JP6694459B2 - ペプチドミメティック大環状化合物 - Google Patents
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Description
228952)および/またはMDMX(MDM4とも呼ばれる;GenBank(登録商標)受入番号:88702791;GI:88702791)に結合する。
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:8)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、
もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:9)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDは独立してアミノ酸であり;
それぞれのEは独立してアミノ酸、例えばAla(アラニン)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)から選択されるアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基
と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも2つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:9)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり、ここでLはそのE立体配置において少なくとも1個の二重結合を含み;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、
もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000の整数であり;
wは3〜1000の整数であり;
nは1〜5の整数であり;そして
Xaa7はBoc−保護されたトリプトファンである]。
環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したMDMX対MDM2への結合親和性の比率を有する。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのp53陽性腫瘍細胞株に対する抗腫瘍有効性を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのp53陽性腫瘍細胞株におけるアポトーシスの誘導を示す。他の例において、請求項1のペプチドミメティック大環状化合物であって、ここでそのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したp53陽性対p53陰性または変異体腫瘍細胞株に関するインビトロ抗腫瘍有効性比率を有する。一部の例において、その向上したインビトロでの有効性比率は1〜29、30以上49まで、または50以上である。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのp53陽性腫瘍に対する抗腫瘍有効性を有する。一部の例において、その向上したインビボでの有効性比率は29まで、30以上49まで、または50以上である。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのp53陽性腫瘍におけるアポトーシスの誘導を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞透過性を有する。他の場合において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有する。
30倍、50倍、70倍、または100倍大きいp53+/+細胞株に対する活性を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、そのp53−/−細胞株に対する結合親和性よりも1〜29倍、30〜49倍、または50倍以上大きいp53+/+細胞株に対する活性を有する。活性は、例えばIC50値として測定することができる。例えば、そのp53+/+細胞株はSJSA−1、RKO、HCT−116、またはMCF−7であり、p53−/−細胞株はRKO−E6またはSW−480である。一部の態様において、そのペプチドは1μM未満のp53+/+細胞株に対するIC50を有する。
ここで、式(I)および(II)の化合物(単数または複数)において、
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
それぞれのBは独立してアミノ酸、
それぞれのR1およびR2は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロゲンで置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つはDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
それぞれのL1、L2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4’−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4およびR4’は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または
療法薬であり;
それぞれのR7は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのvおよびwは独立して1〜1000の整数であり;
uは1〜10の整数であり;
それぞれのx、yおよびzは独立して1〜10の整数であり;
それぞれのnは独立して1〜5の整数であり;
それぞれのoは独立して1〜15の整数であり;
それぞれのpは独立して1〜15の整数であり;
“(E)”はトランス二重結合を示し;そして
式(I)および(II)の化合物中に存在するアミノ酸A、Cおよび/またはB(Bがアミノ酸である場合)の1つ以上は、保護基を有する側鎖を有する。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも2つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:8)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり、ここでLはそのE立体配置において少なくとも1個の二重結合を含み;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、
もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000の整数であり;
wは3〜1000の整数であり;
nは1〜5の整数であり;そして
Xaa7はBoc−保護されたトリプトファンである]。
[0038] 本明細書中で言及するすべての刊行物、特許および特許出願を、あたかもそれぞれの刊行物、特許、または特許出願を具体的かつ個々に援用すると示した場合と同じ程度まで本明細書に援用する。
ペプチドミメティック大環状化合物には場合により1個以上のアミノ酸残基および/また
はアミノ酸アナログ残基間に1個以上の非ペプチド結合が含まれ、場合により大員環を形成するいずれかに加えて1個以上の非天然存在アミノ酸残基またはアミノ酸アナログ残基が含まれる。“対応する架橋していないポリペプチド”は、ペプチドミメティック大環状化合物の文脈において言及される場合、その大環状化合物と同じ長さの、その大環状化合物に対応する野生型配列の同等の天然アミノ酸を含むポリペプチドに関するものと理解される。
d sheet)である。
ニルペンタン酸;(R)−3−アミノ−6−フェニル−5−ヘキセン酸;(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−酢酸;(S)−3−アミノ−4−(1−ナフチル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−クロロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−シアノフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−フリル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−メチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−ナフチル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−チエニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−酪酸;
(S)−3−アミノ−4−(3,4−ジクロロフェニル)酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−ベンゾチエニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−クロロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−シアノフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−フルオロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−メチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−ピリジル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−チエニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ヨードフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−メチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ニトロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ピリジル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−ペンタフルオロ−フェニル酪酸;(S)−3−アミノ−5−ヘキセン酸;(S)−3−アミノ−5−ヘキシン酸;(S)−3−アミノ−5−フェニルペンタン酸;(S)−3−アミノ−6−フェニル−5−ヘキセン酸;1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸;1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボン酸;3−アミノ−3−(2−クロロフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(2−チエニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−酪酸;3−アミノアジピン酸;D−β−フェニルアラニン;β−ロイシン;L−β−ホモアラニン;L−β−ホモアスパラギン酸 γ−ベンジルエステル;L−β−ホモグルタミン酸 δ−ベンジルエステル;L−β−ホモイソロイシン;L−β−ホモロイシン;L−β−ホモメチオニン;L−β−ホモフェニルアラニン;L−β−ホモプロリン;L−β−ホモトリプトファン;L−β−ホモバリン;L−Nω−ベンジルオキシカルボニル−β−ホモリジン;Nω−L−β−ホモアルギニン;O−ベンジル−L−β−ホモヒドロキシプロリン;O−ベンジル−L−β−ホモセリン;O−ベンジル−L−β−ホモトレオニン;O−ベンジル−L−β−ホモチロシン;γ−トリチル−L−β−ホモアスパラギン;(R)−β−フェニルアラニン;L−β−ホモアスパラギン酸 γ−t−ブチルエステル;L−β−ホモグルタミン酸 δ−t−ブチルエステル;L−Nω−β−ホモリジン;Nδ−トリチル−L−β−ホモグルタミン;Nω−2,2,4,6,7−ペンタメチル−ジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル−L−β−ホモアルギニン;O−t−ブチル−L−β−ホモヒドロキシ−プロリン;O−t−ブチル−L−β−ホモセリン;O−t−ブチル−L−β−ホモトレオニン;O−t−ブチル−L−β−ホモチロシン;2−アミノシクロペンタンカルボン酸;および2−アミノシクロヘキサンカルボン酸。
D−アラニン;β−(1−ナフチル)−L−アラニン;β−(2−ナフチル)−D−アラニン;β−(2−ナフチル)−L−アラニン;β−(2−ピリジル)−D−アラニン;β−(2−ピリジル)−L−アラニン;β−(2−チエニル)−D−アラニン;β−(2−チエニル)−L−アラニン;β−(3−ベンゾチエニル)−D−アラニン;β−(3−ベンゾチエニル)−L−アラニン;β−(3−ピリジル)−D−アラニン;β−(3−ピリジル)−L−アラニン;β−(4−ピリジル)−D−アラニン;β−(4−ピリジル)−L−アラニン;β−クロロ−L−アラニン;β−シアノ−L−アラニン;β−シクロヘキシル−D−アラニン;β−シクロヘキシル−L−アラニン;β−シクロペンテン−1−イル−アラニン;β−シクロペンチル−アラニン;β−シクロプロピル−L−Ala−OH・ジシクロヘキシルアンモニウム塩;β−t−ブチル−D−アラニン;β−t−ブチル−L−アラニン;γ−アミノ酪酸;L−α,β−ジアミノプロピオン酸;2,4−ジニトロ−フェニルグリシン;2,5−ジヒドロ−D−フェニルグリシン;2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸;2−フルオロ−フェニルグリシン;3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−酪酸;3−フルオロ−バリン;4,4,4−トリフルオロ−バリン;4,5−デヒドロ−L−leu−OH・ジシクロヘキシルアンモニウム塩;4−フルオロ−D−フェニルグリシン;4−フルオロ−L−フェニルグリシン;4−ヒドロキシ−D−フェニルグリシン;5,5,5−トリフルオロ−ロイシン;6−アミノヘキサン酸;シクロペンチル−D−Gly−OH・ジシクロヘキシルアンモニウム塩;シクロペンチル−Gly−OH・ジシクロヘキシルアンモニウム塩;D−α,β−ジアミノプロピオン酸;D−α−アミノ酪酸;D−α−t−ブチルグリシン;D−(2−チエニル)グリシン;D−(3−チエニル)グリシン;D−2−アミノカプロン酸;D−2−インダニルグリシン;D−アリルグリシン・ジシクロヘキシルアンモニウム塩;D−シクロヘキシルグリシン;D−ノルバリン;D−フェニルグリシン;β−アミノ酪酸;β−アミノイソ酪酸;(2−ブロモフェニル)グリシン;(2−メトキシフェニル)グリシン;(2−メチルフェニル)グリシン;(2−チアゾイル)グリシン;(2−チエニル)グリシン;2−アミノ−3−(ジメチルアミノ)−プロピオン酸;L−α,β−ジアミノプロピオン酸;L−α−アミノ酪酸;L−α−t−ブチルグリシン;L−(3−チエニル)グリシン;L−2−アミノ−3−(ジメチルアミノ)−プロピオン酸;L−2−アミノカプロン酸 ジシクロヘキシル−アンモニウム塩;L−2−インダニルグリシン;L−アリルグリシン・ジシクロヘキシル
アンモニウム塩;L−シクロヘキシルグリシン;L−フェニルグリシン;L−プロパルギルグリシン;L−ノルバリン;N−α−アミノメチル−L−アラニン;D−α,γ−ジアミノ酪酸;L−α,γ−ジアミノ酪酸;β−シクロプロピル−L−アラニン;(N−β−(2,4−ジニトロフェニル))−L−α,β−ジアミノプロピオン酸;(N−β−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル)−D−α,β−ジアミノプロピオン酸;(N−β−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル)−L−α,β−ジアミノプロピオン酸;(N−β−4−メチルトリチル)−L−α,β−ジアミノプロピオン酸;(N−β−アリルオキシカルボニル)−L−α,β−ジアミノプロピオン酸;(N−γ−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル)−D−α,γ−ジアミノ酪酸;(N−γ−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル)−L−α,γ−ジアミノ酪酸;(N−γ−4−メチルトリチル)−D−α,γ−ジアミノ酪酸;(N−γ−4−メチルトリチル)−L−α,γ−ジアミノ酪酸;(N−γ−アリルオキシカルボニル)−L−α,γ−ジアミノ酪酸;D−α,γ−ジアミノ酪酸;4,5−デヒドロ−L−ロイシン;シクロペンチル−D−Gly−OH;シクロペンチル−Gly−OH;D−アリルグリシン;D−ホモシクロヘキシルアラニン;L−1−ピレニルアラニン;L−2−アミノカプロン酸;L−アリルグリシン;L−ホモシクロヘキシルアラニン;およびN−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−Bzl)−Gly−OH。
されない:シトルリン;L−2−アミノ−3−グアニジノプロピオン酸;L−2−アミノ−3−ウレイドプロピオン酸;L−シトルリン;Lys(Me)2−OH;Lys(N3)−OH;Nδ−ベンジルオキシカルボニル−L−オルニチン;Nω−ニトロ−D−アルギニン;Nω−ニトロ−L−アルギニン;α−メチル−オルニチン;2,6−ジアミノヘプタン二酸;L−オルニチン;(Nδ−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−シクロヘキサ−1−イリデン)エチル)−D−オルニチン;(Nδ−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−シクロヘキサ−1−イリデン)エチル)−L−オルニチン;(Nδ−4−メチルトリチル)−D−オルニチン;(Nδ−4−メチルトリチル)−L−オルニチン;D−オルニチン;L−オルニチン;Arg(Me)(Pbf)−OH;Arg(Me)2−OH(非対称);Arg(Me)2−OH(対称);Lys(ivDde)−OH;Lys(Me)2−OH・HCl;Lys(Me3)−OHクロリド;Nω−ニトロ−D−アルギニン;およびNω−ニトロ−L−アルギニン。
アラニン、2−ブロモ−L−フェニルアラニン、2−クロロ−D−フェニルアラニン、2−クロロ−L−フェニルアラニン、2−シアノ−D−フェニルアラニン、2−シアノ−L−フェニルアラニン、2−フルオロ−D−フェニルアラニン、2−フルオロ−L−フェニルアラニン、2−メチル−D−フェニルアラニン、2−メチル−L−フェニルアラニン、2−ニトロ−D−フェニルアラニン、2−ニトロ−L−フェニルアラニン、2;4;5−トリヒドロキシ−フェニルアラニン、3,4,5−トリフルオロ−D−フェニルアラニン、3,4,5−トリフルオロ−L−フェニルアラニン、3,4−ジクロロ−D−フェニルアラニン、3,4−ジクロロ−L−フェニルアラニン、3,4−ジフルオロ−D−フェニルアラニン、3,4−ジフルオロ−L−フェニルアラニン、3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニン、3,4−ジメトキシ−L−フェニルアラニン、3,5,3’−トリヨード−L−チロニン、3,5−ジヨード−D−チロシン、3,5−ジヨード−L−チロシン、3,5−ジヨード−L−チロニン、3−(トリフルオロメチル)−D−フェニルアラニン、3−(トリフルオロメチル)−L−フェニルアラニン、3−アミノ−L−チロシン、3−ブロモ−D−フェニルアラニン、3−ブロモ−L−フェニルアラニン、3−クロロ−D−フェニルアラニン、3−クロロ−L−フェニルアラニン、3−クロロ−L−チロシン、3−シアノ−D−フェニルアラニン、3−シアノ−L−フェニルアラニン、3−フルオロ−D−フェニルアラニン、3−フルオロ−L−フェニルアラニン、3−フルオロ−チロシン、3−ヨード−D−フェニルアラニン、3−ヨード−L−フェニルアラニン、3−ヨード−L−チロシン、3−メトキシ−L−チロシン、3−メチル−D−フェニルアラニン、3−メチル−L−フェニルアラニン、3−ニトロ−D−フェニルアラニン、3−ニトロ−L−フェニルアラニン、3−ニトロ−L−チロシン、4−(トリフルオロメチル)−D−フェニルアラニン、4−(トリフルオロメチル)−L−フェニルアラニン、4−アミノ−D−フェニルアラニン、4−アミノ−L−フェニルアラニン、4−ベンゾイル−D−フェニルアラニン、4−ベンゾイル−L−フェニルアラニン、4−ビス(2−クロロエチル)アミノ−L−フェニルアラニン、4−ブロモ−D−フェニルアラニン、4−ブロモ−L−フェニルアラニン、4−クロロ−D−フェニルアラニン、4−クロロ−L−フェニルアラニン、4−シアノ−D−フェニルアラニン、4−シアノ−L−フェニルアラニン、4−フルオロ−D−フェニルアラニン、4−フルオロ−L−フェニルアラニン、4−ヨード−D−フェニルアラニン、4−ヨード−L−フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、チロキシン、3,3−ジフェニルアラニン、チロニン、エチル−チロシン、およびメチル−チロシン。
;5−ベンジルオキシ−トリプトファン;5−ブロモ−トリプトファン;5−クロロ−トリプトファン;5−フルオロ−トリプトファン;5−ヒドロキシ−トリプトファン;5−ヒドロキシ−L−トリプトファン;5−メトキシ−トリプトファン;5−メトキシ−L−トリプトファン;5−メチル−トリプトファン;6−ブロモ−トリプトファン;6−クロロ−D−トリプトファン;6−クロロ−トリプトファン;6−フルオロ−トリプトファン;6−メチル−トリプトファン;7−ベンジルオキシ−トリプトファン;7−ブロモ−トリプトファン;7−メチル−トリプトファン;D−1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン−3−カルボン酸;6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロノルハルマン−1−カルボン酸;7−アザトリプトファン;L−1,2,3,4−テトラヒドロ−ノルハルマン−3−カルボン酸;5−メトキシ−2−メチル−トリプトファン;および6−クロロ−L−トリプトファン。
)または合成により作られるアミノ酸側鎖(例えば、α,αジ置換アミノ酸)も含まれる。
11,515号;米国特許第7,932,397号;米国特許出願公開第2011/0065915号;米国特許出願公開第2011/0245477号;Yu et al., “Synthesis of Macrocyclic Natural Products by Catalyst-Controlled Stereoselective Ring-Closing Metathesis”, Nature 2011, 479, 88;およびPeryshkov et al., “Z-Selective
Olefin Metathesis Reactions Promoted by Tungsten Oxo Alkylidene Complexes”, J.
Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20754。さらに他の場合において、その反応性基はチオール基である。そのような態様において、その大環状化試薬は、例えば2つのチオール反応性基、例えばハロゲン基で官能化されたリンカーである。
アルキル”は1〜20個(1個および20個を含む)の炭素原子をその中に有する鎖(直鎖または分枝鎖)である。
、そのC1〜C5アルキル基の水素原子の1個が−C(O)NH2基で置き換えられているC1〜C5アルキル基を指す。アルキルアミド基の代表例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:−CH2−C(O)NH2、−CH2CH2−C(O)NH2、−CH2CH2CH2C(O)NH2、−CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、−CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、−CH2CH(C(O)NH2)CH3、−CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3、−CH(C(O)NH2)CH2CH3、−C(CH3)2CH2C(O)NH2、−CH2−CH2−NH−C(O)−CH3、−CH2−CH2−NH−C(O)−CH3−CH3、および−CH2−CH2−NH−C(O)−CH=CH2。
的な“および/または”の意味で用いられており、排他的な“どちらか/または”の意味では用いられていない。
replicates)を実施することから得られた平均値を表す。
生物活性は、例えば構造安定性、アルファ−ヘリックス性、標的に関する親和性、タンパク質分解性の分解に対する抵抗性、細胞透過性、細胞内安定性、インビボ安定性、または
それらのあらゆる組み合わせである。
的の間の結合相互作用の強さを指す。結合親和性は、例えば平衡解離定数(“KD”)として表すことができ、それは濃度の尺度である単位(例えばM、mM、μM、nM等)で表される。数値的には、結合親和性およびKD値は、より低い結合親和性がより高いKD値に対応し、一方でより高い結合親和性がより低いKD値に対応するように、逆に変動する。高い結合親和性が望ましい場合、“向上した”結合親和性はより高い結合親和性、従ってより低いKD値を指す。
環状化合物がインビトロの試験系またはアッセイにおいて有益な結果をもたらす程度を指す。インビトロ有効性は、例えば“IC50”または“EC50”の値として測定することができ、それはその試験系における最大の作用の50%をもたらすその被験化合物の濃度を表す。
のアッセイからのIC50またはEC50値(分子)対第2のアッセイからのIC50またはEC50値(分母)の比率を指す。従って、向上したアッセイ1対アッセイ2に関するインビトロ有効性比率は、IC50(アッセイ1)/IC50(アッセイ2)として、あるいはEC50(アッセイ1)/EC50(アッセイ2)として表される比率に関するより低い値を指す。この概念はアッセイ1対アッセイ2における“向上した選択性”として特性付けることもでき、それは標的1に関するIC50もしくはEC50値における減少または標的2に関するIC50もしくはEC50値に関する値における増大のどちらによることもできる。
述べる。本発明の他の特徴、目的、および利点は、その記載および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
[00107] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は式(I)を有す
る:
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸(天然または非天然アミノ酸、およびアミノ酸アナログが含まれる)であり、末端のDおよびEには独立して場合によりキャッピング基が含まれ;
Bはアミノ酸(天然または非天然アミノ酸、およびアミノ酸アナログが含まれる)、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
Lは式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]。
いて、wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数である。一部の態様において、x+y+zの和は3または6である。一部の態様において、x+y+zの和は3である。他の態様において、x+y+zの和は6である。
る:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:8)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
いて、wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数である。一部の態様において、x+y+zの和は3または6である。一部の態様において、x+y+zの和は3である。他の態様において、x+y+zの和は6である。
a5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:8)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。他の態様において、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも4つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:8)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。他の態様において、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも5つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:8)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。他の態様において、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも6つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:8)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。他の態様において、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも7つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:8)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:9)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDは独立してアミノ酸であり;
それぞれのEは独立してアミノ酸、例えばAla(アラニン)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)から選択されるアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光 性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:9)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。上記の式の他の態様において、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも4つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:9)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。上記の式の他の態様において、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも5つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:9)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。上記の式の他の態様において、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも6つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:9)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。上記の式の他の態様において、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも7つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:9)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であ
る。
単独または組み合わせのどちらでも、トリアゾールもチオエーテルも形成しない。
れていないか、またはハロ−で置換されている。別の例において、R1およびR2の両方が独立してアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。一部の態様において、R1およびR2の少なくとも1つはメチルである。他の態様において、R1およびR2はメチルである。
、x+y+zは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。一部の態様において、x+y+zの和は3または6である。一部の態様において、x+y+zの和は3である。他の態様において、x+y+zの和は6である。大環状化合物または大環状化合物前駆体中のA、B、C、DまたはEのそれぞれの存在は独立して選択される。例えば、xが3である場合の式[A]xにより表される配列は、アミノ酸が同一ではない態様(例えばGln−Asp−Ala)ならびにアミノ酸が同一である態様(例えばGln−Gln−Gln)を包含する。これは示した範囲中のx、y、またはzのあらゆる値に当てはまる。同様に、uが1より大きい場合、それぞれの化合物は同じまたは異なるペプチドミメティック大環状化合物を包含することができる。例えば、化合物は異なるリンカーの長さまたは化学組成を含むペプチドミメティック大環状化合物を含むことができる。
クスである二次構造を含み、R8は−Hであり、これはヘリックス内水素結合を可能にする。一部の態様において、A、B、C、DまたはEの少なくとも1つはα,α−ジ置換アミノ酸である。1例において、Bはα,α−ジ置換アミノ酸である。例えば、A、B、C、DまたはEの少なくとも1つは2−アミノイソ酪酸である。他の態様において、A、B、C、DまたはEの少なくとも1つは
成リンカーLの長さは、所望の二次ペプチド構造、例えば第1のCα〜第2のCαの残基が含まれるが必ずしもこれに限定されないそのペプチドミメティック大環状化合物の残基により形成されるα−ヘリックスを安定化するように選択される。
のであり:
記のものであり:
示す式のいずれかの化合物であり:
みを促進するためにさらに修飾されている。一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物の脂質付加またはPEG化は細胞による取込みを促進し、生物学的利用能を増大させ、血液循環を増大させ、薬物動態を変化させ、免疫原性を減少させ、および/または必要とされる投与頻度を減少させる。
は追加の大員環形成リンカーを含む部分を表し、従ってそのペプチドミメティック大環状化合物は少なくとも2つの大員環形成リンカーを含む。特定の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は2つの大員環形成リンカーを含む。1態様において、uは2である。
を、表1、表1a、表1b、または表1cにおいて示される配列のいずれかとのあらゆる組み合わせで用いることができ、本明細書で示されるR−置換基のいずれかとのあらゆる組み合わせでも用いることができる。
1つのα−ヘリックスモチーフを含む。例えば、式Iの化合物中のA、Bおよび/またはCには1つ以上のα−ヘリックスが含まれる。一般的な事柄として、α−ヘリックスにはターンあたり3〜4個のアミノ酸残基が含まれる。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物のα−ヘリックスには1〜5ターンが含まれ、従って3〜20個のアミノ酸残基が含まれる。特定の態様において、そのα−ヘリックスには1ターン、2ターン、3ターン、4ターン、または5ターンが含まれる。一部の態様において、その大員環形成リンカーはそのペプチドミメティック大環状化合物内に含まれるα−ヘリックスモチーフを安定化する。従って、一部の態様において、第1のCαから第2のCαまでの大員環形成リンカーLの長さは、α−ヘリックスの安定性を増大させるように選択される。一部の態様において、その大員環形成リンカーはそのα−ヘリックスの1ターンから5ターンまでに及ぶ。一部の態様において、その大員環形成リンカーはそのα−ヘリックスのおおよそ1ターン、2ターン、3ターン、4ターン、または5ターンに及ぶ。一部の態様において、その大員環形成リンカーの長さはそのα−ヘリックスのターンあたりおおよそ5Å〜9Å、またはそのα−ヘリックスのターンあたりおおよそ6Å〜8Åである。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ1ターンに及ぶ場合、その長さはおお
よそ5個の炭素−炭素結合〜13個の炭素−炭素結合、おおよそ7個の炭素−炭素結合〜11個の炭素−炭素結合、またはおおよそ9個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ2ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ8個の炭素−炭素結合〜16個の炭素−炭素結合、おおよそ10個の炭素−炭素結合〜14個の炭素−炭素結合、またはおおよそ12個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ3ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ14個の炭素−炭素結合〜22個の炭素−炭素結合、おおよそ16個の炭素−炭素結合〜20個の炭素−炭素結合、またはおおよそ18個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ4ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ20個の炭素−炭素結合〜28個の炭素−炭素結合、おおよそ22個の炭素−炭素結合〜26個の炭素−炭素結合、またはおおよそ24個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ5ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ26個の炭素−炭素結合〜34個の炭素−炭素結合、おおよそ28個の炭素−炭素結合〜32個の炭素−炭素結合、またはおおよそ30個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ1ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ4原子〜12原子、おおよそ6原子〜10原子、またはおおよそ8原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ2ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ7原子〜15原子、おおよそ9原子〜13原子、またはおおよそ11原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ3ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ13原子〜21原子、おおよそ15原子〜19原子、またはおおよそ17原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ4ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ19原子〜27原子、おおよそ21原子〜25原子、またはおおよそ23原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ5ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ25原子〜33原子、おおよそ27原子〜31原子、またはおおよそ29原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ1ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ17員〜25員、おおよそ19員〜23員、またはおおよそ21員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ2ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ29員〜37員、おおよそ31員〜35員、またはおおよそ33員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ3ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ44員〜52員、おおよそ46員〜50員、またはおおよそ48員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ4ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ59員〜67員、おおよそ61員〜65員、またはおおよそ63員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ5ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ74員〜82員、おおよそ76員〜80員、またはおおよそ78員を含有する環を形成する。
環状化合物が提供される:
それぞれのA、C、D、およびEは独立して天然または非天然アミノ酸であり、末端のDおよびEには独立して場合によりキャッピング基が含まれ;
Bは天然または非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
Lは式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
vおよびwは独立して1〜1000の整数であり;
uは1〜10の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
リアゾールもチオエーテルも形成しない。
れていないか、またはハロ−で置換されている。別の例において、R1およびR2の両方が独立してアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。一部の態様において、R1およびR2の少なくとも1つはメチルである。他の態様において、R1およびR2はメチルである。
、x+y+zは少なくとも2である。他の態様において、x+y+zは1、2、3、4、5、
6、7、8、9または10である。大環状化合物または大環状化合物前駆体中のA、B、C、DまたはEのそれぞれの存在は独立して選択される。例えば、xが3である場合の式[A]xにより表される配列は、アミノ酸が同一ではない態様(例えばGln−Asp−Ala)ならびにアミノ酸が同一である態様(例えばGln−Gln−Gln)を包含する。これは示した範囲中のx、y、またはzのあらゆる値に当てはまる。
クスである二次構造を含み、R8は−Hであり、これはヘリックス内水素結合を可能にする。一部の態様において、A、B、C、DまたはEの少なくとも1つはα,α−ジ置換アミノ酸である。1例において、Bはα,α−ジ置換アミノ酸である。例えば、A、B、C、DまたはEの少なくとも1つは2−アミノイソ酪酸である。他の態様において、A、B、C、DまたはEの少なくとも1つは
成リンカーLの長さは、所望の二次ペプチド構造、例えば第1のCα〜第2のCαの残基が含まれるが必ずしもこれに限定されないそのペプチドミメティック大環状化合物の残基により形成されるα−ヘリックスを安定化するように選択される。
、大環状化合物前駆体、および他の組成物が含まれる)は1個以上の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することも意味している。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または13C−もしくは14C−濃縮された炭素による炭素の置き換えを除いて記載された構造を有する化合物は、この発明の範囲内である。
構成する1個以上の原子において、非天然の割合の原子の同位元素を含有することができる。例えば、その化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)のような放射性同位元素を用いて放射標識することができる。他の態様において、1個以上の炭素原子をケイ素原子で置き換える。本明細書で開示される化合物の全ての同位体的バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本明細書において意図されている。
[00137] ペプチドミメティック大環状化合物は、当技術分野で既知の多様な方法のい
ずれかにより調製することができる。例えば、表1、表1a、表1b、または表1cにおいて“$”または“$r8”により示される残基のいずれかを、同じ分子中の第2の残基とクロスリンカーを形成することができる残基またはそのような残基の前駆体で置換することができる。
技術分野で知られている。例えば、式Iのペプチドミメティック大環状化合物の調製は、Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122:5891-5892 (2000); Schafmeister & Verdine, J. Am. Chem. Soc. 122:5891 (2005); Walensky et al., Science 305:1466-1470 (2004);米国特許第7,192,713号およびPCT出願国際公開第2008/121767号において記載されている。その引用した参考文献において開示されているα,α−
ジ置換アミノ酸およびアミノ酸前駆体を、ペプチドミメティック大環状化合物前駆体ポリペプチドの合成において用いることができる。例えば、“S5−オレフィンアミノ酸”は(S)−α−(2’−ペンテニル)アラニンであり、“R8 オレフィンアミノ酸”は(R)−α−(2’−オクテニル)アラニンである。そのようなアミノ酸の前駆体ポリペプチド中への組み込みの後、その末端オレフィンをメタセシス触媒を用いて反応させて、ペ
プチドミメティック大環状化合物の形成をもたらす。様々な態様において、下記のアミノ酸をペプチドミメティック大環状化合物の合成において用いることができる:
IVaのものである。そのような大環状化合物の調製のための方法は、例えば米国特許第7,202,332号において記載されている。
の方法には、Mustapa, M. Firouz Mohd et al., J. Org. Chem (2003), 68, pp. 8193-8198; Yang, Bin et al. Bioorg Med. Chem. Lett. (2004), 14, pp. 1403-1406;米国特許第5,364,851号;米国特許第5,446,128号;米国特許第5,824,483号;米国特許第6,713,280号;および米国特許第7,202,332号により開示されている方法が含まれる。そのような態様において、アルファ位に追加の置換基R−を含有するアミノ酸前駆体が用いられる。そのようなアミノ酸をその大環状化合物前駆体中に所望の位置において組み込み、それはそのクロスリンカーが置換される位置、あるいはその大環状化合物前駆体の配列中の他の箇所であることができる。次いで示された方法に従って前駆体の環化をもたらす。
[00141] ペプチドミメティック大環状化合物の特性を、例えば下記に記載する方法を
用いることによりアッセイする。一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は、本明細書で記載される置換基を欠いた対応するポリペプチドと対比して向上した生物学的特性を有する。
[00142] 溶液中では、α−ヘリックスドメインを有するポリペプチドの二次構造はラ
ンダムコイル構造およびα−ヘリックス構造の間で動的平衡に達すると考えられ、これはしばしば“ヘリックス性パーセント”として表される。従って、例えば、アルファ−ヘリックスドメインは溶液中で主にランダムコイルであり、α−ヘリックス含量は通常は25%より下である。一方で、最適化されたリンカーを有するペプチドミメティック大環状化合物は、例えば対応する非架橋ポリペプチドのアルファ−ヘリックス性よりも少なくとも2倍大きいアルファ−ヘリックス性を有する。一部の態様において、大環状化合物は50%より大きいアルファ−ヘリックス性を有するであろう。ペプチドミメティック大環状化合物のヘリックス性をアッセイするために、その化合物を水溶液中で溶解させる(例えば、pH7の50mMリン酸カリウム溶液、または蒸留したH2O、25〜50μMの濃度にする)。円二色性(CD)スペクトルを、分光偏光計(例えば、Jasco J−710)上で、標準的な測定パラメーター(例えば、温度20℃;波長190〜260nm;ステップ解像度0.5nm;速度20nm/秒;蓄積(accumulations)1
0;応答1秒;バンド幅1nm;経路長(path length)0.1cm)を用いて得る。各ペプチドのα−ヘリックス含量を、平均残基楕円率(mean residue ellipticity)(例えば[Φ]222obs)をモデルのヘリックス性デカペプチドに関する報告された値で割ることにより計算する(Yang et al. (1986), Methods Enzymol. 130:208)。
[00143] α−ヘリックスのような二次構造を含むペプチドミメティック大環状化合物
は、例えば対応する非架橋ポリペプチドよりも高い融解温度を示す。典型的には、ペプチドミメティック大環状化合物は60℃より高いTmを示し、これは水溶液中での高度に安定な構造を表す。大員環形成の融解温度への作用をアッセイするため、ペプチドミメティック大環状化合物または非修飾ペプチドを蒸留H2O中で(例えば50μMの終温度で)溶解させ、ある温度範囲(例えば4〜95℃)にわたって分光偏光計(例えばJasco
J−710)上で標準的なパラメーター(例えば、波長222nm;ステップ解像度0.5nm;速度20nm/秒;蓄積10;応答1秒;バンド幅1nm;温度上昇速度:1℃/分;経路長0.1cm)を用いて楕円率における変化を測定することによりTmを決定する。
[00144] ペプチド主鎖のアミド結合はプロテアーゼによる加水分解を受けやすく、そ
れによりペプチド系化合物をインビボでの急速な分解に弱くする。しかし、ペプチドヘリックス形成は典型的にはアミド主鎖を埋没させ、従ってそれをタンパク質分解性の切断から遮閉することができる。ペプチドミメティック大環状化合物にインビトロでトリプシンタンパク質分解を施して、対応する非架橋ポリペプチドと比較した分解速度におけるあらゆる変化を評価することができる。例えば、そのペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋ポリペプチドをトリプシンアガロースと共にインキュベートし、その反応を様々な時点で遠心分離により停止し、続いてHPLCに注入して280nmにおける紫外吸収により残留基質を定量化する。簡潔には、そのペプチドミメティック大環状化合物およびペプチドミメティック前駆体(5mcg)をトリプシンアガロース(Pierce)(S/E 約125)と共に0、10、20、90、および180分間インキュベートする。反応を高速での卓上遠心分離により停止し;分離した上清中の残留基質を280nmにおけるHPLCに基づくピーク検出により定量化する。タンパク質分解反応は一次速度論を示し、速度定数kをln[S]対時間のプロットから決定する(k=−1×勾配)。
[00145] 最適化されたリンカーを有するペプチドミメティック大環状化合物は、例え
ば対応する非架橋ポリペプチドのエクスビボ半減期よりも少なくとも2倍長いエクスビボ半減期を有し、12時間以上のエクスビボ半減期を有する。エクスビボ血清安定性試験のために、多様なアッセイを用いることができる。例えば、ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋ポリペプチド(2mcg)を、新鮮なマウス、ラットおよび/またはヒトの血清(2mL)と共に37℃で0、1、2、4、8、および24時間インキュベートする。未変化の化合物のレベルを決定するために、下記の手順を用いることができる:100μlの血清を2mlの遠心チューブに移し、続いて10μLの50%ギ酸および500μLのアセトニトリルを添加し、14,000RPMで10分間、4±2℃において遠心分離することにより、試料を抽出する。次いで上清を新しい2mlチューブに移し、Turbovap上でN2<10psi、37℃の下で蒸発させる。その試料を100μLの50:50 アセトニトリル:水中で再構成し、LC−MS/MS分析を行なう。
[00146] 受容体タンパク質に対するペプチドミメティック大環状化合物およびペプチ
ドミメティック前駆体の結合および親和性を評価するために、例えば蛍光偏光アッセイ(FPA)が用いられる。FPA技法は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光により励起されると、高い見掛け分子量を有する分子に付着した蛍光トレーサー(例えば、FITC)(例えば、大きいタンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、より小さな分子に付着した蛍光トレーサー(例えば、溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)と比較してそれらの回転速度がより遅いため、より高いレベルの偏光蛍光を発する。
容体タンパク質(25〜1000nM)と共に結合用緩衝液(140mM NaCl、50mM Tris−HCL、pH7.4)中で室温において30分間インキュベートする。結合活性を、例えばルミネセンス分光光度計(例えば、Perkin−Elmer LS50B)上で蛍光偏光により測定する。Kd値は、例えばGraphpad Prismソフトウェア(GraphPad Software,Inc.,カリフォルニア州サンディエゴ)を用いる非線形回帰分析により決定することができる。ペプチドミメティック大環状化合物は、一部の態様において、対応する非架橋ポリペプチドと類似の、またはより低いKdを示す。
[00148] ペプチドおよび受容体タンパク質の間の相互作用に拮抗する化合物の結合お
よび親和性を評価するために、例えばペプチドミメティック前駆体配列に由来する蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物を利用する蛍光偏光アッセイ(FPA)が用いられる。そのFPA技法は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光により励起されると、高い見掛け分子量を有する分子に付着した蛍光トレーサー(例えば、FITC)(例えば、大きいタンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、より小さな分子に付着した蛍光トレーサー(例えば、溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)と比較してそれらの回転速度がより遅いため、より高いレベルの偏光蛍光を発する。蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物および受容体タンパク質の間の相互作用に拮抗する化合物は、競合結合FPA実験で検出されるであろう。
ペプチドミメティック大環状化合物(25nM)を受容体タンパク質(50nM)と共に結合緩衝液(140mM NaCl、50mM Tris−HCL、pH7.4)中で室温において30分間インキュベートする。アンタゴニスト結合活性を、例えば発光分光光度計(例えば、Perkin−Elmer LS50B)上で蛍光偏光により測定する。Kd値は、例えばGraphpad Prismソフトウェア(GraphPad Software,Inc.,カリフォルニア州サンディエゴ)を用いる非線形回帰分析により決定することができる。
チドまたはタンパク質を、このアッセイで推定アンタゴニストとして調べることができる。
[00151] タンパク質に関する被験化合物の結合および親和性を評価するために、例え
ば親和性選択質量分析アッセイが用いられる。タンパク質−リガンド結合実験は、システムワイド制御実験(system−wide control experiment)
に関して概説される下記の代表的な手順に従って、1μMのペプチドミメティック大環状化合物+5μMのhMDM2を用いて実施される。ペプチドミメティック大環状化合物の40μMストック溶液の1μL DMSOアリコートを、19μLのPBS(リン酸緩衝化生理食塩水:150mMのNaClを含有する50mM、pH7.5のリン酸緩衝液)中で溶解させる。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、10000gで10分間の遠心分離により清澄にする。得られた上清の4μLアリコートに、4μLのPBS中10μMのhMDM2を添加する。従って、それぞれ8.0μLの実験試料は、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)+1μMペプチドミメティック大環状化合物および2.5%DMSOを含有する。各濃度点に関してこうして調製した二重(Duplicate)試料を室温で60分間インキュベートし、次いで4℃に冷却した後、5.0μL注入液のサイズ排除クロマトグラフィー−LC−MS分析を実施する。標的タンパク質、タンパク質−リガンド複合体、および結合していない化合物を含有する試料をSECカラム上に注入し、ここでその複合体は迅速SEC工程により結合していない構成要素から分離される。SECカラム溶離液をUV検出器を用いてモニターして、SECカラムのボイド容量中に溶離する早期溶離タンパク質画分がカラム上に保持されている結合していない構成要素から十分に分離されていることを確認する。タンパク質およびタンパク質−リガンド複合体を含有するピークが一次UV検出器から溶離した後、それは試料ループに入り、そこでそれはSECステージからの流動流(flow stream)から切り離されて、バルブ機構(valving mechanism)によりLC−MSに直接移される。そのペプチドミメティック大環状化合物の(M+3H)3+イオンがESI−MSにより予想されたm/zにおいて観察され、そのタンパク質−リガンド複合体の検出が確証される。
[00152] タンパク質に関する被験化合物の結合および親和性を評価するために、例え
ばタンパク質−リガンドのKd滴定実験が実施される。タンパク質−リガンドのKd滴定実験は下記の通りに実施される:系列希釈した滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物のストック溶液(5、2.5、...、0.098mM)の2μL DMSOアリコートを
調製し、次いで38μLのPBS中で溶解させる。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、10000gで10分間の遠心分離により清澄にする。得られた上清の4.0μLアリコートに、4.0μLのPBS中10μMのhMDM2を添加する。従って、それぞれ8.0μLの実験試料は、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)、変動濃度(125、62.5、...、0.24μM)の滴定剤ペプチド、
および2.5%のDMSOを含有する。各濃度点に関してこうして調製した二重試料を室温で30分間インキュベートし、次いで4℃に冷却した後、2.0μL注入液のSEC−LC−MS分析を実施する。(M+H)1+、(M+2H)2+、(M+3H)3+、および/または(M+Na)1+イオンをESI−MSにより観察し;抽出されたイオンクロマトグラムを定量化し、次いで“A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.” Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503において、また、“ALIS: An Affinity
Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions” D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Wanner K, Hoefner Gによる編集: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (シリーズの編者): Methods and Principles in Medicinal Chemistryにおいても記述されているように、方程式に当てはめて結
合親和性Kdを得る。
[00153] 被験化合物がタンパク質に競合結合する能力を決定するために、例えば親和
性選択質量分析アッセイを実施する。3種類の化合物のそれぞれの400μMストックの2μLアリコートを14μLのDMSOと組み合わせることにより、構成要素あたり40μMのリガンドの混合物を調製する。次いで、この構成要素あたり40μMの混合物の1μLアリコートを、滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物の系列希釈ストック溶液(10、5、2.5、...、0.078mM)の1μL DMSOアリコートと組み合わせ
る。これらの2μLの試料を38μLのPBS中で溶解させる。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、10000gで10分間の遠心分離により清澄にする。得られた上清の4.0μLアリコートに、4.0μLのPBS中10μMのhMDM2タンパク質を添加する。従って、それぞれ8.0μLの実験試料は、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)+0.5μMのリガンド、2.5%のDMSO、および変動濃度(125、62.5、...、0.98μM)の滴定剤ペプチドミメティック
大環状化合物を含有する。各濃度点に関してこうして調製した二重試料を室温で60分間インキュベートし、次いで4℃に冷却した後、2.0μL注入液のSEC−LC−MS分析を実施する。これらおよび他の方法に関する追加の詳細が“A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.” Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503において、
また、“ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions” D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Wanner K, Hoefner Gによる編集: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (シリーズの
編者): Methods and Principles in Medicinal Chemistryにおいても提供されている。
[00154] ペプチドまたはペプチドミメティック大環状化合物の、無傷細胞におけるそ
れらの天然の受容体に対する結合を、免疫沈降実験により測定することができる。例えば、無傷細胞を蛍光標識した(FITC標識した)化合物と共に血清の非存在下で4時間インキュベートし、続いて血清交換および4〜18時間にわたるさらなるインキュベーションを行なう。次いで細胞をペレット化し、溶解用緩衝液(50mM Tris[pH7.6]、150mM NaCl、1% CHAPSおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル)中で4℃において10分間インキュベートする。抽出液を14,000rpmで15分間遠心分離し、上清を収集し、10μlのヤギ抗FITC抗体と共に4℃で回転させながら2時間インキュベートし、続いてプロテインA/G Sepharose(50μlの50%ビーズスラリー)と共に4℃でさらに2時間インキュベートする。迅速な遠心分離の後、そのペレットを増大する塩濃度(例えば、150、300、500mM)を含有する溶解用緩衝液中で洗浄する。次いでそのビーズを150mM NaClで再平衡化した後、SDSを含有する試料用緩衝液を添加して煮沸する。遠心分離後、上清を場合により4%〜12%勾配ビス−Trisゲルを用いて電気泳動し、続いてImmobilon−P膜に転写する。ブロッキング後、ブロットを場合によりFITCを検出する抗体と、そしてペプチドミメティック大環状化合物に結合するタンパク質を検出する1種類以上の抗体ともインキュベートする。
[00155] ペプチドミメティック大環状化合物は、例えば対応する非架橋大環状化合物
と比較してより細胞透過性である。最適化されたリンカーを有するペプチドミメティック大環状化合物は、例えば対応する非架橋大環状化合物よりも少なくとも2倍大きい細胞透過性を有し、しばしば適用されるペプチドミメティック大環状化合物の20%以上が4時間後に細胞に透過していることが観察されるであろう。ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋大環状化合物の細胞透過性を測定するために、無傷細胞を、蛍光標識した(fluorescently−labeled)(例えば蛍光標識した(fl
uoresceinated))ペプチドミメティック大環状化合物または対応する非架橋大環状化合物(10μM)と共に、無血清培地中で37℃において4時間インキュベートし、培地で2回洗浄し、トリプシン(0.25%)と共に37℃で10分間インキュベートする。細胞を再度洗浄し、PBS中で再懸濁する。細胞の蛍光を、例えばFACSCaliburフローサイトメーターまたはCellomicsのKineticScan(登録商標)HCS Readerのどちらかを用いることにより分析する。
[00156] 特定のペプチドミメティック大環状化合物の有効性を、例えば様々な腫瘍原
性および非腫瘍原性細胞株ならびにヒトまたはマウス細胞集団に由来する初代細胞を用いる細胞に基づく殺作用アッセイにおいて決定する。細胞生存度を、例えばペプチドミメティック大環状化合物(0.5〜50μM)と共にインキュベートする24〜96時間にわたってモニターして、10μM未満のEC50で殺すペプチドミメティック大環状化合物を同定する。細胞生存度を測定するいくつかの標準的なアッセイが商業的に利用可能であり、それらは場合によりそのペプチドミメティック大環状化合物の有効性を評価するために用いられる。加えて、場合によりアネキシンVおよびカスパーゼの活性化を測定するアッセイを用いて、そのペプチドミメティック大環状化合物がアポトーシス機構を活性化することにより細胞を殺すかどうかを評価する。例えば、細胞生存度を細胞内ATP濃度の関数として決定するCell Titer−gloアッセイを用いる。
[00157] ペプチドミメティック大環状化合物のインビボ安定性を調べるために、その
化合物を例えばマウスおよび/またはラットにIV、IP、POまたは吸入経路により0.1から50mg/kgまでの範囲の濃度で投与し、注射後0分、5分、15分、30分、1時間、4時間、8時間、および24時間の時点で血液標本を採取する。次いで25μLの新鮮な血清中の未変化の化合物のレベルを、上記のようにLC−MS/MSにより測定する。
[00158] インビボでのペプチドミメティック大環状化合物の抗発癌活性を決定するた
めに、その化合物を例えば単独で(IP、IV、PO、吸入または経鼻経路により)、または最適以下の用量の関連する化学療法(例えばシクロフォスファミド、ドキソルビシン、エトポシド)との組み合わせで与える。1例において、ルシフェラーゼを安定発現する5×106個のRS4;11細胞(急性リンパ芽球性白血病を有する患者の骨髄から確立された)を、NOD−SCIDマウスにおいて、それらに全身照射を施した3時間後に尾静脈により注射する。未処置のままにする場合、この形態の白血病はこのモデルにおいて3週間で致死的である。その白血病は、例えばそのマウスにD−ルシフェリン(60mg/kg)を注射し、麻酔した動物を画像化する(imaging)(例えば、Xenogen In Vivo Imaging System、Caliper Life Sciences、マサチューセッツ州ホプキントン)ことにより容易にモニターされる。全身生物発光を、Living Image Software(Caliper Life Sciences、マサチューセッツ州ホプキントン)による光子束(光子/秒)の積算により定量化する。単独または最適以下の用量の関連する化学療法剤との組み合わせでのペプチドミメティック大環状化合物を、例えば、白血病マウスに(注射の10日後/実験の1日目、14〜16の生物発光範囲で)尾静脈またはIP経路により、0.1mg/kgから50mg/kgまでの範囲の用量で7〜21日間投与する。場合により、そのマウスを実験全体を通して1日おきに画像化し、実験の期間の間毎日生存をモニターする。満了したマウスに場合により実験の終了時に剖検を行う。別の動物モデルは、ルシフェラーゼを安定発現する、ヒト濾胞性リンパ腫に由来する細胞株であるDoHH2のNOD−SCIDマウス中への移植である。これらのインビボ試験は、場合により予備的な薬
物動態学的、薬力学的および毒物学データをもたらす。
[00159] ヒトの処置に関するペプチドミメティック大環状化合物の適合性を決定する
ために、臨床試験を実施する。例えば、癌を有すると診断され、処置を必要とする患者を選択し、処置群および1以上の対照群に分けることができ、ここでその処置群にはペプチドミメティック大環状化合物を投与し、一方で対照群にはプラセボまたは既知の抗癌薬を与える。このように、ペプチドミメティック大環状化合物の処置の安全性および有効性を、生存率および生活の質のような要因に関して患者群の比較を実施することにより評価することができる。この例では、ペプチドミメティック大環状化合物で処置した患者群はプラセボで処置した患者対照群と比較して向上した長期生存率を示し得る。
[00160] 本明細書で開示される医薬組成物には、ペプチドミメティック大環状化合物
およびその医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグが含まれる。“医薬的に許容できる誘導体”は、レシピエントに投与した際に本明細書で開示される化合物を(直接または間接的に)供給することができる、本明細書で開示される化合物のあらゆる医薬的に許容できる塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグまたは他の誘導体を意味する。特に好ましい医薬的に許容できる誘導体は、哺乳類に投与した際に親化合物種と対比してその化合物の生物学的利用能を(例えば、経口投与した化合物の血中への吸収を増大させることにより)増大させる、または活性な化合物の生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への送達を増大させる誘導体である。一部の医薬的に許容できる誘導体には、水溶性または胃腸粘膜を越える能動輸送を増大させる化学基が含まれる。
学的特性を増強するための適切な官能基を共有結合的に、または非共有結合的に連結することにより修飾される。そのような修飾には、所与の生物学的区画(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)中への生物学的透過を増大させる、経口による利用能を増大させる、溶解性を増大させて注射による投与を可能にする、代謝を変化させる、および排出速度を変化させる修飾が含まれる。
できる無機および有機の酸および塩基から誘導される塩類が含まれる。適切な酸塩の例には下記のものが含まれる:酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩(palmoate)、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。適切な塩基から誘導される塩類には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩、およびN−(アルキル)4 +塩が含まれる。
容できるキャリヤーには固体または液体キャリヤーのいずれも含まれる。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料の役目も果たす1種類以上の物質であることができる。配合および投与に関する技法の詳細は、科学文献および特許文献において十分に記載されており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co,ペンシルベニア州イーストンの最新版を参照
。
有効構成要素との混合状態にある。錠剤において、有効構成要素は必要な結合特性を有するキャリヤーと適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
含まれるが、これらに限定されない:乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールが含まれる糖類;トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、または他の植物からのデンプン;セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム;ならびにアラビアガムおよびトラガントガムが含まれるガム;ならびにタンパク質、例えばゼラチンおよびコラーゲン。所望である場合、崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加される。
レングリコール溶液が含まれる。非経口注射のために、液体製剤を水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液状に配合することができる。
の有効構成要素を含有する単位用量に小分割される。単位剤形は包装された製剤であることができ、包装は個別の量の製剤を収容している;例えば、パケットされた(packeted)錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはトローチ剤そのものであることもでき、またはそれは適切な数のこれらのいずれかが包装された形態であることができる。
合物および1種類以上の追加の療法剤または予防剤の組合わせを含む場合、その化合物および追加の薬剤は両方とも、単剤療法計画で通常投与される投与量の約1〜100%、より好ましくは約5〜95%の投与レベルで存在すべきである。一部の態様において、その追加の薬剤は本明細書で開示される1種類以上の化合物とは別に、多剤投与計画の一部として投与される。あるいは、それらの薬剤は単一の剤形の一部であり、本明細書で開示される化合物と一緒に単一の組成物中に混合される。
[00169] 1観点において、本明細書において新規のペプチドミメティック大環状化合
物が提供され、それはそのペプチドミメティック大環状化合物がモデルとしているタンパク質またはペプチドの天然のリガンド(単数または複数)に結合する薬剤を同定するための競合結合アッセイにおいて有用である。例えば、p53/MDMX系において、標識したp53に基づくペプチドミメティック大環状化合物を、MDMXに競合結合する小分子と共にMDMX結合アッセイにおいて用いることができる。競合結合試験は、p53/MDMX系に特異的な薬物候補の迅速なインビトロでの評価および決定を可能にする。そのような結合試験は、本明細書で開示されるペプチドミメティック大環状化合物のいずれかおよびそれらの結合パートナーを用いて実施することができる。
の方法が提供される。一部の態様において、これらの抗体はそのペプチドミメティック大環状化合物およびそのペプチドミメティック大環状化合物が関連する前駆体ペプチド、例えばp53の両方に特異的に結合する。例えばそのような抗体は、例えばp53およびMDMXの間で結合する天然のタンパク質間相互作用を撹乱する。
含まれる分子の異常な(例えば不十分または過剰な)発現または活性と関係する障害の危険にさらされている(またはそれにかかりやすい)、またはその障害を有する対象を処置する予防的および療法的方法の両方を提供する。
しくはMDMXの異常なレベル(例えば過剰発現または過小発現)により、または異常な活性を示すp53もしくはMDM2もしくはMDMXの存在により引き起こされる。従って、53に由来するペプチドミメティック大環状化合物によるp53もしくはMDM2もしくはMDMXのレベルおよび/または活性の低減、またはp53もしくはMDM2もしくはMDMXのレベルおよび/または活性の増進が、例えばその障害の有害な症状を改善または低減するために用いられる。
含まれる疾患を、結合パートナー間の、例えばp53およびMDM2またはp53およびMDMXの間の相互作用または結合を妨げることにより処置または予防するための方法を提供する。これらの方法は、有効量の化合物をヒトが含まれる温血動物に投与することを含む。一部の態様において、本明細書で開示される1種類以上の化合物の投与は、細胞増殖停止またはアポトーシスを誘導する。
対する素因を治療する、治癒させる、軽減する、緩和する、変化させる、治す、改善する、向上させる、またはそれに影響を及ぼす目的での、療法剤の疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を有する患者への適用もしくは投与、または療法剤の患者から分離された組織もしくは細胞株への適用もしくは投与として定義されている。
新生物性の病気を処置、予防、および/または診断するために用いることができる。本明細書で用いられる際、用語“癌”、“過剰増殖性”および“新生物性”は、自律的増殖に関する能力を有する細胞、すなわち急速に増殖する細胞増殖を特徴とする異常な状態または病気を指す。過剰増殖性および新生物性疾患状態は、病的、すなわち疾患状態を特徴とする、もしくは構成することとして分類することができ、または非病的、すなわち正常から逸脱しているが疾患状態とは関係していないこととして分類することができる。その用語は、全てのタイプの癌性増殖または発癌プロセス、転移性組織または悪性形質転換した細胞、組織、もしくは器官を、組織病理学的タイプまたは浸潤性の病期にかかわらず含むことを意味している。転移性腫瘍は、乳房、肺、肝臓、結腸および卵巣由来の腫瘍が含まれるがこれらに限定されない多数の原発腫瘍のタイプから生じ得る。“病的過剰増殖性”細胞は、悪性腫瘍増殖を特徴とする疾患状態において生じる。非病的過剰増殖性細胞の例には、創傷修復と関係する細胞の増殖が含まれる。細胞増殖性および/または分化性障害の例には、癌、例えば癌腫、肉腫、または転移性障害が含まれる。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、そのような癌の転移等を制御するための新規の療法剤である。
れない:線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭頚部の癌、皮膚癌、脳癌、扁平上皮癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺
癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、またはカポジ肉腫。
膠腫である。
る際、用語“造血性新生物性障害”には、例えば骨髄、リンパもしくは赤血球系列、またはその前駆細胞に起因する、造血系由来の過形成性/新生物性細胞を含む疾患が含まれる。その疾患は、未分化型(poorly differentiated)急性白血病、例えば赤芽球性白血病および急性巨核芽球性白血病に起因し得る。追加の典型的な骨髄性障害には下記のものが含まれるが、これらに限定されず:急性前骨髄性(promyeloid)白血病(APML)、急性骨髄性白血病(AML)および慢性(CML)骨髄性白血病(Vaickus (1991), Crit Rev. Oncol./Hemotol. 11:267-97において総説されている);リンパ性悪性腫瘍には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:B−系列A
LLおよびT−系列ALLが含まれる急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ性白血病(PLL)、有毛細胞白血病(HLL)およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(WM)。悪性リンパ腫の追加の形態には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:非ホジキンリンパ腫およびその変種、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大顆粒リンパ球性白血病(LGF)、ホジキン病およびリード・スタンバーグ病(Reed−Stemberg disease)。
が、これらに限定されない:例えば上皮過形成、硬化性乳管増生症、および小管乳頭腫(small duct papillomas)が含まれる増殖性乳房疾患;腫瘍、例えば間質腫瘍、例えば線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫、ならびに上皮性腫瘍、例えば大管乳頭腫(large duct papillomas);乳管上皮内癌(ページェット病が含まれる)および上皮内小葉癌が含まれる上皮内(非浸潤性)癌、ならびに浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、髄様癌、膠様(粘液)癌、管状癌、および浸潤性乳頭状癌が含まれるがこれらに限定されない浸潤癌(浸潤する癌)が含まれる乳房の癌、ならびに種々の悪性新生物。男性の乳房における障害には女性化乳房および癌腫が含まれるが、これらに限定されない。
が、これらに限定されない:増殖性皮膚疾患、例えば、粘膜黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、黒子(例えば悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、または末端黒子型黒色腫)、メラニン欠乏性黒色腫、線維形成性黒色腫、スピッツ母斑の特徴を有する黒色腫、小型母斑様細胞を有する黒色腫、ポリープ状黒色腫、および軟組織黒色腫が含まれる黒色腫;小結節性基底細胞癌、表在性基底細胞癌、結節性基底細胞癌(侵食性潰瘍)、嚢胞性基底細胞癌、瘢痕性基底細胞癌、色素性基底細胞癌、異常(aberrant)基底細胞癌、浸潤性基底細胞癌、母斑性基底細胞癌症候群、ポリープ状基底細胞癌、細孔様(pore−like)基底細胞癌、およびPinkus型線維上皮腫が含まれる基底細胞癌;棘細胞腫(大細胞棘細胞腫)、腺様扁平上皮癌、類基底扁平上皮癌、明細胞扁平上皮癌、印環細胞扁平上皮癌、紡錘細胞扁平上皮癌、マルジョラン潰瘍、ケーラー紅色肥厚症、およびボーエン病が含まれる扁平上皮癌(squamus cell carcinomas);または他の皮膚もしくは皮下腫瘍。
、これらに限定されない:腫瘍随伴症候群、細気管支肺胞癌、神経内分泌腫瘍、例えば気管支カルチノイド、種々の腫瘍、および転移性腫瘍が含まれる気管支原性癌;炎症性胸水、非炎症性胸水、気胸、ならびに孤在性線維性腫瘍(胸膜線維腫)および悪性中皮腫が含まれる胸膜腫瘍が含まれる胸膜の病態。
が、これらに限定されない:非新生物性ポリープ、腺腫、家族性症候群、結腸直腸発癌現象、結腸直腸癌、およびカルチノイド腫瘍。
が、これらに限定されない:結節性過形成、腺腫、ならびに肝臓の原発癌および転移性腫瘍が含まれる悪性腫瘍。
が、これらに限定されない:卵巣腫瘍、例えば体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞腺線維腫、ブレンナー腫瘍、表面上皮腫瘍;生殖細胞腫瘍、例えば成熟(良性)奇形腫、単胚葉性奇形腫(monodermal teratomas)、未熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌;性索−間質腫瘍(sex cord−stomal tumors)、例えば顆粒膜−莢膜細胞腫、卵胞膜細胞腫線維腫(thecomafibromas)、男性胚細胞腫、ヒル細胞腫(hill cell tumors)、および生殖腺芽細胞腫;ならびに転移性腫瘍、例えばクルーケンベルグ腫瘍。
な態様は例としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。ここで、当業者には数多くの変形、変更および置換が本発明から逸脱することなく思い浮かぶであろう。本明細書で記載される態様に対する様々な代替案を本発明の実施において用いることができることは理解されるべきである。下記の特許請求の範囲がその範囲を定めており、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物はそれに含まれることが意図されている。
ルボキシレート、1。乾燥DMF(12mL)の攪拌溶液に、POCl3(3.92mL、43mmol、1.3等量)を0℃においてアルゴンの下で滴加した。その溶液を同じ温度で20分間攪拌した後、6−クロロインドール(5.0g、33mmol、1等量)の乾燥DMF(30mL)中における溶液を滴加した。得られた混合物を室温まで温まらせ、さらに2.5時間攪拌した。水(50mL)を添加し、その溶液を4M水性NaOH(pH約8)で中和した。結果として生じた固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。この物質をそれ以上精製せずに次の工程において直接用いた。粗製のホルミルインドール(33mmol、1等量)のTHF(150mL)中における攪拌溶液に、Boc2O(7.91g、36.3mmol、1.1等量)およびDMAP(0.4g、3.3mmol、0.1等量)を室温においてN2下で連続的に添加した。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をEtOAc中で溶解させ、1N HClで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、ホルミルインドール1(9g、2工程にわたって98%)が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ: 1.70 (s, Boc, 9H); 7.35 (dd, 1H); 8.21 (m, 3H); 10.07 (s, 1H)。
ール−1−カルボキシレート、2。化合物1(8.86g、32mmol、1等量)のエタノール(150mL)中における溶液に、NaBH4(2.4g、63mmol、2等量)を添加した。その反応を室温で3時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、その残留物をジエチルエーテルおよび水の中に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると白色固体が得られた(8.7g、98%)。この物質をそれ以上精製せずに次の工程において直接用いた。1H NMR (CDCl3) δ: 1.65 (s, Boc, 9H); 4.80 (s, 2H, CH2); 7.21 (dd, 1H); 7.53 (m, 2H); 8.16 (bs, 1H)。
−1−カルボキシレート、3。化合物2(4.1g、14.6mmol、1等量)のジクロロメタン(50mL)中におけるアルゴン下の溶液に、トリフェニルホスフィン(4.59g、17.5mmol、1.2等量)のジクロロメタン(50mL)中における溶液を−40℃において添加した。その反応溶液を40℃でさらに30分間攪拌した。次いでNBS(3.38g、19mmol、1.3等量)を添加した。得られた混合物を室温まで温まらせ、一夜攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、4塩化炭素(100mL)を添加し、その混合物を1時間攪拌し、濾過した。その濾液を濃縮し、シリカのプラグに装填し、ヘキサン類中25%EtOAcで迅速に溶離させた。その溶液を濃縮すると、白色の泡状物質が得られた(3.84g、77%)。1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 (s, Boc, 9H); 4.63 (s, 2H, CH2); 7.28 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.64 (bs, 1H); 8.18 (bs, 1H)。
Ni−S−BPB(2.66g、5.2mmol、1等量)およびKO−tBu(0.87g、7.8mmol、1.5等量)に、アルゴン下で50mLのDMFを添加した。DMFの溶液(5.0mL)中の臭化物誘導体化合物3(2.68g、7.8mmol、1.5等量)を注射器により添加した。その反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次いでその溶液を5%水性酢酸で停止し(quenched)、水で希釈した。所望の生成物をジクロロメタン中で抽出し、乾燥させ、濃縮した。油性の生成物4を順相上でのフラッシュクロマトグラフィー(固体装填)によりEtOAcおよびヘキサン類を溶離液として用いて精製すると、赤色固体が得られた(1.78g、収率45%)。αMe−6Cl−Trp(Boc)−Ni−S−BPB、4: M+H 計算値 775.21、M+H 実測値 775.26; 1H
NMR (CDCl3) δ: 1.23 (s, 3H, αMe); 1.56 (m, 11H, Boc + CH2); 1.82-2.20 (m, 4H,
2CH2); 3.03 (m, 1H, CHα); 3.24 (m, 2H, CH2); 3.57および4.29 (AB系, 2H, CH2 (ベ
ンジル), J= 12.8Hz); 6.62 (d, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.14 (m, 2H); 7.23 (m, 1H); 7.32-7.36 (m, 5H); 7.50 (m, 2H); 7.67 (bs, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.27 (m, 2H)。
MeOH(1/3、15mL)の50℃の溶液に、化合物4(1.75g、2.3mmol、1等量)のMeOH(5ml)中における溶液を滴加した。その出発物質は3〜4時間以内に見えなくなった。次いでその酸性溶液を氷浴で0℃に冷却し、Na2CO3(1.21g、11.5mmol、5等量)の水溶液で停止した。メタノールを除去し、さらに8等量のNa2CO3(1.95g、18.4mmol)をその懸濁液に添加した。次いでニッケルを捕捉する(scavenging)EDTA二ナトリウム塩二水和物(1.68g、4.5mmol、2等量)を添加し、その懸濁液を2時間攪拌した。Fmoc−OSu(0.84g、2.5mmol、1.1等量)のアセトン(50mL)中における溶液を添加し、その反応を一夜攪拌した。その後、その反応をジエチルエーテルおよび1N HClで希釈した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の生成物6を順相上でアセトンおよびジクロロメタンを溶離液として用いて精製すると、白色の泡状物質が得られた(0.9g、収率70%)。Fmoc−αMe−6Cl−Trp(Boc)−OH、6: M+H 計算値 575.19、M+H 実測値 575.37; 1H NMR (CDCl3) 1.59 (s, 9H, Boc); 1.68 (s, 3H, Me); 3.48 (bs, 2H, CH2); 4.22 (m, 1H, CH); 4.39 (bs, 2H, CH2); 5.47 (s, 1H, NH); 7.10 (m, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.27 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.12 (bs, 1H)。
PB(4.6g、9.2mmol、1等量)およびKO−tBu(1.14g、10.1mmol、1.1等量)に、アルゴン下で95mLのDMFを添加した。DMFの溶液(10mL)中の臭化物誘導体化合物3(3.5g、4.6mmol、1.1等量)を注射器により添加した。その反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次いでその溶液を5%水性酢酸で停止し(quenched)、水で希釈した。所望の生成物をジクロロメタン中で抽出し、乾燥させ、濃縮した。油性の生成物5を順相上でのフラッシュクロマトグラフィー(固体装填)によりEtOAcおよびヘキサン類を溶離液として用いて精製すると、赤色固体が得られた(5g、収率71%)。6Cl−Trp(Boc)−Ni−S−BPB、5: M+H 計算値 761.20、M+H 実測値 761.34; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.58 (m, 11H,
Boc + CH2); 1.84 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 2.24 (m, 2H, CH2); 3.00 (m, 1H, CHα); 3.22 (m, 2H, CH2); 3.45および4.25 (AB系, 2H, CH2 (ベンジル), J= 12.8Hz); 4.27 (m, 1H, CHα); 6.65 (d, 2H); 6.88 (d, 1H); 7.07 (m, 2H); 7.14 (m, 2H); 7.28 (m, 3H); 7.35-7.39 (m, 2H); 7.52 (m, 2H); 7.96 (d, 2H); 8.28 (m, 2H)。
(1/3、44mL)の50℃の溶液に、化合物5(5g、6.6mmol、1等量)のMeOH(10ml)中における溶液を滴加した。その出発物質は3〜4時間以内に見えなくなった。次いでその酸性溶液を氷浴で0℃に冷却し、Na2CO3(3.48g、33mmol、5等量)の水溶液で停止した。メタノールを除去し、さらに8等量のNa2CO3(5.57g、52mmol)をその懸濁液に添加した。ニッケルを捕捉するEDTA二ナトリウム塩二水和物(4.89g、13.1mmol、2等量)およびその懸濁液を2時間攪拌した。Fmoc−OSu(2.21g、6.55mmol、1.1等量)のアセトン(100mL)中における溶液を添加し、その反応を一夜攪拌した。その後、その反応をジエチルエーテルおよび1N HClで希釈した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の生成物7を順相上でアセトンおよびジクロロメタンを溶離液として用いて精製すると、白色の泡状物質が得られた(2.6g、収率69%)。Fmoc−6Cl−Trp(Boc)−OH、7: M+H 計算値 561.17、M+H
実測値 561.37; 1H NMR (CDCl3) 1.63 (s, 9H, Boc); 3.26 (m, 2H, CH2); 4.19 (m, 1H,
CH); 4.39 (m, 2H, CH2); 4.76 (m, 1H); 5.35 (d, 1H, NH); 7.18 (m, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.39 (m, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.14 (bs, 1H)。
[00193] ペプチドミメティック大環状化合物を前記のように、および下記のように合
成、精製および分析した(Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122:5891-5892 (2000); Schafmeister & Verdine, J. Am. Chem. Soc. 122:5891 (2005); Walensky et al., Science 305:1466-1470 (2004);および米国特許第7,192,713号)。2個以上の天然存在アミノ酸を対応する合成アミノ酸で置き換えることにより、ペプチドミメティック大環状化合物をデザインした。iおよびi+4、ならびにiおよびi+7の位置において置換を行なった。ペプチド合成を、手動または自動ペプチド合成装置(Applied
Biosystems、モデル433A)上のどちらかで、固相条件、rink amide AM樹脂(Novabiochem)、およびFmoc主鎖保護基化学を用いて実施した。天然のFmoc保護されたアミノ酸(Novabiochem)のカップリングに関して、10当量のアミノ酸および1:1:2のモル比のカップリング試薬HBTU/HOBt(Novabiochem)/DIEAを用いた。非天然アミノ酸(4当量)を1:1:2のモル比のHATU(Applied Biosystems)/HOBt/DIEAを用いてカップリングさせた。その合成ペプチドのN末端をアセチル化し、一方でC末端をアミド化した。
クロマトグラフィー(HPLC)(Varian ProStar)により達成し、純粋な化合物を得た。その純粋な生成物の化学組成をLC/MS質量分析(Agilent 1100 HPLCシステムとインターフェースで接続されたMicromass LCT)およびアミノ酸分析(Applied Biosystems、モデル420A)により確認した。
ジアルキン架橋されたペプチドミメティック大環状化合物の合成において用いた。完全に保護された樹脂に結合したペプチドを、PEG−PS樹脂上で(装填0.45mmol/g)0.2mmolスケールで合成した。一時的なFmoc基の脱保護を、その樹脂に結合したペプチドのDMF中20%(v/v)ピペリジンによる3×10分間の処理により達成した。NMP(3回)、ジクロロメタン(3回)およびNMP(3回)による洗浄後、それぞれの連続するアミノ酸のカップリングを、適切な予め活性化したFmoc−アミノ酸誘導体と共に1×60分間インキュベートすることにより達成した。全ての保護されたアミノ酸(0.4mmol)をNMP中で溶解させ、HCTU(0.4mmol)およびDIEA(0.8mmol)で活性化した後、そのカップリング溶液を脱保護された樹脂に結合したペプチドに移した。カップリングが完了した後、その樹脂を次の脱保護/カップリングサイクルに備えて洗浄した。アミノ末端のアセチル化をNMP中無水酢酸/DIEAの存在下で実施した。それぞれのカップリングの完了を検証するために、完全に組み立てた樹脂に結合したペプチドのアリコートから得た切断および脱保護した試料のLC−MS分析を成し遂げた。典型的な例では、テトラヒドロフラン(4ml)およびトリエチルアミン(2ml)を40mlガラスバイアル中でそのペプチド樹脂(0.2mmol)に添加し、10分間振盪した。次いでPd(PPh3)2Cl2(0.014g、0.02mmol)およびヨウ化銅(0.008g、0.04mmol)を添加し、得られた反応混合物を大気に開放しながら16時間機械的に振盪した。ジイン環化した樹脂に結合したペプチドをTFA/H2O/TIS(95/5/5 v/v)を用いた室温で2.5時間の処理により脱保護し、固体支持体から切断した。その樹脂の濾過後、そのTFA溶液を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、遠心分離すると、所望の生成物が固体として得られた。その粗生成物を分取HPLCにより精製した。
ドミメティック大環状化合物の合成において用いた。完全に保護された樹脂に結合したペプチドを、Rink amide MBHA樹脂上で(装填0.62mmol/g)0.1mmolスケールで合成した。一時的なFmoc基の脱保護を、その樹脂に結合したペプチドのNMP中25%(v/v)ピペリジンによる2×20分間の処理により達成した。NMPおよびジクロロメタンを大規模に(extensive)流して洗浄した後、それぞれの連続するアミノ酸のカップリングを、適切な予め活性化したFmoc−アミノ酸誘導体と共に1×60分間インキュベートすることにより達成した。全ての保護されたアミノ酸(1mmol)をNMP中で溶解させ、HCTU(1mmol)およびDIEA(1mmol)で活性化した後、そのカップリング溶液を脱保護された樹脂に結合したペプチドに移した。カップリングが完了した後、その樹脂を次の脱保護/カップリングサイクルに備えて大規模に流して洗浄した。アミノ末端のアセチル化をNMP/NMM中無水酢酸/DIEAの存在下で実施した。それぞれのカップリングの完了を検証するために、完全に組み立てた樹脂に結合したペプチドのアリコートから得た切断および脱保護した試料のLC−MS分析を成し遂げた。典型的な例では、そのペプチド樹脂(0.1mmol)をDCMで洗浄した。樹脂をマイクロ波バイアル中に装填した。その容器を排気し、窒素でパージした。モリブデンヘキサカルボニル(0.01等量、Sigma Aldrich 199959)を添加した。無水シクロベンゼンをその反応容器に添加した。次いで2−フルオロフェノール(1等量、Sigma Aldrich F12804)を添加した。次いでその反応物をマイクロ波中に装填し、130℃で10分間維持した。反応は完了のために時間を延長する(be pushed a subsequent time)必要がある可能性がある。そのアルキンメタセシスした樹脂に結合したペプチドを、TFA/H2O/TIS(94/3/3 v/v)を用いた室温で3時間の処理により脱保護し、固体支持体から切断した。その樹脂の濾過後、そのTFA溶液を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、遠心分離すると、所望の生成物が固体として得られた。その粗生成物を分取HPLCにより精製した。
e”はノルロイシンを表し、“Aib”は2−アミノイソ酪酸を表し、“Ac”はアセチルを表し、そして“Pr”はプロピオニルを表す。“$”として表されるアミノ酸は、1個の二重結合を含む全炭素(all−carbon)クロスリンカーにより連結されたアルファ−Me S5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$r5”として表されるアミノ酸は、1個の二重結合を含む全炭素により連結されたアルファ−Me
R5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$s8”として表されるアミノ酸は、1個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Me S8−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$r8”として表されるアミノ酸は、1個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Me R8−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“Ahx”はアミノシクロヘキシルリンカーを表す。そのクロスリンカーは、それぞれのアミノ酸のアルファ炭素の間に8個または11個の炭素原子を含む線状全炭素クロスリンカーである。“$/”として表されるアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Me
S5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$/r5”として表され
るアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Me R5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$/s8”として表されるアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Me S8−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$/r8”として表されるアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Me R8−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“Amw”として表されるアミノ酸は、アルファ−Me トリプトファンアミノ酸である。“Aml”として表されるアミノ酸は、アルファ−Me ロイシンアミノ酸である。“Amf”として表されるアミノ酸は、アルファ−Me フェニルアラニンアミノ酸である。“2ff”として表されるアミノ酸は、2−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。“3ff”として表されるアミノ酸は、3−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。“St”として表されるアミノ酸は、2個のペンテニル−アラニン オレフィン側鎖を含むアミノ酸であり、そのそれぞれが示したような別のアミノ酸に架橋されている。“St//”として表されるアミノ酸は、2個の架橋されていないペンテニル−アラニン オレフィン側鎖を含むアミノ酸である。“%St”として表されるアミノ酸は、2個のペンテニル−アラニン オレフィン側鎖を含むアミノ酸であり、そのそれぞれが示したような別のアミノ酸に完全飽和炭化水素架橋により架橋されている。“Ba”として表されるアミノ酸はベータ−アラニンである。架橋されたアミノ酸の表記(例えば“$er8”または“$zr8”)内の小文字の“e”または“z”は、二重結合の立体配置(それぞれEまたはZ)を表す。他の文脈において、“a”または“f”のような小文字は、Dアミノ酸(例えばそれぞれD−アラニン、またはD−フェニルアラニン)を表す。“NmW”として表記されるアミノ酸はN−メチルトリプトファンを表す。“NmY”として表記されるアミノ酸はN−メチルチロシンを表す。“NmA”として表記されるアミノ酸はN−メチルアラニンを表す。“Kbio”はビオチン基がリジン残基の側鎖のアミノ基に結合したものを表す。“Sar”として表記されるアミノ酸はサルコシンを表す。“Cha”として表記されるアミノ酸はシクロヘキシルアラニンを表す。“Cpg”として表記されるアミノ酸はシクロペンチルグリシンを表す。“Chg”として表記されるアミノ酸はシクロヘキシルグリシンを表す。“Cba”として表記されるアミノ酸はシクロブチルアラニンを表す。“F4I”として表記されるアミノ酸は4−ヨードフェニルアラニンを表す。“7L”はN15同位体ロイシンを表す。“F3Cl”として表記されるアミノ酸は3−クロロフェニルアラニンを表す。“F4cooh”として表記されるアミノ酸は4−カルボキシフェニルアラニンを表す。“F34F2”として表記されるアミノ酸は3,4−ジフルオロフェニルアラニンを表す。“6clW”として表記されるアミノ酸は6−クロロトリプトファンを表す。“$rda6”として表記されるアミノ酸は、ジアルキン結合により第2のアルキニルアミノ酸に架橋されたアルファ−Me R6−ヘキシニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表す。“$da5”として表記されるアミノ酸はアルファ−Me S5−ペンチニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表し、ここでそのアルキンは第2のアルキニルアミノ酸とのジアルキン結合の半分を形成している。“$ra9”として表記されるアミノ酸は、アルキンメタセシス反応により第2のアルキニルアミノ酸と架橋されたアルファ−Me R9−ノニニル−アラニン アルキニルアミノ酸を表す。“$a6”として表記されるアミノ酸は、アルキンメタセシス反応により第2のアルキニルアミノ酸と架橋されたアルファ−Me S6−ヘキシニル−アラニン アルキニルアミノ酸を表す。表記“iso1”または“iso2”は、ペプチドミメティック大環状化合物が単一異性体であることを示す。
“Cou6”、“Cou7”および“Cou8”として表記されるアミノ酸は、それぞれ下記の構造を表す:
ロスリンカーの構造内の二重結合の立体配置(E対Z)のため、1種類より多くの異性体で得られる。そのような異性体は従来のクロマトグラフィー法により分離することができ、または分離することができない。一部の態様において、一方の異性体は他方の異性体と対比して向上した生物学的特性を有する。1態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のEクロスリンカーオレフィン異性体はそのZカウンターパートと対比してより良好な可溶性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性を有する。別の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のZクロスリンカーオレフィン異性体はそのEカウンターパートと対比してより良好な可溶性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性を有する。
Exact Mass:厳密な質量
Molecular Weight:分子量
[00204] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は表2aにおいて
示されるペプチドミメティック大環状化合物を除外する:
示されるようなペプチドミメティック大員環構造を含まない。
されるペプチドミメティック大環状化合物を除外する:
示されるようなペプチドミメティック大員環構造を含まない。
[00209] ペプチド46(表2b)との共結晶化のために、DMSO中100mMスト
ック溶液からの化学量論量の化合物をゼブラフィッシュMDMXタンパク質溶液に添加し、4℃で一夜静置しておいた後、結晶化実験を準備した。手順はPopowiczらにより記載された手順に類似しており、下記に記載するように一部を変更した。タンパク質(残基15〜129、L46V/V95L)を大腸菌BL21(DE3)発現系からpET
15bベクターを用いて得た。細胞を37℃で増殖させ、0.7のOD600において1mM IPTGで誘導した。細胞を23℃でさらに18時間増殖させておいた。タンパク質を、50mM NaPO4、pH 8.0、150mM NaCl、2mM TCEPで緩衝したNi−NTアガロース、続いてSuperdex 75を用いて精製し、次いで濃縮して24mg/mlにした。その緩衝液を結晶化実験のために20mM Tris、pH 8.0、50mM NaCl、2mM DTTに交換した。初期結晶をNextal(Qiagen) AMS screen #94を用いて得て、最終的な最適化されたリザーバーは2.6M AMS、75mM Hepes、pH 7.5であった。結晶はルーチン的に4℃において薄い平板として成長し、それらを濃縮(3.4 M)マロネートを含有する溶液を通して引き(pulling)、続いて液体窒素中でフラッシュ冷却、貯蔵、および輸送することによりそれを凍結保護した。
および波長0.97929Åでデータ収集を実施した。そのビームラインはRayonix 225−HE検出器を備えていた。データ収集に関して、結晶を、0.8秒の暴露時間を用いて、180°を通して1°のきざみ幅で回転させた。データをMosflm/scala(CCP4;The CCP4 Suite: Programs for Protein Crystallography. Acta Crystallogr. D50, 760-763 (1994); P.R. Evans. Joint CCP4 and ESF-EACBM Newsletter 33, 22-24 (1997)を参照)を用いて空間群C2(単位格子:a=109.2786、b=81.0836、c=30.9058Å、α=90、β=89.8577、γ=90°)で処理および整理した。プログラムMolrep(CCP4;A.Vagin & A. Teplyakov. J. Appl. Cryst. 30, 1022-1025 (1997)を参照)を用いた分子置換を、Popowicz
らにより決定された構造のMDMX構成要素(2Z5S;G.M. Popowicz, A. Czarna, U. Rothweiler, A. Szwagierczak, M. Krajewski, L. Weber & T.A. Holak. Cell Cycle 6, 2386-2392 (2007)を参照)を用いて実施し、非対称単位での2つの分子を同定した。ゼブラフィッシュMDMXのまさにその2個の分子のプログラムRefmac(CCP4;G.N. Murshudov, A.A. Vagin & E.J. Dodson. Acta Crystallogr. D53, 240-255 (1997)を参照)を用いた初期精密化は、結果として0.3424のR因子(Rfree=0.3712)ならびに結合(0.018Å)および角度(1.698°)に関するrmsd値をもたらした。Gln19で始まり脂肪族のステープル(staple)の全てが含まれるステープルで留められた(stapled)ペプチド構成要素に関する電子密度は非常に明確であった。CNX(Accelrys)による2.3Åの解像度に対するデータを用いたさらなる精密化は、結果として十分に精密化された(Rf=0.2601、Rfree=0.3162、rmsd結合=0.007Åおよびrmsd角=0.916°)モデル(MDMXからの1448個の原子、ステープルで留められたペプチドからの272個の原子および46個の水分子からなる)をもたらした。
[00212] ペプチド溶液を、Jasco J−815分光偏光計(Jasco Inc
.、メリーランド州イーストン)をJasco Spectra Manager Ver.2システムソフトウェアと共に用いてCD分光法により分析した。ペルチェ温度制御装置を用いて光学セルの温度制御を維持した。結果は等式[θ]=θobs・MRW/10*l*cから計算されるような平均モル楕円率[θ](deg cm2 dmol−1)として表され、ここでθobsはミリ度での観察された楕円率であり、MRWはペプチドの平均残基重量(ペプチド分子量/残基数)であり、lはセンチメートルでのそのセルの光路長であり、そしてcはmg/mlでのペプチド濃度である。ペプチド濃度はアミノ酸分析により決定した。ペプチドのストック溶液を穏和な(benign)CD緩衝液(20mMリン酸、pH2)中で調製した。そのストックを用いて、10mm経路長セルで
の分析のために、穏和なCD緩衝液または50%トリフルオロエタノール(TFE)を含むCD緩衝液のどちらかにおける0.05mg/mlのペプチド溶液を調製した。ペプチド溶液の可変波長測定を、4℃において195から250nmまで、0.2nmのきざみ幅で、そして走査速度50nm/分で走査した。6回の走査の平均を報告した。
ータを示す:
[00214] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施された:
1. MDM2(組織内、41kD)をFP緩衝液(高塩濃度緩衝液−200mM NaCl、5mM CHAPS、pH 7.5)中に希釈して、10μMの使用ストック溶液を作る。
質ストックの2または3倍系列希釈を、最後の希釈点において1桁nM濃度に達するように行う。
[00215] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施された:
1. MDM2(組織内、41kD)をFP緩衝液(高塩濃度緩衝液−200mM NaCl、5mM CHAPS、pH 7.5)中に希釈して、84nM(2×)の使用ストック溶液を作る。
[00216] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施された:
1. MDMX(組織内、40kD)をFP緩衝液(高塩濃度緩衝液−200mM NaCl、5mM CHAPS、pH 7.5)中に希釈して、10μMの使用ストック溶液を作る。
質ストックの2または3倍系列希釈を、最後の希釈点において1桁nM濃度に達するように行う。
0μMに希釈する(1:10希釈)。次いで、水により100μMから10μMに希釈し(1:10希釈)、次いでFP緩衝液で10μMから40nMに希釈する(1:250希釈)。これが使用溶液であり、それはウェル中で10nMの濃度であろう(1:4希釈)。その希釈したFAM標識ペプチドを暗所で使用まで保存する。
[00217] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施された:
1. MDMX(組織内、40kD)をFP緩衝液(高塩濃度緩衝液−200mM NaCl、5mM CHAPS、pH 7.5)中に希釈して、300nM(2×)の使用ストック溶液を作る。
[00218] p53−His6タンパク質(His6は配列番号:1501として開示)
(30nM/ウェル)を室温で96ウェルImmulonプレートのウェル中で一夜コートする。その実験の日に、プレートを自動化されたELISAプレート洗浄機を用いて1×PBS−Tween 20(0.05%)で洗浄し、ELISA Micro well Blockingを用いて室温で30分間ブロッキングし;過剰なブロッキング剤を、プレートを1×PBS−Tween 20(0.05%)で洗浄することにより洗い落とす。ペプチドを10mM DMSOストックから滅菌水中で500μM使用ストックに希釈し、さらなる希釈はDMSOの濃度を試料にわたって一定に保つために0.5% DMSO中で行う。そのペプチドをウェルに50μl体積中で2×所望濃度で入れ、続いて希釈したGST−MDM2またはGST−HMDXタンパク質(終濃度:10nM)を添加する。試料を室温で2時間インキュベートし、プレートをPBS−Tween 20(0.05%)で洗浄した後、HRP安定化緩衝液中で0.5μg/mlに希釈した100μlのHRPコンジュゲート抗GST抗体[Hypromatrix、INC]を添加する。検出抗体と共に30分間インキュベートした後、プレートを洗浄し、ウェルあたり100μlのTMB−E基質溶液と共に30分間までインキュベートし;反応を1M HCLを用いて停止し、マイクロプレートリーダー上で450nmにおいて吸光度を測定する。データをGraph Pad PRISMソフトウェアを用いて分析する。
[00219] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施された:
細胞を蒔く:アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理し、計数し、予め決められた密度で96ウェルプレートに蒔く。下記の細胞密度を使用するそれぞれの細胞株に関して用いる:
・SJSA−1:7500細胞/ウェル
・RKO:5000細胞/ウェル
・RKO−E6:5000細胞/ウェル
・HCT−116:5000細胞/ウェル
・SW−480:2000細胞/ウェル
・MCF−7:5000細胞/ウェル
[00220] 試験の日に、培地を室温において11%FBSを含む新しい培地(アッセイ
培地)と取り替える。ウェルあたり180μLのアッセイ培地を添加する。細胞を含まない対照ウェルには200μlの培地を入れる。
・20μlの10×所望濃度を適切なウェルに添加して、ウェル中で合計200μlの体積中で終濃度を達成する。(20μlの300μMペプチド+180μlの培地中の細胞=ウェル中で200μlの体積中で30μMの終濃度)。ピペットを用いて穏やかに数回混合する。従って、用いられる終濃度範囲は30、10、3、1、0.3、0.1、0.03および0μMであろう(強力なペプチドに関してはさらなる希釈が含まれる)。
・Invitrogen細胞培養培地
i.Falcon 96ウェル透明細胞培養処理プレート(Nunc 353072)
・DMSO(Sigma D 2650)
・RPMI 1640(Invitrogen 72400)
・MTT(Promega G4000)
[00224] 機器:吸光度の読み取りのためのマルチプレートリーダー(Synergy
2)。
用いる:“+”は30μMより大きい値を表し、“++”は15μMより大きく30μM以下の値を表し、“+++”は5μMより大きく15μM以下の値を表し、そして“++++”は5μM以下の値を表す。“IC50比”は、p53−/−細胞における平均IC50と対比したp53+/+細胞における平均IC50の比率を表す。
[00226] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施された:
細胞を蒔く:
・アッセイの前日に、SJSA1細胞をトリプシン処理し、計数し、96ウェルプレートにおいて7500細胞/100μl/ウェルの密度で蒔く。
・DMSO中でペプチドの10mMストックを調製する。そのストックを1:3希釈スキームを用いてDMSOを希釈液として用いて系列希釈して、10、3.3、1.1、0.33、0.11、0.03、0.01mM溶液を得る。その系列DMSO希釈したペプチドを、滅菌水を用いて33.3倍希釈する。これはある範囲の10×使用ストックを与える。また、対照ウェルに関してDMSO/滅菌水(3%DMSO)混合物も調製する。
・10μlの10×所望濃度を適切なウェルに添加して、ウェル中で合計100μlの体積中で終濃度を達成する。(10μlの300μMペプチド+90μlの培地中の細胞=ウェル中で100μlの体積中で30μMの終濃度)。従って、用いられる終濃度範囲は30、10、3、1、0.3および0μMであろう。
・その溶解物の総タンパク質含有量を、ThermofisherからのBCAタンパク質検出キットおよびBSA標準を用いて測定する。典型的には、ウェルあたり約6〜7μgのタンパク質が予想される。
業者の説明書通りに従う。50μlの溶解物をそれぞれのウェルに関して用いて、それぞれのウェルを3重(triplicate)で構成する。
・Cell−Based Assay (−)−Nutlin−3(10mM):Cayman Chemicals、カタログ番号600034
・OptiMEM、Invitrogen カタログ番号51985
・Cell Signaling溶解用緩衝液(10X)、Cell signaling technology、カタログ番号9803
・プロテアーゼ阻害剤カクテル錠(ミニ)、Roche Chemicals、カタログ番号04693124001
・ホスファターゼ阻害剤カクテル錠、Roche Chemicals、カタログ番号04906837001
・ヒト総p21 ELISAキット、R&D Systems、DYC1047−5
・停止溶液(1M HCL)、Cell Signaling Technologies、カタログ番号7002
[00232] 機器:微量遠心機−Eppendorf 5415Dおよび吸光度の読み取
りのためのマイクロプレートリーダー(Synergy 2)。
[00233] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施された:
細胞を蒔く:アッセイの前日に、SJSA1細胞をトリプシン処理し、計数し、96ウェルプレートにおいて7500細胞/100μl/ウェルの密度で蒔く。試験の日に、培地を新しいRPMI−11%FBS(アッセイ培地)と取り替える。ウェルあたり180μLのアッセイ培地を添加する。細胞を含まない対照ウェルには200μlの培地を入れる。
・DMSO中でペプチドの10mMストックを調製する。そのストックを1:3希釈スキームを用いてDMSOを希釈液として用いて系列希釈して、10、3.3、1.1、0.33、0.11、0.03、0.01mM溶液を得る。その系列DMSO希釈したペプチドを、滅菌水を用いて33.3倍希釈する。これはある範囲の10×使用ストックを与える。また、対照ウェルに関してDMSO/滅菌水(3%DMSO)混合物も調製する。
・10μlの10×所望濃度を適切なウェルに添加して、ウェル中で合計100μlの体積中で終濃度を達成する。(10μlの300μMペプチド+90μlの培地中の細胞=ウェル中で100μlの体積中で30μMの終濃度)。従って、用いられる終濃度範囲は30、10、3、1、0.3および0μMであろう。
[00237] SJSA−1細胞を1日前に透明な平底プレート(Costar、カタログ
番号353072)中に7500細胞/ウェルで100ul/ウェルの増殖培地と共に蒔
き、横列Hの縦列10〜12は培地単独のために空のままにする。アッセイの日に、培地をRPMI 1% FBS培地、ウェルあたり90uLの培地と交換した。
SO中で調製した。次いでペプチドミメティック大環状化合物を100%DMSO中で系列希釈し、次いで滅菌水中でさらに20倍希釈して、それぞれのペプチドミメティック大環状化合物の5%DMSO/水中の使用ストック溶液を500uMから62.5uMまでの範囲の濃度で調製した。
.5% DMSOを含有する培地中で50uM〜6.25uMの終濃度を得た。陰性対照(非溶解性)試料は0.5% DMSOのみであり、陽性対照(溶解性)試料には10uM Melittinおよび1% Triton X−100が含まれる。
ション後、その細胞の形態を顕微鏡により調べ、次いでそのプレートを室温において1200rpmで5分間遠心分離した。それぞれのペプチドミメティック大環状化合物および対照試料に関する40uLの上清を透明なアッセイプレートに移す。LDHの放出をCaymenからのLDH細胞毒性アッセイキット(カタログ番号1000882)を用いて測定する。
[00242] Thermo Scientific* BioImage p53−MD
M2再分布アッセイは、薬物化合物または他の刺激に反応したMDM2とのタンパク質相互作用およびGFPタグ化p53の細胞内転位置(cellular translocation)をモニターする。組み換えCHO−hIR細胞は増強緑色蛍光タンパク質(EGFP)のC末端に融合したヒトp53(1−312)ならびにPDE4A4およびMDM2(1−124)の間の融合タンパク質であるPDE4A4−MDM2(1−124)を安定発現する。それらは実験条件のp53およびMDM2の相互作用への作用を測定するためのすぐに使えるアッセイ系を提供する。画像化および分析はHCSプラットフォームを用いて実施する。
/ml Geneticin、1mg/ml Zeocinおよび10% FBSを補ったHam’s F12培地中で定期的に維持する。細胞を、アッセイを行う18〜24時間前に培地を用いてウェルあたり7000細胞/100μlの密度で96ウェルプレート中に蒔く。次の日に、培地を新しくして、PD177を3μMの終濃度になるように細胞に添加してフォーカス形成を活性化する。対照ウェルはPD−177溶液なしのままにする。PD177による刺激の24時間後、細胞をOpti−MEM培地で1回洗浄し、50μLのPD−177(6μM)を補ったOpti−MEM培地を細胞に添加する。ペプチドを10mM DMSOストックから滅菌水中で500μMの使用ストックに希釈し、さらなる希釈はDMSOの濃度を試料にわたって一定に保つために0.5% DMSO中で行う。最終的な最も高いDMSO濃度は0.5%であり、それを陰性対照として用いる。Cayman ChemicalsのCell−Based Assay (−)−Nutlin−3(10mM)を陽性対照として用いる。Nutlinをペプチドと同じ希釈スキームを用いて希釈する。50μlの2×所望濃度を適切なウェルに添加して、最終的な所望濃度を達成する。次いで細胞をペプチドと共に、加湿した5%CO2雰囲気中で37℃において6時間インキュベートする。インキュベーション期間の後、細胞を、培地を穏やかに吸引して除き、ウェルあたり150μlの固定溶液を室温で20分間添加することにより固定する。固定された細胞を各回ウェルあたり200μlのPBSで4回洗浄
する。最後の洗浄の終了時に、100μlの1μM Hoechst染色溶液を添加する。密封したプレートを暗所で少なくとも30分間インキュベートし、PBSで洗浄して過剰な染色液を除去し、PBSをそれぞれのウェルに添加する。プレートを4℃において暗所で3日間まで保管することができる。p53/MDM2の転位置を、Cellomics Arrayscan機器上で分子転位置モジュールを用いて、10×対物レンズ、XF−100フィルターセットを用いて、HoechstおよびGFPに関して画像化する。出力パラメーターはMean−CircRINGAveIntenRatio(核および細胞質の平均蛍光強度の比率(ウェル平均))であった。画像分析のために用いられたウェルあたりの最小許容可能細胞数は500細胞に設定した。
[00244] MCF−7乳癌異種移植モデルにおいて胸腺欠損マウスにおける腫瘍増殖の
阻害におけるSP315、SP249およびSP154の有効性を試験するため、異種移植試験を実施した。陰性対照のステープルで留められたペプチド。SP154の点変異(19位においてFがAに)であるSP252も1つの群において試験し;このペプチドはSJSA−1インビトロ生存度アッセイにおいて活性を示さなかった。放出の遅い90日0.72mg 17β−エストラジオール植込錠(Innovative Research、フロリダ州サラソータ)を、腫瘍細胞移植の1日前(−1日目)に首の項部上に皮下(sc)移植した。0日目に、MCF−7腫瘍細胞をメスのヌード(Crl:NU−Foxn1nu)マウスの側腹部中にsc移植した。18日目に、結果として生じたsc腫瘍をカリパスを用いて測定してそれらの長さおよび幅を決定し、マウスの体重を量った。腫瘍サイズを式(長さ×幅2)/2を用いて計算し、立方ミリメートル(mm3)として表した。85.3mm3より小さい、または417.3mm3より大きい腫瘍を有するマウスはその後の群形成から除外した。13のマウスの群(群あたり10匹のマウス)を、ランダム化により、群の平均腫瘍サイズが本質的に同等(群の平均±群の標準偏差=180.7±17.5mm3)であるように形成した。
mMヒスチジン緩衝生理食塩水(pH7)中で50mg/mLの濃度においてMPEG(2K)−DSPEを含有するビヒクル中で配合したペプチドから調製した。この配合物をその試験の期間に関して1回調製した。このビヒクルをその後の試験においてビヒクル対照として用いた。
群1には、18〜39日目に週あたり3回8mL/kg体重で静脈内(iv)投与するビヒクルを与えた。群2および3には、SP154をそれぞれ週あたり3回30mg/kgまたは週あたり2回40mg/kgでのiv注射として与えた。群4には、6.7mg/kgのSP249を週あたり3回iv注射として与えた。群5、6、7および8には、SP315をそれぞれ週あたり3回26.7mg/kg、週あたり2回20mg/kg、週あたり2回30mg/kg、または週あたり2回40mg/kgでのiv注射として与えた。群9には、30mg/kgのSP252を週あたり3回iv注射として与えた。
した。腫瘍体積の点での結果を図3〜6において示し、ビヒクル群と比較した腫瘍増殖阻害、体重変化、および20%以上体重が減少した、または死んだマウスの数を表9において示す。腫瘍増殖阻害(TGI)は、%TGI=100−[(腫瘍体積処置(x日目)−腫瘍体積処置(18日目))/(腫瘍体積ビヒクル陰性対照(x日目)−腫瘍体積ビヒクル陰性対照(18日目))*100として計算され、ここでx=処置の作用を評価した日である。ビヒクル陰性対照群である群1は、この腫瘍モデルに関して良好な腫瘍増殖速度を示した。
マウスが処置の間に死に、これはこの投与計画が許容可能ではなかったことを示している。週あたり3回の30mg/kgのSP154の投与計画は十分に許容され、84%のTGIをもたらした。
マウスが処置の間に死に、これはこの投与計画が許容可能ではなかったことを示している。
の減少または死亡を示さなかった。週あたり2回の40mg/kgのSP315の投与は最高のTGI(92%)をもたらした。週あたり3回の26.7mg/kgのSP315、週あたり2回の20mg/kg、週あたり2回の30mg/kgの投与計画は、それぞれ86、82、および85%のTGIをもたらした。
SP252に関して、週あたり3回の30mg/kgの投与は十分に許容され、体重の減少または死亡を示さなかった。32日目までに88%のTGIが示されたが、そのTGIは39日目までに41%まで低減した。
[00255] ペプチドミメティック大環状化合物をまずニート(neat)N,N−ジメ
チルアセトアミド(DMA、Sigma−Aldrich、38840−1L−F)中で溶解させて20〜140mg/mLの濃度範囲にわたる20×ストック溶液を作る。そのDMAストック溶液を2% Solutol−HS−15、25mMヒスチジン、45mg/mLマンニトールを含有する水性ビヒクル中で20倍希釈して、5% DMA、2%
Solutol−HS−15、25mMヒスチジン、45mg/mLマンニトール中1〜7mg/mLのペプチドミメティック大環状化合物の終濃度を得る。その最終溶液をピペッティングまたは軽いボルテックスを繰り返すことにより穏やかに混合し、次いでその最終溶液を室温において超音波水浴中で10分間超音波処理する。次いでフードライト(hood light)の下で7×視覚拡大鏡を用いて注意深い目視観測を実施して、沈殿が底の上に、または懸濁液として存在するかどうかを決定する。追加の濃度範囲を必要に応じて試験して、それぞれのペプチドミメティック大環状化合物に関する最大溶解限度を決定する。
[00257] 位置“i”においてR8アミノ酸および位置“i+7”においてS5アミノ酸を含むペプチドミメティック大環状化合物前駆体を、実施例2において記述したように調製した。位置“i+3”におけるアミノ酸は、固相合成の間に組み込まれたBoc保護されたトリプトファンであった。具体的には、下記に示したBoc保護されたトリプトファ
ンアミノ酸(例えばNovabiochemから商業的に入手可能である)を、固相合成の間に用いた:
行った。環化後に得られた組成物がトランスオレフィン(“iso2”、E立体配置における二重構造を含む)を含むクロスリンカーを有するペプチドミメティック大環状化合物を主に含有することを、HPLC分析により決定した。予想外にも、90:10の比率がtransおよびcis生成物に関してそれぞれ観察された。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬で
あり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[2]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[3]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比してMDM2またはMDMXへの向上した結合親和性を有する、[1]または[2]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[4]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したMDMX対MDM2への結合親和性の比率を有する、[1]または[2]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[5]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのp53陽性腫瘍細胞株に対する抗腫瘍有効性を有する、[1]または[2]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[6]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのp53陽性腫瘍細胞株におけるアポトーシスの誘導を示す、[1]または[2]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[7]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したp53陽性対p53陰性または変異体腫瘍細胞株に関するインビトロ抗腫瘍有効性比率を有する、[1]または[2]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[8]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのp53陽性腫瘍に対する抗腫瘍有効性を有する、[1]または[2]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[9]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのp53陽性腫瘍におけるアポトーシスの誘導を有する、[1]または[2]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[10]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞透過性を有する、[1]または[2]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[11]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有する、[1]または[2
]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[12]Xaa5がGluまたはそのアミノ酸アナログである、[1]〜[11]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[13]Xaa5がGluまたはそのアミノ酸アナログであり、該ペプチドミメティック大環状化合物が、Xaa5がAlaである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した特性、例えば向上した結合親和性、向上した可溶性、向上した細胞有効性、向上したヘリックス性、向上した細胞透過性、向上したインビボもしくはインビトロ抗腫瘍有効性、または向上したアポトーシスの誘導を有する、[12]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[14]それぞれのEが独立してAla(アラニン)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)から選択されるアミノ酸である、[1]または[2]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[15][D]vが−Leu1−Thr2である、[1]または[2]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[16]wが3〜10である、前記の[のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[17]wが3〜6である、[16]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[18]wが6〜10である、[16]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[19]wが6である、[16]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[20]vが1〜10である、前記の[のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[21]vが2〜10である、[20]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[22]vが2〜5である、[20]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[23]vが2である、[20]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[24]表1、表1a、表1b、または表1c中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有し:
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;
nは1〜5の整数である];
かつ該ペプチドミメティック大環状化合物が表2aまたは2bのペプチドミメティック大環状化合物ではない、前記ペプチドミメティック大環状化合物。
[25]それぞれのEが独立してAla(アラニン)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)から選択されるアミノ酸である、[24]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[26][D]vが−Leu1−Thr2である、[24]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[27]表1、表1a、表1b、または表1c中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有し:
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、
もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は6であり;
nは1〜5の整数である];
ここで、w>2であり、Eにより表される最初の2つのアミノ酸のそれぞれは無電荷の側鎖または負に荷電した側鎖を含み、
ただし、該ペプチドミメティック大環状化合物は表2aのペプチドミメティック大環状化合物ではなく、かつ下記の配列を有さず:
Ac−RTQATF$r8NQWAibANle$TNAibTR−NH2、
Ac−$r8SQQTFS$LWRLLAibQN−NH2、
Ac−QSQ$r8TFSNLW$LLAibQN−NH2、
Ac−QS$r5QTFStNLW$LLAibQN−NH2、または
Ac−QSQQ$r8FSNLWR$LAibQN−NH2、
ここでAibは2−アミノイソ酪酸を表し、$は1個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Me S5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸を表し、$r5は1個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Me R5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸を表し、そして$r8は1個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Me R8−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸を表す、前記ペプチドミメティック大環状化合物。
[28]それぞれのEが独立してAla(アラニン)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)から選択されるアミノ酸である、[27]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[29][D]vが−Leu1−Thr2である、[27]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[30]Eにより表される最初のC末端アミノ酸および/または2番目のC末端アミノ酸が疎水性側鎖を含む、[27]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[31]疎水性側鎖が大きい疎水性側鎖である、[30]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[32]表1、表1a、表1b、または表1c中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有し:
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は6であり;
nは1〜5の整数であり;そして
w>2である];ここで、Eにより表される3番目のアミノ酸は大きい疎水性側鎖を含み、
ただし、該ペプチドミメティック大環状化合物は表2aのペプチドミメティック大環状化合物ではなく、かつ下記の配列:
Ac−Q$r8QQTFSN$WRLLAibQN−NH2
を有しない、前記ペプチドミメティック大環状化合物。
[33]Eにより表される3番目のアミノ酸以外のそれぞれのEが、Ala(アラニン
)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)から選択されるアミノ酸である、[32]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[34][D]vが−Leu1−Thr2である、[32]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[35]Eにより表される最初の2つのアミノ酸のそれぞれが無電荷の側鎖または負に荷電した側鎖を含む、[32]〜[34]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[36]Eにより表される3番目のアミノ酸が、イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびチロシン(Y)からなる群から選択されるアミノ酸である、[32]〜[34]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[37]L1およびL2が独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、またはヘテロシクロアリーレンであり、それぞれが場合によりR5で置換されている、[1]〜[36]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[38]L1およびL2が独立してアルキレンまたはアルケニレンである、[1]〜[36]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[39]Lがアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、[1]〜[36]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[40]Lがアルキレンである、[39]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[41]LがC3〜C16アルキレンである、[40]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[42]LがC10〜C14アルキレンである、[41]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[43]R1およびR2が独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている、[1]〜[42]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[44]R1およびR2がHである、[1]〜[43]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[45]R1およびR2が独立してアルキルである、[1]〜[44]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[46]R1およびR2がメチルである、[45]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[47]x+y+z=6である、[1]〜[46]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[48]uが1である、[1]〜[47]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[49]ペプチドミメティック大環状化合物が表2aまたは表2bの大環状化合物ではない、[1]〜[48]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[50]それぞれのEがSerもしくはAlaまたはそのアナログである、[1]〜[49]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[51]アミノ酸アナログである少なくとも1個のアミノ酸を含む、[1]〜[50]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[52]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[53]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[54]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[55]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[56]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[57]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[58]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[59]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[60]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[61]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[62]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[63]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[64]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[65]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[66]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[67]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[68]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[69]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[70]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[71]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[72]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[73]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[74]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[75]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[76]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[77]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[78]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[79]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[80]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[81]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
[82]対象に前記の[のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、対象において癌を処置する方法。
[83]癌が頭頚部癌、黒色腫、肺癌、乳癌、および神経膠腫からなる群から選択される、[84]に記載の方法。
[84]対象においてp53および/またはMDM2および/またはMDMXの活性を調節する方法であって、該対象に前記の[のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、前記方法。
[85]対象においてp53およびMDM2の間の、および/またはp53およびMDMXタンパク質の間の相互作用に拮抗する方法であって、該対象に前記の[のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、前記方法。
[86]表1、表1a、表1b、または表1c中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と約60%〜約100%同一であるアミノ酸配列を含む式(I):
ここで、式(I)および(II)の化合物(単数または複数)において、
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
それぞれのBは独立してアミノ酸、
それぞれのR1およびR2は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロゲンで置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つはDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
それぞれのL1、L2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4’−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4およびR4’は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのvおよびwは独立して1〜1000の整数であり;
uは1〜10の整数であり;
それぞれのx、yおよびzは独立して1〜10の整数であり;
それぞれのnは独立して1〜5の整数であり;
それぞれのoは独立して1〜15の整数であり;
それぞれのpは独立して1〜15の整数であり;
“(E)”はトランス二重結合を示し;そして
式(I)および(II)の化合物中に存在するアミノ酸A、Cおよび/またはB(Bがアミノ酸である場合)の1つ以上は保護基を有する側鎖を有する、前記方法。
[87]保護基が窒素原子保護基である、[86]に記載の方法。
[88]保護基がBoc基である、[86]〜[87]のいずれか1項に記載の方法。
[89]保護基を有するアミノ酸の側鎖が保護されたインドールを含む、[87]〜[
88]のいずれか1項に記載の方法。
[90]その側鎖上に保護基を有するアミノ酸がトリプトファン(W)であり、それがそのインドール窒素上の保護基により保護されている、[89]に記載の方法。
[91]その側鎖上に保護基を有するアミノ酸がトリプトファン(W)であり、それがそのインドール窒素上でBoc基により保護されている、[90]に記載の方法。
[92]式IIの化合物を触媒と接触させる工程の後、式(I)の化合物が、Z異性体である対応する化合物と等しい、またはそれよりも多い量で得られる、[86]〜[91]のいずれか1項に記載の方法。
[93]式IIの化合物を触媒と接触させる工程の後、式(I)の化合物が、Z異性体である対応する化合物よりも2、3、4、5、6、7、8、9、または10倍多い量で得られる、[92]に記載の方法。
[94]触媒がルテニウム触媒である、[86]〜[93]のいずれか1項に記載の方法。
[95]さらに式(I)の化合物を還元剤または酸化剤で処理する工程を含む、[86]〜[94]のいずれか1項に記載の方法。
[96]式(II)の化合物が固体支持体に付着している、[86]〜[95]のいずれか1項に記載の方法。
[97]式(II)の化合物が固体支持体に付着していない、[86]〜[95]のいずれか1項に記載の方法。
[98]さらに保護基(単数または複数)を式(I)の化合物から除去することを含む、[86]〜[97]のいずれか1項に記載の方法。
[99]閉環メタセシスが約20℃から約80℃までの範囲の温度で実施される、[86]〜[98]のいずれか1項に記載の方法。
[100]式(I)のペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、[86]〜[100]のいずれか1項に記載の方法:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも2つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり、ここでLはそのE立体配置において少なくとも1個の二重結合を含み;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000の整数であり;
wは3〜1000の整数であり;
nは1〜5の整数であり;そして
Xaa7はBoc−保護されたトリプトファンである]。
[101]式(I)のペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、[86]〜[99]のいずれか1項に記載の方法:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも2つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり、ここでLはそのE立体配置において少なくとも1個の二重結合を含み;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000の整数であり;
wは3〜1000の整数であり;
nは1〜5の整数であり;そして
Xaa7はBoc−保護されたトリプトファンである]。
[102]式(I)のペプチドミメティック大環状化合物がα−ヘリックスを含む、[86]〜[101]のいずれか1項に記載の方法。
Claims (3)
- 次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり;
Xaa3はPhe(F)または3,4−ジフルオロフェニルアラニンであり;
Xaa 5 がAla(A)またはGlu(E)であり;
Xaa 6 がTyr(Y)であり;
Xaa7はTrp(W)であり;
Xaa 8 がAla(A)であり;
Xaa 9 がGln(Q)であり;
Xaa10はLeu(L)またはホモロイシンであり;
それぞれのEは独立して、Ala(アラニン)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)からなる群から選択されるアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
[D] v が−Leu 1 −Thr 2 であり;
wは3〜1000の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。 - wが3〜6の整数である、請求項1に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- MDM2またはMDMXに結合する、請求項1又は2に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
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