酢酸で停止し（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、水で希釈した。所望の生成物をジクロロメタン中で抽出し、乾燥させ、濃縮した。油性の生成物４を順相上でのフラッシュクロマトグラフィー（固体装填）によりＥｔＯＡｃおよびヘキサン類を溶離液として用いて精製すると、赤色固体が得られた（１．７８ｇ、収率４５％）。αＭｅ−６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ、４: M+H 計算値 775.21、M+H 実測値 775.26; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (s, 3H, αMe); 1.56 (m, 11H, Boc + CH2); 1.82-2.20 (m, 4H, 2CH2); 3.03 (m, 1H, CHα); 3.24 (m, 2H, CH2); 3.57および4.29 (AB系, 2H, CH2 (ベンジル), J= 12.8Hz); 6.62 (d, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.14 (m, 2H); 7.23 (m, 1H); 7.32-7.36 (m, 5H); 7.50 (m, 2H); 7.67 (bs, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.27 (m, 2H)。
[00224] Ｆｍｏｃ−αＭｅ−６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、６。３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１／３、１５ｍＬ）の５０℃の溶液に、化合物４（１．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１等量）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中における溶液を滴加した。その出発物質は３〜４時間以内に見えなくなった。次いでその酸性溶液を氷浴で０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（１．２１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５等量）の水溶液で停止した。メタノールを除去し、さらに８等量のＮａ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をその懸濁液に添加した。次いでニッケルを捕捉する（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ）ＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物（１．６８ｇ、４．５ｍｍｏｌ、２等量）を添加し、その懸濁液を２時間攪拌した。Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（０．８４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１等量）のアセトン（５０ｍＬ）中における溶液を添加し、その反応を一夜攪拌した。その後、その反応をジエチルエーテルおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の生成物６を順相上でアセトンおよびジクロロメタンを溶離液として用いて精製すると、白色の泡状物質が得られた（０．９ｇ、収率７０％）。Ｆｍｏｃ−αＭｅ−６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、６: M+H 計算値 575.19、M+H 実測値 575.37; 1H NMR (CDCl3) 1.59 (s, 9H, Boc); 1.68 (s, 3H, Me); 3.48 (bs, 2H, CH2); 4.22 (m, 1H, CH); 4.39 (bs, 2H, CH2); 5.47 (s, 1H, NH); 7.10 (m, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.27 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.12 (bs, 1H)。
[00225] ６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ、５。Ｇｌｙ−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ（４．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１等量）およびＫＯ−ｔＢｕ（１．１４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．１等量）に、アルゴン下で９５ｍＬのＤＭＦを添加した。ＤＭＦの溶液（１０ｍＬ）中の臭化物誘導体化合物３（３．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．１等量）を注射器により添加した。その反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。次いでその溶液を５％水性酢酸で停止し（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、水で希釈した。所望の生成物をジクロロメタン中で抽出し、乾燥させ、濃縮した。油性の生成物５を順相上でのフラッシュクロマトグラフィー（固体装填）によりＥｔＯＡｃおよびヘキサン類を溶離液として用いて精製すると、赤色固体が得られた（５ｇ、収率７１％）。６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ、５: M+H 計算値 761.20、M+H 実測値 761.34; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.58 (m, 11H, Boc + CH2); 1.84 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 2.24 (m, 2H, CH2); 3.00 (m, 1H, CHα); 3.22 (m, 2H, CH2); 3.45および4.25 (AB系, 2H, CH2 (ベンジル), J= 12.8Hz); 4.27 (m, 1H, CHα); 6.65 (d, 2H); 6.88 (d, 1H); 7.07 (m, 2H); 7.14 (m, 2H); 7.28 (m, 3H); 7.35-7.39 (m, 2H); 7.52 (m, 2H); 7.96 (d, 2H); 8.28 (m, 2H)。
[00226] Ｆｍｏｃ−６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、７。３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１／３、４４ｍＬ）の５０℃の溶液に、化合物５（５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１等量）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中における溶液を滴加した。その出発物質は３〜４時間以内に見えなくなった。次いでその酸性溶液を氷浴で０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（３．４８ｇ、３３ｍｍｏｌ、５等量）の水溶液で停止した。メタノールを除去し、さらに８等量のＮａ２ＣＯ３（５．５７ｇ、５２ｍｍｏｌ）をその懸濁液に添加した。ニッケルを捕捉するＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物（４．８９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、２等量）およびその懸濁液を２時間攪拌した。Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（２．２１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．１等量）のアセトン（１００ｍＬ）中における溶液を添加し、その反応を一夜攪拌した。その後、その反応をジエチルエーテルおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の生成物７を順相上でアセトンおよびジクロロメタンを溶離液として用いて精製すると、白色の泡状物質が得られた（２．６ｇ、収率６９％）。Ｆｍｏｃ−６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、７: M+H 計算値 561.17、M+H 実測値 561.37; 1H NMR (CDCl3) 1.63 (s, 9H, Boc); 3.26 (m, 2H, CH2); 4.19 (m, 1H, CH); 4.39 (m, 2H, CH2); 4.76 (m, 1H); 5.35 (d, 1H, NH); 7.18 (m, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.39 (m, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.14 (bs, 1H)。
実施例１ａ：式Ｉの化合物の合成における使用のためのアルキン化合物の合成
[00227] （５−ヨードペンタ−１−イニル）ベンゼンの合成。反応フラスコ中に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、（５−クロロペンタ−１−イニル）ベンゼンフェニルアセチレン（１０ｇ、９７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物をドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（９５．９５ｍｍｏｌ、３８．３９ｍＬ）を滴加し、−７８℃で０．５時間反応させた。−７８℃において１−ブロモ−３−クロロプロパンを添加した。５時間攪拌し、その間にその反応を室温まで温まらせた。次いで反応を９０℃で３時間還流した。その溶媒を蒸留して除き、次いで水（１５０ｍＬ）およびエーテル（１５０ｍＬ）を添加した。その粗生成物を抽出し、エーテルを蒸留して除き、得られた粗製の混合物をアセトン中で溶解させた。ヨウ化ナトリウム（２２．９２ｍｍｏｌ、３．４４ｇ）をその溶液中に添加した。その反応混合物に還流凝縮器を取り付け、７０℃に２日間加熱した。短経路蒸留装置を用いてアセトンを蒸留して除いた。エーテル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加し、抽出を行った。次いでエーテルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留して除くと、５．００ｇの生成物が得られた（収率９８％）。それ以上の生成は行わなかった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.072 (m, 2H, CH2); 2.605 (t, 2H, CH2); 3.697 (m, 2H, CH2); 7.276 (m, 2H, フェニル); 7.389 (m, 2H, フェニル); 7.484 (m, 1H, フェニル)。
[00228] ＭｅＳ５−フェニルアルキン−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢの合成。Ｓ−Ａｌａ−Ｎｉ−ＳＢＰＢ（１８．１７ｍｍｏｌ、９．３０ｇ）およびＫＯ−ｔＢｕ（２７．２６ｍｍｏｌ、３．０５ｇ）に、２００ｍＬのＤＭＦをアルゴン下で添加した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した（５−ヨードペンタ−１−イニル）ベンゼン（２７．２６ｍｍｏｌ、７．３６ｇ）を注射器により添加した。その反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。次いでその溶液を酢酸（２７．２６ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ）で停止し、水（１００ｍＬ）で希釈した。その生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その粗生成物を、順相上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、アセトンおよびジクロロメタンを溶離液として用いて精製すると、所望の生成物が赤色固体として得られた（９．４８ｇ、７９．８％）。M+H 計算値 654.22, M+H 実測値 654.4; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.17 (s, 3H, Me ( Me-Phe)); 1.57 (m, 1H, CH2); 1.67 (m, 1H, CH2); 1.89 (m, 1H, CH2); 2.06 (m, 1H, CH2); 2.24 (m, 2H, CH2); 3.05 (m, 1H); 3.18 (s, 2H); 3.26 (m, 1H); 3.56および4.31 (ABシステム, 2H, CH2(ベンジル), J= 12.8Hz); 6.64 (m, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.20-7.40 (m, 10H); 7.43 (m, 2H); 8.01 (d, 2H); 8.13 (m, 1H)。
[00229] （Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチル−７−フェニルヘプタ−６−イン酸の合成。３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１／１、２３ｍＬ）の７０℃における溶液に、ＭｅＳ５−フェニルアルキン−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ（１４．５ｍｍｏｌ、９．４８ｇ）のＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中における溶液を滴加した。その出発物質は１０〜２０分以内に消失した。次いでその緑色の反応混合物を真空中で濃縮した。水を添加し（１００ｍＬ）、結果として生じた沈殿（Ｓ−ＢＰＢ ＨＣｌ塩）を濾別した。炭酸ナトリウム（１１６ｍｍｏｌ、１２．２９ｇ）およびＥＤＴＡ（２９ｍｍｏｌ、１０．７９ｇ）をその母液に添加した。その混合物を室温で３時間攪拌して遊離のニッケルを捕捉した。５０ｍＬのアセトンの添加後、その反応を氷浴で０℃に冷却した。アセトン（５０ｍｌ）中で溶解させたＦｍｏｃ−ＯＳｕ（１６．６８ｍｍｏｌ、５．６２ｇ）を添加し、その反応を一夜攪拌しながら周囲温度まで温まらせた。その後、その反応を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。次いで有機層を分離した。その水層を濃ＨＣｌで酸性化した。所望の生成物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗生成物を、順相上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１０％ＭＢＴＥ／ＤＣＭを溶離液として用いて精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（６．０５ｇ、５１％）。M+H 計算値 454.53, M+H 実測値 454.2; 1H NMR (CDCl3) 1.50 (bs, 2H, CH2); 1.60 (bs, 3H, CH3); 2.05 (bs, 1H, CH2); 2.30 (bs, 1H, CH2); 2.42 (bs, 2H, CH2); 4.20 (m, 1H, CH); 4.40 (bs, 2H, CH2); 5.58 (s, 1H, NH); 7.26 (m, 3H); 7.32 (m, 2H); 7.37 (m, 4H); 7.58 (d, 2H); 7.76 (d, 2H)。
[00230] ６−ヨードヘキサ−２−インの合成。反応フラスコ中に、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）の溶液に、５−クロロ−１−ペンチン（４８．７ｍｍｏｌ、５．０ｇ）を添加した。次いで、その反応混合物をドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（５１．１ｍｍｏｌ、２０．４４ｍＬ）を滴加し、−７８℃で０．５時間反応させ、室温まで温まらせた。次いでヨウ化メチル（５４．５ｍｍｏｌ、３．３９ｍＬ）をその反応混合物に添加した。その反応を５時間攪拌した。水を添加し（１．５ｍＬ）、ＴＨＦを蒸留して除いた。その粗生成物をペンタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を用いて抽出した。ペンタンを蒸留して除き、得られた粗製の混合物をアセトン（３００ｍＬ）中で溶解させた。ヨウ化ナトリウム（１７２．９ｍｍｏｌ、２５．９２ｇ）をその溶液中に添加した。その反応混合物に還流凝縮器を取り付け、７０℃に２日間加熱した。短経路蒸留装置を用いてアセトンを蒸留して除いた。エーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、抽出を行った。次いでエーテルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留して除くと、８．３５ｇの生成物が得られた（収率８３％）。それ以上の精製は行わなかった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.762 (t, 3H, CH3); 1.941 (m, 2H, CH2); 2.245 (m, 2H, CH2); 3.286 (m, 2H, CH2)。
[00231] ＭｅＳ５−メチルアルキン−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢの合成。Ｓ−Ａｌａ−Ｎｉ−ＳＢＰＢ（１９．５３ｍｍｏｌ、１０ｇ）およびＫＯ−ｔＢｕ（２９．２９ｍｍｏｌ、３．２８ｇ）に、２００ｍＬのＤＭＦをアルゴン下で添加した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した６−ヨードヘキサ−２−イン（２９．２９ｍｍｏｌ、６．０９ｇ）を注射器により添加した。その反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。次いでその溶液を酢酸（２９．２９ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ）で停止し、水（１００ｍＬ）で希釈した。その生成物を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗生成物を、順相上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、アセトンおよびジクロロメタンを溶離液として用いて精製すると、所望の生成物が赤色固体として得られた（８．１０ｇ、７０％）。M+H 計算値 592.2, M+H 実測値 592.4; 1H NMR (500 Mz, CDCl3) δ 1.17 (s, 3H, CH3 (αMe-Phe)); 1.57 (m, 1H, CH2); 1.67 (m, 1H, CH2); 1.89 (m, 1H, CH2); 2.06 (m, 1H, CH2); 2.24 (m, 2H, CH2); 3.05 (m, 1H); 3.18 (s, 2H); 3.26 (m, 1H); 3.56および4.31 (ABシステム, 2H, CH2 (ベンジル), J= 12.8Hz); 6.64 (m, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.20-7.40 (m, 10H); 7.43 (m, 2H); 8.01 (d, 2H); 8.13 (m, 1H)。
[00232] （Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチルオクタ−６−イン酸の合成。３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１／１、２３ｍＬ）の７０℃における溶液に、ＭｅＳ５−メチルアルキン−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ（１３．７０ｍｍｏｌ、８．１０ｇ））のメタノール（７０ｍｌ）中における溶液を滴加した。その出発物質は１０〜２０分以内に消失した。次いでその緑色の反応混合物を真空中で濃縮した。水（１５０ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈殿（Ｓ−ＢＰＢ ＨＣｌ塩）を濾別した。炭酸ナトリウム（１１６ｍｍｏｌ、１２．２９ｇ）、ＥＤＴＡ（２９ｍｍｏｌ、１０．７９ｇ）をその母液に添加した。その混合物を室温で３時間攪拌して遊離のニッケルを捕捉した。７５ｍＬのアセトンの添加後、その反応を氷浴で０℃に冷却した。アセトン（７５ｍｌ）中で溶解させたＦｍｏｃ−ＯＳｕ（１５．７６ｍｍｏｌ、５．３１ｇ）を添加し、その反応を一夜攪拌しながら周囲温度まで温まらせた。その後、その反応を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。次いで有機層を分離した。その水層を濃ＨＣｌで酸性化した。所望の生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗生成物を、順相上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１０％ＭＢＴＥ／ＤＣＭを溶離液として用いて精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（２．４０ｇ、４５％）。M+H 計算値 392.18, M+H 実測値 392.3; 1H NMR (500 Mz, CDCl3) δ 1.38 (bs, 1H, CH2); 1.50 (bs, 1H, CH2); 1.60 (bs, 2H, CH2); 1.75 (s, 3H, CH3); 1.95 (bs, 2H, CH2); 2.10 (bs, 3H, CH3); 4.20 (m, 1H, CH); 4.40 (bs, 2H, CH2); 5.58 (s, 1H, NH); 7.32 (m, 2H); 7.42 (m, 2H); 7.59 (d, 2H); 7.78 (d, 2H)。
実施例２：式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物。
[00233] ペプチドミメティック大環状化合物を、本明細書に記載されるように、および本明細書にそのまま援用する２００８年２月２５日に出願された係属中の米国特許出願第１２／０３７，０４１号におけるように調製する。２個以上の天然存在アミノ酸を対応する合成アミノ酸で置き換えることにより、ペプチドミメティック大環状化合物をデザインする。ｉおよびｉ＋４、ならびにｉおよびｉ＋７の位置において置換を行なう。ペプチド合成を、手動または自動ペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、モデル４３３Ａ）上のどちらかで、固相条件、ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ ＡＭ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、およびＦｍｏｃ主鎖保護基化学を用いて実施する。天然のＦｍｏｃ保護されたアミノ酸（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）のカップリングに関して、１０当量のアミノ酸および１：１：２のモル比のカップリング試薬ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）／ＤＩＥＡを用いる。非天然アミノ酸（４当量）を１：１：２のモル比のＨＡＴＵ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡを用いてカップリングさせる。その合成ペプチドのＮ末端をアセチル化し、一方でＣ末端をアミド化する。
[00234] 一般に、完全に（ｕｌｌｙ）保護された樹脂に結合したペプチドを、ＰＥＧ−ＰＳ樹脂上で（装填０．４５ｍｍｏｌ／ｇ）０．５ｍｍｏｌスケールで合成した。一時的なＦｍｏｃ基の脱保護を、その樹脂に結合したペプチドのＤＭＦ中２０％（ｖ／ｖ）ピペリジンによる３×１０分間の処理により達成した。ＮＭＰ（３回）、ジクロロメタン（３回）およびＮＭＰ（３回）による洗浄後、それぞれの連続するアミノ酸のカップリングを、適切な予め活性化したＦｍｏｃ−アミノ酸誘導体と共に１×６０分間インキュベートすることにより達成した。全ての保護されたアミノ酸（１．０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ中で溶解させ、ＨＣＴＵ（１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｌ−ＨＯＢｔ（１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０ｍｍｏｌ）で活性化した後、そのカップリング溶液を脱保護された樹脂に結合したペプチドに移した。カップリングが完了した後、その樹脂を次の脱保護／カップリングサイクルに備えて洗浄した。アミノ末端のアセチル化をＮＭＰ中無水酢酸／ＤＩＥＡの存在下で実施した。それぞれのカップリングの完了を検証するために、完全に組み立てた樹脂に結合したペプチドのアリコートから得た切断および脱保護した試料のＬＣ−ＭＳ分析を成し遂げた。
[00235] １，４−トリアゾール基を含むペプチドミメティック大環状化合物（例えばＳＰ１５３）の調製に関する典型的な例では、ＤＭＦ中２０％（ｖ／ｖ）２，６−ルチジンを４０ｍｌガラスバイアル中でペプチド樹脂（０．５ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間振盪した。次いでアスコルビン酸ナトリウム（０．２５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化銅（Ｉ）（０．２４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を機械的に周囲温度で１６時間振盪した。
[00236] １，５−トリアゾール基を含むペプチドミメティック大環状化合物（ＳＰ９３２、ＳＰ９３３）の調製に関する典型的な例では、ペプチド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭで洗浄した。樹脂をマイクロ波バイアル中に装填した。容器を排気し、窒素でパージした。クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、１０％装填、（Ｓｔｒｅｍ ４４−０１１７）を添加した。無水トルエンをその反応容器に添加した。次いでその反応物をマイクロ波中に装填し、９０℃で１０分間維持した。反応は完了のために時間を延長する（ｂｅ ｐｕｓｈｅｄ ａ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｔｉｍｅ）必要がある可能性がある。他の場合では、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム（“Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）”）を、例えば室温においてトルエンを含む溶媒中で用いることができる。
[00237] ヨード置換トリアゾール基を含むペプチドミメティック大環状化合物(例えばＳＰ４５７）の調製に関する典型的な例では、ＴＨＦ（２ｍｌ）を４０ｍｌガラスバイアル中でペプチド樹脂（０．０５ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間振盪した。次いでＮ−ブロモスクシンイミド（０．０４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を機械的に周囲温度で１６時間振盪した。ヨード−トリアゾールクロスリンカーをさらに、例えばボロン酸とのカップリング反応により置換して、ＳＰ４６５のようなペプチドミメティック大環状化合物をもたらすことができる。典型的な例では、ＤＭＦ（３ｍｌ）を４０ｍｌガラスバイアル中でヨード−トリアゾールペプチド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間振盪した。次いでフェニルボロン酸（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０８３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を機械的に７０℃で１６時間振盪した。ヨード−トリアゾールクロスリンカーをさらに、例えば末端アルキンとのカップリング反応（例えば薗頭カップリング）により置換して、ＳＰ４６８のようなペプチドミメティック大環状化合物をもたらすこともできる。典型的な例では、２：１ ＴＨＦ：トリエチルアミン（３ｍｌ）を４０ｍｌガラスバイアル中でヨード−トリアゾールペプチド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間振盪した。Ｎ−ＢＯＣ−４−ペンチン−１−アミン（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間振盪した。次いでヨウ化銅（Ｉ）（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を機械的に７０℃で１６時間振盪した。
[00238] そのトリアゾール環化した樹脂に結合したペプチドをＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ（９５／５／５ ｖ／ｖ）を用いた室温で２．５時間の処理により脱保護し、固体支持体から切断した。その樹脂の濾過後、そのＴＦＡ溶液を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、遠心分離すると、所望の生成物が固体として得られた。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。例えば、架橋した化合物の精製は逆相Ｃ１８カラム（Ｖａｒｉａｎ）上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ）により達成され、純粋な化合物が得られる。その純粋な化合物の化学組成を、ＬＣ／ＭＳ質量分析（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムとインターフェースで接続されたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ）およびアミノ酸分析（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、モデル４２０Ａ）により確認した。
[00239] 表４は式Ｉのペプチドミメティック大環状化合物のリストを示す。
[00240] 上記および他の箇所で示される配列において、下記の略号を用いる：“Ｎｌｅ”はノルロイシンを表し、“Ａｉｂ”は２−アミノイソ酪酸を表し、“Ａｃ”はアセチルを表し、そして“Ｐｒ”はプロピオニルを表す。“＄”として表されるアミノ酸は、１個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Ｍｅ Ｓ５−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“＄ｒ５”として表されるアミノ酸は、１個の二重結合を含む全炭素により連結されたアルファ−Ｍｅ Ｒ５−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“＄ｓ８”として表されるアミノ酸は、１個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Ｍｅ Ｓ８−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“＄ｒ８”として表されるアミノ酸は、１個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Ｍｅ Ｒ８−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“Ａｈｘ”はアミノシクロヘキシルリンカーを表す。そのクロスリンカーは、それぞれのアミノ酸のアルファ炭素の間に８個または１１個の炭素原子を含む線状全炭素クロスリンカーである。“＄／”として表されるアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Ｍｅ Ｓ５−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“＄／ｒ５”として表されるアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Ｍｅ Ｒ５−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“＄／ｓ８”として表されるアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Ｍｅ Ｓ８−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“＄／ｒ８”として表されるアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Ｍｅ Ｒ８−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“Ａｍｗ”として表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅ トリプトファンアミノ酸である。“Ａｍｌ”として表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅ ロイシンアミノ酸である。“Ａｍｆ”として表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅ フェニルアラニンアミノ酸である。“２ｆｆ”として表されるアミノ酸は、２−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。“３ｆｆ”として表されるアミノ酸は、３−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。“Ｓｔ”として表されるアミノ酸は、２個のペンテニル−アラニン オレフィン側鎖を含むアミノ酸であり、そのそれぞれが示したような別のアミノ酸に架橋されている。“Ｓｔ／／”として表されるアミノ酸は、２個の架橋されていないペンテニル−アラニン オレフィン側鎖を含むアミノ酸である。“％Ｓｔ”として表されるアミノ酸は、２個のペンテニル−アラニン オレフィン側鎖を含むアミノ酸であり、そのそれぞれが示したような別のアミノ酸に完全飽和炭化水素架橋により架橋されている。“Ｂａ”として表されるアミノ酸はベータ−アラニンである。架橋されたアミノ酸の表記（例えば“＄ｅｒ８”または“＄ｚｒ８”）内の小文字の“ｅ”または“ｚ”は、二重結合の立体配置（それぞれ（ｒｅ ｅｃｔｉｖｅｌｙ）ＥまたはＺ）を表す。他の文脈において、“ａ”または“ｆ”のような小文字は、Ｄアミノ酸（例えばそれぞれＤ−アラニン、またはＤ−フェニルアラニン）を表す。“ＮｍＷ”として表記されるアミノ酸はＮ−メチルトリプトファンを表す。“ＮｍＹ”として表記されるアミノ酸はＮ−メチルチロシンを表す。“ＮｍＡ”として表記されるアミノ酸はＮ−メチルアラニンを表す。“Ｓａｒ”として表記されるアミノ酸はサルコシンを表す。“Ｃｈａ”として表記されるアミノ酸はシクロヘキシルアラニンを表す。“Ｃｐｇ”として表記されるアミノ酸はシクロペンチルグリシンを表す。“Ｃｈｇ”として表記されるアミノ酸はシクロヘキシルグリシンを表す。“Ｃｂａ”として表記されるアミノ酸はシクロブチルアラニンを表す。“Ｆ４Ｉ”として表記されるアミノ酸は４−ヨードフェニルアラニンを表す。“Ｆ３Ｃｌ”として表記されるアミノ酸は３−クロロフェニルアラニンを表す。“Ｆ４ｃｏｏｈ”として表記されるアミノ酸は４−カルボキシフェニルアラニンを表す。“Ｆ３４Ｆ２”として表記されるアミノ酸は３，４−ジフルオロフェニルアラニンを表す。“６ｃｌＷ”として表記されるアミノ酸は６−クロロトリプトファンを表す。表記“ｉｓｏ１”または“ｉｓｏ２”は、ペプチドミメティック大環状化合物が単一異性体であることを示す。“Ａｃ３ｃ”はアミノシクロプロパンカルボン酸残基を表す。
[00241] “Ｃｏｕ４”、“Ｃｏｕ６”、“Ｃｏｕ７”および“Ｃｏｕ８”として表記されるアミノ酸は、それぞれ下記の構造を表す：
[00242] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は、例えばそのクロスリンカーの構造内の二重結合の立体配置（Ｅ対Ｚ）のため、１種類より多くの異性体で得られる。そのような異性体は従来のクロマトグラフィー法により分離することができ、または分離することができない。一部の態様において、一方の異性体は他方の異性体と対比して向上した生物学的特性を有する。１態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のＥクロスリンカーオレフィン異性体はそのＺカウンターパートと対比してより良好な可溶性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性を有する。別の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のＺクロスリンカーオレフィン異性体はそのＥカウンターパートと対比してより良好な可溶性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性を有する。
[00243] クロスリンカーを形成するアミノ酸は、下記に示す凡例に従って表される。
[00244] 各アミノ酸のアルファ位の立体化学は、別途示さない限りＳである。“４Ｍｅ”と標記したアミノ酸は、メチル置換されたアルキン（内部アルキン）を含むアミノ酸を用いて、結果として４位にメチル基を含むトリアゾール基をもたらして調製した。“４Ｐｈ”と標記したアミノ酸は、フェニル置換されたアルキン（内部アルキン）を含むアミノ酸を用いて、結果として４位にフェニル基を含むトリアゾール基をもたらして調製した。アジドアミノ酸に関して、示した炭素原子の数はアルファ炭素および末端アジドの間のメチレン単位の数を指す。アルキンアミノ酸に関して、示した炭素原子の数はアルファ位およびトリアゾール部分の間のメチレン単位の数＋アルキンに由来するトリアゾール基内の２つの炭素原子である。
＄５ｎ３ アルファ−Ｍｅ アジド １，５ トリアゾール（３炭素）
＃５ｎ３ アルファ−Ｈ アジド １，５ トリアゾール（３炭素）
＄４ａ５ アルファ−Ｍｅ アルキン １，４ トリアゾール（５炭素）
＄４ａ６ アルファ−Ｍｅ アルキン １，４ トリアゾール（６炭素）
＄５ａ５ アルファ−Ｍｅ アルキン １，５ トリアゾール（５炭素）
＄５ａ６ アルファ−Ｍｅ アルキン １，５ トリアゾール（６炭素）
＃４ａ５ アルファ−Ｈ アルキン １，４ トリアゾール（５炭素）
＃５ａ５ アルファ−Ｈ アルキン １，５ トリアゾール（５炭素）
＄５ｎ５ アルファ−Ｍｅ アジド １，５ トリアゾール（５炭素）
＄５ｎ６ アルファ−Ｍｅ アジド １，５ トリアゾール（６炭素）
＄４ｎ５ アルファ−Ｍｅ アジド １，４ トリアゾール（５炭素）
＄４ｎ６ アルファ−Ｍｅ アジド １，４ トリアゾール（６炭素）
＄４ｒａ５ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アルキン １，４ トリアゾール（５炭素）
＄４ｒａ６ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アルキン １，４ トリアゾール（６炭素）
＄４ｒｎ４ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アジド １，４ トリアゾール（４炭素）
＄４ｒｎ５ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アジド １，４ トリアゾール（５炭素）
＄４ｒｎ６ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アジド １，４ トリアゾール（６炭素）
＄５ｒｎ５ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アジド １，５ トリアゾール（５炭素）
＄５ｒａ５ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アルキン １，５ トリアゾール（５炭素）
＄５ｒａ６ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アルキン １，５ トリアゾール（６炭素）
＄５ｒｎ６ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アジド １，５ トリアゾール（６炭素）
＃５ｒｎ６ アルファ−Ｈ Ｒ−アジド １，５ トリアゾール（６炭素）
＄４ｒｎ５ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アジド １，４ トリアゾール（５炭素）
＃４ｒｎ５ アルファ−Ｈ Ｒ−アジド １，４ トリアゾール（５炭素）
４Ｍｅ＄５ｒｎ６ アルファ−Ｍｅ Ｒ−アジド １，５ トリアゾール（６炭素）；４−Ｍｅ置換トリアゾール
４Ｍｅ＄５ａ５ アルファ−Ｍｅ アルキン １，５ トリアゾール（５炭素）；４−Ｍｅ置換トリアゾール
４Ｐｈ＄５ａ５ アルファ−Ｍｅ アルキン １，５ トリアゾール（５炭素）；４−フェニル置換トリアゾール
[00245] “５Ｉ”、“５ｐｅｎＮＨ２”、“５ＢｎｚＮＨ２”、“５ｐｒｐＯＭｅ”、“５Ｐｈ”、および“５ｐｒｐ”として表記されるアミノ酸は、下記の式Ｉの典型的なペプチドミメティック大環状化合物において示されるタイプの架橋したアミノ酸を指す：
[00246] 上記の構造において、Ｘは例えば下記の置換基の１つであり：
ここで“Ｃｙｃ”は適切なアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合により上記で記載したようなＲａもしくはＲｂ基で置換されている。
[00247] 一部の態様において、そのトリアゾール置換基は下記のものからなる群から選択される：
[00248] 表４は式Ｉの典型的なペプチドミメティック大環状化合物を示す：
Chemical Formula：化学式
Exact Mass：厳密な質量
Molecular Weight：分子量
[00249] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は表５において示されるペプチドミメティック大環状化合物を除外する：
[00250] 示したペプチドはＮ末端キャッピング基、例えばアセチル、またはそのキャッピング基およびそのペプチド配列の開始点の間に追加のリンカー、例えばベータ−アラニンを含むことができる。
[00251] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は表５において示されるようなペプチドミメティック大員環構造を含まない。
実施例３：式ＩＩのペプチドミメティック大環状化合物。
[00252] ペプチドミメティック大環状化合物を、２個以上の天然存在アミノ酸を対応する合成アミノ酸で置き換えることによりデザインした。ｉおよびｉ＋４、ならびにｉおよびｉ＋７の位置において置換を行った。大環状化合物を、固相ペプチド合成、続いてそのペプチドのチオール含有側鎖による架橋により生成した。ペプチド合成を、手動または自動ペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、モデル４３３Ａ）上のどちらかで、固相条件、ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ ＡＭ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、およびＦｍｏｃ主鎖保護基化学を用いて実施する。その合成ペプチドのＮ末端をアセチル化し、一方でＣ末端をアミド化する。
[00253] 完全に保護された樹脂に結合したペプチドを、ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（装填０．６２ｍｍｏｌ／ｇ）で０．１ｍｍｏｌスケールで合成する。一時的なＦｍｏｃ基の脱保護を、その樹脂に結合したペプチドのＮＭＰ中２５％（ｖ／ｖ）ピペリジンによる２×２０分間の処理により達成する。ＮＭＰおよびジクロロメタンを大規模に（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）流して洗浄した後、それぞれの連続するアミノ酸のカップリングを、適切
な予め活性化したＦｍｏｃ−アミノ酸誘導体と共に１×６０分間インキュベートすることにより達成した。全ての保護されたアミノ酸（１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ中で溶解させ、ＨＣＴＵ（１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ）で活性化した後、そのカップリング溶液を脱保護された樹脂に結合したペプチドに移した。カップリングが完了した後、その樹脂を次の脱保護／カップリングサイクルに備えて大規模に流して洗浄した。アミノ末端のアセチル化をＮＭＰ／ＮＭＭ中無水酢酸／ＤＩＥＡの存在下で実施した。それぞれのカップリングの完了を検証するために、完全に組み立てた樹脂に結合したペプチドのアリコートから得た切断および脱保護した試料のＬＣ−ＭＳ分析を成し遂げた。
[00254] 架橋した化合物の精製は逆相Ｃ１８カラム（Ｖａｒｉａｎ）上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ）により達成され、純粋な化合物が得られる。その純粋な化合物の化学組成を、ＬＣ／ＭＳ質量分析（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムとインターフェースで接続されたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ）およびアミノ酸分析（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、モデル４２０Ａ）により確認した。
[00255] 典型的な例では、ペプチド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭで洗浄した。一時的なＭｍｔ基の脱保護を、その樹脂に結合したペプチドの２％ ＴＦＡ／ＤＣＭ ５％
ＴＩＰＳによる３×３分間の処理、次いで濾液中にオレンジ色が観察されなくなるまでの３０分間の処理により達成した。処理の間にその樹脂をＤＣＭを大規模に流して洗浄した。Ｍｍｔを完全に除去した後、その樹脂を５％ ＤＩＥＡ／ＮＭＰ溶液で３回洗浄し、ビスチオエーテルカップリングの準備ができたと考えられた。樹脂を反応バイアル中に装填した。ＤＣＭ／ＤＭＦ １／１をその反応バイアルに添加し、続いてＤＩＥＡ（２．４等量）を添加した。５分間十分に混合した後、４，４’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（１．０５等量）（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ Ｂ１９２１）を添加した。次いでその反応を機械的に室温で一夜攪拌した。必要である場合、完了に達するようにその反応を延長した。類似の手順を、５−メチレン、６−メチレンまたは７−メチレンクロスリンカー（“％ｃ７”、“％ｃ６”、または“％ｃ５”）の調製において用いることができる。
[00256] そのビスチオエーテル樹脂結合ペプチドを、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ（９４／３／３ ｖ／ｖ）を用いた室温で３時間の処理により脱保護し、固体支持体から切断した。その樹脂の濾過後、そのＴＦＡ溶液を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、遠心分離すると、所望の生成物が固体として得られた。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
[00257] 表６はペプチドミメティック大環状化合物のリストを示す。
表６ａは代表的なペプチドミメティック大環状化合物を示す：
[00258] 選択された典型的なペプチドミメティック大環状化合物の部分構造を下記に示す：
[00259] 典型的なペプチドミメティック大環状化合物の構造を下記に示す：
[00260] 典型的なペプチドミメティック大環状化合物の別の構造を下記に示す：
[00261] “＃ｃｓ５”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への５メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＤ−システインである。“＃ｃ
５”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への５メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＬ−システインである。“＃ｃｓ６”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への６メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＤ−システインである。“＃ｃ６”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への６メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＬ−システインである。“＃ｃｓ７”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への７メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＤ−システインである。“＃ｃ７”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への７メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＬ−システインである。“＃ｃｓ８”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への８メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＤ−システインである。“＃ｃ８”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への８メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＬ−システインである。“％ｃｓ７”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への７メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｄ−システインである。“％ｃ７”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への７メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｌ−システインである。“％ｃｓ８”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への８メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｄ−システインである。“％ｃ８”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への８メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｌ−システインである。“％ｃｓ９”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への９メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｄ−システインである。“％ｃ９”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への９メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｌ−システインである。“％ｃｓ１０”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への１０メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｄ−システインである。“％ｃ１０”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への１０メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｌ−システインである。“ｐｅｎ８”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への８メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＤ−ペニシラミンである。“Ｐｅｎ８”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７への８メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＬ−ペニシラミンである。“＃ｃｓＢｐｈ”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７へのＢｐｈ（４，４’−ビスメチル−ビフェニル）クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＤ−システインである。“＃ｃＢｐｈ”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７へのＢｐｈ（４，４’−ビスメチル−ビフェニル）クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＬ−システインである。“％ｃｓＢｐｈ”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７へのＢｐｈ（４，４’−ビスメチル−ビフェニル）クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｄ−システインである。“％ｃＢｐｈ”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７へのＢｐｈ（４，４’−ビスメチル−ビフェニル）クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｌ−システインである。“＃ｃｓＢｐｙ”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７へのＢｐｙ（６，６’−ビスメチル−［３，３’］ビピリジン）クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＤ−システインである。“＃ｃＢｐｙ”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７へのＢｐｙ（６，６’−ビスメチル−［３，３’］ビピリジン）クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたＬ−システインである。“％ｃｓＢｐｙ”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７へのＢｐｙ（６，６’−ビスメチル−［３，３’］ビピリジン）クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｄ−システインである。“％ｃＢｐｙ”として表されるアミノ酸は、ｉからｉ＋７へのＢｐｙ（６，６’−ビスメチル−［３，３’］ビピリジン）クロスリンカ
ーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−Ｌ−システインである。上記で示したメチレン単位の数は、そのクロスリンカーの２個のチオール基の間のメチレン単位の数を指す。
[00262] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は、例えばそのクロスリンカーの構造内の二重結合の立体配置（Ｅ対Ｚ）のため、１種類より多くの異性体で得られる。そのような異性体は従来のクロマトグラフィー法により分離することができ、または分離することができない。一部の態様において、一方の異性体は他方の異性体と対比して向上した生物学的特性を有する。１態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のＥクロスリンカーオレフィン異性体はそのＺカウンターパートと対比してより良好な可溶性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性を有する。別の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のＺクロスリンカーオレフィン異性体はそのＥカウンターパートと対比してより良好な可溶性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性を有する。
[00263] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は表７において示されるペプチドミメティック大環状化合物を除外する：
[00264] 示したペプチドは、Ｎ末端キャッピング基、例えばアセチル、またはそのキャッピング基およびそのペプチド配列の開始点の間に追加のリンカー、例えばベータ−アラニンを含むことができる。
[00265] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は表７において示されるようなペプチドミメティック大員環構造を含まない。
[00266] 他の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は表７ａにおいて示されるペプチドミメティック大環状化合物を除外する：
[00267] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は表７ａにおいて示されるようなペプチドミメティック大員環構造を含まない。
[00268] 他の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は、表７ｂにおいて示され、Muppidi et al., Chem. Commun. (2011) DOI: 10.1039/c1cc13320aにおいて開示されているペプチドミメティック大環状化合物を除外し：
ここで表７ｂ中のＣはＬ−システインを意味し、ｃはＤ−システインを意味し；そして＃ｃＢｐｈ、＃ｃＢｐｙ、＃ｃｓＢｐｈ、および＃ｃｓＢｐｙは本明細書において定義されている通りである。
[00269] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は表７ｂにおいて示されるようなペプチドミメティック大員環構造を含まない。
実施例４：アルファ−ヘリックス性の円二色性（ＣＤ）分析
[00270] ペプチド溶液を、Ｊａｓｃｏ Ｊ−８１５分光偏光計（Ｊａｓｃｏ Ｉｎｃ．、メリーランド州イーストン）をＪａｓｃｏ Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｎａｇｅｒ Ｖｅｒ．２システムソフトウェアと共に用いてＣＤ分光法により分析する。ペルチェ温度制御装置を用いて光学セルの温度制御を維持する。結果は等式［θ］＝θｏｂｓ・ＭＲＷ／１０＊ｌ＊ｃから計算されるような平均モル楕円率［θ］（ｄｅｇ ｃｍ２ ｄｍｏｌ−１）として表され、ここでθｏｂｓはミリ度での観察された楕円率であり、ＭＲＷはペプチドの平均残基重量（ペプチド分子量／残基数）であり、ｌはセンチメートルでのそのセルの光路長であり、そしてｃはｍｇ／ｍｌでのペプチド濃度である。ペプチド濃度はアミノ酸分析により決定する。ペプチドのストック溶液を穏和な（ｂｅｎｉｇｎ）ＣＤ緩衝液（２０ｍＭリン酸、ｐＨ２）中で調製する。そのストックを用いて、１０ｍｍ経路長セルでの分析のために、穏和なＣＤ緩衝液または５０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）を含むＣＤ緩衝液のどちらかにおける０．０５ｍｇ／ｍｌのペプチド溶液を調製する。ペプチド溶液の可変波長測定を、４℃において１９５から２５０ｎｍまで、０．２ｎｍのきざみ幅で、そして走査速度５０ｎｍ／分で走査する。６回の走査の平均を報告する。
実施例５：蛍光偏光（ＦＰ）を用いたＭＤＭ２の直接結合アッセイ
[00271] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される：
１． ＭＤＭ２（組織内、４１ｋＤ）をＦＰ緩衝液（高塩濃度緩衝液−２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ ７．５）中に希釈して、１０μＭの使用ストック溶液を作る。
２． ３０μｌの１０μＭのタンパク質ストック溶液を９６ウェル黒色ＨＥマイクロプレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のＡ１およびＢ１ウェルの中に入れる。
３． ３０μｌのＦＰ緩衝液を縦列Ａ２〜Ａ１２、Ｂ２〜Ｂ１２、Ｃ１〜Ｃ１２、およびＤ１〜Ｄ１２中に満たす。
４． Ａ１、Ｂ１からＡ２、Ｂ２中に；Ａ２、Ｂ２からＡ３、Ｂ３に；...のタンパク質ストックの２または３倍系列希釈を、最後の希釈点において１桁ｎＭ濃度に達するように行う。
５． （１００％ＤＭＳＯ中）１ｍＭのＦＡＭ標識した線状ペプチドをＤＭＳＯで１００μＭに希釈する（１：１０希釈）。次いで、水により１００μＭから１０μＭに希釈し（１：１０希釈）、次いでＦＰ緩衝液で１０μＭから４０ｎＭに希釈する（１：２５０希釈）。これが使用溶液であり、それはウェル中で１０ｎＭの濃度であろう（１：４希釈）。その希釈したＦＡＭ標識ペプチドを暗所で使用まで保存する。
６． １０μｌの１０ｎＭのＦＡＭ標識ペプチドをそれぞれのウェル中に添加してインキュベートし、異なる時点で読み取る。５−ＦＡＭ−ＢａＬＴＦＥＨＹＷＡＱＬＴＳ−ＮＨ２ （配列番号：１０１２）に関するＫｄは約１３．３８ｎＭである。
実施例６：ＭＤＭ２に関する競合蛍光偏光アッセイ
[00272] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される：
１． ＭＤＭ２（組織内、４１ｋＤ）をＦＰ緩衝液（高塩濃度緩衝液−２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ ７．５）中に希釈して、８４ｎＭ（２×）の使用ストック溶液を作る。
２． ２０μｌの８４ｎＭ（２×）のタンパク質ストック溶液を９６ウェル黒色ＨＥマイクロプレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のそれぞれのウェルの中に入れる。
３． （１００％ＤＭＳＯ中）１ｍＭのＦＡＭ標識した線状ペプチドをＤＭＳＯで１００μＭに希釈する（１：１０希釈）。次いで、水により１００μＭから１０μＭに希釈し（１：１０希釈）、次いでＦＰ緩衝液で１０μＭから４０ｎＭに希釈する（１：２５０希釈）。これが使用溶液であり、それはウェル中で１０ｎＭの濃度であろう（１：４希釈）。その希釈したＦＡＭ標識ペプチドを暗所で使用まで保存する。
４． 未標識のペプチド用量プレートを１μＭ（終濃度）のペプチドを用いて出発してＦＰ緩衝液を用いて作り、以下の希釈スキームを用いて６点に関する５倍系列希釈を作る。
（１００％ＤＭＳＯ中）１０ｍＭをＤＭＳＯで希釈して５ｍＭにする（１：２希釈）。次いで、Ｈ２Ｏで５ｍＭから５００μＭに希釈し（１：１０希釈）、次いでＦＰ緩衝液で５００μＭから２０μＭに希釈する（１：２５希釈）。４μＭ（４×）から６点に関して５倍系列希釈を作る。
５． １０μｌの系列希釈された未標識ペプチドを、２０μｌの８４ｎＭのタンパク質で満たされたそれぞれのウェルに移す。
６． １０μｌの１０ｎＭ（４×）のＦＡＭ標識ペプチドをそれぞれのウェル中に添加し、３時間インキュベートして読み取る。
実施例７：蛍光偏光（ＦＰ）を用いたＭＤＭＸの直接結合アッセイ
[00273] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される：
１． ＭＤＭＸ（組織内、４０ｋＤ）をＦＰ緩衝液（高塩濃度緩衝液−２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ ７．５）中に希釈して、１０μＭの使用ストック溶液を作る。
２． ３０μｌの１０μＭのタンパク質ストック溶液を９６ウェル黒色ＨＥマイクロプレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のＡ１およびＢ１ウェルの中に入れる。
３． ３０μｌのＦＰ緩衝液を縦列Ａ２〜Ａ１２、Ｂ２〜Ｂ１２、Ｃ１〜Ｃ１２、およびＤ１〜Ｄ１２中に満たす。
４． Ａ１、Ｂ１からＡ２、Ｂ２中に；Ａ２、Ｂ２からＡ３、Ｂ３に；...のタンパク質ストックの２または３倍系列希釈を、最後の希釈点において１桁ｎＭ濃度に達するように行う。
５． （１００％ＤＭＳＯ中）１ｍＭのＦＡＭ標識した線状ペプチドをＤＭＳＯで１００μＭに希釈する（１：１０希釈）。次いで、水により１００μＭから１０μＭに希釈し（１：１０希釈）、次いでＦＰ緩衝液で１０μＭから４０ｎＭに希釈する（１：２５０希釈）。これが使用溶液であり、それはウェル中で１０ｎＭの濃度であろう（１：４希釈）。その希釈したＦＡＭ標識ペプチドを暗所で使用まで保存する。
６． １０μｌの１０ｎＭのＦＡＭ標識ペプチドをそれぞれのウェル中に添加してイン
キュベートし、異なる時点で読み取る。
５−ＦＡＭ−ＢａＬＴＦＥＨＹＷＡＱＬＴＳ−ＮＨ２ （配列番号：１０１２）に関するＫｄは約５１ｎＭである。
実施例８：ＭＤＭＸに関する競合蛍光偏光アッセイ
[00274] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される：
１． ＭＤＭＸ（組織内、４０ｋＤ）をＦＰ緩衝液（高塩濃度緩衝液−２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ ７．５）中に希釈して、３００ｎＭ（２×）の使用ストック溶液を作る。
２． ２０μｌの３００ｎＭ（２×）のタンパク質ストック溶液を９６ウェル黒色ＨＥマイクロプレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のそれぞれのウェルの中に入れる。
３． （１００％ＤＭＳＯ中）１ｍＭのＦＡＭ標識した線状ペプチドをＤＭＳＯで１００μＭに希釈する（１：１０希釈）。次いで、水により１００μＭから１０μＭに希釈し（１：１０希釈）、次いでＦＰ緩衝液で１０μＭから４０ｎＭに希釈する（１：２５０希釈）。これが使用溶液であり、それはウェル中で１０ｎＭの濃度であろう（１：４希釈）。その希釈したＦＡＭ標識ペプチドを暗所で使用まで保存する。
４． 未標識のペプチド用量プレートを５μＭ（終濃度）のペプチドを用いて出発してＦＰ緩衝液を用いて作り、以下の希釈スキームを用いて６点に関する５倍系列希釈を作る。
５． （１００％ＤＭＳＯ中）１０ｍＭをＤＭＳＯで希釈して５ｍＭにする（１：２希釈）。次いで、Ｈ２Ｏで５ｍＭから５００μＭに希釈し（１：１０希釈）、次いでＦＰ緩衝液で５００μＭから２０μＭに希釈する（１：２５希釈）。２０μＭ（４×）から６点に関して５倍系列希釈を作る。
６． １０μｌの系列希釈された未標識ペプチドをそれぞれのウェルに移し、それを２０μｌの３００ｎＭのタンパク質で満たす。
７． １０μｌの１０ｎＭ（４×）のＦＡＭ標識ペプチドをそれぞれのウェル中に添加し、３時間インキュベートして読み取る。
[00275] 実施例４〜７からの結果を表８において示す。ＩＣ５０およびＫｉ値に関して下記の尺度を用いる：“＋”は１０００ｎＭより大きい値を表し、“＋＋”は１００ｎＭより大きく１０００ｎＭ以下の値を表し、“＋＋＋”は１０ｎＭより大きく１００ｎＭ以下の値を表し、そして“＋＋＋＋”は１０ｎＭ以下の値を表す。細胞生存度アッセイの結果（実施例９におけるように実施される）も表８に含まれており、下記の尺度を用いる：“＋”は３０μＭより大きい値を表し、“＋＋”は１５μＭより大きく３０μＭ以下の値を表し、“＋＋＋”は５μＭより大きく１５μＭ以下の値を表し、そして“＋＋＋＋”は５μＭ以下の値を表す。“ＩＣ５０比”は、ｐ５３−／−細胞における平均ＩＣ５０と対比したｐ５３＋／＋細胞における平均ＩＣ５０の比率を表す。
実施例９：競合結合ＥＬＩＳＡ（ＭＤＭ２＆ＭＤＭＸ）
[00276] ｐ５３−Ｈｉｓ６タンパク質（配列番号：１０１３として開示される“Ｈｉｓ６”）（３０ｎＭ／ウェル）を室温で９６ウェルＩｍｍｕｌｏｎプレートのウェル中で一夜コートする。その実験の日に、プレートを自動化されたＥＬＩＳＡプレート洗浄機を用いて１×ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ２０（０．０５％）で洗浄し、ＥＬＩＳＡ Ｍｉｃｒｏ ｗｅｌｌ Ｂｌｏｃｋｉｎｇを用いて室温で３０分間ブロッキングし；過剰なブロッキング剤を、プレートを１×ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ２０（０．０５％）で洗浄することにより洗い落とす。ペプチドを１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから滅菌水中で５００μＭ使用ストックに希釈し、さらなる希釈はＤＭＳＯの濃度を試料にわたって一定に保つために０．５％ ＤＭＳＯ中で行う。そのペプチドをウェルに５０μｌ体積中で２×所望濃度で入れ、続いて希釈したＧＳＴ−ＭＤＭ２またはＧＳＴ−ＨＭＤＸタンパク質（終濃度：１０ｎＭ）を添加する。試料を室温で２時間インキュベートし、プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ２０（０．０５％）で洗浄した後、ＨＲＰ安定化緩衝液中で０．５μｇ／ｍｌに希釈した１００μｌのＨＲＰコンジュゲート抗ＧＳＴ抗体［Ｈｙｐｒｏｍａｔｒｉｘ、ＩＮＣ］を添加する。検出抗体と共に３０分間インキュベートした後、プレートを洗浄し、ウェルあたり１００μｌのＴＭＢ−Ｅ基質溶液と共に３０分間までインキュベートし；反応を１Ｍ ＨＣＬを用いて停止し、マイクロプレートリーダー上で４５０ｎｍにおいて吸光度を測定する。データをＧｒａｐｈ Ｐａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて分析する。
実施例１０：細胞生存度アッセイ
[00277] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される：
細胞を蒔く：アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理し、計数し、予め決められた密度で９６ウェルプレートに蒔く。下記の細胞密度を使用するそれぞれの細胞株に関して用いる：
・ＳＪＳＡ−１：７５００細胞／ウェル
・ＲＫＯ：５０００細胞／ウェル
・ＲＫＯ−Ｅ６：５０００細胞／ウェル
・ＨＣＴ−１１６：５０００細胞／ウェル
・ＳＷ−４８０：２０００細胞／ウェル
・ＭＣＦ−７：５０００細胞／ウェル
[00278] 試験の日に、培地を室温において１１％ＦＢＳを含む新しい培地（アッセイ培地）と取り替える。ウェルあたり１８０μＬのアッセイ培地を添加する。細胞を含まない対照ウェルには２００μｌの培地を入れる。
[00279] ペプチドの希釈：全ての希釈は室温で行われ、室温で細胞に添加される。
・ＤＭＳＯ中でペプチドの１０ｍＭストックを調製する。そのストックを１：３希釈スキームを用いてＤＭＳＯを希釈液として用いて系列希釈して、１０、３．３、１．１、０．３３、０．１１、０．０３、０．０１ｍＭ溶液を得る。その系列ＤＭＳＯ希釈したペプチドを、滅菌水を用いて３３．３倍希釈する。これはある範囲の１０×使用ストックを与える。また、対照ウェルに関してＤＭＳＯ／滅菌水（３％ＤＭＳＯ）混合物も調製する。
・従って、その使用ストック濃度範囲のμＭは３００、１００、３０、１０、３、１、０．３および０μＭであろう。それぞれの希釈工程において、マルチチャンネル（ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ）を用いてウェルを混合する。
・横列Ｈは対照を有する。Ｈ１〜Ｈ３には２０ｕｌのアッセイ培地を入れるであろう。Ｈ４〜Ｈ９には２０ｕｌの３％ＤＭＳＯ−水ビヒクルを入れるであろう。Ｈ１０〜Ｈ１２は細胞を含まない培地のみの対照を有するであろう。
・陽性対照：ＭＤＭ２小分子阻害剤であるＮｕｔｌｉｎ−３ａ（１０ｍＭ）を陽性対照として用いる。Ｎｕｔｌｉｎはペプチドと同じ希釈スキームを用いて希釈された。
[00280] 使用溶液の細胞への添加：
・２０μｌの１０×所望濃度を適切なウェルに添加して、ウェル中で合計２００μｌの体積中で終濃度を達成する。（２０μｌの３００μＭペプチド＋１８０μｌの培地中の細胞＝ウェル中で２００μｌの体積中で３０μＭの終濃度）。ピペットを用いて穏やかに数回混合する。従って、用いられる終濃度範囲は３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３および０μＭであろう（強力なペプチドに関してはさらなる希釈が含まれる）。
・対照には、ペプチドを与えられないがペプチドを含有するウェルと同じ濃度のＤＭＳＯを含有するウェル、および細胞を含有しないウェルが含まれる。
・加湿した５％ＣＯ２の雰囲気中で３７℃で７２時間インキュベートする。
・細胞の生存度をＰｒｏｍｅｇａからのＭＴＴ試薬を用いて決定する。ＳＪＳＡ−１、ＲＫＯ、ＲＫＯ−Ｅ６、ＨＣＴ−１１６細胞の生存度を３日目に決定し、ＭＣＦ−７細胞の生存度を５日目に決定し、ＳＷ−４８０細胞の生存度を６日目に決定する。指定されたインキュベーション時間の終了時に、プレートを室温に至らせる。それぞれのウェルから８０μｌのアッセイ培地を取り出す。１５μｌの解凍したＭＴＴ試薬をそれぞれのウェルに添加する。
・プレートを加湿した５％ＣＯ２の雰囲気中で３７℃で２時間インキュベートしておき、１００μｌの可溶化試薬を製造業者のプロトコル通りに添加する。攪拌しながら室温で１時間インキュベートし、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｂｉｏｔｅｋマルチプレートリーダー上で５７０ｎｍの吸光度に関して読み取る。
・ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ分析ツールを用いて、細胞生存度をＤＭＳＯ対照に対して分析する。
[00281] 試薬：
・Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ細胞培養培地
ｉ．Ｆａｌｃｏｎ ９６ウェル透明細胞培養処理プレート（Ｎｕｎｃ ３５３０７２）
・ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ ２６５０）
・ＲＰＭＩ １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ７２４００）
・ＭＴＴ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ４０００）
[00282] 機器：吸光度の読み取りのためのマルチプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ
２）。
[00283] 結果は表８において示されている。
実施例１１：Ｐ２１ ＥＬＩＳＡアッセイ
[00284] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される：
細胞を蒔く：
・アッセイの前日に、ＳＪＳＡ１細胞をトリプシン処理し、計数し、９６ウェルプレートにおいて７５００細胞／１００μｌ／ウェルの密度で蒔く。
・試験の日に、培地を新しいＲＰＭＩ−１１％ＦＢＳ（アッセイ培地）と取り替える。ウェルあたり９０μＬのアッセイ培地を添加する。細胞を含まない対照ウェルには１００μｌの培地を入れる。
[00285] ペプチドの希釈：
・ＤＭＳＯ中でペプチドの１０ｍＭストックを調製する。そのストックを１：３希釈スキームを用いてＤＭＳＯを希釈液として用いて系列希釈して、１０、３．３、１．１、０．３３、０．１１、０．０３、０．０１ｍＭ溶液を得る。その系列ＤＭＳＯ希釈したペプチドを、滅菌水を用いて３３．３倍希釈する。これはある範囲の１０×使用ストックを与える。また、対照ウェルに関してＤＭＳＯ／滅菌水（３％ＤＭＳＯ）混合物も調製する。
・従って、その使用ストック濃度範囲のμＭは３００、１００、３０、１０、３、１、０．３および０μＭであろう。それぞれの希釈工程において、マルチチャンネルを用いてウェルを混合する。
・横列Ｈは対照を有する。Ｈ１〜Ｈ３には１０ｕｌのアッセイ培地を入れるであろう。Ｈ４〜Ｈ９には１０ｕｌの３％ＤＭＳＯ−水ビヒクルを入れるであろう。Ｈ１０〜Ｈ１２は細胞を含まない培地のみの対照を有するであろう。
・陽性対照：ＭＤＭ２小分子阻害剤であるＮｕｔｌｉｎ−３ａ（１０ｍＭ）を陽性対照として用いる。Ｎｕｔｌｉｎはペプチドと同じ希釈スキームを用いて希釈された。
[00286] 使用ストックの細胞への添加：
・１０μｌの１０×所望濃度を適切なウェルに添加して、ウェル中で合計１００μｌの体積中で終濃度を達成する。（１０μｌの３００μＭペプチド＋９０μｌの培地中の細胞＝ウェル中で１００μｌの体積中で３０μＭの終濃度）。従って、用いられる終濃度範囲は３０、１０、３、１、０．３および０μＭであろう。
・対照には、ペプチドを与えられないがペプチドを含有するウェルと同じ濃度のＤＭＳＯを含有するウェル、および細胞を含有しないウェルが含まれるであろう。
・２０時間インキュベートした後、培地を吸引し；細胞を１×ＰＢＳ（Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋を含まない）で洗浄し、６０μｌの１×細胞溶解用緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの１０×緩衝液を１×に希釈し、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を補ったもの）中で氷上で３０分間溶解させる。
・プレートを４℃において５０００ｒｐｍの速度で８分間遠心分離し；透明な上清を集め、さらなる使用まで−８０℃で凍結させる。
[00287] タンパク質の推定：
・その溶解物の総タンパク質含有量を、ＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒからのＢＣＡタンパク質検出キットおよびＢＳＡ標準を用いて測定する。典型的には、ウェルあたり約６〜７μｇのタンパク質が予想される。
・ウェルあたり５０μｌのその溶解液を用いて、ｐ２１ ＥＬＩＳＡを構成する。
[00288] ヒト総ｐ２１ ＥＬＩＳＡ：そのＥＬＩＳＡアッセイのプロトコルは、製造業者の説明書通りに従う。５０μｌの溶解物をそれぞれのウェルに関して用いて、それぞれのウェルを３重（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）で構成する。
[00289] 試薬：
・Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ （−）−Ｎｕｔｌｉｎ−３（１０ｍＭ）：Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ番号６０００３４
・ＯｐｔｉＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号５１９８５
・Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ溶解用緩衝液（１０Ｘ）、Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９８０３
・プロテアーゼ阻害剤カクテル錠（ミニ）、Ｒｏｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ番号０４６９３１２４００１
・ホスファターゼ阻害剤カクテル錠、Ｒｏｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ番号０４９０６８３７００１
・ヒト総ｐ２１ ＥＬＩＳＡキット、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹＣ１０４７−５
・停止溶液（１Ｍ ＨＣＬ）、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号７００２
[00290] 機器：微量遠心機−Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５４１５Ｄおよび吸光度の読み取りのためのマイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ ２）。
実施例１２：カスパーゼ３検出アッセイ：
[00291] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される：
細胞を蒔く：アッセイの前日に、ＳＪＳＡ１細胞をトリプシン処理し、計数し、９６ウェルプレートにおいて７５００細胞／１００μｌ／ウェルの密度で蒔く。試験の日に、培地を新しいＲＰＭＩ−１１％ＦＢＳ（アッセイ培地）と取り替える。ウェルあたり１８０μＬのアッセイ培地を添加する。細胞を含まない対照ウェルには２００μｌの培地を入れる。
[00292] ペプチドの希釈：
・ＤＭＳＯ中でペプチドの１０ｍＭストックを調製する。そのストックを１：３希釈スキームを用いてＤＭＳＯを希釈液として用いて系列希釈して、１０、３．３、１．１、０．３３、０．１１、０．０３、０．０１ｍＭ溶液を得る。その系列ＤＭＳＯ希釈したペプチドを、滅菌水を用いて３３．３倍希釈する。これはある範囲の１０×使用ストックを与える。また、対照ウェルに関してＤＭＳＯ／滅菌水（３％ＤＭＳＯ）混合物も調製する。
・従って、その使用ストック濃度範囲のμＭは３００、１００、３０、１０、３、１、０．３および０μＭであろう。それぞれの希釈工程において、マルチチャンネルを用いてウェルを混合する。２０ｕｌの１０×使用ストックを適切なウェルに添加する。
・横列Ｈは対照を有する。Ｈ１〜Ｈ３には２０ｕｌのアッセイ培地を入れるであろう。Ｈ４〜Ｈ９には２０ｕｌの３％ＤＭＳＯ−水ビヒクルを入れるであろう。Ｈ１０〜Ｈ１２は細胞を含まない培地のみの対照を有するであろう。
・陽性対照：ＭＤＭ２小分子阻害剤であるＮｕｔｌｉｎ−３ａ（１０ｍＭ）を陽性対照として用いる。Ｎｕｔｌｉｎはペプチドと同じ希釈スキームを用いて希釈された。
[00293] 使用ストックの細胞への添加：
・１０μｌの１０×所望濃度を適切なウェルに添加して、ウェル中で合計１００μｌの体積中で終濃度を達成する。（１０μｌの３００μＭペプチド＋９０μｌの培地中の細胞＝ウェル中で１００μｌの体積中で３０μＭの終濃度）。従って、用いられる終濃度範囲は３０、１０、３、１、０．３および０μＭであろう。
・対照には、ペプチドを与えられないがペプチドを含有するウェルと同じ濃度のＤＭＳＯを含有するウェル、および細胞を含有しないウェルが含まれるであろう。
・４８時間インキュベートした後、８０μｌの培地をそれぞれのウェルから吸引し；ウェルあたり１００μｌのカスパーゼ３／７Ｇｌｏアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ カスパーゼ３／７ ｇｌｏアッセイシステム、Ｇ８０９２）を添加し、穏やかに振盪しながら室温で１時間インキュベートする。
・Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｂｉｏｔｅｋマルチプレートリーダー上で蛍光に関して読み取る。
・データをＤＭＳＯ処理した細胞と比較したカスパーゼ３の活性化として分析する。
実施例１３．ペプチドミメティック大環状化合物による細胞溶解
[00294] ＳＪＳＡ−１細胞を１日前に透明な平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３５３０７２）中に７５００細胞／ウェルで１００ｕｌ／ウェルの増殖培地と共に蒔き、横列Ｈの縦列１０〜１２は培地単独のために空のままにする。アッセイの日に、培地をＲＰＭＩ １％ ＦＢＳ培地、ウェルあたり９０ｕＬの培地と交換する。
[00295] ペプチドミメティック大環状化合物の１０ｍＭストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中で調製する。次いでペプチドミメティック大環状化合物を１００％ＤＭＳＯ中で系
列希釈し、次いで滅菌水中でさらに２０倍希釈して、それぞれのペプチドミメティック大環状化合物の５％ＤＭＳＯ／水中の使用ストック溶液を５００ｕＭから６２．５ｕＭまでの範囲の濃度で調製した。
[00296] １０ｕＬのそれぞれの化合物を９０ｕＬのＳＪＳＡ−１細胞に添加して、０．５％ ＤＭＳＯを含有する培地中で５０ｕＭ〜６．２５ｕＭの終濃度を得る。陰性対照（非溶解性）試料は０．５％ ＤＭＳＯのみであり、陽性対照（溶解性）試料には１０ｕＭ Ｍｅｌｉｔｔｉｎおよび１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００が含まれる。
[00297] 細胞プレートを３７℃で１時間インキュベートする。１時間のインキュベーション後、その細胞の形態を顕微鏡により調べ、次いでそのプレートを室温において１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。それぞれのペプチドミメティック大環状化合物および対照試料に関する４０ｕＬの上清を透明なアッセイプレートに移す。ＬＤＨの放出をＣａｙｍｅｎからのＬＤＨ細胞毒性アッセイキット（カタログ番号１０００８８２）を用いて測定する。
実施例１４：ｐ５３ ＧＲＩＰアッセイ
[00298] Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＊ ＢｉｏＩｍａｇｅ ｐ５３−ＭＤＭ２再分布アッセイは、薬物化合物または他の刺激に反応したＭＤＭ２とのタンパク質相互作用およびＧＦＰタグ化ｐ５３の細胞内転位置（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）をモニターする。組み換えＣＨＯ−ｈＩＲ細胞は増強緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）のＣ末端に融合したヒトｐ５３（１−３１２）ならびにＰＤＥ４Ａ４およびＭＤＭ２（１−１２４）の間の融合タンパク質であるＰＤＥ４Ａ４−ＭＤＭ２（１−１２４）を安定発現する。それらは実験条件のｐ５３およびＭＤＭ２の相互作用への作用を測定するためのすぐに使えるアッセイ系を提供する。画像化および分析はＨＣＳプラットフォームを用いて実施する。
[00299] ＣＨＯ−ｈＩＲ細胞を、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、０．５ｍｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、１ｍｇ／ｍｌ Ｚｅｏｃｉｎおよび１０％ ＦＢＳを補ったＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地中で定期的に維持する。細胞を、アッセイを行う１８〜２４時間前に培地を用いてウェルあたり７０００細胞／１００μｌの密度で９６ウェルプレート中に蒔く。次の日に、培地を新しくして、ＰＤ１７７を３μＭの終濃度になるように細胞に添加してフォーカス形成を活性化する。対照ウェルはＰＤ−１７７溶液なしのままにする。ＰＤ１７７による刺激の２４時間後、細胞をＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地で１回洗浄し、５０μＬのＰＤ−１７７（６μＭ）を補ったＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地を細胞に添加する。ペプチドを１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから滅菌水中で５００μＭの使用ストックに希釈し、さらなる希釈はＤＭＳＯの濃度を試料にわたって一定に保つために０．５％ ＤＭＳＯ中で行う。最終的な最も高いＤＭＳＯ濃度は０．５％であり、それを陰性対照として用いる。Ｃａｙｍａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌｓのＣｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ （−）−Ｎｕｔｌｉｎ−３（１０ｍＭ）を陽性対照として用いる。Ｎｕｔｌｉｎをペプチドと同じ希釈スキームを用いて希釈する。５０μｌの２×所望濃度を適切なウェルに添加して、最終的な所望濃度を達成する。次いで細胞をペプチドと共に、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃において６時間インキュベートする。インキュベーション期間の後、細胞を、培地を穏やかに吸引して除き、ウェルあたり１５０μｌの固定溶液を室温で２０分間添加することにより固定する。固定された細胞を各回ウェルあたり２００μｌのＰＢＳで４回洗浄する。最後の洗浄の終了時に、１００μｌの１μＭ Ｈｏｅｃｈｓｔ染色溶液を添加する。密封したプレートを暗所で少なくとも３０分間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄して過剰な染色液を除去し、ＰＢＳをそれぞれのウェルに添加する。プレートを４℃において暗所で３日間まで保管することができる。ｐ５３／ＭＤＭ２の転位置を、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ機器上で分子転位置モジュールを用いて、１０×対物レンズ、ＸＦ−１００フィルターセットを用いて、ＨｏｅｃｈｓｔおよびＧＦＰに関して画像化する。出力パラメーターはＭｅａｎ−ＣｉｒｃＲＩＮＧＡｖｅＩｎｔｅｎＲａｔｉｏ（核および細胞質の平均蛍光強度の比率（ウェル平均））であった。画像分析のために用いられたウェルあたりの最小許容可能細胞数は５００細胞に設定した。
実施例１５：ペプチドミメティック大環状化合物に関する可溶性の決定
[00300] ペプチドミメティック大環状化合物をまずニート（ｎｅａｔ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３８８４０−１Ｌ−Ｆ）中で溶解させて２０〜１４０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲にわたる２０×ストック溶液を作る。そのＤＭＡストック溶液を２％ Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５、２５ｍＭヒスチジン、４５ｍｇ／ｍＬマンニトールを含有する水性ビヒクル中で２０倍希釈して、５％ ＤＭＡ、２％ Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５、２５ｍＭヒスチジン、４５ｍｇ／ｍＬマンニトール中１〜７ｍｇ／ｍＬのペプチドミメティック大環状化合物の終濃度を得る。その最終溶液をピペッティングまたは軽いボルテックスを繰り返すことにより穏やかに混合し、次いでその最終溶液を室温において超音波水浴中で１０分間超音波処理する。次いでフードライト（ｈｏｏｄ ｌｉｇｈｔ）の下で７×視覚拡大鏡を用いて注意深い目視観測を実施して、沈殿が底の上に、または懸濁液として存在するかどうかを決定する。追加の濃度範囲を必要に応じて試験して、それぞれのペプチドミメティック大環状化合物に関する最大溶解限度を決定する。
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ３は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫは独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ７は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ８は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
［２］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは置換されていないか、またはＲ５で置換されており；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
［３］表４、４ａ、または４ｂ中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、前記ペプチドミメティック大環状化合物：
［式中：
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｂはアミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ３は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫは独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ７は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ８は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの和は２、３、または６であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
［４］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
［５］表６または６ａ中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有し：
［式中：
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｂはアミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ４−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ４−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ４−］であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは置換されていないか、またはＲ５で置換されており；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの和は２、３、または６であり；そして
ｎは１〜５の整数である］、
ここで該ペプチドミメティック大環状化合物は表７、表７ａまたは表７ｂのペプチドミメティック大環状化合物ではない、前記ペプチドミメティック大環状化合物。
［６］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは置換されていないか、またはＲ５で置換されており；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
［７］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ３は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫは独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ７は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ８は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ９は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりＲａおよび／またはＲｂで置換されており；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
［８］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ９は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりＲａおよび／またはＲｂで置換されており；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
［９］表４、４ａ、または４ｂ中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、前記ペプチドミメティック大環状化合物：
［式中：
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｂはアミノ酸、
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ３は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫは独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ７は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ８は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ９は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりＲａおよび／またはＲｂで置換されており；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの和は２、３、または６であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
［１０］それぞれのＬおよびＬ’が独立して次式：
の大員環形成リンカーである、［７］、［８］または［９］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１１］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは置換されていないか、またはＲ５で置換されており；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
［１２］Ｘａａ５がＧｌｕまたはそのアミノ酸アナログである、［１］、［２］、［４］、［６］、［７］、［８］、または［１１］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１３］［１２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物であって、Ｘａａ５がＧｌｕまたはそのアミノ酸アナログであり、該ペプチドミメティック大環状化合物がＸａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した特性、例えば向上した結合親和性、向上した可溶性、向上した細胞有効性、向上したヘリックス性、向上した細胞透過性、向上したインビボもしくはインビトロ抗腫瘍有効性、または向上したアポトーシスの誘導を有する、前記ペプチドミメティック大環状化合物。
［１４］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比してＭＤＭ２またはＭＤＭＸへの向上した結合親和性を有する、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１５］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したＭＤＭＸ対ＭＤＭ２への結合親和性の比率を有する、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１６］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのｐ５３陽性腫瘍細胞株に対する抗腫瘍有効性を有する、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１７］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのｐ５３陽性腫瘍細胞株におけるアポトーシスの誘導を示す、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１８］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したｐ５３陽性対ｐ５３陰性または変異体腫瘍細胞株に関するインビトロ抗腫瘍有効性比率を有する、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１９］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのｐ５３陽性腫瘍に対する抗腫瘍有効性を有する、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２０］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのｐ５３陽性腫瘍におけるアポトーシスの誘導を有する、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２１］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞透過性を有する、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２２］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有する、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２３］それぞれのＥが独立してＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である、［１］〜［２２］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２４］［Ｄ］ｖが−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である、［１］〜［２３］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２５］ｗが３〜１０である、［１２］〜［２４］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２６］ｗが３〜６である、［２５］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２７］ｗが６〜１０である、［２５］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２８］ｗが６である、［２７］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２９］ｖが１〜１０である、［１２］〜［２４］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３０］ｖが２〜１０である、［２４］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３１］ｖが２〜５である、［２５］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３２］ｖが２である、［２６］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３３］ｗが３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０である、［１］〜［２４］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３４］ペプチドミメティック大環状化合物が表５、表７、表７ａ、または表７ｂの大環状化合物ではない、［１］〜［３３］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３５］それぞれのＥがＳｅｒもしくはＡｌａまたはそのアナログである、［１］〜［３４］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３６］アミノ酸アナログである少なくとも１個のアミノ酸を含む、［１］〜［２４］のいずれか［１］〜［２４］のに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３７］対象に［１］〜［３６］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、対象において癌を処置する方法。
［３８］対象においてｐ５３および／またはＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸの活性を調節する方法であって、該対象に［１］〜［２４］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、前記方法。
［３９］対象においてｐ５３およびＭＤＭ２の間の、および／またはｐ５３およびＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用に拮抗する方法であって、該対象に［１］〜［２４］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、前記方法。

Claims (21)

  1. 配列番号：４５６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物はＭＤＭ２またはＭＤＭＸに結合し、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、前記ペプチドミメティック大環状化合物：
    ［式中：
    それぞれのＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤは独立してアミノ酸であり；
    それぞれのＥは独立してＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸であり；
    それぞれのＲ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
    それぞれのＬおよびＬ’は独立して次式の大員環形成リンカーであり：
    それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
    それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
    それぞれのＲ７は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
    それぞれのＲ８は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
    ｖは独立して１〜１０００の整数であり；
    ｗは独立して３〜１０００の整数であり；
    ｕは１〜１０の整数であり；および
    それぞれのｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数である］
    または医薬的に許容できる塩。
  2. ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比してＭＤＭ２またはＭＤＭＸへの向上した結合親和性を有する、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  3. ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのｐ５３陽性腫瘍細胞株に対する抗腫瘍有効性を有する、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  4. ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのｐ５３陽性腫瘍細胞株におけるアポトーシスの誘導を示す、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  5. ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのｐ５３陽性腫瘍に対する抗腫瘍有効性を有する、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  6. ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのｐ５３陽性腫瘍におけるアポトーシスの誘導を有する、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  7. ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞透過性を有する、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  8. ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有する、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  9. ［Ｄ］ｖが−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２−Ｐｈｅ３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  10. ｗが３〜１０である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  11. ｖが１〜１０である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  12. 配列番号：４５６と少なくとも９５％同一である、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  13. ｘ＋ｙ＋ｚの和が２、３、または６である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  14. ｕが１〜５の整数である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  15. 対象においてがんを処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  16. 対象においてｐ５３および／またはＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸの活性の調節に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  17. 対象においてｐ５３およびＭＤＭ２の間の、および／またはｐ５３およびＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用の拮抗に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  18. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
  19. 対象においてがんを処置するための、請求項１８の医薬組成物。
  20. 式：
    ［式中、ｖは２であり、ｗは３〜１０の整数であり、Ｘａａ５はＧｌｕであり、それぞれのＸａａ６〜Ｘａａ１０は独立してアミノ酸である］を有する、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
  21. ［Ｄ］ｖがＬｅｕ１−Ｔｈｒ２−である、請求項２０に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できる塩。
JP2014557791A 2012-02-15 2013-02-14 トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物 Expired - Fee Related JP6450192B2 (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261599365P 2012-02-15 2012-02-15
US201261599362P 2012-02-15 2012-02-15
US61/599,362 2012-02-15
US61/599,365 2012-02-15
US201261723762P 2012-11-07 2012-11-07
US201261723767P 2012-11-07 2012-11-07
US61/723,762 2012-11-07
US61/723,767 2012-11-07
PCT/US2013/026241 WO2013123267A1 (en) 2012-02-15 2013-02-14 Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018037892A Division JP2018104460A (ja) 2012-02-15 2018-03-02 トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2015508777A JP2015508777A (ja) 2015-03-23
JP2015508777A5 JP2015508777A5 (ja) 2016-04-07
JP6450192B2 true JP6450192B2 (ja) 2019-01-09

Family

ID=48946086

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014557791A Expired - Fee Related JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2013-02-14 トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
JP2018037892A Pending JP2018104460A (ja) 2012-02-15 2018-03-02 トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
JP2019107282A Pending JP2019163329A (ja) 2012-02-15 2019-06-07 トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018037892A Pending JP2018104460A (ja) 2012-02-15 2018-03-02 トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
JP2019107282A Pending JP2019163329A (ja) 2012-02-15 2019-06-07 トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物

Country Status (8)

Country Link
US (3) US8987414B2 (ja)
EP (1) EP2819688A4 (ja)
JP (3) JP6450192B2 (ja)
CN (2) CN108912211A (ja)
AU (2) AU2013221433B2 (ja)
CA (1) CA2864120A1 (ja)
HK (1) HK1205454A1 (ja)
WO (1) WO2013123267A1 (ja)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2686827C (en) 2006-12-14 2014-09-16 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
WO2008104000A2 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole macrocycle systems
ES2610531T3 (es) 2007-03-28 2017-04-28 President And Fellows Of Harvard College Polipéptidos cosidos
EP2342222B1 (en) 2008-09-22 2018-03-21 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
JP2012509902A (ja) 2008-11-24 2012-04-26 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 改善された特性を有するペプチド模倣大環状分子
CA2744088A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US20130072439A1 (en) 2009-09-22 2013-03-21 Huw M. Nash Peptidomimetic macrocycles
ES2711526T3 (es) 2010-08-13 2019-05-06 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomiméticos
RU2639523C2 (ru) 2011-10-18 2017-12-21 Эйлерон Терапьютикс, Инк. Пептидомиметические макроциклы и их применение
JP6450192B2 (ja) * 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
MX362492B (es) 2012-02-15 2019-01-21 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomiméticos.
AU2013337388B2 (en) 2012-11-01 2018-08-02 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
WO2014138429A2 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and use thereof in regulating hif1alpha
ES2927607T3 (es) 2013-09-13 2022-11-08 Scripps Research Inst Agentes terapéuticos modificados y composiciones de los mismos
EP4212180A1 (en) 2013-12-18 2023-07-19 The Scripps Research Institute Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof
KR20170058424A (ko) 2014-09-24 2017-05-26 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티드모방 거대고리 및 이의 용도
SG11201702175YA (en) 2014-09-24 2017-04-27 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
JP6637652B2 (ja) * 2014-11-21 2020-01-29 株式会社バイオシンクタンク 抗腫瘍剤の選択方法およびその抗腫瘍剤が含有するｓｉＲＮＡ
EP3294318A4 (en) * 2015-03-20 2019-04-03 Aileron Therapeutics, Inc. PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AND USES THEREOF
WO2016209978A2 (en) 2015-06-22 2016-12-29 University Of Utah Research Foundation Thiol-ene based peptide stapling and uses thereof
US10059741B2 (en) 2015-07-01 2018-08-28 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US20170056352A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Rgenix, Inc. PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF beta-GUANIDINOPROPIONIC ACID WITH IMPROVED PROPERTIES AND USES THEREOF
JP2018528217A (ja) 2015-09-10 2018-09-27 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． Ｍｃｌ−１のモジュレーターとしてのペプチド模倣大環状分子
CA3017424A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 Idp Discovery Pharma, S.L. Peptides with anti-cancer activity
WO2018017485A1 (en) 2016-07-17 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Thiol-yne based peptide stapling and uses thereof
WO2018156801A2 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Bioincept, Llc Peptides and methods of treating dystrophy-related disorders using the same
WO2018160178A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Rgenix, Inc. Pharmaceutically acceptable salts of b-guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof
WO2019014650A1 (en) * 2017-07-13 2019-01-17 City Of Hope ANTICANCER CONJUGATES OF PEPTIDE COUPLED WITH PHOSPHOROTHIOATE AND METHODS OF USE THEREOF
EP3655010A4 (en) 2017-07-17 2021-06-09 Bioincept LLC PEPTIDES AND METHODS FOR TRANSPLANTATION AND RESTORATIVE ORGAN FUNCTION
US11091522B2 (en) 2018-07-23 2021-08-17 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
WO2021119316A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Rgenix, Inc. Methods of treating cancer
WO2022256394A2 (en) * 2021-06-02 2022-12-08 The Texas A&M University System Selective small molecule agonists and partial agonists of trk receptors
WO2023096947A1 (en) * 2021-11-29 2023-06-01 Merck Sharp & Dohme Llc C-terminal extended p53 activator crosslinked peptidomimetic macrocycles against mdm2/mdmx
TW202417465A (zh) * 2022-08-23 2024-05-01 日商富士軟片股份有限公司 環肽或其鹽及ｍｄｍｘ抑制劑

Family Cites Families (569)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000259A (en) 1975-06-16 1976-12-28 American Home Products Corporation Cyclic dodecapeptide analogs of somatostatin and intermediates
US4438270A (en) 1977-07-11 1984-03-20 Merrell Toraude Et Compagnie α-Halomethyl derivatives of α-amino acids
US4191754A (en) 1979-02-28 1980-03-04 Merck & Co., Inc. Bicyclic somatostatin analogs
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
AU550730B2 (en) 1982-03-09 1986-04-10 Commonwealth Of Australia, The Automated metal detection
US4728726A (en) 1982-10-04 1988-03-01 The Salk Institute For Biological Studies GRF analogs IIIb
US4518586A (en) 1983-01-13 1985-05-21 The Salk Institute For Biological Studies GRF Analogs III
US5416073A (en) 1983-08-10 1995-05-16 The Adminstrators Of The Tulane Educational Fund Growth hormone-releasing peptides and method of treating animals, therewith
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US5036045A (en) 1985-09-12 1991-07-30 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Method for increasing growth hormone secretion
US4730006A (en) 1986-01-27 1988-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,6-diamino-3-haloheptanedioic acid
US4880778A (en) 1986-05-12 1989-11-14 Eastman Kodak Company Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof
HU906341D0 (en) 1986-10-13 1991-04-29 Sandoz Ag Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US5112808A (en) 1987-05-11 1992-05-12 American Cyanamid Company Alkylated hormone-releasing peptides and method of treatig mammals therewith
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5877277A (en) 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US5453418A (en) 1988-03-07 1995-09-26 Eli Lilly And Company Ractopamine and growth hormone combinations
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
AU3439589A (en) 1988-03-24 1989-10-16 Terrapin Diagnostics, Inc. Molecular sticks for controlling protein conformation
US5094951A (en) 1988-06-21 1992-03-10 Chiron Corporation Production of glucose oxidase in recombinant systems
US5043322A (en) 1988-07-22 1991-08-27 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic GRF analogs
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5384309A (en) 1989-07-17 1995-01-24 Genentech, Inc. Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors
US5120859A (en) 1989-09-22 1992-06-09 Genentech, Inc. Chimeric amino acid analogues
US5650133A (en) 1990-01-19 1997-07-22 Nycomed Salutar Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality
US5712418A (en) 1989-10-23 1998-01-27 Research Corporation Technologies, Inc. Synthesis and use of amino acid fluorides as peptide coupling reagents
US5296468A (en) 1989-10-30 1994-03-22 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
US5352796A (en) 1989-10-30 1994-10-04 The Salk Institute For Biological Studies Amino acids useful in making GnRH analogs
US5169932A (en) 1989-10-30 1992-12-08 The Salk Institute For Biological Studies Gnrh analogs
US5580957A (en) 1989-10-30 1996-12-03 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5245009A (en) 1990-03-23 1993-09-14 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
CA2047042A1 (en) 1990-07-19 1992-01-20 John Hannah Cyclic hiv principal neutralizing determinant peptides
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US6344213B1 (en) 1996-03-29 2002-02-05 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
WO1992006998A1 (de) 1990-10-11 1992-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Cyclopeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69118826T2 (de) 1990-11-27 1996-11-14 Fuji Photo Film Co Ltd Propenamidderivate, deren Polymere, Copolymere und deren Verwendung
US5124454A (en) 1990-11-30 1992-06-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Polycyclic diamines and method of preparation
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
WO1992013878A2 (en) 1991-02-07 1992-08-20 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Conformationally restricted mimetics of beta turns and beta bulges and peptides containing the same
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
US5744450A (en) 1991-03-14 1998-04-28 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
WO1992018531A1 (en) 1991-04-09 1992-10-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Growth hormone releasing factor analogs
US5262519A (en) 1991-05-15 1993-11-16 The Salk Institute For Biological Studies GRF analogs XI
US5364851A (en) 1991-06-14 1994-11-15 International Synthecon, Llc Conformationally restricted biologically active peptides, methods for their production and uses thereof
CA2072249C (en) 1991-06-28 2003-06-17 Saiko Hosokawa Human monoclonal antibody specifically binding to surface antigen of cancer cell membrane
GB9114949D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DK0528312T3 (da) 1991-08-13 1997-12-29 Takeda Chemical Industries Ltd Cykliske peptider og anvendelse deraf
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
US7517644B1 (en) 1991-08-23 2009-04-14 Larry J. Smith Method and compositions for cellular reprogramming
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
IL103252A (en) 1991-09-30 1997-03-18 Du Pont Merck Pharma CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
ES2133295T3 (es) 1991-11-19 1999-09-16 Takeda Chemical Industries Ltd Peptidos ciclicos y su uso.
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
EP0773948A4 (en) 1992-04-03 1998-09-02 California Inst Of Techn HIGHLY ACTIVE RUTHENIUM OR OSMIUM METAL CARBEN COMPLEXES FOR OLEFIN METHETHESE REACTIONS AND THEIR SYNTHESIS
US5411860A (en) 1992-04-07 1995-05-02 The Johns Hopkins University Amplification of human MDM2 gene in human tumors
JPH08501280A (ja) 1992-05-26 1996-02-13 リュクスウニヴェルシテート レイデン ヒトＴ細胞応答誘発組成物に用いるためのヒトｐ５３タンパク質のペプチドおよびヒトｐ５３タンパク質特異的細胞毒性Ｔリンパ球
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
NZ255041A (en) 1992-07-13 1996-11-26 Bionebraska Inc Preparation of a recombinant single copy polypeptide or portion thereof modified with a terminal alpha amino carbon reactive group and reactive side chain groups involving biologically added protective groups
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
US5371070A (en) 1992-11-09 1994-12-06 The Salk Institute For Biological Studies Bicyclic GnRH antagonists and a method for regulating the secretion of gonadotropins
AU6268894A (en) 1993-02-22 1994-09-14 Alza Corporation Compositions for oral delivery of active agents
AU6415894A (en) 1993-03-29 1994-10-24 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein iib/iiia
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU6770794A (en) 1993-04-23 1994-11-21 Herbert J. Evans Polypeptides that include conformation-constraining groups which flank a protein-protein interaction site
US5446128A (en) 1993-06-18 1995-08-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Alpha-helix mimetics and methods relating thereto
ATE284413T1 (de) 1993-08-09 2004-12-15 Sod Conseils Rech Applic Therapeutische peptid derivate
US5622852A (en) 1994-10-31 1997-04-22 Washington University Bcl-x/Bcl-2 associated cell death regulator
US5536814A (en) 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
JPH09505735A (ja) 1993-11-22 1997-06-10 オニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ｐ５３−結合性ポリペプチド及びそれをコードするポリヌクレオチド
US6287787B1 (en) 1993-11-24 2001-09-11 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Dimeric oligopeptide mixture sets
CA2183562A1 (en) 1994-02-18 1995-08-24 J. Peter Klein Intracellular signalling mediators
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5506207A (en) 1994-03-18 1996-04-09 The Salk Institute For Biological Studies GNRH antagonists XIII
US5824483A (en) 1994-05-18 1998-10-20 Pence Inc. Conformationally-restricted combinatiorial library composition and method
JP3166482B2 (ja) 1994-06-07 2001-05-14 日産自動車株式会社 反射干渉作用を有する発色構造体
US6407059B1 (en) 1994-06-08 2002-06-18 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs
IL109943A (en) 1994-06-08 2006-08-01 Develogen Israel Ltd Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs
US7553929B2 (en) 1994-06-13 2009-06-30 Vanderbilt University Cell permeable peptides for inhibition of inflammatory reactions and methods of use
US5807746A (en) 1994-06-13 1998-09-15 Vanderbilt University Method for importing biologically active molecules into cells
US5770377A (en) 1994-07-20 1998-06-23 University Of Dundee Interruption of binding of MDM2 and P53 protein and therapeutic application thereof
US5702908A (en) 1994-07-20 1997-12-30 University Of Dundee Interruption of binding of MDM2 and p53 protein and therapeutic application thereof
RU2161042C2 (ru) 1994-09-19 2000-12-27 Дж. Моро Рикардо Обнаружение и лечение рака
CA2158782C (en) 1994-09-23 2010-01-12 Pierrette Gaudreau Marker for growth hormone-releasing factor receptors
US5681928A (en) 1994-12-16 1997-10-28 The Salk Institute For Biological Studies Betides and methods for screening peptides using same
WO1996020951A1 (en) 1994-12-29 1996-07-11 Massachusetts Institute Of Technology Chimeric dna-binding proteins
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5792747A (en) 1995-01-24 1998-08-11 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Highly potent agonists of growth hormone releasing hormone
US6169073B1 (en) 1995-02-16 2001-01-02 Bayer Corporation Peptides and peptidomimetics with structural similarity to human p53 that activate p53 function
EP0729972A1 (de) 1995-02-28 1996-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydronaphthalin-Peptidderivate
US5675001A (en) 1995-03-14 1997-10-07 Hoffman/Barrett, L.L.C. Heteroatom-functionalized porphyrazines and multimetallic complexes and polymers derived therefrom
US6514942B1 (en) 1995-03-14 2003-02-04 The Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for stimulating T-lymphocytes
US5700775A (en) 1995-03-24 1997-12-23 Gutniak; Mark K. Method and treatment composition for decreasing patient time in catabolic state after traumatic injury
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5731408A (en) 1995-04-10 1998-03-24 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Peptides having potent antagonist and agonist bioactivities at melanocortin receptors
US6054556A (en) 1995-04-10 2000-04-25 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Melanocortin receptor antagonists and agonists
AU5441096A (en) 1995-04-14 1996-10-30 The Administrators Of The Tulane Eductional Fund Analogs of growth hormone-releasing factor
US5672584A (en) 1995-04-25 1997-09-30 The University Of Kansas Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability
US6184344B1 (en) 1995-05-04 2001-02-06 The Scripps Research Institute Synthesis of proteins by native chemical ligation
EP0832096B1 (en) 1995-05-04 2001-07-18 The Scripps Research Institute Synthesis of proteins by native chemical ligation
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
BRPI9608799B8 (pt) 1995-05-26 2019-11-05 Theratechnologies Inc análogo pró-grf -corpo graxo quimérico com aumentada potência biológica, e, formulação farmacêutica.
US6020311A (en) 1995-05-26 2000-02-01 Theratechnologies, Inc. GRF analogs with increased biological potency
US6458764B1 (en) 1995-05-26 2002-10-01 Theratechnologies Inc. GRF analogs with increased biological potency
US5817789A (en) 1995-06-06 1998-10-06 Transkaryotic Therapies, Inc. Chimeric proteins for use in transport of a selected substance into cells
US6051554A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
US6413994B1 (en) 1999-02-22 2002-07-02 The Salk Institute For Biological Studies Modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
US5811515A (en) 1995-06-12 1998-09-22 California Institute Of Technology Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis
FR2738151B1 (fr) 1995-09-04 1997-09-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Antagonistes de l'activite oncogenique de la proteine mdm2, et leur utilisation dans le traitement des cancers
EP0766966A3 (en) 1995-09-08 2001-02-28 Eli Lilly And Company Method of treating insulin resistance
US5750499A (en) 1995-10-18 1998-05-12 The Salk Institute For Biological Studies Receptor-selective somatostatin analogs
GB9521544D0 (en) 1995-10-20 1995-12-20 Univ Dundee Activation of P53 protein and therapeutic applications thereof
US6123964A (en) 1995-10-27 2000-09-26 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
US5840833A (en) 1995-10-27 1998-11-24 Molecumetics, Ltd Alpha-helix mimetics and methods relating thereto
CZ195098A3 (cs) 1995-12-22 1998-10-14 Novo Nordisk A/S Sloučeniny uvolňující růstový hormon
US5807983A (en) 1995-12-28 1998-09-15 The Salk Institute For Biological Studies GNRH antagonist betides
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
WO1997026002A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 California Institute Of Technology Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis
US5849954A (en) 1996-01-18 1998-12-15 Research Corporation Technologies, Inc. Method of peptide synthesis
WO1997026278A1 (en) 1996-01-18 1997-07-24 Steeno Research Group A/S Synthetic il-10 analogues
US5849691A (en) 1996-02-20 1998-12-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Peptidomimetic inhibitors of cathepsin D and plasmepsins I and II
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
JP3792777B2 (ja) 1996-05-10 2006-07-05 株式会社カネカ １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法
US6071926A (en) 1996-05-22 2000-06-06 Arch Development Corporation Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue
US5817752A (en) 1996-06-06 1998-10-06 La Jolla Pharmaceutical Company Cyclic polypeptides comprising a thioether linkage and methods for their preparation
US5817627A (en) 1996-06-14 1998-10-06 Theratechnologies Inc. Long-acting galenical formulation for GRF peptides
ATE185146T1 (de) 1996-06-14 1999-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur entfernung von n-terminalem methionin
US5663316A (en) 1996-06-18 1997-09-02 Clontech Laboratories, Inc. BBC6 gene for regulation of cell death
EP0958305B1 (en) 1996-07-05 2008-06-04 Cancer Research Technology Limited Inhibitions of the interaction between p53 and mdm2
US7083983B2 (en) 1996-07-05 2006-08-01 Cancer Research Campaign Technology Limited Inhibitors of the interaction between P53 and MDM2
DE69713109T2 (de) 1996-07-22 2003-01-02 Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd Verbindungen mit wachstumshormon freisetzenden eigenschaften
US5955593A (en) 1996-09-09 1999-09-21 Washington University BH3 interacting domain death agonist
US20020064546A1 (en) 1996-09-13 2002-05-30 J. Milton Harris Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor
US5965703A (en) 1996-09-20 1999-10-12 Idun Pharmaceuticals Human bad polypeptides, encoding nucleic acids and methods of use
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
US5856445A (en) 1996-10-18 1999-01-05 Washington University Serine substituted mutants of BCL-XL /BCL-2 associated cell death regulator
WO1998017625A1 (fr) 1996-10-22 1998-04-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux remedes pour des maladies infectieuses
US6271198B1 (en) 1996-11-06 2001-08-07 Genentech, Inc. Constrained helical peptides and methods of making same
EP0948343B1 (en) 1996-11-21 2006-02-08 Promega Corporation Alkyl peptide amides adapted for topical administration
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1252808A (zh) 1997-02-20 2000-05-10 耶达研究及发展有限公司 抗病原合成肽及包含该肽类的组合物
US6849428B1 (en) 1997-03-05 2005-02-01 New England Biolabs, Inc. Intein-mediated protein ligation of expressed proteins
US6635740B1 (en) 1997-03-27 2003-10-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Ligand/lytic peptide compositions and methods of use
WO1998046631A1 (en) 1997-04-11 1998-10-22 Eli Lilly And Company Combinatorial libraries of peptidomimetic macrocycles and processes therefor
GB9708092D0 (en) 1997-04-22 1997-06-11 Univ Dundee Materials and methods relating to inhibiting the interaction of p53 and mdm2
US6329368B1 (en) 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
US6127341A (en) 1997-06-20 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6248358B1 (en) 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
JP2001524301A (ja) 1997-09-17 2001-12-04 ザ・ワルター・アンド・エリザ・ホール・インスティテュート・オヴ・メディカル・リサーチ 新規治療用分子
AU9565598A (en) * 1997-09-26 1999-04-23 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Use of the tumour suppressor gene p33ing1 for modulation of p53 activity and in tumour diagnosis
US6165732A (en) 1997-10-14 2000-12-26 Washington University Method for identifying apoptosis modulating compounds
US6875594B2 (en) 1997-11-13 2005-04-05 The Rockefeller University Methods of ligating expressed proteins
WO1999029343A1 (en) 1997-12-09 1999-06-17 Thomas Jefferson University Method of treating bladder cancer with wild type vaccinia virus
WO1999034833A1 (en) 1998-01-07 1999-07-15 Shearwater Polymers, Incorporated Degradable heterobifunctional poly(ethylene glycol) acrylates and gels and conjugates derived therefrom
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6030997A (en) 1998-01-21 2000-02-29 Eilat; Eran Acid labile prodrugs
IL137388A (en) 1998-01-29 2005-05-17 Poly Med Inc Absorbable microparticles
PL342135A1 (en) 1998-01-29 2001-05-21 Kinerton Ltd Method of obtaining absorbable microparticle
WO1999046283A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Zealand Pharmaceuticals A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
AU767185B2 (en) 1998-03-23 2003-11-06 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of compounds and libraries of compounds
IL138338A0 (en) 1998-04-15 2001-10-31 Aventis Pharm Prod Inc Process for the preparation of resin-bound cyclic peptides
US6190699B1 (en) 1998-05-08 2001-02-20 Nzl Corporation Method of incorporating proteins or peptides into a matrix and administration thereof through mucosa
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6326354B1 (en) 1998-08-19 2001-12-04 Washington University Modulation of apoptosis with bid
US6194402B1 (en) 1998-09-02 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
US7173005B2 (en) 1998-09-02 2007-02-06 Antyra Inc. Insulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists
US6572856B1 (en) 1998-09-10 2003-06-03 The University Of Virginia Patent Foundation Methods for the prevention and treatment of cancer using anti-C3b(i) antibodies
US6696063B1 (en) 1998-12-30 2004-02-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Treatment of HIV-associated dysmorphia/dysmetabolic syndrome (HADDS) with or without lipodystrophy
NZ513487A (en) 1999-01-29 2003-02-28 Univ Illinois The use of a P53 inhibitor for the treatment of cancer, hyperthermia, hypoxia, a burn, trauma to the central nervous system, a seizure, acute inflammation, tissue ageing, preservation of organs for transplant and preparation of a host for bone marrow transplant
US6372490B1 (en) 1999-02-23 2002-04-16 Curagen Corporation Nucleic acid encoding the MDM interacting protein
US6686148B1 (en) 1999-03-01 2004-02-03 Nuvelo, Inc. Methods for targeting RNA molecules
ATE393783T1 (de) 1999-03-29 2008-05-15 Procter & Gamble Melanocortinrezeptor-liganden
US6444425B1 (en) 1999-04-02 2002-09-03 Corixa Corporation Compounds for therapy and diagnosis of lung cancer and methods for their use
US6713280B1 (en) 1999-04-07 2004-03-30 Thomas Jefferson University Enhancement of peptide cellular uptake
WO2000064283A1 (en) 1999-04-27 2000-11-02 International Health Products And Services Ltd. Supplement for restoring growth hormone levels
DK1105409T3 (da) 1999-05-17 2006-07-03 Conjuchem Inc Beskyttelse af endogene terapeutiske peptider fra peptidaseaktivitet ved konjugering med blodkomponenter
US20090175821A1 (en) 1999-05-17 2009-07-09 Bridon Dominique P Modified therapeutic peptides with extended half-lives in vivo
US7192713B1 (en) 1999-05-18 2007-03-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized compounds having secondary structure motifs
CA2371922C (en) 1999-05-24 2012-03-27 Introgen Therapeutics, Inc. Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases
AU772752B2 (en) 1999-07-26 2004-05-06 Baylor College Of Medicine Super-active porcine growth hormone releasing hormone analog
US6461634B1 (en) 1999-08-20 2002-10-08 Edward Marshall Food-based delivery of HGH-stimulating and other nutritional supplements
US20080032931A1 (en) 1999-08-25 2008-02-07 Steward Lance E Activatable clostridial toxins
US6696418B1 (en) 1999-09-01 2004-02-24 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US20020016298A1 (en) 1999-09-01 2002-02-07 Hay Bruce A. Somatostatin antagonists and agonists that act at the sst subtype 2 receptor
US20030181367A1 (en) 1999-09-27 2003-09-25 O'mahony Daniel Conjugates of membrane translocating agents and pharmaceutically active agents
DE60042527D1 (de) 1999-11-22 2009-08-20 Zymogenetics Inc Methode zur bildung einen peptid-rezeptor komplex mit zsig33 polypeptiden.
US6831155B2 (en) 1999-12-08 2004-12-14 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of p53 degradation
US6348558B1 (en) 1999-12-10 2002-02-19 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
US6579967B1 (en) 1999-12-14 2003-06-17 The Salk Institute For Biological Studies Receptor-selective somatostatin analogs
EP1243923B1 (en) 1999-12-16 2006-03-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD OF SCREENING REMEDY FOR CANCER WITH THE USE OF INTERACTION DOMAINS OF p53 AND MORTALIN
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
US20010020012A1 (en) 2000-02-01 2001-09-06 Andersen Maibritt Bansholm Use of compounds for the regulation of food intake
DE10009341A1 (de) 2000-02-22 2001-09-06 Florian Kern Verfahren zur antigen-spezifischen Stimulation von T-Lymphozyten
US6495674B1 (en) 2000-02-25 2002-12-17 The Salk Institute For Biological Studies Evectins and their use
US20020002198A1 (en) 2000-04-17 2002-01-03 Parr Tyler B. Chemical synergy to elevate growth hormone release in vertebrates
US6495589B2 (en) 2000-04-28 2002-12-17 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US6897286B2 (en) 2000-05-11 2005-05-24 Zymogenetics, Inc. Zsig33-like peptides
WO2001087322A2 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Bionebraska, Inc. Peptide pharmaceutical formulations
DE60140285D1 (de) 2000-05-31 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Verwendung von Wachstumshormonsekretagoga zur Förderung der Beweglichkeit des Verdauungstrakts
IL143690A0 (en) 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL143942A0 (en) 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
US7166712B2 (en) 2000-07-12 2007-01-23 Philadelphia, Health And Education Corporation Mammalian MDM2 binding proteins and uses thereof
IL144468A0 (en) 2000-07-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status
US7049290B2 (en) 2000-07-28 2006-05-23 Universität Zürich Essential downstream component of the wingless signaling pathway and therapeutic and diagnostic applications based thereon
EP1305338A2 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Theratechnologies Inc. Modified peptides with increased potency
US20040228866A1 (en) 2000-08-04 2004-11-18 Ludwig Institute For Cancer Research Suppressor genes
US6703382B2 (en) 2000-08-16 2004-03-09 Georgetown University Medical Center Small molecule inhibitors targeted at Bcl-2
MXPA03001771A (es) 2000-08-30 2003-06-04 Pfizer Prod Inc Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento.
IL145106A0 (en) 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
JP2004508338A (ja) 2000-09-08 2004-03-18 グリフォン　セラピューティクス，インコーポレーテッド ポリマー修飾合成タンパク質
US6720330B2 (en) 2000-11-17 2004-04-13 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US20030074679A1 (en) 2000-12-12 2003-04-17 Schwartz Robert J. Administration of nucleic acid sequence to female animal to enhance growth in offspring
EP1343884A2 (en) 2000-12-19 2003-09-17 The Johns Hopkins University Jfy1 protein induces rapid apoptosis
US20020091090A1 (en) 2000-12-28 2002-07-11 Cole Bridget M. Somatostatin antagonists and agonists
CU23157A1 (es) 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
EP1355941A2 (en) 2001-02-02 2003-10-29 ConjuChem, Inc. Long lasting growth hormone releasing factor derivatives
JP4310106B2 (ja) 2001-02-23 2009-08-05 ポリファー リミテッド 抗菌活性を有するテンプレート結合ペプチド擬似体
GB0104588D0 (en) 2001-02-24 2001-04-11 Univ Dundee Novel p-53 inducible protein
DE10109813A1 (de) 2001-03-01 2002-09-12 Thomas Stanislawski Tumor-Peptidantigen aus humanem mdm2 Proto-Onkogen
WO2002072597A2 (en) 2001-03-09 2002-09-19 University Of Louisville Helicomimetics and stabilized lxxll peptidomimetics
US7019109B2 (en) 2001-03-16 2006-03-28 The Salk Institute For Bilogical Studies SSTR1-selective analogs
CN1541102A (zh) 2001-04-09 2004-10-27 生长激素抑制素激动剂
US6368617B1 (en) 2001-05-15 2002-04-09 Reliv' International, Inc. Dietary supplement
AU2002312230A1 (en) 2001-06-05 2002-12-16 Elan Pharma International Limited System and method for milling materials
US20040248788A1 (en) 2001-07-06 2004-12-09 Vickers Mark Hedley Hypertenson treatment
JPWO2003014056A1 (ja) 2001-08-08 2004-11-25 鐘淵化学工業株式会社 光学活性２−置換カルボン酸の製造法
WO2003023000A2 (en) 2001-09-07 2003-03-20 Baylor College Of Medicine Linear dna fragments for gene expression
US20040106548A1 (en) 2001-09-07 2004-06-03 Schmidt Michelle A Conformationally constrained labeled peptides for imaging and therapy
US20020045192A1 (en) 2001-09-19 2002-04-18 St. Jude Children's Research Hospital Arf and HDM2 interaction domains and methods of use thereof
EP1312363A1 (en) 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US20030083241A1 (en) 2001-11-01 2003-05-01 Young Charles W. Use of somatostatin receptor agonists in the treatment of human disorders of sleep hypoxia and oxygen deprivation
CN101157924A (zh) 2001-12-11 2008-04-09 人体基因组科学有限公司 嗜中性白细胞因子α
EP1321474A1 (en) 2001-12-18 2003-06-25 Universite De Geneve A method for inducing apoptosis
ATE552031T1 (de) 2001-12-18 2012-04-15 Alize Pharma Sas Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend nicht-acyliertes ghrelin zur behandlung von insulinresistenz
AU2002367160A1 (en) 2001-12-24 2003-07-15 Auckland Uniservices Limited Therapy for growth hormone induced insulin resistance in juveniles with growth disorders
US7247700B2 (en) 2001-12-31 2007-07-24 Dana Farber Cancer Institute, Inc. BID polypeptides and methods of inducing apoptosis
WO2003059933A2 (en) 2002-01-03 2003-07-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Conformationally constrained c-backbone cyclic peptides
MXPA04007638A (es) 2002-02-07 2004-12-06 Baylor College Medicine Desarrollo modificado de la glandula pituitaria en productos de madres animales prenadas, tratadas con terapia de hormona liberadora de hormona del crecimiento.
CA2472956A1 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states
US7432242B2 (en) 2002-02-15 2008-10-07 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of RGS proteins
US20030166138A1 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Todd Kinsella Cyclic peptides and analogs useful to treat allergies
EP1490696A2 (en) 2002-03-26 2004-12-29 Bayer Aktiengesellschaft Diagnostics and therapeutics for diseases associated with growth hormone secretagogue receptor (ghs)
US7498134B2 (en) 2002-03-30 2009-03-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York HAUSP-Mdm2 interaction and uses thereof
AU2003234196A1 (en) 2002-04-22 2003-11-03 University Of Florida Functionalized nanoparticles and methods of use
WO2003095625A2 (en) 2002-05-13 2003-11-20 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition
WO2003102538A2 (en) 2002-05-30 2003-12-11 European Molecular Biology Laboratory Combinatorial chemical library ii
DK2226316T3 (en) 2002-05-30 2016-04-11 Scripps Research Inst Copper catalyzed ligation of azides and acetylenes
US7208154B2 (en) 2002-06-03 2007-04-24 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the treatment of MHC-associated conditions
SE0201863D0 (en) 2002-06-18 2002-06-18 Cepep Ab Cell penetrating peptides
WO2004007675A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 The Johns Hopkins University Neuronal and optic nerve gene expression patterns
WO2004009614A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 The Salk Institute For Biological Studies Receptor (sstr4)- selective somatostatin analogs
WO2004022766A1 (ja) 2002-09-06 2004-03-18 Kaneka Corporation Ｌ−αーメチルシステイン誘導体の製造方法
CA2496400A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bh3 peptides and method of use thereof
CA2496687A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Centre Hospitalier De L'universite De Montreal (Chum) Ghrh analogues
WO2004026896A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
ATE537186T1 (de) 2002-10-07 2011-12-15 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd P53-bindendes polypeptid
JP2006502227A (ja) 2002-10-07 2006-01-19 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド 体重調節方法
EP1407779A1 (en) 2002-10-10 2004-04-14 Gastrotech A/S Use of ghrelin for treating low body weight and body fat in gastrectomized individuals
AU2003283972B2 (en) 2002-10-24 2010-03-04 Dow Global Technologies Inc. Stabilization of olefin metathesis product mixtures
EP1562941B1 (en) 2002-11-07 2009-12-23 Kosan Biosciences, Inc. Trans-9,10-dehydroepothilone c and d, analogs thereof and methos of making the same
AU2003276234B2 (en) 2002-11-08 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as PPAR agonists
US20050227932A1 (en) 2002-11-13 2005-10-13 Tianbao Lu Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction
US7166575B2 (en) 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
WO2004056869A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 7Tm Pharma A/S Ghrelin receptor inverse agonist for regulation of feeding behaviours
WO2004058804A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Peptides and therapeutic uses thereof
AU2004204942A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Xencor, Inc Novel proteins with altered immunogenicity
US20040231909A1 (en) 2003-01-15 2004-11-25 Tai-Yang Luh Motorized vehicle having forward and backward differential structure
CA2513743C (en) 2003-01-28 2013-06-25 Advisys, Inc. Reducing culling in herd animals growth hormone releasing hormone (ghrh)
US20050059605A1 (en) 2003-01-31 2005-03-17 Krishna Peri Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
WO2004073729A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
EP1609802A4 (en) 2003-02-26 2006-06-21 Japan Science & Tech Agency TRANSCRIPTIONAL FACTOR INDUCING APOPTOSIS IN A CANCER CELL
EP1452868A2 (en) 2003-02-27 2004-09-01 Pepscan Systems B.V. Method for selecting a candidate drug compound
US20070060512A1 (en) 2003-03-04 2007-03-15 Homayoun Sadeghi Dipeptidyl-peptidase protected protein
US20070025991A1 (en) 2003-03-19 2007-02-01 Charalabos Pothoulakis Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to treat intestinal inflammation
US7632920B2 (en) 2003-04-10 2009-12-15 Schering Corporation Soluble, stable form of HDM2, crystalline forms thereof and methods of use thereof
CN100506841C (zh) 2003-05-01 2009-07-01 科内尔研究基金会 将分子递送到细胞的方法和载体复合物
CN1822851B (zh) 2003-05-15 2011-04-13 塔夫茨大学信托人 肽和多肽药物的稳定类似物
EP1628676A1 (en) 2003-05-29 2006-03-01 Theratechnologies Inc. Grf analog compositions and their use
AU2003902743A0 (en) 2003-06-02 2003-06-19 Promics Pty Limited Process for the preparation of cyclic peptides
CA2528465A1 (en) 2003-06-09 2005-01-20 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of growth hormone
EP1633774B1 (en) 2003-06-18 2010-02-17 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
USRE42013E1 (en) 2003-06-18 2010-12-28 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US20090198050A1 (en) 2003-06-18 2009-08-06 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic Modulators of the Ghrelin Receptor
US7491695B2 (en) 2003-06-18 2009-02-17 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
USRE42624E1 (en) 2003-06-18 2011-08-16 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005000876A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Proteologics, Inc. Ring finger family proteins and uses related thereto
WO2005007675A2 (en) 2003-07-09 2005-01-27 The Scripps Research Institute TRIAZOLE ϵ-AMINO ACIDS
US20070185031A1 (en) 2003-07-14 2007-08-09 Northwestern University Reducing polyglutamine-based aggregation
GB0317815D0 (en) 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
US7968080B2 (en) 2003-08-20 2011-06-28 The Regents Of The University Of California Somatostatin analogs with inhibitory activity to growth hormone release
US7695426B2 (en) 2003-08-20 2010-04-13 Biological Resources Pty Ltd Methods for enhancing viability
WO2005027913A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
CA2540452A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1670444B1 (en) 2003-10-03 2011-04-27 Veijlen N.V. Use of indoleacetic acid derivatives which increase the serum igf-1 level for the preparation of a therapeutical composition for treatment of various diseases
GB0323728D0 (en) 2003-10-10 2003-11-12 Royal College Of Surgeons Ie Peptidomimetics and uses thereof
EP1673386A2 (en) 2003-10-16 2006-06-28 AplaGen GmbH Stabilized alpha-helical peptides
WO2005044840A2 (en) 2003-10-17 2005-05-19 The Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. Modulation of anergy and methods for isolating anergy-modulating compounds
JP4726797B2 (ja) 2003-10-20 2011-07-20 セラテクノロジーズ・インコーポレーテッド 消耗症に罹患している患者の治療における成長ホルモン放出因子類似体の使用
US7273927B2 (en) 2003-11-03 2007-09-25 University Of Massachusetts Mdm2 splice variants
CN1906209A (zh) 2003-11-05 2007-01-31 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 稳定的α螺旋肽及其用途
US20050147581A1 (en) 2003-11-19 2005-07-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same
US7772367B2 (en) 2004-01-30 2010-08-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York C-terminal p53 palindromic peptide that induces apoptosis of cells with aberrant p53 and uses thereof
US20070161551A1 (en) 2004-02-10 2007-07-12 De Luca Giampiero Methods and compositions for the treatment of lipodystrophy
GB0404731D0 (en) 2004-03-03 2004-04-07 Indp Administrative Inst Nims Method and products for the selective degradation of proteins
US20050203009A1 (en) 2004-03-12 2005-09-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation VPAC1 selective antagonists and their pharmacological methods of use
EP1737884B1 (en) 2004-03-19 2016-10-19 The University Of Queensland Alpha helical mimics, their uses and methods for their production
CA2565324A1 (en) 2004-03-30 2005-10-20 Sapphire Therapeutics, Inc. Method of reducing c-reactive protein using growth hormone secretagogues
WO2005097173A2 (en) 2004-04-07 2005-10-20 Gastrotech Pharma A/S Use of ghrelin for the treatment of hyperthyroidism
US7034050B2 (en) 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
BRPI0511328A (pt) 2004-05-18 2007-12-04 Hoffmann La Roche cis-imidazolinas
WO2005118620A2 (en) 2004-05-27 2005-12-15 New York University Methods for preparing internally constraied peptides and peptidomimetics
WO2005118634A2 (en) 2004-06-04 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Helical peptidomimetics with enhanced activity against beta-amyloid production
CN100335467C (zh) 2004-06-04 2007-09-05 中国科学院上海有机化学研究所 一锅法区域选择性合成5－碘代－1，4－二取代－1，2，3－三氮唑化合物
EP1602663A1 (en) 2004-06-04 2005-12-07 Chiralix B.V. Triazole-linked glycoamino acids and glycopeptides
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
CN102603895B (zh) 2004-06-18 2016-09-28 Ambrx公司 新颖抗原结合多肽和其用途
US7674787B2 (en) 2004-07-09 2010-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
CN101076349B (zh) 2004-08-12 2012-08-22 蓝宝石治疗公司 生长激素促分泌素用于制备刺激胃肠系统动力的药物的用途
US8039456B2 (en) 2004-08-12 2011-10-18 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin
CA2576915A1 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
US7402652B2 (en) 2004-09-14 2008-07-22 Miller Landon C G Baclofen conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7151084B2 (en) 2004-12-27 2006-12-19 Miller Landon C G Compound and method of treating neurogenic conditions using non-steroidal anti-inflammatory drug complexes
US7074775B2 (en) 2004-09-14 2006-07-11 Miller Landon C G Aminobutyramide conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7157421B2 (en) 2004-12-27 2007-01-02 Miller Landon C G Piracetam and piracetam analog conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US9598470B2 (en) 2004-10-07 2017-03-21 Craig W. Beattie Compositions and methods to prevent cancer by stabilizing P53 through non MDM2-mediated pathways
KR101228229B1 (ko) 2004-10-20 2013-01-31 쎄러테크놀로지스 인코포레이티드 성장 호르몬 분비 촉진물질 및 그의 용도
ATE432922T1 (de) 2004-10-29 2009-06-15 Schering Corp Substituierte 5-carboxyamidpyrazoles und ä1,2, 4ütriazole als viruzide
US7998930B2 (en) 2004-11-04 2011-08-16 Hanall Biopharma Co., Ltd. Modified growth hormones
WO2006069001A2 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Baylor College Of Medicine Structural requirements for stat3 binding and recruitment to phosphototyrosine ligands
GB0428187D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Univ Liverpool Cancer treatment
JP5372380B2 (ja) 2005-01-24 2013-12-18 ペプスキャン システムズ ベー．フェー． 結合化合物、免疫原性化合物およびペプチド模倣体
FR2881430B1 (fr) 2005-02-01 2010-10-22 Servier Lab Nouveaux peptides interagissant avec les membres anti-apoptotiques de la famille de proteines bcl-2 et utilisations
NZ561215A (en) 2005-02-22 2010-12-24 Univ Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
AU2006227816B2 (en) 2005-03-15 2012-04-05 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced targeting capabilities for endogenous clostridial toxin receptor systems
WO2006103666A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Isolated bid polypeptides, polynucleotides encoding same and antibodies directed thereagainst and methods of using same for inducing cell cycle arrest or apoptosis
WO2006122931A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Biovitrum Ab (Publ) Beta-carboline derivatives and theri use as ghsr modulators
US20090275648A1 (en) 2005-06-13 2009-11-05 Fraser Graeme L Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
CA2583345A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
US20070020620A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Finn M G Compositions and methods for coupling a plurality of compounds to a scaffold
JP2009501731A (ja) * 2005-07-21 2009-01-22 ニューサウス イノベーションズ ピティ リミテッド 癌を治療する方法
US8138218B2 (en) 2005-07-22 2012-03-20 Ipsen Pharma S.A.S. Growth hormone secretagogues
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
WO2007038678A2 (en) 2005-09-28 2007-04-05 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Analogs of ghrelin
US20070161544A1 (en) 2006-01-06 2007-07-12 Peter Wipf Selective targeting agents for mitcochondria
WO2007095347A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 The Gov. Of The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Methods and compositions related to ghs-r antagonists
US7538190B2 (en) 2006-02-17 2009-05-26 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd Methods for the synthesis of two or more dicarba bridges in organic compounds
US7745573B2 (en) 2006-02-17 2010-06-29 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd. Conotoxin analogues and methods for synthesis of intramolecular dicarba bridge-containing peptides
GB0603295D0 (en) 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23592A1 (es) 2006-02-28 2010-11-11 Ct Ingenieria Genetica Biotech Método para prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos aplicando el péptido secretagogo ghrp-6
KR101201055B1 (ko) 2006-03-13 2012-11-15 리아트 민쯔 악액질 및/또는 식욕감퇴 및/또는 식욕감퇴-악액질 및/또는영양장애 및/또는 지방이영양증 및/또는 근육 쇠약 및/또는 식욕-자극의 치료를 위한 그렐린 스플라이스 변이체의 용도
EP2007716A1 (en) 2006-04-13 2008-12-31 Glaxo Group Limited Aryl and heteroaryl sulphonamides as growth hormone secretagogue receptor agonists
US8536120B2 (en) 2006-04-28 2013-09-17 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof
GB0611405D0 (en) 2006-06-09 2006-07-19 Univ Belfast FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8084022B2 (en) 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7998927B2 (en) 2006-06-23 2011-08-16 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US20090326193A1 (en) 2006-06-23 2009-12-31 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7425542B2 (en) 2006-06-23 2008-09-16 Aegis Therapeutics, Inc. Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8173594B2 (en) 2006-06-23 2012-05-08 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
WO2008005268A1 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
US8088733B2 (en) 2006-07-06 2012-01-03 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic agonists of the ghrelin receptor for treatment of gastrointestinal motility disorders
CA2657578A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Harkness Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating obesity using satiety factors
WO2008010400A1 (fr) * 2006-07-20 2008-01-24 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Matériau en plaque à surface photosensible pour impression
EP2052253A2 (en) 2006-07-26 2009-04-29 Pepscan Systems B.V. Immunogenic compounds and protein mimics
US8614192B2 (en) 2006-07-28 2013-12-24 Leiden University Medical Center Method for treating ocular cancer
US7737174B2 (en) 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
US8501991B2 (en) 2006-09-04 2013-08-06 University Court Of The University Of Dundee P53 activating compounds
WO2008033557A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Click chemistry-derived cyclic peptidomimetics as integrin markers
US7897394B2 (en) 2006-09-21 2011-03-01 Intrexon Corporation Endoplasmic reticulum localization signals
CA2662838A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxindole derivatives
US8299022B2 (en) 2006-09-27 2012-10-30 Ipsen Pharma S.A.S. Analogs of ghrelin substituted at the N-terminal
AU2007299993A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
CA2665186A1 (en) 2006-10-05 2008-04-17 New York Blood Center, Inc. Stabilized therapeutic small helical antiviral peptides
KR100860060B1 (ko) 2006-10-12 2008-09-24 한국과학기술연구원 ＨＩＦ-１α Ｃ-말단 펩타이드와 ＣＢＰ 또는 ｐ３００단백질과의 결합을 정량분석하는 방법 및 상기 방법을이용한 단백질 복합체 형성을 저해하는 억제제의 스크리닝방법
US8691761B2 (en) 2006-10-16 2014-04-08 Jean E. F. Rivier Somatostatin receptor 2 antagonists
PL2076535T3 (pl) 2006-10-16 2013-08-30 Salk Inst Biological Studies Antagoniści somatostatyny selektywni względem receptora (SSTR2)
CA2669696A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized maml peptides and uses thereof
US7932397B2 (en) 2006-11-22 2011-04-26 Massachusetts Institute Of Technology Olefin metathesis catalysts and related methods
CA2686827C (en) * 2006-12-14 2014-09-16 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
US7981998B2 (en) 2006-12-14 2011-07-19 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
CA2672826A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Cytos Biotechnology Ag Circular ccr5 peptide conjugates and uses thereof
WO2008092281A1 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Polyphor Ltd. Template-fixed peptidomimetics
DK2118123T3 (en) 2007-01-31 2016-01-25 Dana Farber Cancer Inst Inc Stabilized p53 peptides and uses thereof
EA200901077A1 (ru) 2007-02-09 2010-04-30 Транзим Фарма, Инк. Макроциклические модуляторы грелинового рецептора и их применение
WO2008104000A2 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole macrocycle systems
WO2008106507A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 University Of South Florida Mdm2/mdmx inhibitor peptide
US8618324B2 (en) 2007-03-13 2013-12-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Composition and method for making oligo-benzamide compounds
ES2610531T3 (es) 2007-03-28 2017-04-28 President And Fellows Of Harvard College Polipéptidos cosidos
TWI429436B (zh) 2007-04-10 2014-03-11 Helsinn Therapeutics Us Inc 使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
ES2637687T3 (es) 2007-05-02 2017-10-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Péptido BAD de dominio BH3 para usar en el tratamiento o retardo de la aparición de la diabetes
MX2009012964A (es) 2007-06-01 2010-01-14 Acologix Inc Formulacion de peptido estable a alta temperatura.
US20090088380A1 (en) 2007-07-12 2009-04-02 Pierrette Gaudreau Ghrh analogs and therapeutic uses thereof
RU2007133287A (ru) 2007-09-05 2009-03-10 Ионов Иль Давидович (RU) Противопсориатическое средство и способ его применения (варианты)
WO2009043520A1 (en) 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of grf-1 (1-29 ) and corticotropin-releasing factor as therapeutic agents
US20100204112A1 (en) 2007-09-11 2010-08-12 Dorian Bevec Use of tyr-w-mif-1 and urocortin 2 as therapeutic agents
AU2008303925A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of insulin C-peptide, alone or in combination with GLP-1, as a therapeutic agent
EP2197431A4 (en) 2007-09-17 2013-03-27 Olas Pharmaceuticals Inc MODULATION OF GROWTH HORMONE, DHEA AND CORTISOL USING POSITIVE MODULATORS OF AMPA-TYPE GLUTAMATE RECEPTORS
US8288377B2 (en) 2007-09-21 2012-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
CA2700925C (en) 2007-09-26 2016-08-23 Dana Farber Cancer Institute Methods and compositions for modulating bcl-2 family polypeptides
CN101883785B (zh) 2007-12-03 2014-01-15 意大利法尔马科有限公司 新的非选择性生长抑素类似物
CA2710964A1 (en) 2007-12-31 2009-09-11 New York University Control of viral-host membrane fusion with hydrogen bond surrogate-based artificial helices
EP2235064B1 (en) 2008-01-07 2015-11-25 Amgen Inc. Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
BRPI0907637A8 (pt) 2008-01-25 2018-01-02 P53 Inc biomarcadores p53
EP2242578B1 (en) 2008-01-25 2017-11-01 Trustees of Boston College Catalysts for metathesis reactons including enantioselective olefin metathesis
US20090275519A1 (en) 2008-02-08 2009-11-05 Aileron Therapeutics, Inc. Therapeutic peptidomimetic macrocycles
US20110144303A1 (en) 2008-04-08 2011-06-16 Aileron Therapeutics, Inc. Biologically Active Peptidomimetic Macrocycles
EP2310407A4 (en) * 2008-04-08 2011-09-14 Aileron Therapeutics Inc BIOLOGIC EFFECTIVE PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
JP2011522796A (ja) 2008-05-06 2011-08-04 ニューヨーク ブラッド センター， インコーポレイテッド 抗ウイルス細胞透過性ペプチド
US20110250685A1 (en) 2008-06-03 2011-10-13 Nash Huw M Compositions and methods for enhancing cellular transport of biomolecules
WO2009149339A2 (en) 2008-06-05 2009-12-10 University Of Maryland, Baltimore P53 activator peptides
EP3590956A1 (en) 2008-06-12 2020-01-08 Ipsen Bioinnovation Limited Suppression of neuroendocrine diseases
US8796216B2 (en) 2008-06-12 2014-08-05 Syntaxin Limited Suppression of neuroendocrine diseases
JP5799397B2 (ja) 2008-06-12 2015-10-28 イプセン・バイオイノベーション・リミテッドＩｐｓｅｎ Ｂｉｏｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌の抑制
US20110158973A1 (en) 2008-06-12 2011-06-30 Syntaxin Limited Suppression of cancers
JP5627581B2 (ja) 2008-06-25 2014-11-19 ブラーシュ・バイオテック・エルエルシー ソマトスタチン免疫原性増進のための組成物および方法
EP2356139A4 (en) 2008-07-23 2013-01-09 Harvard College LIGATURE OF STAPLED POLYPEPTIDES
GB0813873D0 (en) 2008-07-30 2008-09-03 Univ Dundee Compounds
US8583380B2 (en) 2008-09-05 2013-11-12 Aueon, Inc. Methods for stratifying and annotating cancer drug treatment options
WO2010033617A2 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 The Research Foundation Of State University Of New York Stapled peptides and method of synthesis
ES2446249T3 (es) 2008-09-18 2014-03-06 New York University Inhibición de la interación entre hif-1a y p300/cbp con hélices basadas en sustitutos de los enlaces de hidrógeno
EP2341942A1 (en) 2008-09-19 2011-07-13 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of therapeutic peptides
AU2009294872A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP2342222B1 (en) 2008-09-22 2018-03-21 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
AU2009294871A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CA2737921C (en) 2008-09-22 2019-01-15 Aileron Therapeutics, Inc. Methods for preparing purified alpha-helical peptidomimetic macrocycle compositions with low metal ppm levels
WO2010034031A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP2329015A1 (en) 2008-09-22 2011-06-08 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CA2738983C (en) 2008-10-10 2018-05-15 Dana Farber Cancer Institute Chemical modulators of pro-apoptotic bax and bcl-2 polypeptides
JP2010120881A (ja) 2008-11-19 2010-06-03 Keio Gijuku ヒト癌タンパク質ＭＤＭ２とヒト癌抑制タンパク質ｐ５３との相互作用阻害ペプチド及びその使用
KR101298168B1 (ko) 2008-11-21 2013-08-20 충남대학교산학협력단 스네일―ｐ５３ 간의 결합을 저해하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 치료제
JP2012509902A (ja) * 2008-11-24 2012-04-26 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 改善された特性を有するペプチド模倣大環状分子
WO2010065572A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 The Salk Institute For Biological Studies Sstr1-selective analogs
US9079970B2 (en) 2008-12-09 2015-07-14 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for specific modulation of MCL-1
US20100152114A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Univ Of Miami And Usa By Dept Of Veterans Affairs Antioxidant activity of GH-RH Antagonists
CA2744088A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
WO2010083501A2 (en) 2009-01-16 2010-07-22 University Of South Florida Alpha-helix mimetic using a 2,5-oligopyrimidine scaffold
US8217051B2 (en) 2009-02-17 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US20100239589A1 (en) 2009-02-23 2010-09-23 Salk Institute For Biological Studies Methods and Compositions for Ameliorating Diabetes and Symptoms Thereof
FR2942798B1 (fr) 2009-03-05 2011-04-08 Centre Nat Rech Scient Peptides utilisables pour le traitement de la leucemie lymphoide chronique
WO2010107485A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
US20100267636A1 (en) 2009-04-20 2010-10-21 Theratechnologies Inc. Use of cytochrome p450-metabolized drugs and grf molecules in combination therapy
AU2010239125B2 (en) 2009-04-22 2015-05-14 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Structure of the C-terminal region of the insulin receptor alpha-chain and of the insulin-like growth factor receptor alpha-chain
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
WO2010132580A2 (en) 2009-05-12 2010-11-18 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof
US20100303791A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases
US20100303794A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases
WO2011005219A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Agency For Science, Technology And Research Novel mdm2 binding peptides and uses thereof
EP2453908B1 (en) 2009-07-13 2018-03-14 President and Fellows of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
JP2013503129A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 ノバルティス アーゲー テトラ−置換ヘテロアリール化合物ならびにｍｄｍ２および／またはｍｄｍ４モジュレーターとしてのそれらの使用
US20130072439A1 (en) 2009-09-22 2013-03-21 Huw M. Nash Peptidomimetic macrocycles
EP2482813A4 (en) 2009-09-30 2013-02-27 Tranzyme Pharma Inc SALTS, SOLVATES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF GHRELIN RECEPTOR MACROCYCLIC AGONISTS AND METHODS OF USE
AU2010306718A1 (en) 2009-10-14 2012-05-24 Aileron Therapeutics, Inc. Improved peptidomimetic macrocycles
US8017607B2 (en) 2009-10-14 2011-09-13 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-P-53 interactions
US20110105389A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Hoveyda Hamid R Macrocyclic Ghrelin Receptor Antagonists and Inverse Agonists and Methods of Using the Same
RU2576512C2 (ru) 2009-11-04 2016-03-10 Хэлс Ресеч Инк. Способ и композиции для подавления старения
NZ600430A (en) 2009-11-12 2014-06-27 Univ Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
US20110118283A1 (en) 2009-11-17 2011-05-19 Qingjie Ding Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US8658170B2 (en) 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors
KR101220516B1 (ko) 2010-01-21 2013-01-10 연세대학교 산학협력단 항－ｍｄｍ２를 발현하는 인간 성체줄기세포 및 그의 용도
US8598400B2 (en) 2010-02-08 2013-12-03 Massachusetts Institute Of Technology Efficient methods for Z- or cis-selective cross-metathesis
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
WO2011106650A2 (en) 2010-02-27 2011-09-01 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel p53-mdm2/p53-mdm4 antagonists to treat proliferative disease
SG184288A1 (en) 2010-04-09 2012-11-29 Univ Michigan Biomarkers for mdm2 inhibitors for use in treating disease
WO2011133948A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
ES2661228T3 (es) 2010-05-13 2018-03-28 Indiana University Research And Technology Corporation Péptidos de la superfamilia de glucagón que muestran actividad de receptor nuclear de hormona
CA2797089A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting g protein-coupled receptor activity
WO2011153491A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 University Of Miami Agonists of growth hormone releasing hormone as effectors for survival and proliferation of pancreatic islets
WO2011159917A2 (en) 2010-06-16 2011-12-22 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof
US20130177979A1 (en) 2010-06-22 2013-07-11 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for cell permeable stat3 inhibitor
US20110313167A1 (en) 2010-06-22 2011-12-22 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted Heterocycles as Therapeutic agents for treating cancer
KR20130083843A (ko) 2010-06-24 2013-07-23 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 디펩티드 연결된 약제
RU2580317C2 (ru) 2010-06-24 2016-04-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Пептидные пролекарства, принадлежащие к суперсемейству амид-содержащих глюкагонов
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
WO2012016186A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
ES2711526T3 (es) 2010-08-13 2019-05-06 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomiméticos
WO2012033525A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education P53-mdm2 antagonists
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US20130261058A1 (en) 2010-09-16 2013-10-03 University Of Miami Acceleration of wound healing by growth hormone releasing hormone and its agonists
US20120071499A1 (en) 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
US8957026B2 (en) 2010-09-22 2015-02-17 President And Fellows Of Harvard College Beta-catenin targeting peptides and uses thereof
WO2012047587A2 (en) 2010-09-27 2012-04-12 Serrata, Llc Mdm2 inhibitors for treatment of ocular conditions
CA2813256A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles
EP2627662B1 (en) 2010-10-13 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preparing macrocycles and macrocycle stabilized peptides
FR2967072B1 (fr) 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
JP2014502152A (ja) 2010-11-12 2014-01-30 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 癌の治療及び診断
NZ611866A (en) 2010-11-12 2015-04-24 Univ Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
WO2012076513A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-cyano-1-hydroxymethyl-2-phenylpyrrolidine derivatives as inhibitors of mdm2-p53 interactions useful for the treatment of cancer
US9029332B2 (en) 2010-12-15 2015-05-12 The Research Foundation For The State University Of New York Cross-linked peptides and proteins, methods of making same, and uses thereof
EP2651976A1 (en) 2010-12-16 2013-10-23 Roche Glycart AG Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mdm2 inhibitor
WO2012083181A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Indiana University Research And Technology Corporation Alpha helix mimetics and methods for using
WO2012080376A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP2474624B1 (en) 2011-01-05 2016-08-17 Daniela Kandioler Response prediction in cancer treatment (p53 adapted cancer therapy)
EP2474625B1 (en) 2011-01-05 2016-11-02 Daniela Kandioler Method for determining the p53 status of a tumour
US20130302909A1 (en) 2011-01-14 2013-11-14 Theratechnologies Inc. Assessment of igf-1 levels in hiv-infected subjects and uses thereof
JP5950587B2 (ja) 2011-02-28 2016-07-13 キヤノン株式会社 多孔質ガラスの製造方法および光学部材の製造方法
ES2586411T3 (es) 2011-03-04 2016-10-14 New York University Macrociclos sustitutos de enlace de hidrógeno como moduladores de Ras
DK2684888T3 (da) 2011-03-09 2019-08-19 Jitsubo Co Ltd Nye tværbundne peptider indeholdende ikke-peptid-tværbundet struktur, fremgangsmåde til syntetisering af tværbundne peptider og ny organisk forbindelse anvendt i fremgangsmåden
CN103635473B (zh) 2011-03-10 2016-08-17 第一三共株式会社 二螺吡咯烷衍生物
US20140213502A1 (en) 2011-04-29 2014-07-31 United States Department of Health and Human Services Chemical modification of apolipoprotein mimetic peptides for the production of therapeutic agents
WO2012173846A2 (en) 2011-06-06 2012-12-20 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US20140256912A1 (en) 2011-06-17 2014-09-11 President And Fellows Of Harvard College Stabilized Variant MAML Peptides and Uses Thereof
US9487562B2 (en) 2011-06-17 2016-11-08 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptides as regulators of RAB GTPase function
GB201110390D0 (en) 2011-06-20 2011-08-03 Medical Res Council Compounds for use in stabilising p53 mutants
US20120328692A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 University Of Maryland, Baltimore Potent d-peptide antagonists of mdm2 and mdmx for anticancer therapy
EP3041491A1 (en) 2011-08-31 2016-07-13 New York University Thioether-,ether-, and alkylamine-linked hydrogen bond surrogate pertidomimentics
EP3444262A3 (en) 2011-09-09 2019-04-10 Agency For Science, Technology And Research P53 activating peptides
US9376425B2 (en) 2011-09-27 2016-06-28 Amgen, Inc. Heterocyclic compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
RU2639523C2 (ru) 2011-10-18 2017-12-21 Эйлерон Терапьютикс, Инк. Пептидомиметические макроциклы и их применение
WO2013059530A2 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US8987274B2 (en) 2011-10-28 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp Macrocycles that increase p53 activity and the uses thereof
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
WO2013116829A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 The Trustees Of Princeton University Novel engineered potent cytotoxic stapled bh3 peptides
JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
MX362492B (es) 2012-02-15 2019-01-21 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomiméticos.
WO2013130791A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, kits, and methods for the identification, assessment, prevention, and therapy of cancer
CN104520714A (zh) 2012-07-31 2015-04-15 诺华股份有限公司 与对人双微体2(mdm2)抑制剂的敏感性相关的标志物
US20150198619A1 (en) 2012-09-25 2015-07-16 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Structure of insulin in complex with n- and c-terminal regions of the insulin receptor alpha-chain
WO2014052647A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 President And Fellows Of Harvard College Proline-locked stapled peptides and uses thereof
US20150225471A1 (en) 2012-10-01 2015-08-13 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptide insulin receptor modulators
AU2013337388B2 (en) 2012-11-01 2018-08-02 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
MX368703B (es) 2013-02-28 2019-10-11 Amgen Inc Un inhibidor de mdm2 derivado de acido benzoico para el tratamiento del cancer.
WO2014138429A2 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and use thereof in regulating hif1alpha
CN105102635B (zh) 2013-03-15 2020-09-25 生命技术公司 肺癌的分类和可行性指数
AU2014253932B2 (en) 2013-04-16 2020-04-30 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Companion diagnostic for CDK4 inhibitors
US20160122405A1 (en) 2013-06-06 2016-05-05 President And Fellows Of Harvard College Homeodomain fusion proteins and uses thereof
KR20160019547A (ko) 2013-06-14 2016-02-19 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 안정화된 폴리펩티드 인슐린 수용체 조절제
RU2016101514A (ru) 2013-07-03 2017-08-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ЭКСПРЕССИЯ мРНК ГЕНОВ ДЛЯ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ АНТАГОНИСТОМ MDM2
US9268662B2 (en) 2013-08-01 2016-02-23 Oracle International Corporation Method and system for a high availability framework
WO2015017803A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating disease states associated with activated t cells and/or b cells
EP3052520A4 (en) 2013-10-01 2017-12-06 President and Fellows of Harvard College Stabilized polypeptides and uses thereof
US20160115556A1 (en) 2013-10-19 2016-04-28 Trovagene, Inc. Detecting mutations in disease over time
RU2684106C2 (ru) 2013-12-23 2019-04-04 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
CA2934866A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
JP2017508442A (ja) 2014-01-14 2017-03-30 第一三共株式会社 Ｍｄｍ２阻害剤に対する感受性と関連する遺伝子シグネチャー
US20170037086A1 (en) 2014-04-09 2017-02-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles with pth activity
US20170184604A1 (en) 2014-05-22 2017-06-29 The General Hospital Corporation Dd1alpha receptor and uses thereof in immune disorders
US20170281624A1 (en) 2014-09-13 2017-10-05 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
US20170283885A1 (en) 2014-10-09 2017-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Algorithms for gene signature-based predictor of sensitivity to mdm2 inhibitors
US20170227544A1 (en) 2014-10-10 2017-08-10 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for personalizing patient cancer therapy with an mdm2 antagonist
US10302644B2 (en) 2014-11-04 2019-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating multiple myeloma
JP6900314B2 (ja) 2014-12-24 2021-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱癌の治療、診断、及び予後判定方法
JP2018528217A (ja) 2015-09-10 2018-09-27 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． Ｍｃｌ−１のモジュレーターとしてのペプチド模倣大環状分子
WO2017205786A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Aileron Therapeutics, Inc. Cell permeable peptidomimetic macrocycles

Also Published As

Publication number Publication date
US20150183825A1 (en) 2015-07-02
AU2013221433B2 (en) 2018-01-18
US20130210745A1 (en) 2013-08-15
JP2015508777A (ja) 2015-03-23
JP2019163329A (ja) 2019-09-26
EP2819688A4 (en) 2015-10-28
US8987414B2 (en) 2015-03-24
CA2864120A1 (en) 2013-08-22
AU2018202579A1 (en) 2018-05-10
US20190292224A1 (en) 2019-09-26
US10227380B2 (en) 2019-03-12
HK1205454A1 (en) 2015-12-18
CN104144695A (zh) 2014-11-12
JP2018104460A (ja) 2018-07-05
EP2819688A1 (en) 2015-01-07
WO2013123267A1 (en) 2013-08-22
CN108912211A (zh) 2018-11-30
AU2013221433A1 (en) 2014-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6450192B2 (ja) トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
JP6694459B2 (ja) ペプチドミメティック大環状化合物
JP6259861B2 (ja) ビス−スルフヒドリル大環状化系
JP6342808B2 (ja) ペプチドミメティック大環状化合物
WO2012021874A1 (en) Peptidomimetic macrocycles with thioether linkers
JP2012510430A (ja) ペプチド模倣大環状分子
WO2012173846A2 (en) Peptidomimetic macrocycles

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160215

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160215

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20161220

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170104

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170331

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170602

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170704

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20171102

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180302

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20180511

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180703

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180807

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181108

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181207

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6450192

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees