JP6500318B2

JP6500318B2 - ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法

Info

Publication number: JP6500318B2
Application number: JP2018072572A
Authority: JP
Inventors: ベントリー，マイケル・デイヴィッド; ハリス，ジェイ・ミルトン; コズロウスキー，アントーニ
Original assignee: ウェルズファーゴバンクナショナルアソシエイション
Priority date: 2018-04-04
Filing date: 2018-04-04
Publication date: 2019-04-17
Anticipated expiration: 2019-10-08
Also published as: JP2018115338A

Description

本発明は、ヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）誘導体およびその調製法に関す
る。

ポリ（エチレンオキシド）略称（ＰＥＯ）としても知られる、親水性ポリマーポリ（エ
チレングリコール）略称（ＰＥＧ）の、分子および表面への共有結合的付着は、バイオテ
クノロジーおよび医学における重要な適用を有する。その最も一般的な形では、ＰＥＧは
、各末端にヒドロキシル基を有する線形ポリマーである。
ＨＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ
この式は、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨとして簡潔に示すことができ、−ＰＥＧ−は、末端基を
有さないポリマー骨格を示すと理解される。
−ＰＥＧ−＝−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂ＣＨ₂−
ＰＥＧは、メトキシ−ＰＥＧ−ＯＨ、すなわち簡潔にはｍＰＥＧして一般的に使用され
、ここでは、一方の末端が、比較的不活性のメトキシ基であり、一方、他方の末端は、化
学修飾を受けることのできるヒドロキシル基である。
ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ

ポリ（エチレングリコール）すなわちＰＥＧなる語は、上記の全ての形およびさらには
他の形も示すまたは含むと当業者により理解される。

エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーは、その化学においてＰＥＧに密
接に関連し、それらは、その多くの適用においてＰＥＧの代替が可能である。
ＨＯ−ＣＨ₂ＣＨＲＯ（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_nＣＨ₂ＣＨＲ−ＯＨ
Ｒ＝ＨおよびＣＨ₃

ＰＥＧは、水溶性、並びに、多くの有機溶媒への溶解性の特性を有する有用なポリマー
である。ＰＥＧはまた、無毒性で非免疫原性である。ＰＥＧを水不溶性化合物に化学的に
付着すると、得られたコンジュゲートは一般に、水溶性、並びに、多くの有機溶媒に溶解
性である。ＰＥＧが付着した分子が、薬物のように生物学的に活性である場合、この活性
は、ＰＥＧの付着後も一般的に保持され、コンジュゲートは薬物動態の変化を示し得る。
例えば、Ｂｅｎｔｌｅｙら、ＰｏｌｙｍｅｒＰｒｅｐｒｉｎｔｓ、３８（１）、５８４
（１９９７）は、ＰＥＧに結合すると、水不溶性アンテミシニン（ａｎｔｅｍｉｓｉｎｉ
ｎ）は水溶性となり、抗マラリア活性の増加を示すことを実証した。Ｄａｖｉｓらは、米
国特許第４，１７９，３３７号で、ＰＥＧに結合したタンパク質は、腎クリアランスの減
少および免疫原性の減少から、血液循環寿命の増強を示すことを示した。ＰＥＧに毒性が
ないこと、および、生体からのその迅速なクリアランスは、医薬適用において有利である
。

ＰＥＧ化学の適用はより洗練されてきたので、ヘテロ二官能性ＰＥＧ、すなわち、異な
る末端基を有するＰＥＧ：Ｘ−ＰＥＧ−Ｙ（ここでのＸおよびＹは異なる基である）の需
要は増加している。骨格エステル基および末端基ＸおよびＹを有するＰＥＧ：Ｘ−ＰＥＧ
−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｙは、骨格内の各ＰＥＧ単位が非対称に置換されているので、Ｘおよ
びＹが同じであってもヘテロ二官能性であると考えることができる。

適切な官能基を有する前記へテロ二官能性ＰＥＧを使用して、ＰＥＧを、表面または他
のポリマー、例えば多糖またはタンパク質に連結し得、他の末端は、例えば、薬物、リポ
ソーム、別のタンパク質、またはバイオセンサーに付着している。一方の末端がポリマー
に結合し、他方の末端が適切な官能基に結合している場合、架橋による有用なヒドロゲル
の形成が生じ得る。

しかし、既存の方法を使用して、ヘテロ二官能性ＰＥＧを高純度で調製することは困難
または不可能であることが多い。例えば、以下の反応を、等モル量の各試薬を使用して、
示したヘテロ二官能性ＰＥＧアセタール生成物を調製することを目標に実施できる：
ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋ＣｌＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂＋ＮａＯＨ→
→ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂＋ＮａＣｌ＋Ｈ₂Ｏ
しかし、実践的には、いくつかの二置換ＰＥＧジエチルアセタール（Ｃ₂Ｈ₅Ｏ）₂ＣＨ₂
Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂も必然的に形成され、いくらかの未反応ＰＥＧも
残るだろう。面倒なクロマトグラフィーがこの混合物の分離に必要である。

クロマトグラフィーアプローチをＺａｌｉｐｓｋｙ（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、４：２９６〜２９９、１９９３）が使用し、以下のヘテロ二官能性ＰＥ
Ｇ誘導体：ＨＯ−ＰＥＧ−ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを、未反応ＰＥＧおよび二置換カルボン
酸誘導体も含む反応生成物の混合物から精製した。

特定の適用において、最小量のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨが、モノ官能性活性化ＰＥＧの調製
に使用するモノアルキルＰＥＧに存在することが必須である。なぜなら、ＨＯ−ＰＥＧ−
ＯＨの存在により、架橋生成物をもたらす、二重に活性化されたＰＥＧ誘導体が得られる
か、または他の望ましくない効果を有するからである。事実、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨは、モ
ノアルキルＰＥＧにおける一般的な混入物質である。トリチル（Ｐｈ₃Ｃ−誘導体）を形
成し、誘導体をクロマトグラフィーにより分離し、そしてＣＨ₃Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＰｈ₃か
らトリチル基を除去することにより、ＣＨ₃Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨから
分離する、クロマトグラフィーアプローチが、米国特許第５，２９８，４１０号に開示さ
れている。近年の特許出願、Ｓｕｚａｗａら（第ＷＯ９６／３５４５１号）は、ベンジル
ＰＥＧ（Ｃ₆Ｈ₅−ＣＨ₂−ＯＰＥＧ−ＯＨ）を、一方の末端に標的細胞に親和性を有する
基を有し、他方の末端に毒素を有する、ヘテロ二官能性ＰＥＧの調製における中間体とし
て開示している。しかし、ベンジルＰＥＧは、ＰＥＧのベンジル化、次いで骨の折れる徹
底的な勾配クロマトグラフィーによりベンジルＰＥＧをジベンジルＰＥＧおよび未反応Ｐ
ＥＧから分離することにより調製した。手順は、小規模で実施し、収率は僅か７．８％で
あった。従って、この方法は、商業的な製造にはほとんど有用ではない。

二官能性ＰＥＧを調製するための、第二の戦略である重合化アプローチは、エチレンオ
キシドのアニオンＸ^-へのアニオン性重合を含み、このＸ^-は最終的にポリマーの末端基と
なる。

この方法は、Ｙｏｋｏｙａｍａら（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ。
３：２７５〜２７６、１９９２）により、一方の末端にヒドロキシル基を有し、他方にア
ミノ基を有するＰＥＧの調製に使用されている。Ｃａｍｍａｓら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａ
ｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、６：２２６〜２３０、１９９５）は、この方法を使用して、
一方の末端にアミノ基を有し、他方にヒドロキシルまたはメトキシ基を有するＰＥＧを調
製した。それは、Ｎａｇａｓａｋｉら（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
、６：２３１〜２３３、１９９５）により、一方の末端にホルミル基を有し、他方にヒド
ロキシル基を有するＰＥＧの調製に使用されている。この方法は、一般に、Ｘが重合を開
始するのに適切で望ましい基である場合にのみ有用であり；そうではない場合が多い。ま
た、この方法の成功裡の適用には、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの形成を防ぐために厳密な水の除
外が必要であり、この問題は、分子量が増加するにつれより深刻となる。また、所望の分
子量のＰＥＧ誘導体を得るためには重合度を注意深く制御することが必要である。この方
法は、エチレンオキシド重合を直接薬物分子上に実施する場合には、過酷な重合条件下に
おける多くのタイプの薬物分子の分解により制限される。この方法はまた、重合が起こり
得る、２つ以上の官能基が存在する場合には、選択性の欠如により制限される。

以前の方法の少なくともいくつかの問題および欠点を実質的に排除する、ヘテロ二官能
性ＰＥＧを調製するための追加の方法を提供することが望ましい。

本発明は、一方の末端に除去可能な基を有するＰＥＧ中間体を介して、ヘテロ二官能性
ポリ（エチレングリコール）誘導体を調製する方法を提供する。Ｗ−ＰＥＧ−ＯＨ（ここ
で、Ｗは、温和な化学的方法により除去可能な基である）のクラスのＰＥＧ誘導体が提供
され、最初に、ＯＨ基を所望の基Ｘに修飾し、ついでＷを除去して第二のヒドロキシル基
を作成することにより変化させる。次いで、後者のヒドロキシル基を、さらに第二の官能
基Ｙに変化させ得、よって、所望の二官能性ＰＥＧが提供される：
Ｗ−ＰＥＧ−ＯＨ → Ｗ−ＰＥＧ−Ｘ → ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ → Ｙ−ＰＥＧ−Ｘ

好ましい除去可能な基は、ベンジルオキシ基（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂−Ｏ−）であるが、４−メ
チルベンジル、３−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、または１−ナフチルメチルを含むがこれに限定され
ない、他のアリールメチル基も使用し得る。ジアリールメチルおよびトリアリールメチル
基でもよい。ベンジルオキシ−ＰＥＧ−ＯＨ（ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＰＨ）は、例えば、高純
度で、エチレンオキシドの、ベンジルオキシドイオンＢｚＯ^-への重合により調製し得る
。注意深く制御した無水条件下で反応を実施することにより、ヘテロ二官能性誘導体生成
物は、最少量のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨでもって調製し得る。ベンジルおよび他のアリールメ
チル基の利点は、それらが、比較的温和な条件下で触媒的水素化分解により、または酸触
媒加水分解により除去し得るということである。
ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ＋Ｈ₂（ｃａｔ）→Ｃ₆Ｈ₅−ＣＨ₃＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ
ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ＋Ｈ₂Ｏ（Ｈ⁺）→Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ
上記の反応において、ｃａｔは炭素パラジウムなどの触媒である。

本発明の１つの実施形態において、この方法は、ＰＥＧまたは関連ポリマーを、タンパ
ク質、脂質、多糖または他のポリマーなどの巨大分子または表面にコンジュゲートするの
に使用する。最初に、即座のＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨのヒドロキシル基を、第一の反応性官
能基に変換する。この反応性官能基により、ＢｚＯ−ＰＥＧ−の巨大分子への付着が可能
となる。次いで、ベンジル基を、巨大分子に化学的に影響を及ぼすことなく、水素化分解
または加水分解により除去し、従って、ＰＥＧ誘導体上に新しい末端ヒドロキシル基が利
用可能となる。この新しいヒドロキシル基を直接使用して、ＰＥＧ誘導体の末端を、同じ
または別の巨大分子に付着し得る。別法として、ヒドロキシル基は、さらに、第二の反応
性官能基に変換し得、次いでこれを使用してＰＥＧ誘導体を巨大分子に連結する。第二の
反応性官能基が別のポリマーに連結されると、ヒドロゲルとして有用な架橋ポリマーを作
成し得る。反応スキームは、以下のように一般的な形で説明され得る：
（１）ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ（Ｘ＝反応性官能基）
（２）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ₁（Ｍ₁＝巨大分子、例えば表面、薬物
、タンパク質、またはポリマー）
（３）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ₁＋Ｈ₂（Ｐｄ／Ｃ）→ ＢｚＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ₁
または
ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ₁＋Ｈ₂Ｏ／Ｈ⁺→ ＢｚＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ₁
（４）ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ₁→ Ｍ₂−ＰＥＧ−Ｍ₁（Ｍ₂＝巨大分子、例えば表面、薬物、タ
ンパク質、またはポリマー、またはＭ₁上の異なる部位）

所望であれば、反応の配列順序を、水素化または加水分解に感受性の化学基の破壊を回
避するように操作できる。
（１）Ｂｚ−ＰＥＧ−ＯＨ → Ｂｚ−ＰＥＧ−Ｘ
（２）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ₂（Ｍ₂＝薬物、表面、ポリマー、また
は、水素化または加水分解に感受性でない他の基）
（３）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ₂＋Ｈ₂（Ｐｄ／Ｃ）→ ＢｚＨ（またはＢｚＯＨ）＋ＨＯ−Ｐ
ＥＧ−Ｍ₂
ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ₂＋Ｈ₂Ｏ／Ｈ＋ → ＢｚＨ（またはＢｚＯＨ）＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ₂
（４）ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ₂→ Ｍ₁−ＰＥＧ−Ｍ₂（Ｍ₁＝薬物、表面、ポリマー、または、
水素化または加水分解に感受性である他の基）

本発明の別の実施形態において、Ｗ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの混合物
中のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの反応性を阻害する方法が開示される。このアプローチでは、Ｈ
Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨを含むＷ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨのアルキル化は、Ｗ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲと
ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲの混合物を生じ、ここでのＲはアルキル基である。
ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋Ｒ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｏ
Ｒ＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＨＸ
Ｘは、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である。
触媒的水素化により、ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲはＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨに変換される。
ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋Ｈ₂（Ｐｄ／Ｃ） → ＲＯ−Ｐ
ＥＧ−ＯＨ＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＢｚＨ
従って、ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨとＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲの混合物が生じる。
ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨとは異なり、ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲは不活性で非反応性である。従っ
て、この混合物は、大半の化学反応でＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨの純粋な生成物に等価である。

前記および本発明の他の目的、利点および特徴、並びにそれを行なう方法は、以下の本
発明の詳細な説明を考慮すれば、より容易に明らかとなろう。

本発明は、高純度で高収率のポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ
二官能性誘導体を提供する。本方法ではクロマトグラフィーでの精製工程は必要ない。本
発明の方法によれば、一方に除去可能な基Ｗを保有するＷ−ポリ−ＯＨを有する中間体ポ
リマーが得られる。中間体ポリマーＷ−ポリ−ＯＨは、最初にＯＨ基の第１の官能基Ｘへ
の改変後、Ｗが除去されて第２の水酸基が得られる。後者の水酸基を、第２の官能基Ｙに
さらに変換することができるので、所望のヘテロ二官能性誘導体が得られる。
Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨ → Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘ
→ Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘ

以下の考察では、Ｐｏｌｙは、しばしば便宜上ＰＥＧまたはポリ（エチレングリコール
）という。しかし、他の関連ポリマーもまた本発明の実施に有用であり、用語ＰＥＧまた
はポリ（エチレングリコール）に含まれるが、この点では含まれないと理解すべきである
。

ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧは、非常に望ましい性質を有し、一般に生物
学または生物工学への適用が一般に承認されているために生物学への適用に有用である。
ＰＥＧは典型的には、無色透明、水溶性、熱安定性、多数の化学薬品に不活性で、加水分
解または変質せず、無毒である。ポリ（エチレングリコール）は、生体適合性を示す（す
なわちＰＥＧは生きている組織または器官と害を与えることなく共存できる）と考えられ
ている。より詳細には、ＰＥＧは免疫原性を示さない（すなわち、ＰＥＧは体内で免疫応
答を起こす傾向がない）。体内でいくつかの所望の機能を有する部分と結合した場合、Ｐ
ＥＧはその部分をマスクする傾向があり、器官がその部分の存在に耐性を示すように任意
の免疫応答を減少または消滅させることができる。したがって、本発明のヘテロ二官能性
誘導体は、実質的に無毒であり、免疫応答も凝固または他の望ましくない効果も実質的に
起こさないはずである。

式−ＣＨ₂ＣＨ₂−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂−（式中、ｎは約８〜４０００であ
る）を有するＰＥＧは、本発明の実施における有用なポリマーの１つである。ＰＥＧ以外
の他の二官能価で水溶性の非ペプチドポリマーもまた本発明に有用である。これらの他の
ポリマーには、ポリ（ビニルアルコール）（「ＰＶＡ」）；他のポリ（アルキレンオキシ
ド（ポリ（プロピレングリコール）（「ＰＰＧ」）など）；およびポリ（オキシエチル化
ポリオール（ポリ（オキシエチル化グリセロール）、ポリ（オキシエチル化ソルビトール
）、およびポリ（オキシエチル化グルコース）など）が含まれる。ポリマーは、ホモポリ
マーまたは無作為もしくはブロックコポリマーおよび上記ポリマーのモノマーを基本単位
とする直鎖もしくは分岐ターポリマーであり得る。

適切なさらなるポリマーの特定の例には、ポリ（オキサゾリン）、二官能価ポリ（アク
リロイルモルホリン）（「ＰＡｃＭ」）、およびポリ（ビニルピロリドン）（「ＰＶＰ」
）が含まれる。ＰＶＰおよびポリ（オキサゾリン）は当該分野で周知のポリマーであり、
その調製は当業者に容易であるはずである。ＰＡｃＭおよびその合成ならびに使用は米国
特許第５，６２９，３８４号および同第５，６３１，３２２号（その内容全体が本明細書
中で参考として援用される）に記載されている。

用語「基」、「官能基」、「部分」、「活性部分」、および「活性部位」は全て化学分
野で幾らか同義語であり、当該分野で使用されており、本明細書中では分子の識別および
定義可能な部分および幾らかの機能または活性を示す単位をいい、他の分子または分子の
一部と反応性を示す。

用語「結合」は、通常化学反応の結果として形成される基をいうために使用し、典型的
には共有結合である。

「薬物」は、ヒトおよび他の動物の実感の診断、治癒、緩和、治療、または予防を意図
するか身体または精神の健康を向上させる任意の物質と理解すべきである。

用語「高分子」を、脂質、多糖類、タンパク質、ヌクレオチド配列、薬物、ポリマーな
どを含むがこれらに限定されない巨大分子を意味するために使用する。しばしば上記ポリ
マーとこのような高分子とを抱合することが望ましい。

本発明によれば、除去可能な基Ｗを、穏やかな化学反応によってポリマーＷ−Ｐｏｌｙ
−Ｘから除去することができる。ポリマーＷ−Ｐｏｌｙ−Ｘの他の部分（特に、第１の官
能基Ｘ）望ましくない改変を起こさない条件下でこのような化学反応を行うことができる
。好ましくは、Ｗは式Ａｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）−Ｏ−（式中、Ａｒは、フェニル、置換フ
ェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘ
テロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、Ｒ₁およびＲ₂はＨ、アルキル、
または上記定義のＡｒである）を有する。したがって、除去可能な基Ｗの例には、ベンジ
ルオキシ基（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｏ）および他のアリールメチルオキシ基（４−メチルベンジル
オキシ、３−メチルベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、４−メトキシベンジル
オキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ、および１−ナフチルメチ
ルオキシが含まれるこれらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。アリ
ールメチルオキシ基を、触媒による水素化分解または酸触媒加水分解によって比較的穏や
かな条件下でポリマーから除去することができる。

本発明によれば、Ｗ−ポリ−ＯＨを例えば、適切なポリマーのモノマーのアリールメチ
ルオキシドへの重合に異よって合成することが好ましい。例えば、ベンジルオキシ−ＰＥ
Ｇ−ＯＨ（ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ）を、エチレンオキシドのベンジルオキシイオンＢｚＯ
−への重合によって高純度および高収率で調製することができる。好ましくは、無水条件
下で重合反応を行う。本発明のこの態様によれば、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの生成は最小であ
る。広範な勾配クロマトグラフィー精製は必要ではなく、ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨの収率は
高い。これは、ＰＥＧのベンジル化後の骨の折れる広範囲勾配のクロマトグラフィーを行
うコスト高および低収率を回避不可能な量産価値のほとんどない方法である先行技術とは
対照的である。

本発明によれば、ポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ二官能性誘
導体の最終生成物は式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘを有する。第１の官能基Ｘおよび第２の官能基Ｙ
はＰＥＧ誘導体が例えば他の高分子（タンパク質、脂質、他党、および他のポリマーが含
まれるが、これらに限定されない）と抱合することが望ましい他の分子と反応することが
できる反応部分である。第１の官能基Ｘの例には、メシレート；トシレート；トレシレー
ト、Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（式中、ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃（式中、ｎ＝１
〜６であり、Ｒ₃はアルキル基である）、ＮＨＲ₄（式中、Ｒ₄はＨまたはアルキルまたは
ｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＺＲ₅）₂（式中、
ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基である）；
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂（式中、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフ
ェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリ
ールからなる群から選択される部分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯおよび−Ｏ₂Ｃ
ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆（式中、Ｒ₆はＨまたはＮスクシニミジルを示すＮＨＳである）が含
まれるが、これらに限定されない。

第２の官能基Ｙの例には、水酸基；メシレート；トシレート；トレシレート、Ｏ（ＣＨ
₂）_nＣＯ₂Ｈ（式中、ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｒ₃はアルキル基である）、ＮＨＲ₄（式中、Ｒ₄はＨまたはアルキルまたはｔ−Ｂｏｃお
よびＦｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＺＲ₅）₂（式中、ｎは１〜６の
数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基である）；Ａｒ−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂（式中、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換
ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる
群から選択される部分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯおよび−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｏ₂Ｒ₆（式中、Ｒ₆はＨまたはＮスクシニミジルを示すＮＨＳである）；およびＣＨ₂＝Ｃ
Ｈ−ＣＯ₂−が含まれるが、これらに限定されない。式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘのポリ（エチレ
ングリコール）誘導体では、第１の官能基Ｘおよび第２の官能基Ｙは互いに異なることが
好ましいので、ヘテロ二官能価であることが裏付けられている。

ＸがＡｒ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂（Ａｒは上記のように定義）であり、Ｙが−
Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯまたはＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＺＲ₅）₂（式中、ｎは１〜６の数字で
あり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基である）であることが好ましい
。ＸがＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＺＲ₅）₂（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳで
あり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基である）である場合、Ｙは−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆（
式中、Ｒ₆はＨまたはＮＨＳである）であることが好ましい。ＸがＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨＳである場合、第２の官能基ＹはＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂であることが好ま
しい。

本方法の反応スキームは上記で式：
Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨ → Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘ
→ Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘ
と示しているにもかかわらず、式中の任意の２つの生成物の間に１つを超える化学反応工
程が存在し得ると理解すべきである。例えば、Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの末端の水酸基を第１
の官能基Ｘに変換するためにいくつかの連続反応が起こり得る。同様に、いくつかの反応
工程を行って、ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘの新規の水酸基を改変して第２の官能基Ｙを得ること
ができる。

さらに、本発明の１つの実施形態では、除去可能な基Ｗの除去工程前に、ポリマーＹ−
Ｐｏｌｙ−Ｘを高分子表面上で第１の反応性官能基Ｘと適切な部分との間で形成された結
合によって高分子または表面に結合することができる（したがって、ポリマーのＷ−Ｐｏ
ｌｙ−部分と高分子との抱合：Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｍ₁（Ｍ₁は、タンパク質、ペプチド、脂質
、薬物、多糖類、もしくは他のポリマー、または物質（例えば、微生物）の表面などの高
分子））。抱合体Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｍ₁中の除去可能な基Ｗは、その後穏やかな化学反応（
例えば、触媒による水素化分解または酸触媒加水分解など）によって除去される。得られ
た−ＯＨは、例えば、別の高分子Ｍ₂（など、タンパク質、ペプチド、脂質、薬物、多糖
類、もしくは他のポリマー、または物質（例えば、微生物）の表面など））と直接反応し
て、Ｍ₂−Ｐｏｌｙ−Ｍ₁を形成することができる。別の高分子への抱合が好ましい場合、
−ＯＨ基は任意選択的に例えばアルキル化によってキャップされた不活性の非反応性基に
変換することができる。あるいは、得られたＯＨ基を上記の反応性官能基Ｙに変換するこ
とができる：Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｍ₁。次いで、官能基ＹをＭ₂と反応させてＭ₂−Ｐｏｌｙ−
Ｍ₁を形成することができる。
（１）ＷＰｏｌｙＯＨ −−→ ＷＰｏｌｙＸ（Ｘ＝反応性官能基）
（２）ＷＰｏｌｙＸ −−→ ＷＰｏｌｙＭ₁ （Ｍ₁＝例えば、表面、薬物タンパク質
、またはポリマーなどの高分子）
（３）ＷＰｏｌｙＭ₁＋Ｈ₂（Ｐｄ／Ｃ）→ ＷＨ＋ＨＯＰｏｌｙＭ₁
または
ＷＰｏｌｙＭ₁＋Ｈ₂０／Ｈ⁺ → ＷＯＨ＋ＨＯＰｏｌｙＭ₁
（４）ＨＯＰｏｌｙＭ₁ → Ｙ₂ＰｏｌｙＭ₁
（５）ＹＰｏｌｙＭ₁ ＋Ｍ₂ → Ｍ₂ＰｏｌｙＭ₁ （Ｍ₂＝例えば、表面、薬物、
タンパク質、もしくはポリマーなどの高分子またはＭ₁上の異なる部位）

本方法において、ＰＥＧ関連ポリマーＰｏｌｙによる複数の異なる高分子の架橋によっ
てヒドロゲルを作製することができる。しかし、本発明により、２つの官能基ＸおよびＹ
を同一の高分子に結合させることができ、これにより高分子上でのＰＥＧ関連ポリマーの
抱合により高分子上にポリマーの殻を形成することができると理解すべきである。

本発明の別の実施形態では、上記のように作製されたＰＥＧまたは関連ポリマーのヘテ
ロ路二官能価誘導体Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘは、高分子または他の物質上での官能基ＸおよびＹ
ならびに反応部分を介して高分子または他の分子と反応することができる。例えば、Ｘお
よびＹを、異なる型の高分子または他の物質がそれぞれＸおよびＹに結合するように選択
することができる。同一の型の高分子と反応するようにＸおよびＹを選択することも可能
である。

本発明の別の態様によれば、ポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ
二官能性誘導体が得られる。このようなポリマーを、式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘ（式中、Ｐｏｌ
ｙは、上記定義のポリ（エチレングリコール）または関連化合物を示す）と示す。Ｘおよ
びＹは、メシレート；トシレート；トレシレート、Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（式中、ｎ＝１
〜６）、Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃（式中、ｎ＝１〜６であり、Ｒ₃はアルキル基である）、
ＮＨＲ₄（式中、Ｒ₄はＨまたはアルキルまたはｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃなどのアミン保
護基）；Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＺＲ₅）₂（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳ
であり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基である）；Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂（式
中、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、
置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示す）
；−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯおよび−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆（式中、Ｒ₆はＨまたはＮ
ＨＳであり、ｎは１〜６である）からなる群から選択される反応性官能基である。好まし
くは、ＸとＹは異なる。

いくつかの実施形態では、ＸがＡｒ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂（Ａｒは上記のよ
うに定義）である場合、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯまたはＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＺＲ₅
）₂（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基
である）であることが好ましく、ＸがＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＺＲ₅）₂（式中、ｎは１〜６の
数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基である）である場合、Ｙ
は−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆（式中、Ｒ₆はＨまたはＮＨＳである）であることが好まし
く、ＸがＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨＳである場合、第２の官能基ＹはＣＨ
₂＝ＣＨＣＯ₂であることが好ましい。

さらに別の態様では、式ＸＰｏｌｙ_aＯＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｐｏｌｙ_bＸ（式中、Ｐ
ｏｌｙ_aおよびＰｏｌｙ_bは、上記のＰｏｌｙによって示される同一の型のポリマーを示し
、ｎは０−６であり、Ｒ₅はＨまたはアルキルであり、Ｘは反応性官能基である）を有す
るポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーの調製法を提供する。ヘテロ二官能性
誘導体の実質的に純粋な形態を、クロマトグラフィー精製工程に依存することなく高純度
且つ高収率で作製することができる。

本方法では、式ＡｒＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）ＯＰｏｌｙ_bＵの第１のポリマーおよび式ＡｒＣ
（Ｒ₁）（Ｒ₂）ＯＰｏｌｙ_a−ＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ−Ｖの第２のポリマー（式中、Ｒ₁
およびＲ₂はＨ、アルキル、またはＡｒ（Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル
、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールで
ある）であり、ＵおよびＶは第１のポリマーが第２のポリマーと反応してＡｒＣ（Ｒ₁）
（Ｒ₂）ＯＰｏｌｙ_aＯＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｐｏｌｙ_bＯＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）−Ａｒのポ
リマーを形成するように選択した部分である）が得られる。上記のように、第１のポリマ
ーおよび第２のポリマーを、アリルメチルオキシドイオンＡｒＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ^-から
生成物ＡｒＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ^-Ｐｏｌｙ_a−ＯＨまたはＡｒＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ^-Ｐｏｌ
ｙ_b
−ＯＨとＰｏｌｙ_bおよびＰｏｌｙ_aとの個別の反応、および任意選択的に２つのポリマー
が例えばエステル結合によって結合するようなその後の末端水酸基の部分ＵおよびＶへの
個別の改変によって作製することができる。次いで、結合したポリマーを、触媒による水
素化分解または酸触媒加水分解によるＡｒＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−部分の除去により改変す
ることができる。得られたＯＨ基を、任意選択的に他の反応性官能基に変換することがで
きる。反応性官能基Ｘの例には、−ＯＨ；ＣＨ₂＝ＣＲ₅ＣＯ₂（式中、Ｒ₅はＨまたはアル
キルである）；Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＺＲ）₂（式中、Ｒ₅はＨまたはアルキルであり、Ｚは
ＯまたはＳであり、ｎは１〜６である）；ＮＨＳ−Ｏ₂ＣＯ−（式中、ＮＨＳはＮ−スク
シニミジルを示す）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、Ｕは
−ＯＨであり、Ｖは−Ｃｌなどのハロゲン基である。

本発明のさらに別の態様では、式Ｒ₈ＯＰｏｌｙ_aＯＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｐｏｌｙ_b
Ｙ（式中、Ｐｏｌｙ_a、Ｐｏｌｙ_b、ｎ、Ｒ₅は、上記定義の通りであり、Ｒ₈はＨまたはア
ルキル基である）を有するポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーの調製法を提
供する。Ｙは反応性官能基である。本方法は、クロマトグラフィー工程が必要ない。本方
法では、上記のようにＡｒＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）ＯＰｏｌｙ_bＵの第１のポリマーが得られる
。Ｒ₈ＯＰｏｌｙ_a−ＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ−Ｖ（Ｒ₈はＨまたはアルキル基であるか、Ａ
ｒ（式中、Ａｒは上記定義の通り））の第２のポリマーも得られる。第１のポリマーが第
２のポリマーと結合してＲ₈ＯＰｏｌｙ_aＯＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｐｏｌｙ_bＯＣ（Ｒ₁）
（Ｒ₂）−Ａｒのポリマーを形成するように、部分ＵおよびＶは互いに反応して、例えば
、エステル結合を形成することができる。次いで、ＡｒＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−部分を、所
望の官能基に変換することができる。好ましくは、Ｕは−ＯＨであり、Ｖは−Ｃｌなどの
ハロゲン基である。Ｙは、−ＯＨ；ＣＨ₂＝ＣＲ₅ＣＯ₂（式中、Ｒ₅はＨまたはアルキルで
ある）；Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＺＲ）₂（式中、ＲはＨまたはアルキルであり、ＺはＯまた
はＳであり、ｎは１〜６である）；および−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ（式中、ｎは１〜
６である）などの官能基であり得る。

本発明のさらに別の態様によれば、ＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの反応性を有するポリマーの
汚染のないＲ₉Ｏ−Ｐｏｌｙ−ＯＨのポリマーの作製法を提供する。Ｐｏｌｙは上記に定
義した通りであり、Ｒ₉アルキル基またはアリール基である。当該分野で開示のように、
ＰＥＧ誘導体の調製由来のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨなどのＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの除去には、
通常、例えばクロマトグラフィーを使用した広範で骨の折れる精製工程が必要である。本
発明の方法は、その必要がない。本方法では、ＡｒＣＲ₁Ｒ₂ＯＰｏｌｙＯＨを、最初にア
リールメチルオキシイオンＡｒＣＲ₁Ｒ₂Ｏ^-上へのポリマーＰｏｌｙの形成によって合成
する。次いで、ＡｒＣＲ₁Ｒ₂ＯＰｏｌｙＯＨをアルキル化してポリマーＡｒ−ＣＲ₁Ｒ₂−
ＯＰＥＧＯＲ₉に変換する。ＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの任意の不純物を、アルキル化の際に
Ｒ₉ＯＰＥＧＯＲ₉に変換する。次の工程は、酸触媒加水分解または水素化分解によってＡ
ｒＣＲ₁Ｒ₂Ｏ部分を−ＯＨに変換し、Ｒ₉Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＲ₉Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ₉との
新規の混合物を形成することである。Ｒ₉Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ₉はほとんどの化学反応に不活
性であるので、混合物は、純粋なＲ₉Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨと化学的に等価である。任意選択
的に、Ｒ₉Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＲ₉Ｏ−ＰＥＧ−ＣＨＯにさらに変換することができる。

以下の実施例は本発明を例示するために記載するが、本発明の限定と解釈すべきではな
い。
実施例１．ＨＯＰＥＧＮＨ₃ ⁺Ｃｌ^-の合成
実施例２．ＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの合成
実施例３．Ｃｌ^-Ｈ₃Ｎ⁺ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの合成
実施例４．Ｃｌ^-Ｈ₃Ｎ⁺ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの合成
実施例５．Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂の合成
実施例６．ＮＨＳ０₂ＣＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＣＯ₂ＮＨＳ（ＮＨＳ＝Ｎｓｕｃ
ｃｉｎｉｍｉｄｙｌ）の合成
実施例７．ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧ０₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂の合成
実施例８．ＣＨ₃０ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＨの合成
実施例９．ＮＨＳ０₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂の合成
実施例１０．ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂
ＮＨＳの合成
実施例１１．ＢｚＯＰＥＧＯＨとＨＯＰＥＧＯＨとの混合物からＨＯＰＥＧＯＨを含ま
ないＣＨ₃ＯＰＥＧＯＨを調製するためのアルキル化の適用

実施例１
ＨＯＰＥＧＮＨ₃ ⁺Ｃｌ^-の調製
反応：

ａ）ＢｚＯＰＥＧＯＭの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，３４ｇ、１０ｍ
ｍｏｌｅ）の１５０ｍｌのトルエン溶液を、窒素下で２時間共沸し、溶液を室温に冷却し
た。この溶液に４０ｍｌの乾燥塩化メチレンおよび２．１ｍｌの乾燥トリエチルアミン（
１５ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、１．２ｍｌの乾燥メシルクロリド
（１５ｍｍｏｌｅ）を滴下した。溶液を窒素下、室温で一晩撹拌し、２ｍｌの無水エタノ
ールの添加によって反応を停止させた。混合物を減圧蒸発させて特にトルエン以外の溶媒
を除去し、濾過し、再び減圧濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテル中で沈殿させた。生成
物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量は３４ｇ（１００％）であった。¹Ｈｎ
ｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₂Ｏ
Ｍｓ），＼４．４９（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ ₂ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌｅｘｍ
ｕｌｔ．，Ｃ₆ Ｈ ₅ＣＨ₂ＯＰＥＧ）。

ｂ）ＢｚＯＰＥＧＮＨ₂の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＭｓ（２５ｇ、７．３５ｍｍｏｌｅ
）を、５ｇの塩化アンモニウムを含む５００ｍｌのアンモニア水に溶解し、溶液を室温で
７２時間撹拌した。次いで、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物を１００ｍｌのエチルエーテルで沈殿させた。
生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：２３ｇ（９２％）。¹Ｈｎｍｒ（
ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），２．９（ｔ，ＣＨ ₂ＮＨ₂），４．４９
（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ ₂ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌｅｘｍｕｌｔ．，Ｃ₆ Ｈ ₅Ｃ
Ｈ₂ＯＰＥＧ）。

ｃ）ＨＯＰＥＧＮＨ₃ ⁺Ｃｌ^-の調製：ＢｚＯＰＥＧＮＨ₂（４６ｇ、１４ｍｍｏｌｅｓ
）の２００ｍｌ濃ＨＣｌ（１２Ｍ）溶液を、室温で４４時間撹拌した。次いで、これを水
で１２００ｍｌに希釈し、ＮａＣｌを添加して１５％溶液とした。水溶液を塩化メチレン
で３回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧濃縮し
、エーテルの添加によって生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減
圧乾燥した。収量：４２ｇ（９５％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ２．９６（ｔ
，ＣＨ₂Ｎ），３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．６（ｂｒ，ＯＨ），７．９（ｂｒ，Ｎ
Ｈ₃ ⁺）。

実施例２
ＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの調製
反応

ａ）ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４
００，４０ｇ、１１．７ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ₂下で２５０ｍｌのトルエンと共沸した。２
時間後、溶液を室温に冷却した。上記ＰＥＧ溶液に９０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールおよ
び９０ｍｌのトルエンに溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８ｇ、２３．５ｍ
ｍｏｌｅ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（
４ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌｅ）を添加し、溶液をＮ₂下の室温で一晩撹拌した。溶液を
濾過し、減圧濃縮し、３００ｍｌのエーテル中で沈殿させた。生成物を濾過によって回収
し、減圧乾燥した。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( １．５（ｓ，ｔＢｕ），３．５１
（ｍ，ＰＥＧ），３．９８（ｓ，ＯＣＨ ₂ＣＯ₂），４．４９（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ ₂Ｏ），７
．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ₆ Ｈ ₅ＣＨ₂Ｏ−）。

ｂ）ＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃（
１０ｇ）を、１００ｍｌの塩酸（３７％）に溶解し、溶液を室温で４８時間撹拌した。
溶液を１リットルの蒸留水で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを２に調整した。次
いで、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
して塩を除去し、減圧濃縮し、エーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、減
圧乾燥した。収量：８．５ｇ（８５％）。 ¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．５
１（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．０１（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯＯＨ）。

実施例３
ＣｌＨ₃Ｎ＋ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの調製

ａ）ＨＯＰＥＧ₃₄₀₀ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃の調製：実施例２で調製したＨＯＰＥＧＯＣ
Ｈ₂ＣＯ₂Ｈ（１５ｇ）を７５ｍｌのメタノールに溶解し、得られた溶液に３ｍｌの濃Ｈ
₂ＳＯ₄を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、１８０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ₃水溶
液を慎重に添加した。次いで、塩化ナトリウム（２５ｇ）を添加し、得られた溶液のｐＨ
を５％Ｎａ₂ＨＰＯ₄で７に調整した。溶液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層をＮ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥した。次いで、塩化メチレン溶液を２０ｍｌに蒸発させ、生成物を３００
ｍｌの冷エチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥し
て１３．５ｇの生成物を獲得し、これはＧＰＣによって純度１００％であることが示され
た。

ｂ）ＭｓＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃の調製：ＨＯＰＥＧ₃₄₀₀ＯＣＨ₂ＣＯ₂
ＣＨ₃（１３．５ｇ）を、４００ｍｌのＣＨＣｌ₃に溶解し、約２００ｍｌの溶
媒を蒸留した。残りの溶液を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．７２ｍｌ）
を添加後、０．３８ｍｌのＭｓＣｌを添加した。反応混合物をＮ₂下の室温で一
晩撹拌し、２ｍｌのエタノールを添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。
減圧下（５５℃の浴）での溶媒の蒸発後、得られた沈殿を濾過によって回収し、
室温で減圧乾燥した。収量は１４ｇであり、¹Ｈｎｍｒスペクトルにより、１
００％メシル化が示された。

ｃ）Ｈ₂ＮＰＥＧ₃₄₀₀ＣＯ₂ ^- ＮＨ₄ ⁺の調製：ＭｓＯＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃（１３ｇ
）を、７０ｍｌのＨ₂Ｏに溶解し、ｐＨを１２に調整した。ｐＨ１２を維持しながら１．
５時間撹拌後、５％ＮＨ₄Ｃｌを含む１２，２５０のＮＨ₄ＯＨ溶液を添加した。次いで、
反応混合物を約４０時間撹拌し、ＮａＣｌを添加して濃度を約８％にした。得られた溶液
をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ＣＨ₂Ｃ１₂層を約２０ｍｌに蒸発させ、
約３００ｍｌの冷エチルエーテルで沈殿させた。沈殿した生成物を濾過によって回収し、
室温で減圧乾燥した。収量は１２．５ｇであった。純度は¹Ｈｎｍｒでは９７％であり
、ＧＰＣでは９５％であった。

ｄ）Ｃｌ^- Ｈ₃Ｎ⁺ＰＥＧ₃₄₀₀ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの調製：Ｈ₂ＮＰＥＧＣＯ₂ ^- ＮＨ₄ ⁺（
ｇ）を１５％ＮａＣｌを含むＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した。１ＮＨＣｌでｐＨを３．
０に調整し、得られた溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾
燥し、約２０ｍｌに蒸発させ、約３００ｍｌのエチルエーテルで生成物を沈殿させ、室温
で減圧乾燥した。¹Ｈｎｍｒでの純度は９５％であった。

実施例４
Ｃｌ^-Ｈ₃Ｎ⁺ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの調製

ａ）ＨＯＰＥＧ₃₄₀₀ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（１００ｇ）
を、１００ｍｌのＨ₂Ｏに溶解し、得られた溶液に５ｍｌの４０％のＫＯＨ水溶液を添加
し、混合物を１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、アルゴン下で５０ｍｌのア
クリロニトリルを添加した。３時間の撹拌後、２０％ＮａＣｌ水溶液を添加し、１０％Ｎ
ａＨ₂ＰＯ₄でｐＨを７．０に調整した。ついで、溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、抽出物をＮ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒の減圧蒸発後、残渣を５００ｍｌの濃ＨＣｌに溶解し、室温で
６０時間撹拌した。次いで、２４０ｇのＮａＯＨの１．２ｌ水溶液に溶液を添加し、Ｎａ
Ｃｌを添加して８％溶液を作製し、ｐＨを７．０に調整した。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し
、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧蒸発によって乾燥した。残渣を１．５ｌの８％ＫＯ
Ｈ中で２０時間撹拌し、１８０ｍｌの濃ＨＣｌおよびＮａＣｌ（８％）を添加した。ｐＨ
を３．０に調整し、生成物を塩化メチレンで抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸
発させ、生成物をエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥
して、ＧＰＣによって収率９１％のＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを含む９０ｇの生成
物が得られた。

ｂ）Ｃｌ^- ⁺Ｈ₃ＮＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの調製：実施例３のＨＯＰＥＧＯＣＨ
₂ＣＯ₂ＨのＣｌ^- Ｈ₃Ｎ⁺ＰＥＧ₃₄₀₀ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈへの変換と同一の手順によって、Ｈ
ＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＨをＣｌ^- ⁺Ｈ₃ＮＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈに変換した。

実施例５
Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂の調製
反応：

ａ）ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂の調製：５００ｍｌの丸底三つ口フラス
コに３００ｍｌのジオキサンおよび１４ｇのＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，０．０
０４０ｍｏｌｅｓ）を入れた。ついで、得られた溶液を１３０ｍｌの溶媒とＮ₂下で共
沸させた。溶液の冷却後、微粉末ＮａＯＨ（０．８ｇ、０．０２ｍｏｌｅｓ）およびＣ
ｌＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂（３ｍｌ，０．０２ｍｏｌｅｓ）をＮ₂下で添加し、得ら
れた懸濁液を２４時間還流しながら急速に撹拌した。次いで、３０ｍｌのジオキサンを蒸
留によって除去し、急速に撹拌した溶液をＮ₂下でさらに２４時間還流した。次いで、懸
濁液を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商品名）の添加によって濾過した。濾過物を減圧蒸発し、
残渣のオイルに２００ｍｌのエチルエーテルを添加した。得られた沈殿を濾過によって回
収し、室温で減圧乾燥して黄褐色粉末（１３．６ｇ）を得た。粉末をＣＨ₂Ｃｌ₂
（３５ｍｌ）に溶解し、５００ｍｌの冷エチルエーテルの添加によって再沈殿させた。
沈殿物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥して白色粉末として１３．０ｇのＢｚＯＰ
ＥＧＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂を得た（¹Ｈｎｍｒによれば純度９４９８％）。¹Ｈｎ
ｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( １．１１（ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₃）；３．５１（ｂｒｍ，Ｏ−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ ₂Ｏ），４．４８（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅ ＣＨ ₂Ｏ）；４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂），
７．３２（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅）。

ｂ）ＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ（Ｏ
Ｃ₂Ｈ₅）₂（１３ｇ）を１５０ｍｌの９５％エタノールに溶解し、Ｎ₂下で６．５ｇの１
０％炭素担持Ｐｄ触媒を添加した。懸濁液をＨ₂下（４０ｐｓｉ）で７０時間震盪し、懸
濁液を濾過した。残りの触媒を２×２５ｍｌのボイルクロロホルムで洗浄し、洗浄物をエ
タノールと合わせ、濾過し、減圧濃縮して、無色透明のオイルを得た。オイルに４００ｍ
ｌの冷エチルエーテルを添加し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、室温での減圧乾
燥後に白色粉末として１１．３ｇのＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂を得た（¹Ｈ
ｎｍｒによれば純度９２％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( １．１０，（ｔ，ＯＣ
Ｈ₂ＣＨ ₃），３．５１（ｂｒｍ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｏ），４．５５，（ｍ，ＨＯ＋ＣＨ
（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂）。

ｃ）Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ（Ｏ_C2Ｈ₅）₂の調製：シン
ナミリデン酢酸（１．７ｇ、０．０１ｍｏｌｅｓ）および塩化チオニル（３ｍｌ，０
．０４ｍｏｌｅｓ）の５０ｍｌヘキサン溶液を、Ｎ₂下で４時間還流し、濾過して少量
の暗色固体を除去し、濾過物を減圧蒸発させた。残渣を室温で一晩減圧乾燥して、黄色固
体として１．５ｇのシンナミリデンアセチルクロリド（融点５１−５２℃）を得た。

ＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂（３．４ｇ、ｍｍｏｌｅ）のトルエン溶液（５
０ｍｌ）を、窒素下で２時間共沸して微量の水を除去し、室温に冷却した。窒素下でＫＯ
Ｈからトリエチルアミンを蒸留し、窒素下でＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂のト
ルエン溶液に０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌｅ）の新鮮な蒸留物を注入した。室温および窒素
下で得られた溶液を急速に撹拌しながらシンナミリデンアセチルクロリド（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ＝
ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯＣｌ）を滴下した。同一の条件下で撹拌を３日間継続し、白色沈殿を
濾過によって取り出した。濾過物を減圧下で２０ｍｌに蒸発させ、３００ｍｌの冷エーテ
ルを添加した。淡黄色沈殿を濾過によって回収し、減圧乾燥して、３．４ｇの淡黄色粉末
を得た。粉末を塩化メチレンに溶解し、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出
し、水で１回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、２５ｍｌに蒸発させ、３００
ｍｌの冷エーテルを撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、室温
で減圧乾燥して淡黄色粉末として３．０５ｇ（８６％）のＣ₆Ｈ₅ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣ
Ｏ₂ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂を得た。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( １．１
１ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ ₃ＣＨ₂Ｏ，３．５１ｐｐｍ（ｍ，ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｏ＋ＣＨ₃
ＣＨ ₂Ｏ）；４．２０ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ ₂０₂Ｃ），４．５２ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅
）₂）６．１１（ｄ，＝ＣＨ，７．５７７．１２（ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ₆ Ｈ ₅ ＋
＝ＣＨ）ｎｍｒによる純度：８９９６％。

実施例６
ＮＨＳＯ₂ＣＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＣＯ₂ＮＨＳ（ＮＨＳ＝Ｎスクシニミジル）
の調製
反応：

ａ）ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃（
２０ｇ）を蒸留水に溶解し、１ＮＮａＯＨ溶液でｐＨを１２．０に調整した。ＮａＯ
Ｈの継続的添加により溶液をｐＨ１２．０に２時間維持し、溶液を一晩撹拌した。１Ｎ
ＮａＯＨ溶液の添加により溶液のｐＨを２．５に調整し、溶液を塩化メチレンで３回抽出
した。合わせた有機塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を減
圧濃縮し、エチルエーテルで生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で
減圧乾燥した。収量は１８ｇ（９０％）であった。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．
５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．０１（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯＯＨ），４．４９（ｓ，Ｃ₆
Ｈ₅ＣＨ ₂ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍ，Ｃ₆ Ｈ ₅ＣＨ₂ＯＰＥＧ）。

ｂ）ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＢｚの調製：１００ｍｌの丸底フラスコに、
ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（ＭＷ＝３４００，３．４ｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液
を共沸によって乾燥した。塩化チオニル（２Ｍ，４ｍｌ，８ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレ
ン溶液を注入し、混合物をＮ₂下で一晩撹拌した。溶媒を回転式蒸発器で濃縮し、Ｐ₂Ｏ₅
粉末と共にシロップを約４時間真空乾燥した。残渣に５ｍｌの無水塩化メチレンを添加し
、トルエン中（２０ｍｌ）でＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，２．５５ｇ、０．７５
ｍｍｏｌ）を共沸により乾燥させた。ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯＣｌの溶解後、新たに
蒸留したトリエチルアミン（０．６ｍｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリエチル
アミン塩を濾過によって取り出し、生成物をエチルエーテルでの沈殿によって回収した。
これを水への溶解および塩化メチレンでの抽出によってさらに精製した。生成物のゲル浸
透クロマトグラフィーにより、１００％のＢｚＯＰＥＧＯＨがエステルに変換されたこと
が示された。次いで、混合物をイオン交換カラム（ＤＥＡＥセファロースｆａｓｔｆｌ
ｏｗ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でクロマトグラフィーを行ってＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ
を取り出し、純粋なＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＢｚを得た。収量：４．１グラム
（８０％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：( ３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．１
４（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯ−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ ₂Ｃ
Ｈ₂ＯＰＥＧ），），４．４８（ｓ，ＡｒＣＨ ₂Ｏ）７．３２（ｓ，Ｃ₆ Ｈ ₅）。

ｃ）ＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＨの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯ
Ｂｚ（ＭＷ＝６８００，２ｇ、０．５９ｍｍｏｌｅ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍ
ｌ）をＨ₂（２ａｔｍ）および１グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）で一晩水素化分解した。
濾過によって触媒を除去し、回転式蒸発器でほとんどの溶媒を沈殿させた後に生成物をエ
チルエーテルに沈殿させた。濾過によって純粋なＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧ−ＯＨを
回収し、室温で減圧乾燥して１．５ｇ（７５％）のＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＨを
得た。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，
ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ₂ＯＰＥＧ
）。

ｄ）ＮＨＳＯ₂ＣＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＣＯ₂ＮＨＳの調製：ＨＯＰＥＧＯＣ
Ｈ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＨ（２ｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）を１００ｍｌのアセトニトリルと共沸
し、ゆっくりと室温に冷却した。得られた溶液にジスクシニミジルカーボネート（６２１
ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌｅ）およびピリジン（０．３ｍｌ）を添加し、溶液を室温で一
晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に３５ｍｌの乾燥塩化メチレンを添加した。不
溶性固体を濾過によって取り出し、濾過物をｐＨ４．５の塩化ナトリウム飽和酢酸緩衝液
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。エチルエ
ーテルを添加し、沈殿を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量：１．８ｇ（９０％）
。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，ＰＥ
ＧＯＣＨ ₂ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ₂ＯＰＥＧ），
４．４５（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＯＣＯＮＨＳ），２．８１（ｓ，ＮＨＳ）。

実施例７
ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂の調製
反応：

ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂の調製：ＨＯＰＥＧＯＣ
Ｈ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＨ（Ｍ．Ｗ．＝６８００，１．５ｇ、０．４４ｍｍｏｌｅ末端基）を
、１００ｍｌのトルエンで２時間共沸乾燥した。溶液をＮ₂下で室温に冷却し、２５ｍｌ
の塩化メチレンおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ，０．５６ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶
液を氷浴中で冷却し、溶液にアクリロイルクロリド（１．５ｍｍｏｌｅ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶
液を滴下した。アクリロイルクロリドの添加後、氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌
した。１ｍｌのエタノールを添加して過剰量のアクリロイルクロリドを消費し、塩化メチ
レンを減圧濃縮した。濾過によって塩を除去し、残りの溶液を１００ｍｌのエーテルで沈
殿させた。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。生成物を５０ｍｌのクロロホル
ムに溶解し、炭酸ナトリウム（１．３ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩激しく撹拌し
た。塩を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ｍｌの塩化メチレンに
溶解し、１００ｍｌエチルエーテルに溶液を添加した。得られた沈殿を濾過によって回収
し、２０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、４０ｍｌのエーテルで洗浄した。最後に、生
成物を真空乾燥した。収量１．３５ｇ（９０％）。^lＨｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３
。５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１００ｍｌのエチルエーテルに沈殿させた。生成物を
濾過によって回収し、２０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、４０ｍｌｎエーテルで洗浄
した。５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯＯＰＥＧ），４．１
８（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ₂ＯＰＥＧ），４．２１（ｔ，ＣＨ₂＝ＣＨＣＯＯ
ＣＨ ₂ＣＨ₂ＯＰＥＧ，４Ｈ），５．８５−６．４５（ｍ，ＣＨ ₂＝ＣＨＣＯＯＰＥＧ）。

実施例８
ＣＨ₃ＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＨの調製
反応：

ａ）ＣＨ₃ＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＢｚの調製：１００ｍｌの丸底フラス
コ中で、ＣＨ₃ＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（ＭＷ＝２０００，２ｇ、ｌｍｍｏｌｅ）溶
液をトルエンに溶解し、２時間共沸乾燥した。ゆっくりと室温に冷却後、チオニルクロリ
ド（３ｍｌ，６ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液にこの溶液を添加し、Ｎ₂下で一晩撹
拌した。次いで、回転式蒸発器によって溶媒を除去し、残ったシロップをＰ₂Ｏ₅粉末と共
に約４時間真空乾燥した。固体に５ｍｌの無水塩化メチレンおよび共沸乾燥ＢｚＯＰＥＧ
ＯＨ（ＭＷ＝３４００，２．０４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）
を添加した。得られた溶液に０．６ｍｌの新たに蒸留したトリエチルアミンを添加し、溶
液を一晩撹拌した。トリエチルアミン塩を濾過によって除去し、粗生成物をエチルエーテ
ルで沈殿させ、濾過によって回収した。次いで、混合物をイオン交換クロマトグラフィー
（ＤＥＡＥセファロースｆａｓｔｆｌｏｗカラム、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）によって精製
した。純粋なＣＨ₃ＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＢｚが得られた。収量：２．６ｇ
（８０％）。^lＨｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．５（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），
３．２４（ｓ，ＣＨ ₃ＯＰＥＧ），４．４８（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ ₂Ｃ₆Ｈ₅），７．３３（
ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧＯＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ ₅），２．５５（ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₂
ＣＯ₂ＰＥＧ），４．１３（ｔ，ＰＥＧＣＯ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＯＰＥＧ）。

ｂ）ＣＨ₃ＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＨの調製：２ｇのＣＨ₃ＯＰＥＧＯＣ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＢｚの１，４−ジオキサン溶液を１グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）
上でＨ₂（２ａｔｍ）で一晩水素化分解した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧濃
縮し、エチルエーテルに溶液を添加した。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥
して、１．５ｇ（７５％）のＣＨ₃ＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＨを得た。¹Ｈ
ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．５（ｂｒ．ｍｕｌｔ．ＰＥＧ），３．２４（ｓ，ＣＨ ₃
０ＰＥＧ），２．５５（ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＯ₂ＰＥＧ），４．１３（ｔ，ＰＥＧＣＯ₂Ｃ
Ｈ ₂ＣＨ₂ＯＰＥＧ）。

実施例９
ＮＨＳＯ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂の調製
反応：

ａ）ＢｚＯＰＥＧＯＭｓの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，２５ｇ、７．
３５ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌトルエン溶液を、窒素下で１時間共沸し、溶液を室温に冷
却した。溶液に２０ｍｌの乾燥塩化メチレン、１．１４ｍｌの乾燥トリエチルアミン（８
．１６ｍｍｏｌ）、および０．６１ｍｌの乾燥メシルクロリド（７．８６ｍｍｏｌ）を滴
下した。溶液を窒素下、室温で一晩撹拌し、５ｍｌの無水エタノールの添加により反応を
停止させた。混合物を減圧濃縮し、濾過し、再度減圧濃縮し、エチルエーテル中で沈殿さ
せた。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：２３ｇ（１００％）。¹Ｈ
ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₂
ＯＭｓ），４．４９（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ ₂ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｍ．，
Ｃ₆ Ｈ ₅ＣＨ₂ＯＰＥＧ）。

ｂ）ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂の調製：３，３−ジエトキシプロ
パノール（９．８０６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を窒素下の９０ｍｌのトルエン中で１時
間共沸した。室温に冷却後、水素化ナトリウム（６０％鉱物油液、２．７５ｇ、６８．７
ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ無水トルエン分散物に溶液を添加した。３５℃に穏やかに加熱し
ながら溶液を２時間混合し、濾過した。ＢｚＯＰＥＧＯＭｓ（２３ｇ、６．７６ｍｍｏ
ｌ）の１５０ｍｌトルエン共沸溶液に、濾過物を添加した。混合物を１２５℃の窒素雰囲
気下で２０時間濃縮し、残渣を８０ｍｌの塩化メチレンに溶解した。溶液を濾過し、生成
物を１リットルの冷イソプロピルアルコールで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し
、真空乾燥した。粉末を１００ｍｌの脱イオン水に溶解し、２００ｍｌの塩化メチレンで
３回抽出した。混合物を減圧濃縮し、濾過し、エチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾
過によって回収し、真空乾燥した。収量１９ｇ（１００％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆
）：( １．１０（ｔ，−ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ ₃）₂，１．７３（ｑ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ），
３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．４９（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ ₂ＯＰＥＧ），４．５６（ｍ，
ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｍ，Ｃ₆ Ｈ ₅ＣＨ₂ＯＰＥＧ）。

ｃ）ＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂（１０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの９６％エタノールに
溶解し、窒素下で５．０ｇの１０％炭素担持Ｐｄ触媒を添加した。懸濁液をＨ₂（４０ｐ
ｓｉ）下で４８時間震盪し、懸濁液を濾過した。残渣を塩化メチレンで洗浄した。塩化メ
チレンとエタノールとの合わせた濾過物中の生成物を減圧濃縮し、濾過した。粘性溶液を
冷エチルエーテルで沈殿させ、生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：１５
ｇ。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ ₃）₂，１．７２
（ｑ，−ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ）．３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．５５（ｍ，ＣＨ（ＯＣ
Ｈ₂ＣＨ₃）₂）。

ｄ）ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂の調製：ＨＯ
ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂（３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＢＨＴ（５ｍ
ｇ）を、２０ｍｌの無水トルエンに溶解し、窒素下、１２０℃で１時間共沸した。溶液を
７５℃に冷却後、ピリジン（０．３６ｍｌ）および無水コハク酸（０．３５３ｇ）を添加
し、７５℃で２４時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、濾過し、冷エチルエーテルに沈殿さ
せた。沈殿物を濾過によって回収し、真空乾燥した。粉末を５０ｍｌの脱イオン水中で再
構成し、１Ｍの水酸化ナトリウムを滴下してｐＨを７．２に１時間維持した。１ＮＨＣ
ｌを即座に滴下して、ｐＨ３．０とし、その後すぐに１００ｍｌの塩化メチレンで３回抽
出した。有機層中の生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、冷エチルエーテルで
沈殿させ、濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：２．０ｇ（８８％）。¹Ｈｎｍ
ｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ ₃）₂，１．７２（ｑ，ＯＣＨ₂
ＣＨ ₂ＣＨ），３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．１２（ｔ，ＣＯ₂ＣＨ ₂ ），４．５５
（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂）。

ｅ）ＮＨＳＯ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂の調製
：ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂（２．０ｇ、０．
５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２０ｍｌの無水塩化メチレンに溶解した。Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド（１０５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を、最初に溶液に添加し、そ
の後ジシクロヘキシルカルボジイミド（１７４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した
。溶液を窒素雰囲気下の室温で一晩撹拌した。生成物を減圧濃縮し、濾過し、冷エチルエ
ーテルに沈殿させ、濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：１．５ｇ：（９９％）。
¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ ₃）₂，１．７２（ｑ
，ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ），２．８０（ｓ，ＮＨＳ），３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．１
２（ｔ，ＣＯ₂ＣＨ ₂），４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂）。

実施例１０
ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂ＮＨＳの調製
反応：

ａ）ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯ
ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（ＭＷ＝３４００，１５ｇ、４．４ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ₂下で６０ｍｌのト
ルエンと共沸した。２時間後、溶液をゆっくりと室温に冷却した。この溶液に、チオニル
クロリド（１８ｍｌ，３６ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、溶媒
を回転式蒸発器で濃縮し、シロップをＰ₂Ｏ₅粉末と共に約４時間真空乾燥した。３−ヒド
ロキシ酪酸（１．４５ｇ、１３．５ｍｍｏｌｅ）を７０ｍｌの１，４−ジオキサンと共沸
乾燥し、乾燥ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯＣｌに添加した。ＰＥＧアクリルクロリドを溶解
後、４．５ｍｌの乾燥トリエチルアミンをこの系に注入し、溶液を一晩撹拌した。濾過に
よって塩を除去し、濾過物を５５℃の回転式蒸発器で濃縮し、真空乾燥した。次いで、粗
生成物を１００ｍｌの蒸留水に溶解し、溶液のｐＨを３．０に調整した。水層を全部で８
０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転
式蒸発器で濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回
収し、室温で真空乾燥した。収量：１４ｇ（９３％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：(
３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），２．５８（ｄ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯ
Ｈ），５．１４（ｈ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ），１．２１（ｄ，ＰＥ
ＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ），４．０５５（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯＯ），４
．４９（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ ₂ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ₆ Ｈ ₅Ｃ
Ｈ₂ＯＰＥＧ）。

ｂ）ＨＯＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₂
ＣＯ₂ ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（８ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液を室温で４
８時間４グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）上でＨ₂（２ａｔｍ）で水素化分解した。濾過によ
って触媒を除去し、溶媒を濃縮し、溶液をエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過に
よって回収し、室温で真空乾燥した。収量：６．６グラム（８３％）。¹Ｈｎｍｒ（Ｄ
ＭＳＯｄ₆）：( ３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），２．５１（ｄ，ＰＥＧＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃
）ＣＨ ₂ＣＯ₂Ｈ），５．１６（ｈ，ＰＥＧＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ），１．２２
（ｄｓＰＥＧＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ），４．０６（ｓ，ＰＥＧＯＣＨＣＯ₂
ＣＨ（ＣＨ₃）−。

ｃ）ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの調製：ＨＯ
ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（３ｇ，０．８８ｍｍｏｌｅ）を、約１
５ｍｌの溶液となるまでＮ₂下で４０ｍｌのトルエンと共沸した。次いで、溶液をＮ₂下で
室温に冷却し、２５ｍｌの塩化メチレンおよびトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌｅ）を
添加した。溶液を氷浴中で冷却し、アクリロイルクロリド（２ｍｍｏｌｅ）を滴下した。
アクリロイルクロリドの添加後、氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、
塩化メチレンを減圧下で部分的に除去し、塩を濾過によって除去し、１００ｍｌのエーテ
ルに濾過物を添加した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。次いで、
生成物を酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ５．５）に溶解し、３０分間撹拌し、
塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１０
０ｍｌのエチルエーテル中で沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥
した。収量：２．４ｇ（８０％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．５（ｂｒｍ
，ＰＥＧ），２．５１（ｄ，ＣＨ ₂ＣＯ₂Ｈ），５．１６（ｈ，ＣＨ（ＣＨ₃），１．２２
（ｄ，ＣＨ（ＣＨ ₃）），４．０６（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧ），４．２１（ｔ，
ＣＯ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｏ），５．８５６．４５（ｍ，ＣＨ ₂＝ＣＨ）。

ｄ）ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂ＮＨＳの調製：
ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂ＰＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（１．４ｇ、約０．４
ｍｍｏｌｅ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌｅ）
を、３０ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（９５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌｅ）の５ｍｌの乾燥塩化メチレン溶液を添加した。
溶液を窒素下で一晩撹拌し、溶媒を回転式蒸発器によって除去した。得られたシロップを
、１０ｍｌの乾燥トルエンに溶解し、不溶性固体を濾過によって除去した。１００ｍｌの
乾燥エチルエーテルに濾過物を添加し、沈殿した生成物を濾過によって回収し、室温で真
空乾燥した。収量０．９４ｇ（９４％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．５（ｂ
ｒｍ，ＰＥＧ），３．０３．２（ｍ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ ₂ＣＯＯＮＨＳ）
，５．２６（ｈ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＮＨＳ），１．３（ｄ，ＰＥＧ
ＣＯＯＣＨ（ＣＨ ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＮＨＳ），４．１０（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯＯ（ＣＭ
）），２．８１（ｓ，ＮＨＳ），４．２１（ｔ，ＣＨ₂＝ＣＨＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ₂ＯＰＥＧ
，４Ｈ），５．８５６．４５（ｍ，ＣＨ ₂＝ＣＨＣＯＯＰＥＧ）。

実施例１１
ＢｚＯＰＥＧＯＨとＨＯＰＥＧＯＨとの混合物由来のＨＯＰＥＧＯＨを含まないＣＨ₃
０ＰＥＧＯＨの調製法
反応：

ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₃＋ＣＨ₃ＯＰＥＧＯＣＨ₃の別の合成

いずれかの経路由来の生成物が水素化分解される。

ａ）ＢｚＯＰＥＧＯＭｓの調製：６重量％のＨＯＰＥＧＯＨを含むＢｚＯＰＥＧＯＨ
（ＭＷ＝５０００，５０ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）をトルエンに溶解し、溶液を窒素下で２
時間共沸乾燥し、室温に冷却した。この溶液に５０ｍｌの無水塩化メチレンおよび２．１
ｍｌの無水トリエチルアミン（１５ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。得られた溶液を氷浴中で
冷却し、１．２ｍｌのメシルクロリド（１５ｍｍｏｌｅｓ）を滴下した。次いで、溶液を
室温で一晩撹拌し、２ｍｌの無水エタノールの添加によって反応を停止させた。混合物を
減圧濃縮して１００ｍｌの溶媒を除去し、濾過し、８００ｍｌの冷エーテルに添加した。
沈殿した生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量４８．３ｇ（９６．６％）。
¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：( ３．５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ₂
ＣＨ ₂ＯＭｓ），４．４９（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ ₂ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌｅｘ
ｍｕｌｔ．，Ｃ₆ Ｈ ₅ＣＨ₂ＯＰＥＧ）。

ｂ）ＭｓＯＰＥＧＯＣＨ₃の調製：６重量％のＭｓＯＰＥＧＯＭｓ（ＭＷ＝５０７８
，４５ｇ、８．８６ｍｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯＰＥＧＯＭｓの２５０ｍｌのトルエン溶
液を２時間共沸乾燥した。得られた溶液に２５重量％のナトリウムメトキシド（１１．５
ｇ、５３．２ｍｍｏｌｅｓ，６倍過剰）のメタノール溶液を添加し、得られた溶液を窒素
下、１２０〜１２２℃で２０時間加熱した。次いで、得られた溶液を室温に冷却し、２ｍ
ｌの水を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮して１００ｍｌ
の溶媒を除去し、濾過し、７００ｍｌの冷エーテルに濾過物を添加した。沈殿した生成物
を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量：４２．８ｇ。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）
：( ３．２４（ｓ，ＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），４．４９（ｓ
，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ ₂ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ₆ Ｈ ₅ＣＨ₂ＯＰＥＧ
）。

ｃ）ＢｚＯＰＥＧＯＨからのＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₃の調製：６重量％のＨＯＰＥＧＯ
Ｈ（ＭＷ＝１０，０００，５０ｇ、５．０ｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯＰＥＧＯＨの２５
０ｍｌのトルエン溶液を窒素下で２時間共沸し、溶液を室温に冷却した。カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド（１．０Ｍのｔｅｒｔ−ブタノール溶液、２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌｅ）を
添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌｅ
）を添加し、混合物を暗所で室温の窒素下で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残渣を１００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、８００ｍｌの冷エーテルに添加した。沈殿し
た生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量：４６．８ｇ。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭ
ＳＯｄ₆）：( ３．２４（ｓ，ＣＨ ₃ＯＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ
），４．４９（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ ₂ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ
．，Ｃ₆ Ｈ ₅ＣＨ₂ＯＰＥＧ）。

ｄ）ＨＯＰＥＧＯＨを含まないＣＨ₃ＯＰＥＧＯＨの調製：６重量％のＣＨ₃０ＰＥＧ
ＯＣＨ₃（４０ｇ、ＭＷ＝１０，０００，ｍｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯＰＥＧＯＣＨ₃を４
００ｍｌのエタノールに溶解し、４ｇの活性炭担持Ｐｄ触媒（１０％Ｐｄ）を添加した。
混合物を室温で水素化分解した（８００ｐｓｉ）。次いで、混合物を濾過し、減圧下で溶
媒を除去した。収量：３７．１ｇ。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ₆）：(（ｓ，ＣＨ ₃ＯＰＥＧ
），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），４．５８（ｔ，ＯＨ）。

本発明を特定の実施形態に記載している。しかし、上記は本発明を例示の実施形態に限
定することを意図せず、上記の明細書中に記載の本発明の範囲および目的の範囲内で変形
形態を行うことができることが当業者に認識されるはずである。それに対して、本発明は
、すべての変更形態、修正形態、および等価物を含み、これは、特許請求の範囲によって
定義される本発明の目的および範囲内に含めることができる。

Claims

ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール試薬を調製する方法であって、
ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨを提供する工程であって、Ｂｚがベンジルであり、ＰＥＧがＣＨ₂ＣＨ₂ Ｏ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_n−ＣＨ₂ＣＨ₂であり、ｎが８〜４０００である、第一の工程と、
ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨのヒドロキシル基を第一の反応性官能基Ｘに変換し、ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘを形成する工程であって、Ｘが−Ｏ−(ＣＨ₂)_1〜6−ＣＯ₂Ｈおよび−Ｏ−(ＣＨ₂)_1〜6−ＣＯ₂Ｒ₃（Ｒ₃が、アルキル基である。）から選択される、第二の工程と
を含む、方法。
Ｘが、−Ｏ−(ＣＨ₂)₂ＣＯ₂Ｈまたは−Ｏ−(ＣＨ₂)₂ＣＯ₂Ｒ₃である、請求項１に記載の方法。
水素化分解または加水分解によりＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘからベンジル基を除去して、ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘを形成する第三の工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
第三の工程にて水素化分解を行う、請求項３に記載の方法。
第三の工程にて加水分解を行う、請求項３に記載の方法。
前記加水分解が酸加水分解である、請求項５に記載の方法。
ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘをタンパク質またはペプチドと反応させて、前記タンパク質またはペプチドのポリエチレンコンジュゲートを形成する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
水素化分解または加水分解により前記ポリエチレングリコールコンジュゲートからベンジル基を除去して、末端のヒドロキシル基を有するポリエチレングリコールコンジュゲートを形成する工程を含む、請求項７に記載の方法。
前記ポリエチレングリコールの末端のヒドロキシル基を、アルキル化により不活性の非反応性基に変換する工程を含む、請求項３または８に記載の方法。
前記第二の工程が、有機溶媒中のＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨを含む溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加して、ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｏ⁻Ｋ^＋で示すＰＥＧアルコキシド塩を形成する工程（ａ）と、前記工程（ａ）で形成された溶液にｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸を添加して、ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ(ＣＨ₃)₃を形成する工程（ｂ）とを含む、請求項１に記載の方法。
前記工程（ｂ）で形成されたＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ(ＣＨ₃)₃を塩酸水溶液の添加により加水分解して、ＯＨ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを形成する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。