JP3786832B2 - 分解性のヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）アクリレート及びそれから誘導されるゲル及び複合体 - Google Patents

Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は、分解性の結合を有するヘテロ二官能性ポリ（アルキレンオキサイド）及びそれから誘導される複合体に関する。
【０００２】
（発明の背景）
最も普通の形として、ポリ（アルキレンオキサイド）ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は、各末端がヒドロキシル基で終わる線状ポリマーである。
ＨＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ
【０００３】
このポリマーは簡潔な形としてＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨと表され、この場合、−ＰＥＧ−は次の構造単位を表すものとして理解される。
−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂−
（式中、ｎは通常ほぼ１０から２０００の範囲である）
【０００４】
ＰＥＧは、多様な生物技術及び医薬用途において、特に、薬物送達及び薬物表面を修飾して、非汚染性の性能を促進するのに大きな有用性を持つ。
【０００５】
ＰＥＧは毒性がなく、免疫応答を促進する傾向がなく、水中及び多くの有機溶媒中に溶解性がある。ＰＥＧポリマーは不溶性分子に共有結合により結合し、生成するＰＥＧ分子複合体を可溶とすることができる。例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ、Ｐｅｎｄｒｉ及びＢｏｌｉｋａｌは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，３３１−３３６（１９９５）において、水不溶性の薬物タキソール（ｔａｘｏｌ）は、ＰＥＧに結合した場合、水溶性になると述べられている。Ｄａｖｉｓらは、米国特許第４，１７９，３３７号において、ＰＥＧに結合したタンパク質は、腎臓の排除の速度と免疫原性が低下するために、血液循環中の存在時間が向上すると述べている。ポリマーの毒性がないこと及び体内からの排除の速度が医薬品用途での重要な考慮事項である。医薬品用途及び多数の指導的な引用がＨａｒｒｉｓの書籍に記述されている（Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，「Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２）。
【０００６】
ＰＥＧは、一つの末端が比較的不活性なメトキシ基であり、もう一方の末端が容易な化学的修飾を受け易いヒドロキシルであるメトキシ−ＰＥＧ−ＯＨ、または短縮してｍＰＥＧとして普通に使用される。
ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ ｍＰＥＧ
【０００７】
ＰＥＧは、また、グリセロール、ペンタエリスリトール及びソルビトールを含む種々のポリオールにエチレンオキサイドを付加させることにより製造される分岐した形で普通に使用されることもある。例えば、ペンタエリスリトールから製造される、４本の腕を持った分岐ＰＥＧが下記に示される。
Ｃ（ＣＨ₂ＯＨ）_n＋ｎＣ₂Ｈ₄Ｏ→Ｃ［ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ］₄
【０００８】
分岐ＰＥＧは、一般的な形でＲ（−ＰＥＧ−ＯＨ）_nとして表される。この場合、Ｒは、例えば、グリセロールまたはペンタエリスリトールを含む中心のコア分子を表し、ｎは腕の数を表す。
【０００９】
しばしば、ＰＥＧを分子に結合するために、ＰＥＧの「活性化された誘導体」を使用することが必要である。ＰＥＧの末端に位置するヒドロキシル基、または容易な化学的修飾を受け易いもう一方の末端は、例えば、タンパク質、表面、酵素、及びその他を含む他の分子の基と反応するのに好適な官能基によりその基を修飾あるいは置換することにより活性化される。例えば、Ｋ．Ｉｗａｓａｋｉ及びＹ．Ｉｗａｓｈｉｔａにより米国特許第４，６７０，４１７号に記述されているように、カルボキシメチル化されたＰＥＧのサクシンイミジル「活性エステル」は、タンパク質のアミノ基と共有結合を形成する。米国特許第４，６７０，４１７号に記述されている合成を下記に示す。サクシンイミジル基はＮＨＳと表され、タンパク質はＰＲＯ−ＮＨ₂と表され、活性エステルはタンパク質のアミノ基と反応する。
ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ₂−ＮＨＳ＋ＰＲＯ−ＮＨ₂→ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ₂−ＮＨ−ＰＲＯ
【００１０】
ＰＥＧ−ＯＣＨ₂−ＣＯ₂−ＮＨＳ等のサクシンイミジル「活性エステル」は、活性化されたカルボン酸ＰＥＧの普通に使用される形であり、カルボン酸ＰＥＧとＮ−ヒドロキシサクシンイミドとを反応させることにより製造される。
【００１１】
水で膨潤されたゲルであるＰＥＧヒドロゲルは、傷口の被覆及び薬物送達に使用されてきた。ＰＥＧヒドロゲルは、水の添加が不溶性の膨潤ゲルを生成するように、可溶性の親水性ポリマーを化学的に架橋された網目またはマトリックス中に組み入れることにより製造される。薬物として有用な物質は、通常、生体内の送達にはＰＥＧヒドロゲルに共有結合により結合されていない。代わりに、この物質は、架橋されたマトリックス内に捕捉されて、マトリックスの隙間を通り抜ける。不溶性のマトリックスは、体内に無期限に残留して、薬物の放出の制御は通常幾分不正確となる。
【００１２】
これらのヒドロゲルを製造する一つのアプローチは、Ｅｍｂｒｙ及びＧｒａｎｔにより米国特許第４，８９４，２３８号に記述されている。この線状ポリマーの末端は、種々の強固な非分解性の化学結合により結合されている。例えば、線状ＰＥＧは、トリオール及びジイソシアネートと反応させて、水中で非分解性である加水分解に安定なウレタン結合を生成することにより、架橋された網目中に組み入れられる。
【００１３】
ＰＥＧヒドロゲルを製造するための関連するアプローチは、Ｇａｙｅｔ及びＦｏｒｔｉｅｒによりＪ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，３８，１７７−１８４（１９９６）に記述されている。この場合、線状ＰＥＧは、ｐ−ニトロフェニルカルボネートとして活性化され、タンパク質、ウシ血清アルブミンとの反応により架橋された。生成した結合は、加水分解に安定なウレタン基であり、このヒドロゲルは水中で非分解性である。
【００１４】
Ｎ．Ｓ．Ｃｈｕにより米国特許第３，９６３，８０５号に記述されている、別なアプローチにおいては、非分解性のＰＥＧ網目は、多官能性モノマーと混合されたフリーラジカル開始剤の使用により形成された他のポリマーとＰＥＧ鎖をランダムに絡み合わせることにより製造された。Ｐ．Ａ．Ｋｉｎｇは、米国特許第３，１４９，００６号において、高分子量ＰＥＧの光誘起架橋により製造された非分解性のＰＥＧヒドロゲルを記載している。
【００１５】
Ｎａｇａｏｋａらは、米国特許第４，４２４，３１１号において、ＰＥＧメタアクリレートのメチルメタクリレート等の他のコモノマーとの共重合により、ＰＥＧヒドロゲルを製造することを記載している。ビニル重合がポリエチレンの骨格を生成し、それにＰＥＧが結合する。メチルメタクリレートコモノマーは、ゲルに付加的な物理的強度を付加するために添加される。
【００１６】
Ｓａｗｈｎｅｙらは、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６，５８１（１９９３）及び米国特許第５，６２６，８６３号において、ポリグリコリドまたはポリラクチドと末端がアクリレート基であるＰＥＧのブロックコポリマーの製造を記述した。
ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯ−（Ｏ−ＣＨＲ−ＣＯ）_n−Ｏ−ＰＥＧ−Ｏ−（ＣＯ−ＣＨＲ−Ｏ）_n−ＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ₂
（式中、ＲはＣＨ₃−またはＨである）
【００１７】
上記の式において、グリコリドブロックは、−ＯＣＨ₂−ＣＯ−ユニットであり、メチレン基へのメチル基の付加はラクチドブロックを生じ、ｎは２の倍数である。アクリレート基のビニル重合は、ポリエチレン骨格を持つ不溶性の架橋ゲルを生じる。上記のポリマー骨格のポリラクチド及びポリグリコリドセグメントは、エステル基であり、緩慢な加水分解により崩壊を受け易く、その結果、架橋ゲルは緩慢な分解と溶解を起こす。このアプローチは分解性のヒドロゲルを提供する一方で、この構造は、放出を制御するためにタンパク質または他の薬物をヒドロゲルに共有結合で結合する可能性をもたらさない。かくして、薬物送達におけるこれらのヒドロゲルの適用は、ヒドロゲル内に物理的に捕捉されたタンパク質または他の薬物の放出に限定され、放出の動力学を有利に操作する可能性を低減する。
【００１８】
Ｈｕｂｂｅｌｌ，Ｐａｔｈａｋ，Ｓａｗｈｎｅｙ，Ｄｅｓａｉ、及びＨｉｌｌ（米国特許第５，４１０，０１６号、１９９５）は、
タンパク質−ＮＨ−ＰＥＧ−Ｏ₂Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ₂
を長波長のＵＶ光により重合して、結合されたタンパク質を持つＰＥＧアクリレートポリマーを得た。ＰＥＧとタンパク質の間の結合は分解性でなく、タンパク質は、結合されたＰＥＧと共に加水分解により放出されるのみであった。アクリレートポリマーは加水分解により分解し得ないので、ＰＥＧタンパク質誘導体の放出は制御可能でない。
【００１９】
Ｙａｎｇ，Ｍｅｓｉａｎｏ，Ｖｅｎｋａｔａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇｒｏｓｓ，Ｈａｒｒｉｓ及びＲｕｓｓｅｌｌは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７，４８４３−４８５０（１９９５）において、一つの末端にアクリレート基及び第２の末端に活性化されたカルボン酸を有するヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）を記述した。彼らは、このＰＥＧ誘導体のタンパク質への結合及び得られたＰＥＧタンパク質誘導体のアクリレートポリマー中への組み込みを示した。しかしながら、この場合ＰＥＧ骨格は分解性でなく、タンパク質は、かくして、実際上アクリレートポリマーに永続的に結合されていた。
【００２０】
（発明の概要）
本発明は、ヘテロ二官能性のポリ（アルキレンオキサイド）アクリレート、特に加水分解により分解し得る結合を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）アクリレート、及びこれと共有結合により結合されたタンパク質等の標的材料を有する、このアクリレートから製造される複合体を提供する。このアクリレートからヒドロゲルを製造することもできる。標的材料は、ヒドロゲルの制御可能な加水分解による分解によってヒドロゲルから放出される。
【００２１】
本発明の一つの実施の形態として、次の式
ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−Ｑ
（式中、Ｚはアルキル基または水素原子であり、Ｗは加水分解性の共有結合を含んでなる加水分解に不安定な結合であり、Ｑは標的と反応して、ＰＥＧポリマーを標的に結合する共有結合を形成することが可能な反応性部分である）
により表されるヘテロ二官能性ＰＥＧが提供される。
【００２２】
別の実施の形態として、本発明は、また、ＰＥＧ骨格中に加水分解性結合Ｗを持ち、一つの末端にアクリレート基ともう一方の末端に反応性部分Ｑを有するヘテロ二官能性ＰＥＧも提供する。ヘテロ二官能性ＰＥＧは、次の式
ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥＧ−Ｑ
（式中、Ｚはアルキル基または水素原子であり、Ｗは加水分解性の共有結合を含んでなる加水分解に不安定な結合であり、Ｑはタンパク質または薬物等の標的上の部分と反応することが可能な反応性部分である）
により表される。
【００２３】
本発明は、また、次の式
（ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−Ｌ）_x−Ｔ
（式中、Ｚ及びＷは上述のようであり、Ｔは標的、例えばタンパク質または薬物であり、ＬはＱとＴの反応性部分との間の反応で形成される共有結合であり、ｘは１から１０の数である）
を有する複合体も含む。
【００２４】
本発明の更に別な実施の形態として、式
（ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥＧ−Ｌ）_x−Ｔ
（式中、Ｚ及びＷは上述のようであり、Ｔは、ＱとＴの反応性部分の間の反応の結果としてＰＥＧポリマーに結合される標的、例えばタンパク質または薬物であり、ＬはＱとＴの反応性部分との間の反応で形成される共有結合であり、ｘは１から１０の数である）
を有するヘテロ二官能性ＰＥＧと標的の複合体が提供される。
【００２５】
本発明は、更に、次の式、ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−Ｑ、（ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−Ｌ）_x−Ｔ、ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥＧ−Ｑ、及び（ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥＧ−Ｌ）_x−Ｔにより表される、上述のヘテロ二官能性ＰＥＧまたはその複合体のビニル重合により形成されるポリマーを提供する。このように形成されるポリマー中の弱い化学結合は、加水分解による崩壊と結合された標的分子の付随する放出をもたらす。例えば、上述の複合体
（ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥＧ−Ｌ）_x−Ｔ
の重合は、水溶性のアクリレートポリマーを生成し、これは加水分解による分解時に、タンパク質または薬物等の標的を保持する小さいＰＥＧフラグメントを遊離する。
【００２６】
本発明の別な実施の形態として、本発明のヘテロ二官能性ＰＥＧ複合体を２個またはそれ以上のアクリレート基を有するＰＥＧ分子（「ＰＥＧマルチアクリレート」）と共重合させることによりヒドロゲルが形成される。このようなＰＥＧマルチアクリレートの例は、
ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂または
ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨ−ＰＥＧＯ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂
である。
【００２７】
本発明のヒドロゲルは、タンパク質または他の標的分子が分解性のマトリックスに共有結合により結合されている架橋網目である。ヒドロゲル中の加水分解に不安定な結合Ｗのために、薬物またはタンパク質分子等の標的分子は、不安定な結合の崩壊の結果として放出される。
【００２８】
本発明のヘテロ二官能性ＰＥＧ、ポリマー、及びヒドロゲルにおいて、Ｗ、特にＷ中の加水分解性結合の近接のメチレン基の数を変えることにより、加水分解に不安定な結合Ｗの加水分解による崩壊を部分的に制御することができる。具体的には、メチレン基の数が増加するにつれて、Ｗの加水分解性結合の加水分解速度は減少する。
【００２９】
更に、本発明のヒドロゲルにおいて、ＰＥＧ複合体の上記の式における数ｘ、すなわち標的に結合されたＰＥＧアクリレートの数を変えることにより、ヒドロゲルからの標的の放出速度を制御することもできる。標的に結合されたＰＥＧアクリレートの数を増加させた場合、ヒドロゲルからの標的の放出速度は減少し、逆も成り立つ。
【００３０】
かくして、本発明は、ヘテロ二官能性ＰＥＧ及びヒドロゲルに共有結合により結合された標的分子を有する、これから形成されるヒドロゲルを提供する。本技術分野においてこれまで公知であるＰＥＧヒドロゲルと対照的に、本発明のＰＥＧヒドロゲルから標的分子を制御して放出することができる。
【００３１】
更に、結合したＰＥＧの数及びＰＥＧ中の加水分解に不安定な結合の構造の双方により、標的の放出速度を決めることができるので、放出の速度論の更に精細な制御が可能になる。それゆえに、異なる薬物放出の要求に合致する薬物送達に好適な薬物キャリアを本発明により作製することができる。
【００３２】
好ましい実施の形態及び例示の実施の形態を示す付随の実施例と一緒に、本発明の次の詳細な説明を考慮すれば、本発明の前出及び他の利点と特徴、及びそれを達成する方法は、更に容易に明白となるであろう。
【００３３】
（図面の簡単な説明）
図１は、ＰＥＧアクリレートヒドロゲルからのルシファーイエローリゾチームの放出プロフィールのプロットである。
【００３４】
（発明の詳細な説明）
分解性の結合を有するポリマー骨格と、アクリレート基を含んでなる第１の末端と、標的または標的にポリマーを結合することが可能な官能基を含む第２の末端とを含んでなる、水溶性で加水分解により分解し得るヘテロ二官能性ポリマーが提供される。
【００３５】
ここで使用されるように、「基（グループ）」、「部分」、「部位」及び「ラジカル（基）」という語は、すべていくらか同義であり、なんらかの機能または活性を有する、あるいは他の分子または分子の一部と反応性を持つ分子または単位の明確な、規定し得る部分または単位を指すとしてここでは使用される。
【００３６】
「結合」という語は、普通、化学反応の結果として形成され、通常共有結合であるグループを指すとしてここでは使用される。加水分解に安定な結合とは、その結合が水中で安定であり、有用なｐＨで、長期間、潜在的には無期限に水と反応しないことを意味する。加水分解に不安定な結合とは、水と反応して、ヒドロゲルの分解とマトリックス内に捕らえられた物質の放出を引き起こすものである。この結合は加水分解を受け易いあるいは加水分解性であると言われる。架橋されたポリマー構造を分解するのに要する時間は加水分解速度と言われ、普通、半減期として測定される。かくして、本発明においては、標的分子は、通常予め決められた速度で、あるいは予め決められた時間内に放出される。
【００３７】
「ヘテロ二官能性」とは、一方がアクリレートであり、他方が標的分子または標的にポリマーを結合することが可能な官能基であるポリマー上の第１及び第２の末端を指す。
【００３８】
ヘテロ二官能性ポリマーの好ましい実施の形態は式
ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｑ
により表される。
【００３９】
別な好ましい実施の形態は式
ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｑ
により表される。
【００４０】
上式において、ＺはＨまたはアルキル基である。好ましくは、アルキル基は、２０個以下の炭素原子、更に好ましくは１０個以下の炭素原子、最も好ましくは３個以下の炭素原子を有する。
【００４１】
通常、ＰＯＬＹ及びＰＯＬＹ’で表されるポリマー骨格は、誘導体も含めて、ポリ（アルキレンオキサイド）である。好適なポリ（アルキレンオキサイド）及びその誘導体は、次の式、−（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（ＲはＨまたはアルキル基であり、ｎは約１０から約４０００の範囲である）で表される基を含んでなる。好ましくは、ＲはＨであり、ポリマー骨格はポリ（エチレングリコール）基を含む。ポリ（エチレングリコール）は、実質的に無毒性であり、非免疫的であるために好ましい。
【００４２】
Ｗは、水性環境中で加水分解により崩壊し得る加水分解に不安定な結合である。通常、結合Ｗは、加水分解性の共有結合を含んでなる。このような加水分解性の共有結合の好適な例は、カルボキシレートエステル、イミン、ホスフェートエステル、アセタール、オルトエステル、ペプチド結合、及びオリゴヌクレオチドを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
一対の反応性部分を反応させることにより、これらの加水分解性結合を形成することができる。例えば、アルコールとカルボン酸の反応によるカルボキシレートエステルの生成、アミンとアルデヒドの反応によるイミンの生成、ヒドラジドとアルデヒドの反応によるヒドラゾンの生成、アルコールとホスフェートの反応によるリン酸エステルの生成、アルデヒドとアルコールの反応によるアセタールの生成、アルコールとホルメートの反応によるオルトエステルの生成、アミノ酸とアミノ酸の反応によるペプチド結合の生成、ヌクレオチドとヌクレオチドの反応によるオリゴヌクレオチドの生成である。
【００４４】
通常、加水分解により分解し得る結合Ｗは、更に、加水分解性結合に近接した複数のアルキレン基、好ましくはメチレン基を含んでなる。加水分解による分解し得る結合Ｗの分解速度は、一部、アルキレン基の数及び加水分解性結合からのこれらの基の距離により決められる。
【００４５】
好ましい実施の形態として、Ｗは、
−Ｏ（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ₁−ＣＯ₂−または
−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂−
(式中、ｍは１から１０の範囲であり、Ｒ₁は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、及び−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−からなる群から選ばれる）
の構造を有する。これらの２つの例において、エステル結合の加水分解速度は、ｍの値の減少と共に増加する。
【００４６】
上式のヘテロ二官能性ポリマーにおいて、Ｑは、標的の反応性基と反応して、ヘテロ二官能性ポリマーと標的との間に結合を形成することが可能な反応性部分である。標的は下記に定義される。Ｑの例は、アルデヒド、カルボン酸、カルボネートエステル、ヒドラジド、Ｎ−サクシンイミジルエステル、アミン、イソシアネート、アルコール、エポキシド、チオール、オルトピリジルジスルフィド、及びスルホネートエステルを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
通常、Ｑは標的上の反応性基と反応して、本発明のヘテロ二官能性ポリマーが標的と複合するように安定な結合を形成する。このようにして形成される複合体は、次の式、
（ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｌ）_x−Ｔまたは
（ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｌ）_x−Ｔ
（式中、Ｚ、ＰＯＬＹ、ＰＯＬＹ’及びＷは上述のようである）
により表される。Ｌは、後述のようにＱとＴの反応性部分の間の反応の結果として形成される安定な結合である。加水分解に安定な結合Ｌの例は、活性エステルとアミンの反応によるアミド、イソシアネートとアルコールの反応によるウレタン、イソシアネートとアミンの反応による尿素、アルデヒドとアミン及び還元剤の反応によるアミン、エポキシドとアミンの反応によるアミン、及びスルホネートエステルとアミンの反応によるスルホンアミドを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
Ｔは、通常、所望の機能または性質を有する分子または実体である標的を表す。例えば、Ｔは、タンパク質または薬理効果のある薬剤である。本発明の複合体またはヒドロゲルを形成することにより、標的Ｔは、キャリア上に実際上「搭載(load)」され、ポリマーまたはヒドロゲル中の不安定な結合Ｗの加水分解による崩壊により放出される前に,ポリマー骨格またはヒドロゲルマトリックスの保護の下に所望の箇所に送達される。
【００４９】
従って、本発明における標的Ｔは、ポリ（アルキレンオキサイド）またはその誘導体に結合するのが望ましい、いかなる物質であってもよい。Ｔは、反応性部分Ｑと反応して、安定な結合Ｌを形成することが可能な反応性基を持たなければならない。好適なＴの例は、タンパク質、炭水化物、脂質、ホルモン、オリゴヌクレオチドを含むが、これらに限定されない。通常、Ｔは、薬理効果のある薬剤である。このような物質の例に含まれるのは、抗体及びその断片であり、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、Ｉｌ−１０、ＩＬ−１１、及びその誘導体及び断片）及びインターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γ）を含むが、これらに限定されないサイトカインであり、コロニー刺激因子、エリスロポエチン、ヘモポエチン、上皮成長因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子、アンフィレグリン、ソマトメジン−Ｃ、骨成長因子、繊維芽細胞増殖因子、インシュリン様成長因子、ヘパリン結合性成長因子、腫瘍成長因子及び他の成長因子、血小板活性化因子、マクロファージ活性化因子、及び他の活性化因子を含むが、これらに限定されない成長因子であり、転写調節因子であり、ヘパリン、プロテアーゼ及びこれらのプロ因子、凝固因子VII、VIII、IX、Ｘ、XI及びXII、アンチトロビンIII、プロテインＣ、プロテインＳ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラスノミゲン活性化因子、フィブリノゲン、ヒルジン、他の線維素溶解／抗血液凝固剤及び他の凝固因子を含むが、これらに限定されない血液凝固に影響する物質であり、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴシン、コレスレロール及び他のステロイド及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない脂質であり、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、及びＲＮＡを含むがこれらに限定されないヌクレオチドであり、酵素であり、ワクチンであり、ビタミンであり、抗生物質であり、駆虫剤、ノルアドレナリン、アルファアドレナリンレセプターリガンド、ドーパミンレセプターリガンド、ヒスタミンレセプターリガンド、ＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピンレセプターリガンド、セレトニンレセプターリガンド、ロイコトリエン及びトリ−ヨードチロニン及び他の効果器小分子、ドキソルビシン、メトトレキセート及び他の細胞傷害剤及びこれらの誘導体を含むがこれらに限定されない他の薬理効果のある薬剤であるが、これらに限定されない。
【００５０】
加水分解に不安定な結合Ｗが本発明のヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体のポリ（アルキレンオキサイド）骨格内にある場合には、下記に図示するように、末端の反応性部分を有する２つの修飾されたポリマーを反応させることにより、Ｗを形成することができる。
−ＰＥＧ−Ｘ＋Ｙ−ＰＥＧ−→−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥＧ−
上記の例示においては、−Ｗ−は加水分解に不安定な結合を表す。Ｘ及びＹは、上述のように反応性部分の対を表す。例示の反応が下記に図示されている。この場合、逆反応は加水分解の可逆性を示す。
【００５１】
【化１】

（式中、ＵはＴ上の反応性基である）
【００５２】
当業者ならば、Ｘ部分のＹ部分との反応、またはＱ基のＵ基との反応を参照する場合には、所望の結合ＷまたはＬを得るためには、普通に認められている化学的な方法及び標準により追加の試剤またはステップが場合に応じて使用されることを認識すべきである。採用することができ、当業者には容易に明白であるはずの多数の可能な経路が存在するが、多すぎてここでは述べきれない。例えば、当業者ならば、アルコールとカルボン酸を反応させる場合、酸は、アルコールとの反応に先立ち、通常別な形の酸クロライドに変換されることを理解していると期待される。いくつかの例は下記の実施例で例示される。
【００５３】
重合反応で上述の本発明のヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体を使用して、ポリマーとヒドロゲルを生成することができる。
【００５４】
上述の本発明のヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体はすべて、アクリレート基を有するので、当業界に公知の方法により各ヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体のビニル重合を行うことができる。本発明のヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体から選ばれる２つまたはそれ以上の化合物を共重合することができる。ビニル重合の多数の方法は当業界で概ね公知であり、本発明で有用である。一般に、重合または共重合に複合体を含む場合には、重合反応の条件は、複合体中の標的が悪影響を受けないように選ばれるべきである。好適な重合方法は、例えば、レドックス開始及び光開始を含む。他の好適な方法は、本開示を知れば当業者には明白であるはずである。
【００５５】
本発明の別な面によれば、ヒドロゲルは、重合及び／または架橋によりヘテロ二官能性ポリマー及び複合体、並びにビニルポリマーから製造され得る。本明細書で使用されるように、「ヒドロゲル」とは、可溶の親水性ポリマー（例えば、本発明のヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体）を化学的に架橋された網目またはマトリックス中に組み込んで、水の添加が不溶性の膨潤ゲルを生じるようなゲルを意味するように意図される。ヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体自体から架橋を生成することができる。しかしながら、通常、架橋は、モノマーとしてヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体をマルチメタクリレートと共重合させることにより導入される。「マルチメタクリレート」とは、本発明のヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体のビニル重合において架橋性のブリッジを形成し得るように、２個またはそれ以上のアクリレート基を有する分子を意味すると意図される。好ましくは、使用されるマルチメタクリレートはＰＥＧマルチメタクリレート、すなわち、２個またはそれ以上のアクリレート基を有するＰＥＧ分子である。このようなＰＥＧマルチメタクリレートの例示する例は、例えば
ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂または
ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨ−ＰＥＧＯ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂
である。しかしながら、本発明を知った当業者には明らかであるように、多数の他のマルチメタクリレートを使用することもできる。
【００５６】
通常、標的を含む本発明の加水分解により分解し得る複合体が本発明のヒドロゲルの製造に使用される。このようにして、標的は、生体内送達用のキャリアまたは他の用途として使用され得るヒドロゲル中に共有結合により組み込まれる。かくして、本発明のヒドロゲルは、薬物送達システムにおいて特に有用である。「薬物」とは、人間及び他の動物の病気の診断、治療、鎮静、処置、または予防に、あるいは、そうでなければ、身体的あるいは精神的な安らぎを増進するために意図されたいかなる物質を意味する。例えば、本発明の架橋ＰＥＧポリマー構造から作られたヒドロゲルは、傷の処置剤に使用され得る。体内に処置を施すのに傷の処置剤を使用することができ、これは体内で経時的に分解する。
【００５７】
本発明のヒドロゲルにおいては、水性環境中で加水分解に不安定な結合Ｗの加水分解による崩壊により、ヒドロゲルに共有結合により結合された標的材料を放出することができる。ヒドロゲル中の標的の放出速度を制御するために、ヒドロゲルの製造時に不安定な結合Ｗを操作することができる。Ｗ中の加水分解性結合に近接した原子、特にアルキレン基の数は、加水分解性結合の加水分解速度に影響することが見出された。例えば、メチレン基の数が増加するにつれて、加水分解速度は減少する。
【００５８】
例えば、Ｗが−Ｏ（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ₁−ＣＯ₂−
(式中、ｍは１から１０の範囲であり、Ｒ₁は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、及び−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−からなる群から選ばれる）
の構造を有する場合、ｍの値を増加させると、エステルの加水分解速度は減少し、ゲルが分解するのに要する時間は増加する。通常、上記の例中のｍが１である場合、ゲルのエステル結合は、ｐＨ７及び３７℃において約４日の半減期で加水分解する。ｍが２である場合、エステル結合の加水分解による分解の半減期は、ｐＨ７及び３７℃において約４３日である。リン酸エステル、アセタール、イミン、及び他の加水分解に不安定な結合を同様に形成することができ、加水分解に不安定な結合に隣接するメチレン基の数を制御することにより、加水分解速度を同様に制御することができる。
【００５９】
加えて、本発明のヒドロゲルにおいては、標的に結合されたＰＥＧアクリレートの数ｘを変えることにより、ヒドロゲルからの標的の放出速度を制御することもできる。標的に結合されたＰＥＧアクリレートの数が増加すると、ヒドロゲルからの標的の放出速度は減少する。数を減少させることにより放出速度は増加する。
【００６０】
本発明のヒドロゲルにおいては、（１）加水分解的に不安定な結合Ｗ中の加水分解性結合に近接した原子の数を変えることにより、また（２）標的に結合されたＰＥＧアクリレートの数を制御することにより、標的の放出速度の２倍の制御が可能になる。結果として、更に精細に制御された標的の放出速度を有するように、本発明のヒドロゲルを設計することができ、これは、ヒドロゲルの用途、例えば薬物送達において有用である。
【００６１】
次の実施例は、本発明を例示するために示されるが、本発明の限定するものとしては考慮されるべきでない。
【００６２】
例１．ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂ＮＳ
（ＮＳはＮ−スクシンイミジル）
例２．タンパク質の修飾
例３．ゲルの調製
例４．ゲルからのタンパク質の放出
【００６３】
（実施例）
例１
ＣＨ ₂ ＝ＣＨＣＯ ₂ −ＰＥＧ−ＯＣＨ ₂ ＣＯ ₂ ＣＨ（ＣＨ ₃ ）ＣＨ ₂ ＣＯ ₂ ＮＳの製造
【００６４】
反応スキーム
【化２】

【００６５】
ａ）ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ ₂ ＣＯ ₂ −ＣＨ（ＣＨ ₃ ）ＣＨ ₂ ＣＯ ₂ Ｈの製造
ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（分子量＝３４００、１５ｇ、４．４ミリモル）をＮ₂下６０ｍｌのトルエンと共に共沸により乾燥した。２時間後、溶液をゆっくりと室温に冷却した。この液にチオニルクロライド（１８ｍｌ、３６ミリモル）を添加した。得られた液を一夜撹拌し、溶媒をロータリー蒸発により凝縮し、このシロップをＰ₂Ｏ₅粉末により真空で約４時間乾燥した。３−ヒドロキシ酪酸（１．４５ｇ、１３．５ミリモル）を７０ｍｌの１，４−ジオキサンと共の共沸により乾燥し、次に乾燥したＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯＣｌに添加した。ＰＥＧアシルクロライドを溶解した後、４．５ｍｌの乾燥トリエチルアミンを系中に注入し、液を一夜撹拌した。塩を濾過により除去し、濾液を５５℃でロータリーエバポレーターにより濃縮し、真空で乾燥した。次に、粗生成物を１００ｍｌの蒸留水に溶解し、液のｐＨを３．０に調節した。水相を３回、全部で８０ｍｌの塩化メチレンにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテル中に入れて、沈殿させた。生成物を濾過により集め、真空中室温で乾燥した。
【００６６】
収量：１４ｇ（９３％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ）、２．５８（ｄ，−ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、５．１４（ｈ，−ＰＥＧ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、１．２１（ｄ，−ＰＥＧ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、４．０５５（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯＯ）、４．４９（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅−ＣＨ ₂−ＯＰＥＧ−）、７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ₆ Ｈ ₅−ＣＨ₂−ＯＰＥＧ−）。
【００６７】
ｂ）ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ ₂ ＣＯ ₂ ＣＨ（ＣＨ ₃ ）ＣＨ ₂ ＣＯ ₂ Ｈの製造
ベンゼン（５０ｍｌ）中のＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（８ｇ）の液を４グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）上、Ｈ₂（２気圧）により室温で４８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を濃縮し、液をエチルエーテル中で沈殿させた。生成物を濾過により集め、真空中室温で乾燥した。収率：６．６グラム（８３％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ）、２．５１（ｄ，ＰＥＧＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ ₂ＣＯＯＨ）、５．１６（ｈ，−ＰＥＧ−ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、１．２２（ｄ，−ＰＥＧ−ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、４．０６（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯ₂ＰＥＧ−）。
【００６８】
ｃ）ＣＨ ₂ ＝ＣＨＣＯ ₂ −ＰＥＧ−ＯＣＨ ₂ ＣＯ ₂ ＣＨ（ＣＨ ₃ ）ＣＨ ₂ ＣＯ ₂ Ｈの製造
ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（３ｇ、０．８８ミリモル）をほぼ１５ｍｌの液が残るまで、Ｎ₂下４０ｍｌのトルエンと共に共沸蒸留した。次に、溶液をＮ₂下室温に冷却し、２５ｍｌの塩化メチレンとトリエチルアミン（１．５ミリモル）を添加した。液を氷浴中で冷却し、アクリロイルクロライド（２ミリモル）を滴加した。アクリロイルクロライドを添加した後、氷浴を取り除き、液を一夜撹拌した。次に、塩化メチレンを真空下で部分的に除去し、濾過により塩を除去し、濾液を１００ｍｌのエチルエーテルに添加した。沈殿した生成物を濾過により集め、真空中で乾燥した。次に、生成物を酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ５．５）に溶解し、３０分間撹拌し、塩化メチレンにより３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテル中で沈殿させた。沈殿を濾過により集め、真空中室温で乾燥した。収率：２．４グラム（８０％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ）、２．５１（ｄ，ＣＨ ₂ＣＯ₂Ｈ）、５．１６（ｈ，−ＣＨ（ＣＨ₃−）、１．２２（ｄ，−ＣＨ（ＣＨ ₃）−）、４．０６（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧ−）、４．２１（ｔ，−ＣＯ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｏ−）、５．８５−６．４５（ｍ，ＣＨ ₂＝ＣＨ−）。
【００６９】
ｄ）ＣＨ ₂ ＝ＣＨＣＯ ₂ −ＰＥＧ−ＯＣＨ ₂ ＣＯ ₂ −ＣＨ（ＣＨ ₃ ）ＣＨ ₂ ＣＯ ₂ ＮＳの製造
ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（１．４ｇ、ほぼ０．４ミリモル）及びＮ−ヒドロキシサクシンイミド（５１ｍｇ、０．４３ミリモル）を３０ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解した。この液に５ｍｌの乾燥塩化メチレン中のジシクロヘキシルカルボジイミド（９５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。液を窒素下で一夜撹拌し、溶媒をロータリー蒸発により除去した。得られたシロップを１０ｍｌの乾燥トルエンに溶解し、不溶性の固体を濾過により除去した。濾液を１００ｍｌの乾燥エチルエーテルに添加し、沈殿生成物を濾過により集め、真空中室温で乾燥した。
【００７０】
収率：０．９４グラム（９４％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ）、３．０−３．２（ｍ，−ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ ₂ＣＯＯＮＳ）、５．２６（ｈ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＮＳ）、１．３（ｄ，−ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＮＳ）、４．１０（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯＯ（ＣＭ））、２．８１（ｓ，ＮＳ）、４．２１（ｔ，ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＰＥＧ−，４Ｈ）、５．８５−６．４５（ｍ，ＣＨ ₂＝ＣＨＣＯＯＰＥＧ−）。
【００７１】
例２
タンパク質の修飾
ａ）ルシファーイエロー修飾リゾチームの修飾
ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂ＮＳ（１９ｍｇ、５．５ミリモル）を０．１ｍｌの水に溶解し、ホウ酸塩緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ８．０）中の０．５ｍｌのルシファーイエロー修飾リゾチーム液（２０ｍｇ／ｍｌ）を添加した。液を室温で３時間オートシェイカ−上で静かに振盪した。反応の完結はキャピラリー電気泳動により示された。次に、放出試験に先立ち、この液を４℃で保存した。
【００７２】
ｂ）フルオレセイン−イソチオシアネート−ウシ血清アルブミン（ＦＴＩＣ−ＢＳＡ）の変成
ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂ＮＳ（９．３ｍｇ、２．７ミリモル）を０．５ｍｌの脱イオン水に溶解し、１．５ｍｌのホウ酸塩緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ８．０）中のＦＴＩＣ−ＢＳＡ液（１５ｍｇ／ｍｌ）を添加した。液を室温で３時間オートシェイカー上で静かに振盪した。反応の完結はキャピラリー電気泳動により示された。次に、放出試験に先立ち、この液を４℃で保存した。
【００７３】
例３
ゲルの製造
ａ）レドックス開始
ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨ−ＰＥＧＯ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂またはＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧ−Ｏ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂の液（０．５ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ水中）及びＰＥＧアクリレート−修飾ルシファーイエローリゾチーム（実施例２ａ）の０．５ｍｌの緩衝液（１０ｍｇ／ｍｌ、ｆ及び２０ｍｌの過硫酸カリウム（Ｋ₂Ｓ₂Ｏ₈、１００ｍＭ）を混合した。この液に２０ｍｌの硫酸鉄（ＦｅＳＯ₄、１００ｍＭ）を添加した。迅速な振盪の後、数分でゲルが生成した。
この方法に対する好適な緩衝液は、６から８のｐＨ範囲のホウ酸塩緩衝液（０．１Ｍ）またはリン酸塩緩衝液（＜０．０１Ｍ）である。
【００７４】
ｂ）光開始
二官能性ＰＥＧアクリレート液（０．５ｍｌ、４００ｍｇ／ｍｌ水中のＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨ−ＰＥＧＯ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂またはＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧ−Ｏ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂）、０．５ｍｌのＰＥＧアクリレート修飾ＦＴＩＣ−ＢＳＡ緩衝液（ｐＨ７）（実施例２ｂ）及び１００ｍｌの２，２−ジメトキシ−２−フェニル−アセトフェノン液（１０ｍｇ／ｍｌエタノール）を混合した。３６０ｎｍの波長でＵＶ光に液を曝露し、約１０分でゲルが生成した。
【００７５】
実施例４
ゲルからのタンパク質の放出
４２８ｎｍ及び３７℃で、０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７）中でフローＵＶ分光光度計を用いて、ルシファーイエローリゾチームの放出をモニターした。２つの実験の放出プロフィールを図１に示す。
【００７６】
例示として、また、理解の明快さを目的とした例として前出の発明を若干詳細に説明したが、上記の特許請求の範囲内で変更及び変形を行い得ることは明白である。

Claims (16)

1. 次の式
   ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｑ
   （式中、Ｚは、Ｈまたはアルキル基を表し、
   ＰＯＬＹおよびＰＯＬＹ’は、同一であっても異なるものであってもよく、式−（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（式中、ＲはＨまたはアルキル基であり、ｎは１０から４０００の範囲である。）で表されるポリ（アルキレンオキサイド）基であり、
   Ｑは、アルデヒド、カルボン酸、活性エステル、活性カルボネート、スルホネートエステル、アミン、ヒドラジド、オルトピリジルジスルフィド、Ｎ−サクシンイミジルおよびチオールからなる群から選ばれ、
   Ｗは、エステル、オルトエステル、イミン、ヒドラゾン、アセタール、ペプチド結合、オリゴヌクレオチド及びジスルフィドからなる群から選択される加水分解に不安定な結合を表す。）
   により表される化合物。
2. ＰＯＬＹ及びＰＯＬＹ’が、ポリエチレングリコールである請求項１に記載の化合物。
3. Ｗが、
   −Ｏ（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ₁−ＣＯ₂−
   （式中、ｍは１から１０の範囲であり、Ｒ₁は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、または−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である。）
   の構造を有するか、あるいはＷが−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂−の構造を有する請求項１のいずれかに記載の化合物。
4. 次の式
   （ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｌ）_X−Ｔ
   （式中、Ｚは、Ｈまたはアルキル基であり、
   ＰＯＬＹ及びＰＯＬＹ’は、同一であっても異なるものであってもよく、式−（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（式中、ＲはＨまたはアルキル基であり、ｎは１から４０００の範囲である。）で表されるポリ（アルキレンオキサイド）基であり、
   Ｗは、エステル、オルトエステル、イミン、ヒドラゾン、アセタール、ペプチド結合、オリゴヌクレオチド及びジスルフィドからなる群から選択される加水分解に不安定な結合を表し、
   Ｌは、アミド、ウレタン、尿素、アミンおよびスルホンアミドからなる群から選択される加水分解に安定な結合を表し、
   ｘは、１〜１０の整数であり、
   Ｔは、タンパク質、炭水化物、脂質、ホルモン、ビタミン、オリゴヌクレオチド及び小分子の薬剤からなる群から選択される標的分子である。）
   を有する複合体。
5. ＲがＨである請求項４に記載の複合体。
6. Ｗが、
   -Ｏ（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ₁−ＣＯ₂−
   （式中、ｍは、１から１０の範囲であり、Ｒ₁は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、および−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−からなる群から選ばれる。）
   の構造を有するか、あるいはＷが−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂−の構造を有する請求項４に記載の複合体。
7. 次の構造
   ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｑ
   （式中、Ｚは、Ｈまたはアルキル基を表し、
   ＰＯＬＹは、式−（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（式中、ＲはＨまたはアルキル基であり、ｎは１０から４０００の範囲である。）で表されるポリ（アルキレンオキサイド）基であり、
   Ｑは、アルデヒド、カルボン酸、活性エステル、活性カルボネート、スルホネートエステル、アミン、ヒドラジド、オルトピリジルジスルフィド、Ｎ−サクシンイミジルおよびチオールからなる群から選ばれ、
   Ｗは、エステル、オルトエステル、イミン、ヒドラゾン、アセタール、ペプチド結合、オリゴヌクレオチド及びジスルフィドからなる群から選択される加水分解に不安定な結合を表す。）
   により表される化合物。
8. ＰＯＬＹが、ポリ（エチレングリコール）である請求項７に記載の化合物。
9. Ｗが、
   −Ｏ（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ₁−ＣＯ₂−
   （式中、ｍは１〜１０の範囲であり、Ｒ₁は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、または−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である。）
   の構造を有するか、あるいはＷが−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂−の構造を有する請求項７に記載の化合物。
10. 次の構造
    （ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｌ）_X−Ｔ
    （式中、ＺはＨまたはアルキル基を表し、
    ＰＯＬＹは、式−（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（式中、ＲはＨまたはアルキル基であり、ｎは１０から４０００の範囲である。）で表されるポリ（アルキレンオキサイド）基であり、
    Ｗは、エステル、オルトエステル、イミン、ヒドラゾン、アセタール、ペプチド結合、オリゴヌクレオチド及びジスルフィドからなる群から選択される加水分解に不安定な結合を表し、
    Ｌは、アミド、ウレタン、尿素、アミンおよびスルホンアミドからなる群から選択される加水分解に安定な結合を表し、
    ｘは、１〜１０の整数であり、
    Ｔは、タンパク質、炭水化物、脂質、ホルモン、ビタミン、オリゴヌクレオチド及び小分子の薬剤からなる群から選択される標的分子である。）
    を有する複合体。
11. Ｔがタンパク質である請求項１０に記載の複合体。
12. 次の式
    ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｑ、
    （ＣＨ₂＝ＣＺ-ＣＯ₂-ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｌ）_X−Ｔ
    ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｑ及び
    （ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｌ）_X−Ｔ
    （式中、ＺはＨまたはアルキル基であり、
    ＰＯＬＹおよびＰＯＬＹ’は、同一であっても異なるものであってもよく、式−（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（式中、ＲはＨまたはアルキル基であり、ｎは１０から４０００の範囲である。）で表されるポリ（アルキレンオキサイド）基であり、
    Ｗは、エステル、オルトエステル、イミン、ヒドラゾン、アセタール、ペプチド結合、オリゴヌクレオチド及びジスルフィドからなる群から選択される加水分解に不安定な結合を表し、
    Ｑは、アルデヒド、カルボン酸、活性エステル、活性カルボネート、スルホネートエステル、アミン、ヒドラジド、オルトピリジルジスルフィド、Ｎ−サクシンイミジルおよびチオールからなる群から選ばれ、
    Ｌは、アミド、ウレタン、尿素、アミンおよびスルホンアミドからなる群から選択される加水分解に安定な結合を表し、
    ｘは、１〜１０の整数であり、
    Ｔは、タンパク質、炭水化物、脂質、ホルモン、ビタミン、オリゴヌクレオチド及び小分子の薬剤からなる群から選択される標的分子である。）
    により表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、マルチメタアクリレートとの均一な共重合生成物を含んでなるヒドロゲル。
13. 上記マルチメタアクリレートが、ＰＥＧジアクリレートおよびＮ−ビニルピロリドンからなる群から選ばれる請求項１２に記載のヒドロゲル。
14. 上記ＰＥＧジアクリレートが、
    ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨ−ＰＥＧＯ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂または
    ＣＨ₂=ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧ−Ｏ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂
    である請求項１３に記載のヒドロゲル。
15. Ｔがタンパク質である請求項１２に記載のヒドロゲル。
16. 次の式
    ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｑ、
    （ＣＨ₂＝ＣＺ-ＣＯ₂-ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｌ）_X−Ｔ
    ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｑ及び
    （ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｌ）_X−Ｔ
    （式中、ＺはＨまたはアルキル基であり、
    ＰＯＬＹおよびＰＯＬＹ’は、同一であっても異なるものであってもよく、式−（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（式中、ＲはＨまたはアルキル基であり、ｎは１０から４０００の範囲である。）で表されるポリ（アルキレンオキサイド）基であり、
    Ｗは、エステル、オルトエステル、イミン、ヒドラゾン、アセタール、ペプチド結合、オリゴヌクレオチド及びジスルフィドからなる群から選択される加水分解に不安定な結合を表し、
    Ｑは、アルデヒド、カルボン酸、活性エステル、活性カルボネート、スルホネートエステル、アミン、ヒドラジド、オルトピリジルジスルフィド、Ｎ−サクシンイミジルおよびチオールからなる群から選ばれ、
    Ｌは、アミド、ウレタン、尿素、アミンおよびスルホンアミドからなる群から選択される加水分解に安定な結合を表し、
    ｘは、１〜１０の整数であり、
    Ｔは、タンパク質、炭水化物、脂質、ホルモン、ビタミン、オリゴヌクレオチド及び小分子の薬剤からなる群から選択される標的分子である。）
    により表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つの化合物の均一な架橋された網目を含んでなるヒドロゲル。

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