JP5150297B2 - ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 - Google Patents
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HO−CH2−CH2O(CH2CH2O)nCH2CH2−OH この式は、HO−PEG−OHとして簡潔に示すことができ、−PEG−は、末端基を有さないポリマー骨格を示すと理解される。
−PEG−=−CH2CH2O(CH2CH2O)nCH2CH2− PEGは、メトキシ−PEG−OH、すなわち簡潔にはmPEGして一般的に使用され、ここでは、一方の末端が、比較的不活性のメトキシ基であり、一方、他方の末端は、化学修飾を受けることのできるヒドロキシル基である。
CH3O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH
HO−CH2CHRO(CH2CHRO)nCH2CHR−OH R=HおよびCH3
この方法は、Yokoyamaら(BioconjugateChemistry。3:275〜276、1992)により、一方の末端にヒドロキシル基を有し、他方にアミノ基を有するPEGの調製に使用されている。Cammasら(BioconjugateChemistry、6:226〜230、1995)は、この方法を使用して、一方の末端にアミノ基を有し、他方にヒドロキシルまたはメトキシ基を有するPEGを調製した。それは、Nagasakiら(BioconjugateChemistry、6:231〜233、1995)により、一方の末端にホルミル基を有し、他方にヒドロキシル基を有するPEGの調製に使用されている。この方法は、一般に、Xが重合を開始するのに適切で望ましい基である場合にのみ有用であり;そうではない場合が多い。また、この方法の成功裡の適用には、HO−PEG−OHの形成を防ぐために厳密な水の除外が必要であり、この問題は、分子量が増加するにつれより深刻となる。また、所望の分子量のPEG誘導体を得るためには重合度を注意深く制御することが必要である。この方法は、エチレンオキシド重合を直接薬物分子上に実施する場合には、過酷な重合条件下における多くのタイプの薬物分子の分解により制限される。この方法はまた、重合が起こり得る、2つ以上の官能基が存在する場合には、選択性の欠如により制限される。
W−PEG−OH → W−PEG−X → HO−PEG−X → Y−PEG−X
BzO−PEG−X+H2(cat)→C6H5−CH3+HO−PEG−X BzO−PEG−X+H2O(H+)→C6H5CH2OH+HO−PEG−X 上記の反応において、catは炭素パラジウムなどの触媒である。
(1)BzO−PEG−OH → BzO−PEG−X(X=反応性官能基)
(2)BzO−PEG−X → BzO−PEG−M1(M1=巨大分子、例えば表面、薬物、タンパク質、またはポリマー)
(3)BzO−PEG−M1+H2(Pd/C)→ BzH+HO−PEG−M1またはBzO−PEG−M1+H2O/H+ → BzOH+HO−PEG−M1(4)HO−PEG−M1 → M2−PEG−M1(M2=巨大分子、例えば表面、薬物、タンパク質、またはポリマー、またはM1上の異なる部位)
(1)Bz−PEG−OH → Bz−PEG−X(2)BzO−PEG−X → BzO−PEG−M2(M2=薬物、表面、ポリマー、または、水素化または加水分解に感受性でない他の基)
(3)BzO−PEG−M2+H2(Pd/C)→ BzH(またはBzOH)+HO−PEG−M2BzO−PEG−M2+H2O/H+ → BzH(またはBzOH)+HO−PEG−M2(4)HO−PEG−M2 → M1−PEG−M2(M1=薬物、表面、ポリマー、または、水素化または加水分解に感受性である他の基)
BzO−PEG−OH+HO−PEG−OH+R−X → BzO−PEG−OR+RO−PEG−OR+HXXは、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である。
触媒的水素化により、BzO−PEG−ORはRO−PEG−OHに変換される。
BzO−PEG−OR+RO−PEG−OR+H2(Pd/C) → RO−PEG−OH+RO−PEG−OR+BzH 従って、RO−PEG−OHとRO−PEG−ORの混合物が生じる。
HO−PEG−OHとは異なり、RO−PEG−ORは不活性で非反応性である。従って、この混合物は、大半の化学反応でRO−PEG−OHの純粋な生成物に等価である。
W−Poly−OH → W−Poly−X → HO−Poly−X → Y−Poly−X
(1)WPolyOH −−→ WPolyX (X=反応性官能基)
(2)WPolyX −−→ WPolyM1 (M1= 例えば、表面、薬物タンパク質、またはポリマーなどの高分子)
(3)WPolyM1 + H2(Pd/C)→ WH + HOPolyM1または WPolyM1 + H2O/H+ → WOH + HOPolyM1
(4)HOPolyM1 → Y2PolyM1
(5)YPolyM1 + M2 → M2PolyM1 (M2= 例えば、表面、薬物、タンパク質、もしくはポリマーなどの高分子またはM1上の異なる部位)
実施例1.HOPEGNH3+Cl-の合成
実施例2.HOPEG OCH2CO2Hの合成
実施例3.Cl-H3N+PEGOCH2CO2Hの合成
実施例4.Cl-H3N+PEGOCH2CH2CO2Hの合成
実施例5.C6H5CH=CHCH=CHCO2PEGOCH2CH(OC2H5)2の合成
実施例6.NHSO2COPEGOCH2CO2PEGOCO2NHS(NHS=Nsuccinimidyl)の合成
実施例7.CH2=CHCO2PEGOCH2CO2PEGO2CCH=CH2の合成
実施例8.CH3OPEGOCH2CH2CO2PEGOHの合成
実施例9.NHSO2CCH2CH2COOPEGOCH2CH2CH(OC2H5)2の合成
実施例10.CH2=CHCO2PEGOCH2CO2PEGOCH(CH3)CH2CO2NHSの合成
実施例11.BzOPEGOHとHOPEGOHとの混合物からHOPEGOHを含まないCH3OPEGOHを調製するためのアルキル化の適用
いずれかの経路由来の生成物が水素化分解される。
Claims (4)
- 式X−ポリa−O−CHR5(CH2)n''CO2−ポリb−Xを有する二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリaおよびポリbは、PEG、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(オキシエチル化ポリオール)、ポリ(オキサゾリン)、二官能価ポリ(アクリロイルモルホリン)、ポリ(ビニルピロリドン)、およびこれらのホモポリマーまたは無作為もしくはブロックコポリマーおよび上記ポリマーのモノマーを基本単位とする直鎖もしくは分岐ターポリマーからなる群から選択される水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じであっても異なっていてもよく、n’’は0〜6であり、R5はHまたはアルキルであり、
XはOH、CH2=CR5CO2−、−O−(CH2)n−CH(ZR)2、NHS−O2CO−のいずれかであり、ここで、R5はHまたはアルキル、RはHまたはアルキル、ZはOまたはS、nは1〜6、NHSはN−スクシニミジル基であり、
第一ポリマーがAr−C(R1)(R2)O−ポリb−Uおよび第二ポリマーがAr−C(R1)(R2)O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO−Vで表され、R1およびR2は、H、アルキルまたはArであり、Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、UおよびVは、前記第一ポリマーが前記第二ポリマーと反応して、Ar−C(R1)(R2)O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO2−ポリb−OC(R1)(R2)−Arのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提供する工程と、
前記第一ポリマーを、前記第二ポリマーと反応させて、前記Ar−C(R1)(R2)O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO2−ポリb−OC(R1)(R2)−Arを形成する工程と、
Ar−C(R1)(R2)O−部分を前記Xに変換する工程と
を含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。 - Uは−OHであり、Vはハロゲンである、請求項1に記載の方法。
- 式R8O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO2−ポリb−Yを有する二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリaおよびポリbは、PEG、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(オキシエチル化ポリオール)、ポリ(オキサゾリン)、二官能価ポリ(アクリロイルモルホリン)、ポリ(ビニルピロリドン)、およびこれらのホモポリマーまたは無作為もしくはブロックコポリマーおよび上記ポリマーのモノマーを基本単位とする直鎖もしくは分岐ターポリマーからなる群から選択される水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じであっても異なっていてもよく、nは0〜6であり、R5およびR8はHまたはアルキルであり、YはOH、CH2=CR5CO2−、−O−(CH2)n−CH(ZR)2のいずれかであり、ここで、R5はHまたはアルキル、RはHまたはアルキル、ZはOまたはS、nは1〜6であり、第一ポリマーがAr−C(R1)(R2)O−ポリb−Uおよび第二ポリマーがR8O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO−Vで表され、R8はHまたはアルキルであり、R1およびR2はH、アルキルまたはArであり、Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、UおよびVは、前記第一ポリマーが前記第二ポリマーと反応して、R8O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO2−ポリb−OC(R1)(R2)−Arのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提供する工程と、
前記第一ポリマーを、前記第二ポリマーと反応させて、前記R8O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO2−ポリb−OC(R1)(R2)−Arのポリマーを形成する工程と、Ar−C(R1)(R2)O−部分を前記Yに変換する工程とを含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。 - Uは−OHであり、Vは−Clである、請求項3に記載の方法。
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