JP2003510375A - 分解性のヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）アクリレート及びそれから誘導されるゲル及び複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 加水分解により分解し得る結合と、アクリレート基を含んでなる第１の末端と、タンパク質または薬剤等の標的または標的に結合することが可能な反応性部分を含んでなる第２の末端とを有するヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）が提供される。ヒドロゲルを製造することができる。このヒドロゲルは、制御された方法で容易に放出され得る、タンパク質または薬剤のキャリアとして使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、分解性の結合を有するヘテロ二官能性ポリ（アルキレンオキサイド
）及びそれから誘導される複合体に関する。

【０００２】 （発明の背景） 最も普通の形として、ポリ（アルキレンオキサイド）ポリ（エチレングリコー
ル）（ＰＥＧ）は、各末端がヒドロキシル基で終わる線状ポリマーである。 ＨＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ

【０００３】 このポリマーは簡潔な形としてＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨと表され、この場合、−ＰＥ
Ｇ−は次の構造単位を表すものとして理解される。 −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂− （式中、ｎは通常ほぼ１０から２０００の範囲である）

【０００４】 ＰＥＧは、多様な生物技術及び医薬用途において、特に、薬物送達及び薬物表
面を修飾して、非汚染性の性能を促進するのに大きな有用性を持つ。

【０００５】 ＰＥＧは毒性がなく、免疫応答を促進する傾向がなく、水中及び多くの有機溶
媒中に溶解性がある。ＰＥＧポリマーは不溶性分子に共有結合により結合し、生
成するＰＥＧ分子複合体を可溶とすることができる。例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌ
ｄ、Ｐｅｎｄｒｉ及びＢｏｌｉｋａｌは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，３３
１−３３６（１９９５）において、水不溶性の薬物タキソール（ｔａｘｏｌ）は
、ＰＥＧに結合した場合、水溶性になると述べられている。Ｄａｖｉｓらは、米
国特許第４，１７９，３３７号において、ＰＥＧに結合したタンパク質は、腎臓
の排除の速度と免疫原性が低下するために、血液循環中の存在時間が向上すると
述べている。ポリマーの毒性がないこと及び体内からの排除の速度が医薬品用途
での重要な考慮事項である。医薬品用途及び多数の指導的な引用がＨａｒｒｉｓ
の書籍に記述されている（Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，「Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａ
ｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｏｌｙ
ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９２）。

【０００６】 ＰＥＧは、一つの末端が比較的不活性なメトキシ基であり、もう一方の末端が
容易な化学的修飾を受け易いヒドロキシルであるメトキシ−ＰＥＧ−ＯＨ、また
は短縮してｍＰＥＧとして普通に使用される。 ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ ｍＰＥＧ

【０００７】 ＰＥＧは、また、グリセロール、ペンタエリスリトール及びソルビトールを含
む種々のポリオールにエチレンオキサイドを付加させることにより製造される分
岐した形で普通に使用されることもある。例えば、ペンタエリスリトールから製
造される、４本の腕を持った分岐ＰＥＧが下記に示される。 Ｃ（ＣＨ₂ＯＨ）_n＋ｎＣ₂Ｈ₄Ｏ→Ｃ［ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂ −ＯＨ］₄

【０００８】 分岐ＰＥＧは、一般的な形でＲ（−ＰＥＧ−ＯＨ）_nとして表される。この場
合、Ｒは、例えば、グリセロールまたはペンタエリスリトールを含む中心のコア
分子を表し、ｎは腕の数を表す。

【０００９】 しばしば、ＰＥＧを分子に結合するために、ＰＥＧの「活性化された誘導体」
を使用することが必要である。ＰＥＧの末端に位置するヒドロキシル基、または
容易な化学的修飾を受け易いもう一方の末端は、例えば、タンパク質、表面、酵
素、及びその他を含む他の分子の基と反応するのに好適な官能基によりその基を
修飾あるいは置換することにより活性化される。例えば、Ｋ．Ｉｗａｓａｋｉ及
びＹ．Ｉｗａｓｈｉｔａにより米国特許第４，６７０，４１７号に記述されてい
るように、カルボキシメチル化されたＰＥＧのサクシンイミジル「活性エステル
」は、タンパク質のアミノ基と共有結合を形成する。米国特許第４，６７０，４
１７号に記述されている合成を下記に示す。サクシンイミジル基はＮＨＳと表さ
れ、タンパク質はＰＲＯ−ＮＨ₂と表され、活性エステルはタンパク質のアミノ
基と反応する。 ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ₂−ＮＨＳ＋ＰＲＯ−ＮＨ₂→ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ ₂ −ＮＨ−ＰＲＯ

【００１０】 ＰＥＧ−ＯＣＨ₂−ＣＯ₂−ＮＨＳ等のサクシンイミジル「活性エステル」は、
活性化されたカルボン酸ＰＥＧの普通に使用される形であり、カルボン酸ＰＥＧ
とＮ−ヒドロキシサクシンイミドとを反応させることにより製造される。

【００１１】 水で膨潤されたゲルであるＰＥＧヒドロゲルは、傷口の被覆及び薬物送達に使
用されてきた。ＰＥＧヒドロゲルは、水の添加が不溶性の膨潤ゲルを生成するよ
うに、可溶性の親水性ポリマーを化学的に架橋された網目またはマトリックス中
に組み入れることにより製造される。薬物として有用な物質は、通常、生体内の
送達にはＰＥＧヒドロゲルに共有結合により結合されていない。代わりに、この
物質は、架橋されたマトリックス内に捕捉されて、マトリックスの隙間を通り抜
ける。不溶性のマトリックスは、体内に無期限に残留して、薬物の放出の制御は
通常幾分不正確となる。

【００１２】 これらのヒドロゲルを製造する一つのアプローチは、Ｅｍｂｒｙ及びＧｒａｎ
ｔにより米国特許第４，８９４，２３８号に記述されている。この線状ポリマー
の末端は、種々の強固な非分解性の化学結合により結合されている。例えば、線
状ＰＥＧは、トリオール及びジイソシアネートと反応させて、水中で非分解性で
ある加水分解に安定なウレタン結合を生成することにより、架橋された網目中に
組み入れられる。

【００１３】 ＰＥＧヒドロゲルを製造するための関連するアプローチは、Ｇａｙｅｔ及びＦ
ｏｒｔｉｅｒによりＪ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，３８，１７７
−１８４（１９９６）に記述されている。この場合、線状ＰＥＧは、ｐ−ニトロ
フェニルカルボネートとして活性化され、タンパク質、ウシ血清アルブミンとの
反応により架橋された。生成した結合は、加水分解に安定なウレタン基であり、
このヒドロゲルは水中で非分解性である。

【００１４】 Ｎ．Ｓ．Ｃｈｕにより米国特許第３，９６３，８０５号に記述されている、別
なアプローチにおいては、非分解性のＰＥＧ網目は、多官能性モノマーと混合さ
れたフリーラジカル開始剤の使用により形成された他のポリマーとＰＥＧ鎖をラ
ンダムに絡み合わせることにより製造された。Ｐ．Ａ．Ｋｉｎｇは、米国特許第
３，１４９，００６号において、高分子量ＰＥＧの光誘起架橋により製造された
非分解性のＰＥＧヒドロゲルを記載している。

【００１５】 Ｎａｇａｏｋａらは、米国特許第４，４２４，３１１号において、ＰＥＧメタ
アクリレートのメチルメタクリレート等の他のコモノマーとの共重合により、Ｐ
ＥＧヒドロゲルを製造することを記載している。ビニル重合がポリエチレンの骨
格を生成し、それにＰＥＧが結合する。メチルメタクリレートコモノマーは、ゲ
ルに付加的な物理的強度を付加するために添加される。

【００１６】 Ｓａｗｈｎｅｙらは、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６，５８１（１９９
３）及び米国特許第５，６２６，８６３号において、ポリグリコリドまたはポリ
ラクチドと末端がアクリレート基であるＰＥＧのブロックコポリマーの製造を記
述した。 ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯ−（Ｏ−ＣＨＲ−ＣＯ）_n−Ｏ−ＰＥＧ−Ｏ−（ＣＯ−ＣＨＲ
−Ｏ）_n−ＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ₂ （式中、ＲはＣＨ₃−またはＨである）

【００１７】 上記の式において、グリコリドブロックは、−ＯＣＨ₂−ＣＯ−ユニットであ
り、メチレン基へのメチル基の付加はラクチドブロックを生じ、ｎは２の倍数で
ある。アクリレート基のビニル重合は、ポリエチレン骨格を持つ不溶性の架橋ゲ
ルを生じる。上記のポリマー骨格のポリラクチド及びポリグリコリドセグメント
は、エステル基であり、緩慢な加水分解により崩壊を受け易く、その結果、架橋
ゲルは緩慢な分解と溶解を起こす。このアプローチは分解性のヒドロゲルを提供
する一方で、この構造は、放出を制御するためにタンパク質または他の薬物をヒ
ドロゲルに共有結合で結合する可能性をもたらさない。かくして、薬物送達にお
けるこれらのヒドロゲルの適用は、ヒドロゲル内に物理的に捕捉されたタンパク
質または他の薬物の放出に限定され、放出の動力学を有利に操作する可能性を低
減する。

【００１８】 Ｈｕｂｂｅｌｌ，Ｐａｔｈａｋ，Ｓａｗｈｎｅｙ，Ｄｅｓａｉ、及びＨｉｌｌ
（米国特許第５，４１０，０１６号、１９９５）は、 タンパク質−ＮＨ−ＰＥＧ−Ｏ₂Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ₂ を長波長のＵＶ光により重合して、結合されたタンパク質を持つＰＥＧアクリレ
ートポリマーを得た。ＰＥＧとタンパク質の間の結合は分解性でなく、タンパク
質は、結合されたＰＥＧと共に加水分解により放出されるのみであった。アクリ
レートポリマーは加水分解により分解し得ないので、ＰＥＧタンパク質誘導体の
放出は制御可能でない。

【００１９】 Ｙａｎｇ，Ｍｅｓｉａｎｏ，Ｖｅｎｋａｔａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇｒｏ
ｓｓ，Ｈａｒｒｉｓ及びＲｕｓｓｅｌｌは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１
７，４８４３−４８５０（１９９５）において、一つの末端にアクリレート基及
び第２の末端に活性化されたカルボン酸を有するヘテロ二官能性ポリ（エチレン
グリコール）を記述した。彼らは、このＰＥＧ誘導体のタンパク質への結合及び
得られたＰＥＧタンパク質誘導体のアクリレートポリマー中への組み込みを示し
た。しかしながら、この場合ＰＥＧ骨格は分解性でなく、タンパク質は、かくし
て、実際上アクリレートポリマーに永続的に結合されていた。

【００２０】 （発明の概要） 本発明は、ヘテロ二官能性のポリ（アルキレンオキサイド）アクリレート、特
に加水分解により分解し得る結合を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ
）アクリレート、及びこれと共有結合により結合されたタンパク質等の標的材料
を有する、このアクリレートから製造される複合体を提供する。このアクリレー
トからヒドロゲルを製造することもできる。標的材料は、ヒドロゲルの制御可能
な加水分解による分解によってヒドロゲルから放出される。

【００２１】 本発明の一つの実施の形態として、次の式 ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−Ｑ （式中、Ｚはアルキル基または水素原子であり、Ｗは加水分解性の共有結合を含
んでなる加水分解に不安定な結合であり、Ｑは標的と反応して、ＰＥＧポリマー
を標的に結合する共有結合を形成することが可能な反応性部分である） により表されるヘテロ二官能性ＰＥＧが提供される。

【００２２】 別の実施の形態として、本発明は、また、ＰＥＧ骨格中に加水分解性結合Ｗを
持ち、一つの末端にアクリレート基ともう一方の末端に反応性部分Ｑを有するヘ
テロ二官能性ＰＥＧも提供する。ヘテロ二官能性ＰＥＧは、次の式 ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥＧ−Ｑ （式中、Ｚはアルキル基または水素原子であり、Ｗは加水分解性の共有結合を含
んでなる加水分解に不安定な結合であり、Ｑはタンパク質または薬物等の標的上
の部分と反応することが可能な反応性部分である） により表される。

【００２３】 本発明は、また、次の式 （ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−Ｌ）_x−Ｔ （式中、Ｚ及びＷは上述のようであり、Ｔは標的、例えばタンパク質または薬物
であり、ＬはＱとＴの反応性部分との間の反応で形成される共有結合であり、ｘ
は１から１０の数である） を有する複合体も含む。

【００２４】 本発明の更に別な実施の形態として、式 （ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥＧ−Ｌ）_x−Ｔ （式中、Ｚ及びＷは上述のようであり、Ｔは、ＱとＴの反応性部分の間の反応の
結果としてＰＥＧポリマーに結合される標的、例えばタンパク質または薬物であ
り、ＬはＱとＴの反応性部分との間の反応で形成される共有結合であり、ｘは１
から１０の数である） を有するヘテロ二官能性ＰＥＧと標的の複合体が提供される。

【００２５】 本発明は、更に、次の式、ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−Ｑ、（ＣＨ₂＝
ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−Ｌ）_x−Ｔ、ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥ
Ｇ−Ｑ、及び（ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥＧ−Ｌ）_x−Ｔにより表
される、上述のヘテロ二官能性ＰＥＧまたはその複合体のビニル重合により形成
されるポリマーを提供する。このように形成されるポリマー中の弱い化学結合は
、加水分解による崩壊と結合された標的分子の付随する放出をもたらす。例えば
、上述の複合体 （ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥＧ−Ｌ）_x−Ｔ の重合は、水溶性のアクリレートポリマーを生成し、これは加水分解による分解
時に、タンパク質または薬物等の標的を保持する小さいＰＥＧフラグメントを遊
離する。

【００２６】 本発明の別な実施の形態として、本発明のヘテロ二官能性ＰＥＧ複合体を２個
またはそれ以上のアクリレート基を有するＰＥＧ分子（「ＰＥＧマルチアクリレ
ート」）と共重合させることによりヒドロゲルが形成される。このようなＰＥＧ
マルチアクリレートの例は、 ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂または ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨ−ＰＥ
ＧＯ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂ である。

【００２７】 本発明のヒドロゲルは、タンパク質または他の標的分子が分解性のマトリック
スに共有結合により結合されている架橋網目である。ヒドロゲル中の加水分解に
不安定な結合Ｗのために、薬物またはタンパク質分子等の標的分子は、不安定な
結合の崩壊の結果として放出される。

【００２８】 本発明のヘテロ二官能性ＰＥＧ、ポリマー、及びヒドロゲルにおいて、Ｗ、特
にＷ中の加水分解性結合の近接のメチレン基の数を変えることにより、加水分解
に不安定な結合Ｗの加水分解による崩壊を部分的に制御することができる。具体
的には、メチレン基の数が増加するにつれて、Ｗの加水分解性結合の加水分解速
度は減少する。

【００２９】 更に、本発明のヒドロゲルにおいて、ＰＥＧ複合体の上記の式における数ｘ、
すなわち標的に結合されたＰＥＧアクリレートの数を変えることにより、ヒドロ
ゲルからの標的の放出速度を制御することもできる。標的に結合されたＰＥＧア
クリレートの数を増加させた場合、ヒドロゲルからの標的の放出速度は減少し、
逆も成り立つ。

【００３０】 かくして、本発明は、ヘテロ二官能性ＰＥＧ及びヒドロゲルに共有結合により
結合された標的分子を有する、これから形成されるヒドロゲルを提供する。本技
術分野においてこれまで公知であるＰＥＧヒドロゲルと対照的に、本発明のＰＥ
Ｇヒドロゲルから標的分子を制御して放出することができる。

【００３１】 更に、結合したＰＥＧの数及びＰＥＧ中の加水分解に不安定な結合の構造の双
方により、標的の放出速度を決めることができるので、放出の速度論の更に精細
な制御が可能になる。それゆえに、異なる薬物放出の要求に合致する薬物送達に
好適な薬物キャリアを本発明により作製することができる。

【００３２】 好ましい実施の形態及び例示の実施の形態を示す付随の実施例と一緒に、本発
明の次の詳細な説明を考慮すれば、本発明の前出及び他の利点と特徴、及びそれ
を達成する方法は、更に容易に明白となるであろう。

【００３３】 （図面の簡単な説明） 図１は、ＰＥＧアクリレートヒドロゲルからのルシファーイエローリゾチーム
の放出プロフィールのプロットである。

【００３４】 （発明の詳細な説明） 分解性の結合を有するポリマー骨格と、アクリレート基を含んでなる第１の末
端と、標的または標的にポリマーを結合することが可能な官能基を含む第２の末
端とを含んでなる、水溶性で加水分解により分解し得るヘテロ二官能性ポリマー
が提供される。

【００３５】 ここで使用されるように、「基（グループ）」、「部分」、「部位」及び「ラ
ジカル（基）」という語は、すべていくらか同義であり、なんらかの機能または
活性を有する、あるいは他の分子または分子の一部と反応性を持つ分子または単
位の明確な、規定し得る部分または単位を指すとしてここでは使用される。

【００３６】 「結合」という語は、普通、化学反応の結果として形成され、通常共有結合で
あるグループを指すとしてここでは使用される。加水分解に安定な結合とは、そ
の結合が水中で安定であり、有用なｐＨで、長期間、潜在的には無期限に水と反
応しないことを意味する。加水分解に不安定な結合とは、水と反応して、ヒドロ
ゲルの分解とマトリックス内に捕らえられた物質の放出を引き起こすものである
。この結合は加水分解を受け易いあるいは加水分解性であると言われる。架橋さ
れたポリマー構造を分解するのに要する時間は加水分解速度と言われ、普通、半
減期として測定される。かくして、本発明においては、標的分子は、通常予め決
められた速度で、あるいは予め決められた時間内に放出される。

【００３７】 「ヘテロ二官能性」とは、一方がアクリレートであり、他方が標的分子または
標的にポリマーを結合することが可能な官能基であるポリマー上の第１及び第２
の末端を指す。

【００３８】 ヘテロ二官能性ポリマーの好ましい実施の形態は式 ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｑ により表される。

【００３９】 別な好ましい実施の形態は式 ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｑ により表される。

【００４０】 上式において、ＺはＨまたはアルキル基である。好ましくは、アルキル基は、
２０個以下の炭素原子、更に好ましくは１０個以下の炭素原子、最も好ましくは
３個以下の炭素原子を有する。

【００４１】 通常、ＰＯＬＹ及びＰＯＬＹ’で表されるポリマー骨格は、誘導体も含めて、
ポリ（アルキレンオキサイド）である。好適なポリ（アルキレンオキサイド）及
びその誘導体は、次の式、−（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（ＲはＨまた
はアルキル基であり、ｎは約１０から約４０００の範囲である）で表される基を
含んでなる。好ましくは、ＲはＨであり、ポリマー骨格はポリ（エチレングリコ
ール）基を含む。ポリ（エチレングリコール）は、実質的に無毒性であり、非免
疫的であるために好ましい。

【００４２】 Ｗは、水性環境中で加水分解により崩壊し得る加水分解に不安定な結合である
。通常、結合Ｗは、加水分解性の共有結合を含んでなる。このような加水分解性
の共有結合の好適な例は、カルボキシレートエステル、イミン、ホスフェートエ
ステル、アセタール、オルトエステル、ペプチド結合、及びオリゴヌクレオチド
を含むが、これらに限定されない。

【００４３】 一対の反応性部分を反応させることにより、これらの加水分解性結合を形成す
ることができる。例えば、アルコールとカルボン酸の反応によるカルボキシレー
トエステルの生成、アミンとアルデヒドの反応によるイミンの生成、ヒドラジド
とアルデヒドの反応によるヒドラゾンの生成、アルコールとホスフェートの反応
によるリン酸エステルの生成、アルデヒドとアルコールの反応によるアセタール
の生成、アルコールとホルメートの反応によるオルトエステルの生成、アミノ酸
とアミノ酸の反応によるペプチド結合の生成、ヌクレオチドとヌクレオチドの反
応によるオリゴヌクレオチドの生成である。

【００４４】 通常、加水分解により分解し得る結合Ｗは、更に、加水分解性結合に近接した
複数のアルキレン基、好ましくはメチレン基を含んでなる。加水分解による分解
し得る結合Ｗの分解速度は、一部、アルキレン基の数及び加水分解性結合からの
これらの基の距離により決められる。

【００４５】 好ましい実施の形態として、Ｗは、 −Ｏ（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ₁−ＣＯ₂−または −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂− (式中、ｍは１から１０の範囲であり、Ｒ₁は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、及
び−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−からなる群から選ばれる） の構造を有する。これらの２つの例において、エステル結合の加水分解速度は、
ｍの値の減少と共に増加する。

【００４６】 上式のヘテロ二官能性ポリマーにおいて、Ｑは、標的の反応性基と反応して、
ヘテロ二官能性ポリマーと標的との間に結合を形成することが可能な反応性部分
である。標的は下記に定義される。Ｑの例は、アルデヒド、カルボン酸、カルボ
ネートエステル、ヒドラジド、Ｎ−サクシンイミジルエステル、アミン、イソシ
アネート、アルコール、エポキシド、チオール、オルトピリジルジスルフィド、
及びスルホネートエステルを含むが、これらに限定されない。

【００４７】 通常、Ｑは標的上の反応性基と反応して、本発明のヘテロ二官能性ポリマーが
標的と複合するように安定な結合を形成する。このようにして形成される複合体
は、次の式、 （ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｌ）_x−Ｔまたは （ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｌ）_x−Ｔ （式中、Ｚ、ＰＯＬＹ、ＰＯＬＹ’及びＷは上述のようである） により表される。Ｌは、後述のようにＱとＴの反応性部分の間の反応の結果とし
て形成される安定な結合である。加水分解に安定な結合Ｌの例は、活性エステル
とアミンの反応によるアミド、イソシアネートとアルコールの反応によるウレタ
ン、イソシアネートとアミンの反応による尿素、アルデヒドとアミン及び還元剤
の反応によるアミン、エポキシドとアミンの反応によるアミン、及びスルホネー
トエステルとアミンの反応によるスルホンアミドを含むが、これらに限定されな
い。

【００４８】 Ｔは、通常、所望の機能または性質を有する分子または実体である標的を表す
。例えば、Ｔは、タンパク質または薬理効果のある薬剤である。本発明の複合体
またはヒドロゲルを形成することにより、標的Ｔは、キャリア上に実際上「搭載
(load)」され、ポリマーまたはヒドロゲル中の不安定な結合Ｗの加水分解による
崩壊により放出される前に,ポリマー骨格またはヒドロゲルマトリックスの保護
の下に所望の箇所に送達される。

【００４９】 従って、本発明における標的Ｔは、ポリ（アルキレンオキサイド）またはその
誘導体に結合するのが望ましい、いかなる物質であってもよい。Ｔは、反応性部
分Ｑと反応して、安定な結合Ｌを形成することが可能な反応性基を持たなければ
ならない。好適なＴの例は、タンパク質、炭水化物、脂質、ホルモン、オリゴヌ
クレオチドを含むが、これらに限定されない。通常、Ｔは、薬理効果のある薬剤
である。このような物質の例に含まれるのは、抗体及びその断片であり、インタ
ーロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、Ｉｌ−１０、ＩＬ−１１、及びその誘
導体及び断片）及びインターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β及びＩ
ＦＮ−γ）を含むが、これらに限定されないサイトカインであり、コロニー刺激
因子、エリスロポエチン、ヘモポエチン、上皮成長因子、血小板由来成長因子、
形質転換成長因子、アンフィレグリン、ソマトメジン−Ｃ、骨成長因子、繊維芽
細胞増殖因子、インシュリン様成長因子、ヘパリン結合性成長因子、腫瘍成長因
子及び他の成長因子、血小板活性化因子、マクロファージ活性化因子、及び他の
活性化因子を含むが、これらに限定されない成長因子であり、転写調節因子であ
り、ヘパリン、プロテアーゼ及びこれらのプロ因子、凝固因子VII、VIII、IX、
Ｘ、XI及びXII、アンチトロビンIII、プロテインＣ、プロテインＳ、ストレプト
キナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラスノミゲン活性化因子、
フィブリノゲン、ヒルジン、他の線維素溶解／抗血液凝固剤及び他の凝固因子を
含むが、これらに限定されない血液凝固に影響する物質であり、ホスファチジル
エタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴシン、コレスレロール及
び他のステロイド及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない脂質であ
り、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌク
レオチド、ＤＮＡ、及びＲＮＡを含むがこれらに限定されないヌクレオチドであ
り、酵素であり、ワクチンであり、ビタミンであり、抗生物質であり、駆虫剤、
ノルアドレナリン、アルファアドレナリンレセプターリガンド、ドーパミンレセ
プターリガンド、ヒスタミンレセプターリガンド、ＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン
レセプターリガンド、セレトニンレセプターリガンド、ロイコトリエン及びトリ
−ヨードチロニン及び他の効果器小分子、ドキソルビシン、メトトレキセート及
び他の細胞傷害剤及びこれらの誘導体を含むがこれらに限定されない他の薬理効
果のある薬剤であるが、これらに限定されない。

【００５０】 加水分解に不安定な結合Ｗが本発明のヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体の
ポリ（アルキレンオキサイド）骨格内にある場合には、下記に図示するように、
末端の反応性部分を有する２つの修飾されたポリマーを反応させることにより、
Ｗを形成することができる。 −ＰＥＧ−Ｘ＋Ｙ−ＰＥＧ−→−ＰＥＧ−Ｗ−ＰＥＧ− 上記の例示においては、−Ｗ−は加水分解に不安定な結合を表す。Ｘ及びＹは
、上述のように反応性部分の対を表す。例示の反応が下記に図示されている。こ
の場合、逆反応は加水分解の可逆性を示す。

【００５１】

【化１】 （式中、ＵはＴ上の反応性基である）

【００５２】 当業者ならば、Ｘ部分のＹ部分との反応、またはＱ基のＵ基との反応を参照す
る場合には、所望の結合ＷまたはＬを得るためには、普通に認められている化学
的な方法及び標準により追加の試剤またはステップが場合に応じて使用されるこ
とを認識すべきである。採用することができ、当業者には容易に明白であるはず
の多数の可能な経路が存在するが、多すぎてここでは述べきれない。例えば、当
業者ならば、アルコールとカルボン酸を反応させる場合、酸は、アルコールとの
反応に先立ち、通常別な形の酸クロライドに変換されることを理解していると期
待される。いくつかの例は下記の実施例で例示される。

【００５３】 重合反応で上述の本発明のヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体を使用して、
ポリマーとヒドロゲルを生成することができる。

【００５４】 上述の本発明のヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体はすべて、アクリレート
基を有するので、当業界に公知の方法により各ヘテロ二官能性ポリマーまたは複
合体のビニル重合を行うことができる。本発明のヘテロ二官能性ポリマーまたは
複合体から選ばれる２つまたはそれ以上の化合物を共重合することができる。ビ
ニル重合の多数の方法は当業界で概ね公知であり、本発明で有用である。一般に
、重合または共重合に複合体を含む場合には、重合反応の条件は、複合体中の標
的が悪影響を受けないように選ばれるべきである。好適な重合方法は、例えば、
レドックス開始及び光開始を含む。他の好適な方法は、本開示を知れば当業者に
は明白であるはずである。

【００５５】 本発明の別な面によれば、ヒドロゲルは、重合及び／または架橋によりヘテロ
二官能性ポリマー及び複合体、並びにビニルポリマーから製造され得る。本明細
書で使用されるように、「ヒドロゲル」とは、可溶の親水性ポリマー（例えば、
本発明のヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体）を化学的に架橋された網目また
はマトリックス中に組み込んで、水の添加が不溶性の膨潤ゲルを生じるようなゲ
ルを意味するように意図される。ヘテロ二官能性ポリマーまたは複合体自体から
架橋を生成することができる。しかしながら、通常、架橋は、モノマーとしてヘ
テロ二官能性ポリマーまたは複合体をマルチメタクリレートと共重合させること
により導入される。「マルチメタクリレート」とは、本発明のヘテロ二官能性ポ
リマーまたは複合体のビニル重合において架橋性のブリッジを形成し得るように
、２個またはそれ以上のアクリレート基を有する分子を意味すると意図される。
好ましくは、使用されるマルチメタクリレートはＰＥＧマルチメタクリレート、
すなわち、２個またはそれ以上のアクリレート基を有するＰＥＧ分子である。こ
のようなＰＥＧマルチメタクリレートの例示する例は、例えば ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂または ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨ−ＰＥ
ＧＯ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂ である。しかしながら、本発明を知った当業者には明らかであるように、多数の
他のマルチメタクリレートを使用することもできる。

【００５６】 通常、標的を含む本発明の加水分解により分解し得る複合体が本発明のヒドロ
ゲルの製造に使用される。このようにして、標的は、生体内送達用のキャリアま
たは他の用途として使用され得るヒドロゲル中に共有結合により組み込まれる。
かくして、本発明のヒドロゲルは、薬物送達システムにおいて特に有用である。
「薬物」とは、人間及び他の動物の病気の診断、治療、鎮静、処置、または予防
に、あるいは、そうでなければ、身体的あるいは精神的な安らぎを増進するため
に意図されたいかなる物質を意味する。例えば、本発明の架橋ＰＥＧポリマー構
造から作られたヒドロゲルは、傷の処置剤に使用され得る。体内に処置を施すの
に傷の処置剤を使用することができ、これは体内で経時的に分解する。

【００５７】 本発明のヒドロゲルにおいては、水性環境中で加水分解に不安定な結合Ｗの加
水分解による崩壊により、ヒドロゲルに共有結合により結合された標的材料を放
出することができる。ヒドロゲル中の標的の放出速度を制御するために、ヒドロ
ゲルの製造時に不安定な結合Ｗを操作することができる。Ｗ中の加水分解性結合
に近接した原子、特にアルキレン基の数は、加水分解性結合の加水分解速度に影
響することが見出された。例えば、メチレン基の数が増加するにつれて、加水分
解速度は減少する。

【００５８】 例えば、Ｗが−Ｏ（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ₁−ＣＯ₂− (式中、ｍは１から１０の範囲であり、Ｒ₁は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、及
び−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−からなる群から選ばれる） の構造を有する場合、ｍの値を増加させると、エステルの加水分解速度は減少し
、ゲルが分解するのに要する時間は増加する。通常、上記の例中のｍが１である
場合、ゲルのエステル結合は、ｐＨ７及び３７℃において約４日の半減期で加水
分解する。ｍが２である場合、エステル結合の加水分解による分解の半減期は、
ｐＨ７及び３７℃において約４３日である。リン酸エステル、アセタール、イミ
ン、及び他の加水分解に不安定な結合を同様に形成することができ、加水分解に
不安定な結合に隣接するメチレン基の数を制御することにより、加水分解速度を
同様に制御することができる。

【００５９】 加えて、本発明のヒドロゲルにおいては、標的に結合されたＰＥＧアクリレー
トの数ｘを変えることにより、ヒドロゲルからの標的の放出速度を制御すること
もできる。標的に結合されたＰＥＧアクリレートの数が増加すると、ヒドロゲル
からの標的の放出速度は減少する。数を減少させることにより放出速度は増加す
る。

【００６０】 本発明のヒドロゲルにおいては、（１）加水分解的に不安定な結合Ｗ中の加水
分解性結合に近接した原子の数を変えることにより、また（２）標的に結合され
たＰＥＧアクリレートの数を制御することにより、標的の放出速度の２倍の制御
が可能になる。結果として、更に精細に制御された標的の放出速度を有するよう
に、本発明のヒドロゲルを設計することができ、これは、ヒドロゲルの用途、例
えば薬物送達において有用である。

【００６１】 次の実施例は、本発明を例示するために示されるが、本発明の限定するものと
しては考慮されるべきでない。

【００６２】 例１．ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂ＮＳ （ＮＳはＮ−スクシンイミジル） 例２．タンパク質の修飾 例３．ゲルの調製 例４．ゲルからのタンパク質の放出

【００６３】 （実施例）例１ ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂ＮＳの製造

【００６４】反応スキーム

【化２】

【００６５】 ａ）ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの製造 ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（分子量＝３４００、１５ｇ、４．４ミリモ
ル）をＮ₂下６０ｍｌのトルエンと共に共沸により乾燥した。２時間後、溶液を
ゆっくりと室温に冷却した。この液にチオニルクロライド（１８ｍｌ、３６ミリ
モル）を添加した。得られた液を一夜撹拌し、溶媒をロータリー蒸発により凝縮
し、このシロップをＰ₂Ｏ₅粉末により真空で約４時間乾燥した。３−ヒドロキシ
酪酸（１．４５ｇ、１３．５ミリモル）を７０ｍｌの１，４−ジオキサンと共の
共沸により乾燥し、次に乾燥したＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯＣｌに添加した
。ＰＥＧアシルクロライドを溶解した後、４．５ｍｌの乾燥トリエチルアミンを
系中に注入し、液を一夜撹拌した。塩を濾過により除去し、濾液を５５℃でロー
タリーエバポレーターにより濃縮し、真空で乾燥した。次に、粗生成物を１００
ｍｌの蒸留水に溶解し、液のｐＨを３．０に調節した。水相を３回、全部で８０
ｍｌの塩化メチレンにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテル中に入
れて、沈殿させた。生成物を濾過により集め、真空中室温で乾燥した。

【００６６】 収量：１４ｇ（９３％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．５（ｂｒ ｍ，
ＰＥＧ）、２．５８（ｄ，−ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、５．
１４（ｈ，−ＰＥＧ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、１．２１（ｄ，−
ＰＥＧ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、４．０５５（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ ₂ ＣＯＯ）、４．４９（ｓ，Ｃ₆Ｈ₅−ＣＨ ₂−ＯＰＥＧ−）、７．３３（ｓ＋ｃｏ
ｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ₆ Ｈ ₅−ＣＨ₂−ＯＰＥＧ−）。

【００６７】 ｂ）ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの製造 ベンゼン（５０ｍｌ）中のＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ（
ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（８ｇ）の液を４グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）上、Ｈ₂（２
気圧）により室温で４８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を濃縮
し、液をエチルエーテル中で沈殿させた。生成物を濾過により集め、真空中室温
で乾燥した。収率：６．６グラム（８３％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ
３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ）、２．５１（ｄ，ＰＥＧＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ ₂
ＣＯＯＨ）、５．１６（ｈ，−ＰＥＧ−ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、
１．２２（ｄ，−ＰＥＧ−ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、４．０６（ｓ
，−ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯ₂ＰＥＧ−）。

【００６８】 ｃ）ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの製
造 ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（３ｇ、０．８８ミ
リモル）をほぼ１５ｍｌの液が残るまで、Ｎ₂下４０ｍｌのトルエンと共に共沸
蒸留した。次に、溶液をＮ₂下室温に冷却し、２５ｍｌの塩化メチレンとトリエ
チルアミン（１．５ミリモル）を添加した。液を氷浴中で冷却し、アクリロイル
クロライド（２ミリモル）を滴加した。アクリロイルクロライドを添加した後、
氷浴を取り除き、液を一夜撹拌した。次に、塩化メチレンを真空下で部分的に除
去し、濾過により塩を除去し、濾液を１００ｍｌのエチルエーテルに添加した。
沈殿した生成物を濾過により集め、真空中で乾燥した。次に、生成物を酢酸ナト
リウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ５．５）に溶解し、３０分間撹拌し、塩化メチレ
ンにより３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１
００ｍｌのエチルエーテル中で沈殿させた。沈殿を濾過により集め、真空中室温
で乾燥した。収率：２．４グラム（８０％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ
３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ）、２．５１（ｄ，ＣＨ ₂ＣＯ₂Ｈ）、５．１６（ｈ，
−ＣＨ（ＣＨ₃−）、１．２２（ｄ，−ＣＨ（ＣＨ ₃）−）、４．０６（ｓ，−Ｐ
ＥＧＯＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧ−）、４．２１（ｔ，−ＣＯ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｏ−）、５．
８５−６．４５（ｍ，ＣＨ ₂＝ＣＨ−）。

【００６９】 ｄ）ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂ＮＳ
の製造 ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（１
．４ｇ、ほぼ０．４ミリモル）及びＮ−ヒドロキシサクシンイミド（５１ｍｇ、
０．４３ミリモル）を３０ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解した。この液に５ｍｌ
の乾燥塩化メチレン中のジシクロヘキシルカルボジイミド（９５ｍｇ、０．４５
ミリモル）を添加した。液を窒素下で一夜撹拌し、溶媒をロータリー蒸発により
除去した。得られたシロップを１０ｍｌの乾燥トルエンに溶解し、不溶性の固体
を濾過により除去した。濾液を１００ｍｌの乾燥エチルエーテルに添加し、沈殿
生成物を濾過により集め、真空中室温で乾燥した。

【００７０】 収率：０．９４グラム（９４％）。¹Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．５（ｂ
ｒ ｍ，ＰＥＧ）、３．０−３．２（ｍ，−ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ ₂Ｃ
ＯＯＮＳ）、５．２６（ｈ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＮＳ）、１
．３（ｄ，−ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ ₃）ＣＨ₂ＣＯＯＮＳ）、４．１０（ｓ，−
ＰＥＧＯＣＨ ₂ＣＯＯ（ＣＭ））、２．８１（ｓ，ＮＳ）、４．２１（ｔ，ＣＨ₂ ＝ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＰＥＧ−，４Ｈ）、５．８５−６．４５（ｍ
，ＣＨ ₂＝ＣＨＣＯＯＰＥＧ−）。

【００７１】例２ タンパク質の修飾 ａ）ルシファーイエロー修飾リゾチームの修飾 ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂ＮＳ（
１９ｍｇ、５．５ミリモル）を０．１ｍｌの水に溶解し、ホウ酸塩緩衝液（０．
１Ｍ、ｐＨ８．０）中の０．５ｍｌのルシファーイエロー修飾リゾチーム液（２
０ｍｇ／ｍｌ）を添加した。液を室温で３時間オートシェイカ−上で静かに振盪
した。反応の完結はキャピラリー電気泳動により示された。次に、放出試験に先
立ち、この液を４℃で保存した。

【００７２】 ｂ）フルオレセイン−イソチオシアネート−ウシ血清アルブミン（ＦＴＩＣ−Ｂ ＳＡ）の変成 ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ₂ＮＳ（９
．３ｍｇ、２．７ミリモル）を０．５ｍｌの脱イオン水に溶解し、１．５ｍｌの
ホウ酸塩緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ８．０）中のＦＴＩＣ−ＢＳＡ液（１５ｍｇ／
ｍｌ）を添加した。液を室温で３時間オートシェイカー上で静かに振盪した。反
応の完結はキャピラリー電気泳動により示された。次に、放出試験に先立ち、こ
の液を４℃で保存した。

【００７３】例３ ゲルの製造 ａ）レドックス開始 ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｐ
ＥＧＯ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂またはＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧ
−Ｏ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂の液（０．５ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ水中）及びＰＥＧアク
リレート−修飾ルシファーイエローリゾチーム（実施例２ａ）の０．５ｍｌの緩
衝液（１０ｍｇ／ｍｌ、ｆ及び２０ｍｌの過硫酸カリウム（Ｋ₂Ｓ₂Ｏ₈、１００
ｍＭ）を混合した。この液に２０ｍｌの硫酸鉄（ＦｅＳＯ₄、１００ｍＭ）を添
加した。迅速な振盪の後、数分でゲルが生成した。 この方法に対する好適な緩衝液は、６から８のｐＨ範囲のホウ酸塩緩衝液（０
．１Ｍ）またはリン酸塩緩衝液（＜０．０１Ｍ）である。

【００７４】 ｂ）光開始 二官能性ＰＥＧアクリレート液（０．５ｍｌ、４００ｍｇ／ｍｌ水中のＣＨ₂
＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨ−ＰＥＧＯ₂ ＣＣＨ＝ＣＨ₂またはＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧ−Ｏ₂Ｃ
ＣＨ＝ＣＨ₂）、０．５ｍｌのＰＥＧアクリレート修飾ＦＴＩＣ−ＢＳＡ緩衝液
（ｐＨ７）（実施例２ｂ）及び１００ｍｌの２，２−ジメトキシ−２−フェニル
−アセトフェノン液（１０ｍｇ／ｍｌエタノール）を混合した。３６０ｎｍの波
長でＵＶ光に液を曝露し、約１０分でゲルが生成した。

【００７５】実施例４ ゲルからのタンパク質の放出 ４２８ｎｍ及び３７℃で、０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７）中でフローＵＶ
分光光度計を用いて、ルシファーイエローリゾチームの放出をモニターした。２
つの実験の放出プロフィールを図１に示す。

【００７６】 例示として、また、理解の明快さを目的とした例として前出の発明を若干詳細
に説明したが、上記の特許請求の範囲内で変更及び変形を行い得ることは明白で
ある。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１月１４日（２０００．１．１４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA95 CC29 CC31 CC41 FF31 FF68 4J005 AA04 BD00 BD02 BD05 BD06 4J027 AC03 AC06 AC09 AJ08 AJ09 CB07 CB10 CC05 CD07 4J031 AA20 AA25 AC01 AD01 AD03 AD05 AE07 AE14 AF03 AF09

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ポリ（アルキレンオキサイド）骨格と、 アクリレート基を含んでなる第１の末端と、 標的または標的に結合することが可能な反応性部分を含んでなる第２の末端と
   、 加水分解時に上記標的を放出するための加水分解により分解し得る結合と を含んでなるヘテロ二官能性ポリマー。
2. 【請求項２】 次の式 ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｑ （式中、ＺはＨまたはアルキル基を表し、 ＰＯＬＹ及びＰＯＬＹ’は、同一であっても異なるものであってもよく、式−
   （ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（ＲはＨまたはアルキル基であり、ｎは約
   １０から約４０００の範囲である）で表されるポリ（アルキレンオキサイド）基
   であり、 Ｑは官能基を表し、 Ｗは加水分解に不安定な結合を表す） により表される化合物。
3. 【請求項３】 次の式 ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｑ （式中、ＺはＨまたはアルキル基を表し、 ＰＯＬＹは、式−（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（ＲはＨまたはアルキ
   ル基であり、ｎは約１０から約４０００の範囲である）で表されるポリ（アルキ
   レンオキサイド）基であり、 Ｑは官能基を表し、 Ｗは加水分解に不安定な結合を表す） により表される化合物。
4. 【請求項４】 ＰＯＬＹ及びＰＯＬＹ’が、ポリ（エチレングリコール）で
   ある請求項２または３のいずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｗが、エステル、オルトエステル、イミン、アセタール、ペ
   プチド結合、及びジスルフィドからなる群から選ばれる加水分解性の共有結合を
   含んでなる請求項２または３のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｗが、 −Ｏ（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ₁−ＣＯ₂− (式中、ｍは１から１０の範囲であり、Ｒ₁は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ま
   たは−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である） の構造を有するか、あるいはＷが−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂−の構造を有する請
   求項２または３のいずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｑが、アルデヒド、カルボン酸、活性エステル、活性カルボ
   ネート、スルホネートエステル、アミン、ヒドラジド、オルトピリジルジスルフ
   ィド、及びチオールからなる群から選ばれる請求項２または３のいずれかに記載
   の化合物。
8. 【請求項８】 次の式 （ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｌ）_x−Ｔ （式中、ＺはＨまたはアルキル基であり、 ＰＯＬＹ及びＰＯＬＹ’は、同一であっても異なるものであってもよく、式−（
   ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（ＲはＨまたはアルキル基であり、ｎは約１
   ０から約４０００の範囲である）で表されるポリ（アルキレンオキサイド）基で
   あり、 Ｗは加水分解に不安定な結合を表し、 Ｌは加水分解に安定な結合であり、 ｘは１〜１０の整数であり、 Ｔは標的分子である） を有する複合体。
9. 【請求項９】 Ｒが、Ｈである請求項７に記載の複合体。
10. 【請求項１０】 Ｗが、 −Ｏ（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ₁−ＣＯ₂− (式中、ｍは１から１０の範囲であり、Ｒ₁は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、及
    び−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−からなる群から選ばれる） の構造を有するか、あるいはＷが−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂−の構造を有する請
    求項７に記載の複合体。
11. 【請求項１１】 Ｔが、タンパク質、多糖類、オリゴヌクレオチド、脂質、
    ビタミン、ホルモン、または小分子の薬剤からなる群から選ばれる請求項７に記
    載の複合体。
12. 【請求項１２】 次の構造 ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｑ （式中、ＺはＨまたはアルキル基を表し、 ＰＯＬＹは、式−（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（ＲはＨまたはアルキ
    ル基であり、ｎは約１０から約４０００の範囲である）で表されるポリ（アルキ
    レンオキサイド）基であり、 Ｑは官能基を表し、 Ｗは加水分解的に不安定な結合を表す） により表される化合物。
13. 【請求項１３】 ＰＯＬＹが、ポリ（エチレングリコール）である請求項１
    １に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｗが、エステル、オルトエステル、イミン、アセタール、
    ペプチド結合、及びジスルフィドからなる群から選ばれる加水分解性の共有結合
    を含んでなる請求項１１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｗが、 −Ｏ（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ₁−ＣＯ₂− (式中、ｍは１から１０の範囲であり、Ｒ₁は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ま
    たは−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−である） の構造を有するか、あるいはＷが−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂−の構造を有する請
    求項１１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｑが、アルデヒド、カルボン酸、活性エステル、活性カル
    ボネート、スルホネートエステル、アミン、ヒドラジド、オルトピリジルジスル
    フィド、Ｎ−サクシンイミジル、及びチオールからなる群から選ばれる請求項１
    １に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 次の構造 （ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｌ）_x−Ｔ （式中、ＺはＨまたはアルキル基を表し、 ＰＯＬＹは、式−（ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（ＲはＨまたはアルキ
    ル基であり、ｎは約１０から約４０００の範囲である）で表されるポリ（アルキ
    レンオキサイド）基であり、 Ｗは加水分解に不安定な結合を表し、 Ｌは加水分解に安定な結合であり、 ｘは１から１０の整数であり、 Ｔは標的分子である） を有する複合体。
18. 【請求項１８】 次の式 ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｑ₁、 （ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｌ）_x−Ｔ、 ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｑ、及び （ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｌ）_x−Ｔ （式中、ＺはＨまたはアルキル基であり、 ＰＯＬＹ及びＰＯＬＹ’は、同一であっても異なるものであってもよく、式−
    （ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（ＲはＨまたはアルキル基であり、ｎは約
    １０から約４０００の範囲である）で表されるポリ（アルキレンオキサイド）基
    であり、 Ｗは加水分解に不安定な結合を表し、 Ｑは官能基を表し、 Ｌは加水分解に安定な結合であり、 ｘは１〜１０の整数であり、 Ｔは標的分子である） により表される化合物からなる群から選ばれるポリマー。
19. 【請求項１９】 Ｗが、 −Ｏ（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ₁−ＣＯ₂− (式中、ｍは１から１０の範囲であり、Ｒ₁は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、及
    び−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−からなる群から選ばれる） の構造を有するか、あるいはＷが−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂−の構造を有する請
    求項１７に記載のポリマー組成物。
20. 【請求項２０】 Ｔが、タンパク質である請求項１７に記載のポリマー組成
    物。
21. 【請求項２１】 Ｒが、Ｈである請求項１７に記載のポリマー組成物。
22. 【請求項２２】 次の式 ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｑ₁、 （ＣＨ₂＝ＣＺ−ＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−ＰＯＬＹ’−Ｌ）_x−Ｔ、 ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｑ、及び （ＣＨ₂＝ＣＺＣＯ₂−ＰＯＬＹ−Ｗ−Ｌ）_x−Ｔ （式中、ＺはＨまたはアルキル基であり、 ＰＯＬＹ及びＰＯＬＹ’は、同一であっても異なるものであってもよく、式−
    （ＣＨ₂ＣＨＲＯ）_n−ＣＨ₂ＣＨＲ−（ＲはＨまたはアルキル基であり、ｎは約
    １０から約４０００の範囲である）で表されるポリ（アルキレンオキサイド）基
    であり、 Ｗは加水分解に不安定な結合を表し、 Ｑは官能基を表し、 Ｌは加水分解に安定な結合であり、 ｘは１〜１０の整数であり、 Ｔは標的分子である） により表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物と、マ
    ルチメタアクリレートとの共重合生成物を含んでなるヒドロゲル。
23. 【請求項２３】 上記マルチメタアクリレートが、ＰＥＧジアクリレート及
    びＮ−ビニルピロリドンからなる群から選ばれる請求項２１に記載のヒドロゲル
    。
24. 【請求項２４】 上記ＰＥＧジアクリレートが、 ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯＮＨ−ＰＥ
    ＧＯ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂または ＣＨ₂＝ＣＨＣＯ₂−ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＰＥＧ−Ｏ₂ＣＣＨ＝ＣＨ₂ である請求項２２に記載のヒドロゲル。
25. 【請求項２５】 Ｔが、タンパク質である請求項２１に記載のヒドロゲル。