JP2003522780A - 予備成形された生分解性ポリマー組成物を使用したデリバリシステムおよび方法 - Google Patents

予備成形された生分解性ポリマー組成物を使用したデリバリシステムおよび方法

Info

Publication number
JP2003522780A
JP2003522780A JP2001559433A JP2001559433A JP2003522780A JP 2003522780 A JP2003522780 A JP 2003522780A JP 2001559433 A JP2001559433 A JP 2001559433A JP 2001559433 A JP2001559433 A JP 2001559433A JP 2003522780 A JP2003522780 A JP 2003522780A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
integer
preformed
preformed object
beads
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001559433A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003522780A5 (ja
JP5154726B2 (ja
Inventor
ティー． トゥルオング，マイハン
プールノア，カベー
チョイ，ヒ−オク
ジェイ． ベラスクエズ，デイビッド
エイチ． ファーバー，リチャード
エフ． バーナチェズ，ステファニー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of JP2003522780A publication Critical patent/JP2003522780A/ja
Publication of JP2003522780A5 publication Critical patent/JP2003522780A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5154726B2 publication Critical patent/JP5154726B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 活性薬剤をサブジェクトにデリバリするための予備成形されたオブジェクトであって、架橋されたタンパク質を含む予備成形されたオブジェクトの製造および使用方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 背景 医薬品などの活性薬剤を好ましくは薬剤の徐放のためにサブジェクトにデリバ
リできるようにする、様々なアプローチが発達している。このようなデリバリシ
ステムは典型的に、サブジェクトの目標領域への薬剤の徐放を可能にしながら、
デリバリに先立って環境から薬剤を保護するようにデザインされている。
【０００２】 いくつかの従来の徐放システムは、リポソーム、リポ球体、マイクロカプセル
、微小粒子、およびナノ粒子などの微細構造、並びにシリンダー、ディスク、お
よび繊維などのマクロ構造に基づく。典型的に医薬品などの活性薬剤がポリマー
と混合され、次に所望の形状に形成される。
【０００３】 このような従来のシステムの多くは、補綴用途に必要な構造一体性を有する固
形移植片を形成するのには使用できない。さらにこのようなシステムの多くは、
例えばサブジェクトへの適用時に、医師が活性薬剤（例えば医薬品）を注入でき
る物品を形成するのには使用できない。またこのようなシステムの多くは、生分
解速度、および／またはあらゆる組み込まれた活性薬剤の放出速度に関して容易
に制御できないポリマーを含む。
【０００４】 アルブミンとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体が架橋して製造される
ヒドロゲル（例えば水性媒体中で膨潤するが、水に溶けないポリマーのクラス）
は、可能な医薬品デリバリ用途について既に研究されている（Ｄ’Ｕｒｓｏら、
Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｔｅｃｈ．、８、７１〜７６ページ（１９９４年））。医薬品
の制御されたデリバリに対する別のアプローチは、ポリ（乳酸）や、ラクチドと
グリコリドの種々のコポリマーなどの合成生体吸収性ポリマーの使用による、マ
イクロカプセル封入または微小球の形成を伴う。しかし微小球使用の欠点は、外
科手術部位表面あるいは負傷または病変組織上に、均一に被覆して保持できない
ことである。この問題と取り組むために、微小球には非溶剤である溶剤の使用に
よって作られる第２のポリマー溶液に微小球を懸濁し、次に混合物からフィルム
をキャスティングして、微小球含有メンブランが作られている。
【０００５】 したがってその他のデリバリシステム、特に、様々な生分解速度およびデリバ
リ速度を提供できる、変化させられるポリマー組成物を含むものに対する必要性
がある。好ましくは十分な構造一体性を有して取り扱いが容易な、ポリマー組成
物を含むデリバリシステムに対する必要性がある。
【０００６】 要約 本発明は、活性薬剤をサブジェクトにデリバリするための予備成形されたオブ
ジェクトを提供し、予備成形されたオブジェクトは、式、 Ｉ−（−Ｘ−ＬＭ−Ｇ）n （式中、 Ｘは二官能性ポリオキシエチレン鎖部分または結合であり、 ＬＭは式、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）bＣ（Ｏ）−（式中、ｂは１〜５の整数
である。）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数
であり、ラジカルの脂肪族部分は飽和または不飽和でも良い。）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｄは２〜１０の整数であり、あるいは
式、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｒ
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であ
り、ｄは２〜１０の整数であり、Ｒは１〜１０個のモノマーラクチド、グリコリ
ド、炭酸トリメチレン、カプロラクトンまたはｐ−ジオキサノン断片を有するポ
リマーまたはコポリマーである。）によって表されるオリゴマージラジカルであ
る。）によって表される二官能性結合部分であり、 ＧはＮ−オキシスクシンイミジル、Ｎ−オキシマレイミジル、Ｎ−オキシフタ
ルイミジル、ニトロフェノキシル、Ｎ−オキシイミダゾリル、およびトレシルの
群より選択される脱離基であり、 Ｉは多求核性化合物から誘導される多官能性結合部分であり、 ｎは２〜１０の整数であるが、 ただしＸが二官能性ポリオキシエチレン鎖部分の場合、−Ｘ−Ｉ−Ｘ−は、式
、 −Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）a− （式中、ａは２０〜３００の整数である。）によって表されるジラジカル断片で
あるＰＥＧである。） の架橋剤を有する、少なくとも部分的に脱溶媒和された架橋されたアルブミンで
ある。
【０００７】 本発明のその他の実施態様としては、その中に組み込まれた再溶媒和していて
もしていなくても良い活性薬剤を有する予備成形されたオブジェクトが挙げられ
、その中に活性薬剤を有する予備成形されたオブジェクトは、二次生分解性マト
リックス内にさらに組み込まれる。その他の実施態様としては、予備成形された
オブジェクトについて上述した化学的性質を有する、二次生分解性マトリックス
内にさらに組み込まれた、その中に活性薬剤を有するその他の生分解性ポリマー
の予備成形されたオブジェクトが挙げられる。製造方法、および活性薬剤をサブ
ジェクトにデリバリする方法も本発明によって提供される。
【０００８】 好ましい実施態様の詳細な説明 本発明は、第１の生分解性組成物、および任意に医薬品などの活性薬剤を含む
、サブジェクトの目標領域へのデリバリのための予備成形されたオブジェクト、
好ましくは予備成形された自立型オブジェクトを提供する。予備成形されたオブ
ジェクトは少なくとも部分的に脱溶媒和させて（例えば少なくとも部分的に脱水
して）、引き続いて活性薬剤と組み合わせることができ、あるいは予備成形され
たオブジェクトの調製時に活性薬剤を含めることができる。このような予備成形
されたオブジェクトは好ましくは、開始材料（例えばタンパク質および架橋剤）
を組織に適用してサブジェクト組織存在下で硬化（例えば架橋）させて、組織を
結合または封着するのに従来法で使用される生分解性組成物から調製される。し
かしここでは好ましいオブジェクトは、同一または同様の組成物から調製されて
硬化され（例えば架橋され）、次にサブジェクトの組織に適用される。したがっ
て典型的に予備成形されたオブジェクトと組織の間に結合相互作用はない。
【０００９】 本発明の好ましい予備成形されたオブジェクトは、十分な構造一体性を有して
、ひとたび形成（例えば硬化）されると、適切な条件下で（例えば脱溶媒和させ
た場合は水分不在下で、溶媒和させた場合は約４℃の温度で）保管する限りは、
それらの全体的形状を維持して自立型である。予備成形されたオブジェクト製造
に使用される構成要素の選択次第で、機械的強度、可撓性、硬化速度、および生
分解速度の程度が変化できる。本発明の好ましい予備成形されたオブジェクトは
、架橋されたタンパク質を含む。それらは典型的に緩衝化された塩基性タンパク
質溶液と、多官能性、典型的には二官能性の架橋剤とから調製される。緩衝化さ
れたタンパク質溶液および架橋剤は、典型的に市販される材料を使用して得られ
るが、これらの材料のほとんどは概して臨床安全性および／または用途の経歴を
有することが利点である。
【００１０】 本組成物中で使用するのに適切なタンパク質としては、非免疫原性の水溶性タ
ンパク質、好ましくはアルブミン（より好ましくは血清アルブミン、そして最も
好ましくはヒト血清アルブミン）が挙げられる。本発明の予備成形されたオブジ
ェクトを調製するのに使用しても良い、好ましい緩衝化されたタンパク質溶液は
、約８．０〜約１１．０のｐＨに緩衝化された濃縮水性血清アルブミンを含み、
緩衝液濃度は約０．０１モル濃度〜約０．２５モル濃度の範囲である。適切な緩
衝液システムとしては、緩衝液が架橋剤と不利に反応したりそれを変性させたり
しない限り、既知の炭酸またはリン酸緩衝液システムなどの生理学的および／ま
たは臨床的に許容可能な緩衝液が挙げられる。好ましい緩衝液システムは、ｐＨ
の値が約９．０〜約１０．５で濃度が約０．０５〜約０．１５モル濃度の範囲の
炭酸塩／炭酸水素塩緩衝液システムである。
【００１１】 血清アルブミンは既知の分離工程を使用して、血清から容易に分離できる。さ
らに遺伝子形質転換細胞からアルブミンを製造することが可能である。例えばＱ
ｕｉｒｋらの報告Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１１、２７３〜２８７ページ（１９８９年）、Ｋａｌｍ
ａｎらのＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１８、６０７５〜６
０８１ページ（１９９０年）、ＳｌｅｅｐらのＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、８
、４２〜４６ページ（１９９０年）、およびＳｉｊｍｏｎｓらのＢｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ、８、２１７〜２２１（１９９０年）を参照されたい。組換えアル
ブミンを製造する能力は、この方法によって製造されたタンパク質が、ヒト血清
から直接分離されたアルブミンを汚染しているかもしれないヒト病原体、ウイル
スまたはその他の汚染物質を含まない利点を提供する。
【００１２】 本緩衝化された混合物中で使用される場合、血清アルブミンは変性しないこと
が分かった。使用前にアルブミンが変性されないので、アルブミンがその天然の
コイル状立体配座を維持するために、ゲル様の固体を提供する硬化工程中に架橋
された後、硬化した予備成形されたオブジェクトは十分な可撓性を維持して、所
望ならば組織移植のための適切なマトリックスが提供されると考えられる。
【００１３】 本発明中で様々な適切な架橋剤を使用しても良い。架橋剤は多官能性で好まし
くは二官能性である。本発明で使用するのに適切な架橋剤としては、式、 Ｉ−（−Ｘ−ＬＭ−Ｇ）n （式中、Ｘは二官能性ポリオキシエチレン鎖部分または結合であり、ＬＭは二官
能性結合部分であり、Ｇは活性脱離基であり、Ｉは多求核性化合物（例えばエチ
レングリコール、ペンタエリスリトール、トリメチロールプロパン、多求核性ア
ミンなど）に由来する多官能性結合部分であり、ｎは約２〜約１０、好ましくは
約２〜約４であるが、ただしＸが二官能性ポリオキシエチレン鎖部分である場合
、−Ｘ−Ｉ−Ｘ−はここで定義したように−ＰＥＧ−である。）の化合物が挙げ
られる。
【００１４】 好ましい架橋剤は、二官能性であり、式、 Ｇ−ＬＭ−ＰＥＧ−ＬＭ−Ｇ （式中、−ＰＥＧ−は、式、 −Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）a− （式中、ａは約２０〜約３００の整数である。）によって表されるジラジカル断
片であり、−ＬＭ−は、式、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）bＣ（Ｏ）−（式中、ｂ
は約１〜約５の整数である。）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−（式中、
ｃは約２〜約１０の整数であり、ラジカルの脂肪族部分は飽和または不飽和でも
良い。）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｄは約２〜約
１０の整数であり、あるいは式、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2
）c−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（
式中、ｃは約２〜約１０の整数であり、ｄは約２〜約１０の整数であり、Ｒは１
〜１０個のモノマーラクチド、グリコリド、炭酸トリメチレン、カプロラクトン
またはｐ−ジオキサノン断片を有するポリマーまたはコポリマーである。）によ
って表されるオリゴマージラジカルである。）によって表されるジラジカル断片
であり、−Ｇは、スクシンイミジル、マレイミジル、フタルイミジル、ニトロフ
ェニル、イミダゾリル、またはトレシル脱離基などの脱離基である。）を有する
。脱離基の文脈で、「スクシンイミジル」とはＮ−オキシスクシンイミジルを意
味し、「マレイミジル」とはＮ−オキシマレイミジル、「フタルイミジル」とは
Ｎ−オキシフタルイミジルを意味し、「ニトロフェニル」とは、ニトロフェノキ
シルを意味し、「イミダゾリル」とはＮ−オキシイミダゾリルを意味し、「トレ
シル」とは（ＣＦ3−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｏ−）を意味する。
【００１５】 架橋剤の−ＰＥＧ−部分は好ましくは市販される化合物から誘導されて、約１
，０００〜約１５，０００の量平均分子量を有し、好ましくは約２，０００〜約
４，０００の量平均分子量を有する。これらの化合物は無害であることが実証さ
れており、また分子量が約３０，０００未満であれば迅速に体から排出されるこ
とから、異なるタイプの生物医学的材料中で使用されている。
【００１６】 架橋剤の脱離基−Ｇ部分は、架橋剤をタンパク質の遊離一級または二級アミン
基と反応させ、あるいは化学的に結合させる活性脱離基である。適切な脱離基と
しては、Ｎ−オキシスクシンイミジルと、Ｎ−オキシマレイミジルおよびＮ−オ
キシフタルイミジルなどのその他のイミドと、Ｎ−オキシイミダゾリルなどのヘ
テロ環式脱離基と、ニトロフェノキシルなどの芳香族脱離基と、あるいはトレシ
ル（ＣＦ3−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｏ−）などのフッ素化アルキルスルホン脱離基と、
が挙げられる。変異原性、発がん性、および催奇形性の研究からは、少量のＮ−
オキシスクシンイミジル基が局所的または全身的毒物学リスクを呈さないことが
示唆されるので、この群の脱離基が好ましい。
【００１７】 架橋剤は、米国特許番号第４，１０１，３８０号または第４，８３９，３４５
号で報告された手順、１９９０年４月１９日に出願された国際出願整理番号ＰＣ
Ｔ／ＵＳ９０／０２１３３で報告された手順、またはＡｂｕｃｈｏｗｓｋｉらに
よってＣａｎｃｅｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、７、１７５〜１８６
ページ（１９８４年）で報告された手順などの既知の工程、手順または合成方法
を使用して調製しても良い。簡単に述べると、塩基存在下でポリエチレングリコ
ールおよび適切な酸無水物を適切な極性有機溶剤中に溶解し、ポリエチレングリ
コールジエステル二酸を形成するのに十分な時間還流する。次にジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたはその他の縮合剤の存在下に、適切な極性有機溶剤中で、
ジエステル二酸をＮ−ヒドロキシイミド化合物などの脱離基と反応させて、室温
で撹拌して所望の二官能性架橋剤を形成する。
【００１８】 代案としては、ポリエチレングリコールおよび適切な塩化ジカルボン酸または
ビスクロロホルメートを、混合酸塩化物ポリエチレングリコールエステルまたは
混合クロロホルメートポリエチレングリコールエステルを形成するのに十分な時
間、適切な極性有機溶剤中に溶解しても良い。次に適切な極性有機溶剤中で、混
合エステルをＮ−ヒドロキシイミド化合物などの化合物と反応させて、所望の二
官能性架橋剤を形成するのに十分な時間、高温で撹拌しても良い。
【００１９】 予備成形されたオブジェクトは、タンパク質などの材料を架橋する従来の方法
、および押出し技術、噴霧乾燥技術、およびエマルジョン重合技術をはじめとす
る、架橋されたポリマーをビーズまたは微小球などの形状に形成する従来の方法
を使用して調製しても良い。このような方法は、ポリマー化学技術分野の当業者
には周知である。
【００２０】 異なるｐＨ値を有する緩衝液を使用してタンパク質のｐＨを変更することで、
本組成物の硬化時間を目的に合わせても良い。例えば緩衝液のｐＨを変化させる
ことでアルブミンのｐＨを変更し、それによって硬化速度時間を約１０秒から約
１０分未満に変化させることが可能である。簡単に述べると、濃縮水性血清アル
ブミンをより高いｐＨで架橋剤と混合することで、最速硬化時間が提供される。
より高濃度のタンパク質および架橋剤が、比較的より強力な硬化マトリックスを
提供することも分かった。しかし混合物が濃くなりすぎ、粘度が高くなりすぎる
と、得られる硬化マトリックスは弱くなって球状になる。さらに架橋剤濃度が高
すぎると、得られる硬化マトリックスは、水またはその他の流体存在下において
、マトリックス強度が低くなる程度にまで膨潤するかもしれない。
【００２１】 本発明の予備成形されたオブジェクトを形成するのに使用される組成物につい
ては、米国特許番号第５，５８３，１１４号（Ｂａｒｒｏｗｓら）で述べられて
いる。しかしそこでは、組成物は直接組織に適用されて現場で（ｉｎ ｓｉｔｕ
）硬化されて、組織との結合相互作用が得られる。これらは例えば、現行の方法
で標準的に必要な縫合糸数を排除または大きく削減したり、再建外科手術中に皮
膚移植片を付着して組織皮弁または自由皮弁を配置したり、歯周部の外科手術に
おいて歯肉皮弁を閉じるのに使用される。これらの全ての用途において、組成物
は、２つの隣接する生体組織層の間に事実上はさまれた、硬化接着剤の薄層を形
成する。代案としては、組成物は、例えば肺外科手術に関連した空気漏れを防止
するために、あるいはその他の外科手術手順において出血を阻害または防止する
ための密封材として使用されることが開示されている。このようにして使用する
場合、下にある組織を比較的厚い接着剤層で被覆しても良い。
【００２２】 対照的にここで述べる組成物は、サブジェクトに接触させるのに先立ってオブ
ジェクトに成形される。したがって「予備成形された」という用語は、サブジェ
クトをオブジェクトに接触させるのに先立って、ポリマー組成物に形態または形
状を提供することを指す。好ましくは予備成形されたオブジェクトは、自立型の
三次元形状を有する。したがってこのように予備成形されたオブジェクトは、薄
膜または薄層を含まない。しかし例えば形状が、裏材料上のシート材料または層
の形状でパッチを形成する場合、予備成形されたオブジェクトは２ｍｍを越える
厚さを有する。本発明の予備成形されたオブジェクトは、マイクロカプセル、微
小粒子、ナノ粒子などの微細構造、ならびにビーズまたはその他のボール形のオ
ブジェクト、シリンダー、ディスク、繊維、シート、プラグ、リボン、ウェッジ
などのマクロ構造の形態であることができる。好ましい構造は、微小球およびビ
ーズである。典型的にビーズは約１ｍｍを越える直径を有し、微小球は約１μｍ
〜約１０００μｍの直径を有する。
【００２３】 予備成形されたオブジェクトは、形成後に少なくとも部分的に脱溶媒和するこ
とができ、好ましくは実質的に完全に脱溶媒和される。ここで「脱溶媒和された
」とは、タンパク質と架橋剤との反応に続いて、調製中に使用された溶剤が予備
成形されたオブジェクトから除去されることを意味する。典型的にこれは、最初
の形成時に予備成形されたオブジェクト中に組み込まれた水の少なくとも一部が
除去されるために、予備成形されたオブジェクトが少なくとも部分的に脱水され
ることを意味する。このような予備成形されたオブジェクトの調製には、水の他
に、または水に加えてその他の溶剤も使用できる。注目に値すべきは本発明の好
ましい予備成形されたオブジェクトが、脱溶媒和および再溶媒和に際してそれら
の形状を維持することである。
【００２４】 予備成形されたオブジェクトを少なくとも部分的に脱溶媒和した後は、例えば
大気中の湿気による再溶媒和を起こさない環境に、それらを貯蔵することが望ま
しい。取り扱いが容易で、医師に提供されて使用時に活性薬剤で再溶媒和できる
ことから、このようなオブジェクトが望ましい。
【００２５】 脱溶媒和されているか否かに関わらず、予備成形されたオブジェクトは活性薬
剤を含むことができる。本発明の予備成形されたオブジェクトの好ましい実施態
様は、その中に組み込まれた活性薬剤を有する。ここでの用法で「活性薬剤」と
は、それが化学的、薬理学的、物理的、または生物学的に関わらず、所望の効果
を生じることができるものである。したがってその中に組み込まれた１つ以上の
活性薬剤を有する、得られた予備成形されたオブジェクトは、医薬品、薬物、ま
たはその他の活性薬剤のためのデリバリシステムとして機能できる。予備成形さ
れたオブジェクトは、例えばサブジェクトの体腔または組織空隙に移植する際な
どに組織と接触させて、あるいは例えば皮膚上などサブジェクトの体外に配置で
きる。
【００２６】 活性薬剤は、例えばタンパク質と架橋剤の反応中など、またはそれに引き続い
て、予備成形されたオブジェクトの形成中に添加できる。予備成形されたオブジ
ェクトに形成中に活性薬剤を組み込む場合、活性薬剤が架橋剤またはタンパク質
のどちらとも反応しないことが好ましい。特定の好ましい実施態様では、活性薬
剤である液体または活性薬剤を含む液体を有する、予備成形され少なくとも部分
的に脱溶媒和されたオブジェクトと活性薬剤とを組み合わせて、その中に組み込
まれた活性薬剤を有する再溶媒和され予備成形されたオブジェクトを形成する。
次にこの再溶媒和され予備成形されたオブジェクトは、活性薬剤のデリバリのた
めにサブジェクトと接触させて配置できる。予備成形されたオブジェクトの形成
中、またはそれに続いて、それらに活性薬剤を組み込む特定方法を以下の実施例
で開示する。
【００２７】 本発明の一態様では、これは抗菌剤などの活性薬剤を含有する水性組成物で、
複数のボール形の予備成形されたオブジェクトを再溶媒和して、膿瘍または創傷
清拭した骨空洞などの組織空隙に、このような複数のオブジェクトを詰めること
を伴う。したがって特定の一実施態様では、骨髄炎の治療において、抗菌剤を含
有する再溶媒和され予備成形されたオブジェクトが使用できる。骨髄炎は骨とそ
の骨髄の感染症であり、骨の病変形成が帰結する。病因は通常ブドウ球菌である
。これは治療および根絶が困難な感染症である。現行の慣行は、長期的な予防的
抗生物質と複数の外科的壊死組織切除である。壊死組織切除手術に続いて、骨髄
炎組織の除去によって生じた空所に、生分解性ではないポリメタクリル酸メチル
骨セメントビーズを詰める。このようなビーズは立証された抗生物質担体である
が、それらは生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で分解せず、組織不適合反応に帰結する
こともあるために、それらは理想的とは言えない。したがって１つ以上の抗生物
質を含有する本発明の予備成形されたオブジェクトは、骨髄炎の治療に使用でき
る。
【００２８】 注目に値すべきは、予備成形されたオブジェクトの生分解速度が、タンパク質
、架橋剤、および調製条件を選択することで、所望の用途について目的に合わせ
られることである。ここでの用法では「生分解」とは、材料の完全性の低下をも
たらす可溶化、加水分解、酵素、および生物学的存在の作用をはじめとする様々
な機序によって、予備成形されたオブジェクトがより単純な中間体または最終産
物に転換することを意味する。必ずしもそうではないが、ポリマー分子はより小
さい断片に壊れることができる。このような生分解の範囲には、予備成形された
オブジェクトの生体再吸収、生体吸収または生体侵食が含まれる。典型的に、本
発明予備成形されたオブジェクトは、約２日間〜約６０日間の間に分解するよう
に調合できる。
【００２９】 活性薬剤の放出は、典型的にポリマーの侵食、およびポリマーからの活性薬剤
の拡散の組み合わせによって起きる。拡散成分はフィックの法則に従うかも従わ
ないかもしれず、他方、侵食寄与は分解の動態学に従う。活性薬剤の放出速度は
、数時間程度から数ヶ月、典型的に約６０日間程度までの範囲になるように、目
的に合わせることができる。
【００３０】 活性薬剤は、例えば治療的または予防的であっても良い、生理的、薬理学的、
または生物学的効果を提供する多種多様の薬剤から選択できる。例としては、細
胞増殖を向上させ、組織再生を向上させ、血管形成および血管新生を向上させ、
神経刺激を向上させ、骨成長を向上させ、感染症（例えば細菌性またはウイルス
性）および／または炎症を阻害（例えば防止、低下、または逆転）し、ガン細胞
増殖を阻害し（例えば既存のガン状態を治療する、または前ガン状態からガン状
態への転換を防止する）、免疫反応を調節し、創傷治癒を促進し、あるいは組織
軟化および加湿を促進できる物質またはその代謝前駆体が挙げられる。このよう
な物質としては、テトラサイクリン、バンコマイシン、およびセファロスポリン
などの抗菌剤と、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β、上皮
性増殖因子、および繊維芽細胞増殖因子などの増殖因子と、５−フルオロウラシ
ル、マイトマイシン、メトトレキセート、ドキソルビシン、およびシスプラチン
などの抗ガン剤（例えば抗有糸分裂薬）と、リドカイン、ブピバカイン、テトラ
カイン、プロカイン、およびプリロカインなどの局所麻酔薬と、防腐薬（例えば
クロルヘキシジン）と、ホルモン（例えばステロイド、インスリン）と、抗ウイ
ルス薬剤と、麻薬拮抗薬と、免疫反応調節剤と、目薬（例えばアトロピン、ピロ
カルピン、およびチモロール）と、ワクチンと、および美容医薬品と、が挙げら
れるが、これに限定されるものではない。その他の具体例は、米国特許番号第第
５，７３３，５６３号（Ｆｏｒｔｉｅｒら）および第５，７５９，５６３号（Ｙ
ｅｗｅｙら）に列挙されている。本発明の予備成形されたオブジェクトに、この
ような１つ以上の活性薬剤を組み込んでも良い。
【００３１】 好ましくはその中に組み込まれた活性薬剤を有する本発明の予備成形されたオ
ブジェクトは、二次生分解性マトリックスに組み込むことができる。この二次生
分解性マトリックスは、液体（例えば液体中の微小球）としてサブジェクトに適
用しても良く、あるいは成形オブジェクト（例えば成形オブジェクト内の微小球
などの予備成形された成形オブジェクト）に形成できる。このようにして予備成
形されたオブジェクトは、サブジェクトへのデリバリのためにマトリックス内に
組み込むことができる。二次生分解性マトリックスは、好ましくは上述され、米
国特許番号第５，５８３，１１４号（Ｂａｒｒｏｗｓら）で述べられるような予
備成形されたオブジェクトと同様の化学的性質であることができ、あるいはそれ
は別の生分解性ポリマーであることができる。同様に予備成形されたオブジェク
トは、上述の架橋されたタンパク質を含み、あるいは別の生分解性ポリマーでも
良い。マトリックスまたは予備成形されたオブジェクトのいずれかのための適切
な生分解性ポリマーの例としては、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ
ｓ、Ｖ．Ｖ．Ｒａｎａｄｅ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、ＢｏｃａＲａｔ
ｏｎ、ＦＬ、７８〜８１ページ、１９９６年、およびＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌ
ｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、
Ｍ．Ｃｈａｓｉｎ編、Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｅｒｉｅｓ、第４５巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅ
ｒ，Ｉｎｃ．ＮＹ、１９９０年で開示されるものが挙げられる。二次生分解性マ
トリックスの好ましい例としては、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（α−ヒドロ
キシ酸）、親水アクリレートおよびメタアクリレートポリマー、ヒドロキシプロ
リンポリエステル、ポリ無水物（例えばポリ（ラクチド−コ−グリコリド））、
ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゲン、ポリ（アミ
ノ酸）、多糖類、およびそれらのコポリマーが挙げられる。予備成形されたオブ
ジェクトの好ましい例としては、ポリ（α−ヒドロキシ酸）（例えばポリ（グリ
コール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、およびポリ（Ｌ−乳酸））、ポリ（アミノ酸
）、ポリ（酸無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ
（ホスホエステル）、ポリラクトン（例えばポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ
（δ−バレロラクトン）、およびポリ（γ−ブチロラクトン）が挙げられる。予
備成形されたオブジェクトは、当業者には既知の技術を使用して、二次生分解性
マトリックスに組み込むことができる。例えば米国特許番号第５，５８３，１１
４号（Ｂａｒｒｏｗｓら）で開示される組織密封材を二次生分解性マトリックス
として使用して、その中に組み込まれた予備成形されたオブジェクトをサブジェ
クトにデリバリできる。
【００３２】 以下の実施例によって本発明の目的および利点をさらに実証するが、これらの
実施例で言及される特定材料およびその量、ならびにその他の条件と詳細は、本
発明を不当に制限するものではない。
【００３３】 実施例 アルブミン溶液の調製 アルブミンは、Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（イリノイ州ディアフィ
ールド）から２５％濃度のヒト血清アルブミンとして得た。それを米国特許番号
第５，５８３，１１４号（Ｂａｒｒｏｗｓら）で述べられるような透析（手順Ａ
）で処理し、あるいはカットオフ分子量５０，０００の６８０ｃｍ2ポリスルホ
ン繊維モジュール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．か
ら入手できる）を装着した、接線フロー分離のためのＭＩＮＩＫＲＯＳ Ｓａｍ
ｐｌｅｒ Ｌａｂ Ｕｎｉｔ（カリフォルニア州ランチョドミンゲスのＳｐｅｃ
ｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手できる）を使用して、
連続ダイアフィルトレーションによって処理した（手順Ｂ）。ｐＨ１０の０.１
Ｍ炭酸／炭酸水素塩緩衝液溶液を使用して、Ｂａｒｒｏｗｓ法（米国特許番号第
５，５８２，１１４号）（工程Ａ）から得られたアルブミンを２３％溶液に希釈
した。ダイアフィルトレーション（工程Ｂ）から得られたアルブミンの場合は、
ｐＨ８．９〜９．１の０．０７５Ｍ炭酸／炭酸水素塩緩衝液を用いてダイアフィ
ルトレーションを実施した。ダイアフィルトレーション装置を使用して、サンプ
ルを２９％〜３０％に濃縮した。アルブミンの最終濃度を標準ビウレット滴定に
よって求めた。
【００３４】 ポリエチレングリコールジスクシンイミジルスクシネート（ＰＥＧ−ＳＳ）2架
橋剤の合成 ３０ガロンのガラス内張反応器に、１０．９ｋｇのポリエチレングリコール（
分子量３４００）、７６０ｇの無水コハク酸、および４．４ｋｇのトルエンを装
填した。装填物を窒素ガスシール下で１１０℃で６時間混合した。次に反応混合
物を８０℃に冷却した。１３．０ｋｇの無水エタノールを撹拌しながら添加した
。それ以上の加熱は行わなかった。温度が２５℃に冷めるまで混合物を撹拌した
。４３．８ｋｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）を冷却混合物に
撹拌しながら添加して、窒素ガス体下で一晩混合した。反応混合物を遠心分離し
た。反応器を同量のＭｔＢＥでさらに４回すすいだ。このすすぎ水を使用して遠
心分離ケークを洗浄した。ブレンダー乾燥機内で、ポリエチレングリコールジス
クシネートのケークを真空下、３０℃でおよそ１９．５時間乾燥した。１０．９
ｋｇのポリエチレングリコールジスクシネートが回収された。
【００３５】 ３０ガロンガラス内張反応器に、５．６ｋｇのポリエチレングリコールジスク
シネート、５４０ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミド、８４ｇの４−ジメチルア
ミノピリジン、および８．２ｋｇのアセトニトリルを装填した。全固形物が溶解
するまで、装填物を室温で１時間混合した。１．３ｋｇの１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを添加した。混合物を窒素ガスシー
ル下で、２５℃で６時間撹拌した。次に３９．６ｋｇの無水エタノールを反応混
合物に撹拌しながら添加した。混合物を７５ガロンポータブルガラス内張反応器
に移した。８０．０ｋｇのＭｔＢＥを撹拌しながら添加した。冷却ジャケットを
使用して混合物を一晩撹拌した。翌朝、反応混合物は５〜７℃であった。反応混
合物を遠心分離して、反応フラスコを同量のＭｔＢＥで４回すすいだ。このすす
ぎ水を使用して遠心分離ケークを洗浄した。遠心分離した濡れたケークを４０ｋ
ｇ無水エタノールと共に３０ガロンガラス内張反応器に加えた。反応器を窒素ガ
ス体下、周囲温度でおよそ１時間混合した。混合物を遠心分離して、反応器を４
０ｋｇの無水エタノールですすぎ、このすすぎ水を使用して遠心分離ケークを洗
浄した。次に反応器を４０ｋｇのＭｔＢＥですすぎ、このこのすすぎ水を使用し
て遠心分離ケークを洗浄した。ケークのおよそ半分をタンブル乾燥機に移して、
真空下、３０℃でおよそ１８時間乾燥した。液体窒素冷却を使用して、２．７ｋ
ｇの乾燥生成物を粉砕した。ケークの半分からそれぞれ２．５５ｋｇのポリエチ
レングリコールジスクシンイミジルスクシネート、ＰＥＧ−（ＳＳ）2が回収さ
れた。
【００３６】 実施例１ 予備成形されたアルブミンポリマープラグからの５−フルオロウラシル（５ＦＵ
）の放出 シリンジバレルを切断して開放円筒容器を形成した改造５ｍｌポリシリンジ内
で、２９％アルブミン溶液（テキサス州セギーンのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手できる、あるいは上述したダイア
フィルトレーション（手順Ｂ）によって得られる）０．５ｍｌと、１３６ｍｇ／
ｍｌのＰＥＧ−（ＳＳ）2架橋剤０．５ｍｌとを混合して、２つのポリマープラ
グを予備成形した。架橋完了後（１５分間）、プラグをシリンジから除去して押
し出した。ポリマープラグを真空下で２４時間乾燥させた。各プラグが全部で１
８７．６μｇ、または１６５．５μｇの５ＦＵを含有するように、プラグを２ｍ
ｌの５ＦＵ溶液（１．０４ｍｇ／ｍｌ、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）で戻した。各プラグを別々のバイアルに入れて、ｐ
Ｈ７．４のリン酸緩衝食塩水５ｍｌをサンプル時間０（ｔ0）時に添加した。バ
イアルを室温に保持して絶え間なく振盪した。各サンプル時間毎にバイアルの全
内容物を取り出して、５ｍｌの新鮮なＰＢＳと入れ替えた。サンプルは０．２５
時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、および
２４時間目に採取した。５ＦＵの分析は、ＢｅｒｎａｔｃｈｅｚらのＩｎｔ．Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．、１０６、１６１〜１６６ページ（１９９４年）の方法に従って
、高圧液体クロマトグラフィーによって実施した。図１のデータは、５時間の間
に５ＦＵが放出されたことを示す。
【００３７】 実施例２ バイオポリマープラグからのテトラサイクリンの放出 アルギン酸（３０ｍｇ、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏ．）を１．０１ｍｇ／ｍｌテトラサイクリン（ミズーリ州セントルイ
スのＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）１ｍｌに添加した。ＣｌｏｒｏｐＨａ
ｓｔ ｐＨストリップ（イリノイ州イタスカのＦｉｓｃｈｅｒＣｏｍｐａｎｙ）
を使用して、１ＮのＮａＯＨで混合物のｐＨを６．８にして、次にＤＲＩＥＲＩ
ＴＥ（オハイオ州ジーニアのＷ．Ａ．Ｈａｍｍｏｎｄ Ｄｒｉｅｒｉｔｅ Ｃｏ
．）と共に真空デシケーターに入れて２４時間乾燥した。得られたルギン酸塩／
テトラサイクリンフィルムを粉砕して３０％アルブミン溶液（手順Ｂ）中に混合
し、直ちに５ｍｌポリシリンジ型に入れて等容積のＰＥＧ−（ＳＳ）2架橋剤（
１３６ｍｇ／ｍｌ）で架橋した。各プラグを別々のバイアルに入れて、ｐＨ７．
４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）５ｍｌをサンプル時間０（ｔ0）時に添加した
。バイアルを室温に保持して絶え間なく振盪した。各サンプル時間毎にバイアル
の全内容物を取り出して、５ｍｌの新鮮なＰＢＳと入れ替えた。サンプルを１時
間、２時間、３時間、５時間、および２４時間目に採取した。可変波長検出器を
有するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ（カリフォルニア州パロアルト）ＨＰＬ
Ｃモデル１１９０、およびＳｕｐｅｌｃｏ Ｃｏ．（ペンシルベニア州ベルフォ
ンテ）からの逆相ＬＣ−８−ＤＢカラム（１５．０ｃｍ×４．６ｍｍ、粒度５μ
ｍ）でサンプルを分析した。ＨＰＬＣ分析のために使用した移動相は、比率が４
５：４５：１０：１の０．０５Ｍリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．８）、メ
タノール、アセトニトリル、およびトリエチルアミンから構成された。移動相の
流速は１．０ｍｌ／分であり、カラム温度は２５℃に保った。テトラサイクリン
は２８０ｎｍで検出された。
【００３８】 図２のデータは、５時間の間に約７０％のテトラサイクリンが放出されたこと
を示す。収集テトラサイクリン量は、テトラサイクリンの分解による損失につい
て補正しなかった。
【００３９】 実施例３ 架橋剤およびアルブミンと混合された５ＦＵから製造されるプラグからの５−フ
ルオロウラシルの放出 １３６ｍｇのＰＥＧ−（ＳＳ）2架橋剤を１．０４ｍｇ／ｍｌの５−フルオロ
ウラシル溶液１ｍｌに溶解した。次にこの溶液をあらかじめ５ｍｌの型に入れた
１ｍｌの３０％アルブミン溶液（実施例２参照）中に混合した。得られたヒドロ
ゲルプラグを１５分後に型から取り出して、３つの等しい寸法の小片に切断した
（厚さおよそ０．５ｃｍ）。次に各小片をバイアルに入れて、４ｍｌのＰＢＳ緩
衝液（ｐＨ７．４）をサンプル時間０（ｔ0）時に添加した。バイアルを室温に
保持して絶え間なく振盪した。各サンプル時間毎にバイアルの全内容物を取り出
して、４ｍｌの新鮮なＰＢＳと入れ替えた。サンプルは１時間、２時間、３時間
、４時間、および８時間目に採取した。５−フルオロウラシルを実施例１に述べ
るようにして分析した。
【００４０】 図３のデータは、８時間の間に約５５％の５−フルオロウラシルが放出された
ことを示す。残る５ＦＵは、恐らくポリマー中に架橋されており、ポリマーが分
解すれば放出される。
【００４１】 実施例４ カルシウム無添加のアルギン酸を含有するアルブミンプラグからの５−フルオロ
ウラシルの放出 １．０４ｍｇ／ｍｌの５−フルオロウラシル１ｍｌを３０ｍｇのアルギン酸と
混合した。混合物のｐＨを６．８にして、次にＤＲＩＥＲＩＴＥと共に真空デシ
ケーター内に入れて２４時間乾燥させた。得られたアルギン酸塩／５ＦＵフィル
ムを粉砕し、３０％アルブミン溶液（実施例２参照）中に混合し、直ちに５ｍｌ
シリンジ型に入れて等容積のＰＥＧ−（ＳＳ）2架橋剤（１３６ｍｇ／ｍｌ）で
架橋した。各プラグを別々のバイアルに入れて、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水
（ＰＢＳ）５ｍｌをサンプル時間０（ｔ0）時に添加した。バイアルを室温に保
持して絶え間なく振盪した。各サンプル時間毎にバイアルの全内容物を取り出し
て、５ｍｌの新鮮なＰＢＳと入れ替えた。サンプルを１時間、２時間、３時間、
４時間、５時間、および２４時間目に採取した。
【００４２】 ５−ＦＵを実施例１に述べるようにして分析した。図４のデータは、５時間の
間に約４０％の５ＦＵが放出されたことを示す。
【００４３】 実施例５ カルシウム添加アルギン酸を含有するアルブミンプラグからの５−フルオロウラ
シルの放出 １．０４ｍｇ／ｍｌの５−フルオロウラシル１ｍｌを３０ｍｇのアルギン酸と
混合した。混合物のｐＨを６．８にして、１５０μｌの飽和塩化カルシウム／水
溶液を添加してアルギン酸塩をゲル化した。ゲルを３個のほぼ同じ容積に分割し
、次にＤＲＩＥＲＩＴＥと共に真空デシケーター内に入れて２４時間乾燥させた
。得られたアルギン酸塩／Ｃａ／５ＦＵフィルムを粉砕し、３０％アルブミン溶
液（実施例２参照）中に混合し、直ちに５ｍｌシリンジ型に入れて等容積のＰＥ
Ｇ−（ＳＳ）2架橋剤（１３６ｍｇ／ｍｌ）で架橋した。各プラグを別々のバイ
アルに入れて、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）５ｍｌをサンプル時間
０（ｔ0）時に添加した。バイアルを室温に保持して絶え間なく振盪した。各サ
ンプル時間毎にバイアルの全内容物を取り出して、５ｍｌの新鮮なＰＢＳと入れ
替えた。サンプルを１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、および２４時間
目に採取した。
【００４４】 ５−ＦＵを実施例１に述べるようにして分析した。図４のデータは、５時間の
間に約６０％の５ＦＵが放出されたことを示す。
【００４５】 実施例６ 生分解性ビーズの製造方法 二液システムからビーズを調製した。パートＡは、等張（０．０７５Ｍ）炭酸
緩衝液（ｐＨ９）中の２９％アルブミン滅菌溶液（実施例１参照）であった。パ
ートＢは、使用直前に滅菌水溶液で戻したＰＥＧ−（ＳＳ）2の２６０ｍｇ／ｍ
ｌ溶液であった。静止ミクシングヘッドに接続したデュアルシリンジシステムに
よって、溶液ＡおよびＢを等容積で混合した。８ｍｍ径の孔を有する６インチ×
４インチ×１インチのテフロン（登録商標）金型内に液体を注入して、ビーズを
調製した。注入した混合物を８ｍｍ径の孔内で１０分間硬化した。ビーズをテフ
ロン金型から１０分後に取り出した。ビーズは２つの異なるやり方で使用できる
。一例では水和したビーズをテフロン金型から取り出して、直接使用できる。別
の例では、ビーズを金型から取り出した後に脱水できる。乾燥は、真空下または
空気中、またはその他の適切な様式で実施できる。球状のビーズ以外にも様々な
形状寸法が製造できることに留意すべきである。
【００４６】 実施例７ バンコマイシンの試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）放出試験 実施例６から製造された２個の脱水されたビーズを４ｍｌバイアルに入れた。
バンコマイシン（６０ｍｇ、イリノイ州ノースシカゴのＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ）を２ｍｌの滅菌水に溶解してバイアルに入れた。ビーズを室
温で２４時間浸漬した。２４時間の浸漬後にビーズを取り出して、ｐＨ７．４の
リン酸緩衝食塩水５ｍｌと共に２０ｍｌガラス瓶に入れた。バンコマイシン放出
速度は定温水浴内で３７℃で測定した。緩衝液を２４時間毎に最高３週間まで交
換した。ＵＶ分光光度計（ＤＵ６４０、カリフォルニア州フラートンのＢｅｃｋ
ｍａｎ）によって、これらのサンプルをバンコマイシンについて分析した。バン
コマイシンは２８２ｎｍで検出された。結果を図５および６に示す。
【００４７】 実施例８ セファゾリンの試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）放出 実施例６から作られた２個の脱水されたビーズを４ｍｌバイアルに入れた。セ
ファゾリン（６０ｍｇ、ニュージャージー州チェリーヒルのＭａｒｓａｍ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を２ｍｌの滅菌水に溶解してバイアル
に入れた。ビーズを室温で２４時間浸漬した。２４時間の浸漬後にビーズを取り
出して、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水５ｍｌと共に２０ｍｌガラス瓶に入れた
。セファゾリン放出速度は定温水浴内で３７℃で測定した。緩衝液を２４時間毎
に最高３週間まで交換した。ＵＶ−分光光度計（Ｂｅｃｋｍａｎ，ＤＵ６４０，
カリフォルニア州フラートン）によって、これらのサンプルをセファゾリンにつ
いて分析した。セファゾリンは２７２ｎｍで吸光する。結果を図７および８に示
す。
【００４８】 実施例９ 架橋程度および溶剤容積の関数としての再水和されたビーズの水取り込み ＰＥＧ−（ＳＳ）2のいくつかの架橋剤調合物を使用したこと以外は、実施例
６と同様にしてビーズを製造した。標準の密封材（ＮＳ）調合物からできたビー
ズは、１ｍｌの水中の１３０ｍｇのＰＥＧ−（ＳＳ）2と、ｐＨ９．０の炭酸緩
衝液中の１ｍｌの２９％アルブミンとを混合して製造した。架橋剤濃度が半分（
ＮＳ*１／２）のビーズでは、ビーズは１ｍｌの水中に６５ｍｇのＰＥＧ−（Ｓ
Ｓ）2、ｐＨ９．０の炭酸緩衝液中に１ｍｌの２９％アルブミンを含有した。架
橋剤濃度が２倍（ＮＳ*２）のビーズでは、ビーズは１ｍｌの水中に２６０ｍｇ
のＰＥＧ−（ＳＳ）2、ｐＨ９．０の炭酸緩衝液中に１ｍｌの２９％アルブミン
を含有した。架橋剤濃度が３倍（ＮＳ*３）のビーズでは、ビーズは１ｍｌの水
中に３９０ｍｇのＰＥＧ−（ＳＳ）2、ｐＨ９．０の炭酸緩衝液中に１ｍｌの２
９％アルブミンを含有した。各調合物からの３個のビーズを２０ｍｌのあらかじ
め秤量したバイアルに入れた。３ｍｌの水を秤量してバイアルに加えた。６ｍｌ
の水を使用して同じ試験を繰り返した。ビーズを取り出してバイアル中の水を秤
量し、ビーズの水取り込みを２、４、６、８、および２４時間目に測定した。結
果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】 実施例１０ ビーズの直径および架橋程度の関数としての水和されたビーズの水取り込み ビーズは実施例６と同様にして製造した。標準、２倍、３倍の架橋剤濃度のビ
ーズは、実施例９で述べたようにして調製した。各調合物からの３個のビーズを
２０ｍｌのあらかじめ秤量したバイアルに入れた。６ｍｌの水を秤量して、バイ
アルに加えた。ビーズをバイアルから取り出してバイアル内に残留する水を秤量
し、ビーズの水取り込みおよびビーズ径を２、４、６、８、および２４時間目に
測定した。１個のビーズと２ｍｌの水で試験を繰り返した。ビーズ径はＳｃｈｅ
ｒｒ−Ｔｕｍｉｃｏ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ（Ｓ．Ｔ．Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｉｅｓ）を使用して測定した。複数のビーズについての結果を表２に、
単一ビーズについての結果を表３に示す。表４は単一ビーズ試験と複数ビーズ試
験における、乾燥ビーズ容積と比較した容積増大％を乾燥ビーズの再水和に伴う
時間の関数として示す。図９はビーズ１個の試験の水取り込みに関するこのデー
タを示す。ビーズ３個の試験は同様の結果をもたらした。
【００５１】
【表２】
【００５２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【００５４】 実施例１１ 架橋されたアルブミン微小球の調製 米国特許番号第５，５０８，０６０号に従って、種々の修正を加えて、油中水
型エマルジョン法によって微小球を調製した。米国特許番号第５，５８３，１１
４号（Ｂａｒｒｏｗｓら）の実施例８で教示されるようにしてヒト血清アルブミ
ン（ＨＳＡ）溶液を使用し、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）Ｆｒａｃｔｉｏｎ
Ｖは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）から
購入した。ＰＥＧ−（ＳＳ）2を架橋剤として使用した。概して、電動の３枚羽
根プロペラタイプ撹拌機（Ｍｏｔｏｍａｔｉｃ、米国のＥｌｅｃｔｒｏ−Ｃｒａ
ｆｔ）を使用して、ピーナツ油（Ｎａｂｉｓｃｏ Ｆｏｏｄｓ，Ｉｎｃ．、ニュ
ージャージー州イーストハノーバー）を所定速度で撹拌した。絶え間なく撹拌し
ながら油浴中に皮下注射針で滴下して、アルブミン溶液と混合した架橋剤の水性
溶液を添加した。別の変法では、架橋剤溶液を油に添加してからアルブミン溶液
を滴下して加えた。アルブミンと架橋剤との容積比は１：１であり、使用した架
橋剤濃度は１３８ｍｇ／ｍｌおよび２７６ｍｇ／ｍｌであった。油と水との比率
はおよそ１００：１であり、３００〜５００ｍｌの範囲の油を使用した。所定時
間の撹拌後、微小球を収集して酢酸エチルで洗浄し、０．４４μｍまたは１．１
μｍのセルロースまたはナイロンフィルターを通して濾過した。
【００５５】 実施例１１Ａ 以下の修正と共に実施例１１の手順を使用して微小球を調製した。ヒト血清ア
ルブミン（ＨＳＡ）はｐＨ９．４で２７％濃度で使用した。ＰＥＧ−（ＳＳ）2
溶液は１３８ｍｇ／ｍｌの濃度であった。ＰＥＧ−（ＳＳ）2溶液を油に添加し
て、次にアルブミン溶液を２７ゲージの針を通して滴下して撹拌中の油に添加し
た。３枚羽根プロペラタイプ撹拌機を使用して、油を１０００ｒｐｍで１５分間
撹拌した。撹拌停止後、溶液を８５℃に加熱して、実施例１１と同様に微小球を
濾過して洗浄した。溶液の加熱中に媒体温度が約４５℃に達すると、架橋された
粒子が凝集しはじめ、混合物から白色フレークが形成した。凝集した粒子を除去
して微小球を収集した。この工程から回収された微小球の典型的な画像分析は、
平均径が４．２２μｍで、１．０μｍ〜１５μｍの範囲内の粒度分布を有した。
【００５６】 実施例１１Ｂ 撹拌速度が１３００ｒｐｍで撹拌後に溶液を加熱しなかったこと以外は、実施
例１１Ａで使用したのと同一手順によって微小球を製造した。この工程から回収
された微小球の典型的な画像分析は、平均径が３．０５μｍで、１．０μｍ〜１
０μｍの範囲内の粒度分布を有した。
【００５７】 実施例１１Ｃ ＰＥＧ−（ＳＳ）2架橋剤濃度が２７６ｍｇ／ｍｌ、撹拌速度が１３００ｒｐ
ｍで撹拌時間が２０分であり、撹拌後に溶液を加熱しなかったこと以外は、実施
例１１Ａで使用したのと同一手順によって微小球を製造した。この工程から回収
された微小球の典型的な画像分析は、平均径が５．４５μｍで、０．５μｍ〜１
６μｍの範囲内の粒度分布を有した。これらの微小球を実施例１２の医薬品装填
試験に使用した。
【００５８】 実施例１１Ｄ ｐＨ９．１７で１５％の血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液を使用し、撹拌速度が
１５００ｒｐｍで撹拌時間が２０分であり、撹拌後に溶液を加熱しなかったこと
以外は、実施例１１Ａで使用したのと同一手順によって微小球を製造した。この
工程から回収された微小球の典型的な画像分析は、平均径が２．４２μｍで、１
．０μｍ〜６．０μｍの範囲内の粒度分布を有した。
【００５９】 実施例１２ テトラサイクリンを用いた現場での（ｉｎ ｓｉｔｕ）微小球への医薬品装填 ２ｍｌのＨＳＡ溶液と、等容積の油浴中に医薬品を含有する架橋剤溶液とを混
合して、実施例１１Ｃの方法に従って塩酸テトラサイクリンの存在下で微小球を
調製した。簡単に述べると、５５２ｍｇのＰＥＧ−（ＳＳ）2架橋剤を２ｍｌの
テトラサイクリン溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）に添加して、架橋剤溶液を調製した。
医薬品を含有するＰＥＧ−（ＳＳ）2溶液を１３００ｒｐｍで撹拌しながら油に
添加した。水性溶液が安定したエマルジョンを形成するのに十分な時間をおいて
から、２ｍｌのヒト血清アルブミン（２７％、ｐＨ９．４）を滴下して添加しエ
マルジョンを２０分間撹拌した。酢酸エチルで洗浄後、粒子は良好に分離した微
粉末状を呈した。画像分析からは、粒子が良好に分離して小型であることが示さ
れた。
【００６０】 実施例１３ 試験管中での（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）医薬品放出評価 微小球（実施例１１Ａ参照）を拡張放出試験器（ＢＩＯ−ＤＩＳ、ニュージャ
ージー州エジソンのＶａｎＫｅｌ）の容器に入れて、試験管中での（ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ）医薬品放出の試験を実施した。１分あたり浸漬３回の撹拌速度、初期遅
延ｌ５秒で、１００ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）を含有する
２００ｍｌガラスビーカー内に容器を浸漬した。放出試験中、水浴の温度は電子
的に３７℃に保った。所定時間経過後、１ｍｌのサンプルを取り出して、新鮮な
溶液をＰＢＳレザバーに添加した。０．２２ｍ ＣＯＳＴＡＲシリンジフィルタ
ー（ニューヨーク州コーニングのＣｏｒｎｉｎｇ）を通してサンプル溶液を濾過
し、あらゆる微粒子を除去した。塩化テトラサイクリンの定量は、ＨＰＬＣ法を
使用して分光測定ＵＶ検出により実施した。使用した装置は、注入器（Ｓｈｉｍ
ａｄｚｕモデルＳｉｌ−９Ａ、メリーランド州コロンビアのＳｈｉｍａｄｚｕ）
、溶剤デリバリシステム（Ｗａｔｅｒｓ ６２５ＬＣ、マサチューセッツ州ミル
フォードのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、マルチ波長検出器
（Ｗａｔｅｒｓ ４９０Ｅ、マサチューセッツ州ミルフォードのＭｉｌｌｉｐｏ
ｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、および積分器（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎ
ｎｉｕｍ、マサチューセッツミルフォードのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ）から構成された。医薬品を含有する溶液（２０μｌ〜１５０μｌ、
直線検出範囲に入るように調節済み）をＢｅｃｋｍａｎ逆相Ｃ−１８カラム（５
μｍ×４．６ｍｍ×２５ｃｍ、米国のＢｅｃｋｍａｎ）に注入した。移動相は０
．１％のトリフルオロ酢酸を含有する、水とアセトニトリルの８０／２０混合物
であった。流速は１．０ｍｌ／分であり、使用したＵＶ波長は２７５ｎｍであっ
た。医薬品濃度は、医薬品ピークの下の面積と標準曲線から得られたものとを比
較して測定した。各サンプルを少なくとも２回分析し、平均放出医薬品総量を計
算した。
【００６１】 図１０は、３つの異なる大きさ範囲の微小球からの塩酸テトラサイクリンの放
出プロフィールを示す。分粒は較差沈降法によって実施した。３つの標本全てで
初期のバースト放出が観察された。しかしバースト効果に対する顕著な粒度の影
響があった。微小球からの初期の医薬品流量は粒度が増大するにつれて低下し、
初期のバースト相が主に微小球表面積に左右されることが示された。
【００６２】 実施例１４ ４−アーム ＰＥＧ架橋剤を用いて製造したアルブミンポリマープラグからのセ
ファゾリンの放出 ３０％アルブミン溶液（手順Ｂ）０．５ｍｌと、１１０ｍｇ／ｍｌのポリ（エ
チレングリコール）−スクシネート架橋剤の４−アーム−Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミジルエステル（アラバマ州ハンツビルのＳｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙ
ｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．）０．５ｍｌから、２個のポリマープラグを予備成形した。
架橋剤を添加してシリンダー状プラグを形成する前に、およそ１０ｍｇのナトリ
ウムセファゾリン（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．）をアルブミン中に溶解した。各形成プラグを別々のバイアルに入れて、
ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）８ｍｌをサンプル時間（ｔ0）時に添
加した。バイアルを室温に保持して絶え間なく振盪した。各サンプル時間毎にバ
イアルの全内容物を取り出して、８ｍｌの新鮮なＰＢＳと入れ替えた。サンプル
を０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、およ
び２４時間目に採取した。それ以降は１４４時間目まで、およそ２４時間毎にサ
ンプルを採取した。図１１のデータは、最初の５時間でおよそ６７％のセファゾ
リンが、１４４時間で全セファゾリンの９５．６％が放出されることを示す。
【００６３】 ＬｉａｎｇらのＪ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．Ｂ．、６５６、４５〜４６５ページ
（１９９４年）の方法に従って、高圧液体クロマトグラフィーによってセファゾ
リンを分析した。カラムはＭＩＣＲＯＢＯＮＤＡＰＡＫの商品名の下に市販され
るＷａｔｅｒｓ Ｃ−１８（３．９×３００ｍｍ）カラムであり、カラム温度を
２５℃に保った。移動相は０．０２Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５．０
）およびメタノール（７７：２３）から構成された。検出に使用した波長は２７
０ｎｍであり、カラム流速は１．０ｍｌ／分であった。
【００６４】 実施例１５ 生分解性の予備成形されたアルブミンビーズからのＴＧＦ−β１放出 以下のバリエーションで実施例６で述べた方法に従って、ビーズを調製した。
実施例６で述べたのと全く同じようにして２個のビーズを調製し、それらの水和
した形態（ビーズＮＳ１およびＮＳ２）で使用した。実施例６で述べたのと全く
同じようにして２個のビーズを調製し、脱水して水中で再水和した（ビーズＮＳ
３およびＮＳ４）。実施例６のパートＢに３．７５μｇ／ｍｌヒト組換えトラン
スフォーミング増殖因子β１（ＴＧＦ−β１、メリーランド州ロックビルのＧｉ
ｂｃｏ ＢＲＬ）２０μｌを加えて２個のビーズを調製し、ビーズあたり２５ｎ
ｇのＴＧＦ−β１の最終濃度を得て、それらの水和した形態で使用した（ビーズ
ＮＳ５およびＮＳ６）。実施例６で述べたのと全く同じようにして２個のビーズ
を調製し、脱水して５０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−β１溶液２ｍｌ中で４時間再水和
した（４時間で２５％の取り込みが見られたので１００ｎｇの内２５ｎｇがＮＳ
７およびＮＳ８の各ビーズに組み込まれた）。等張（０．０７５Ｍ）炭酸緩衝液
（ｐＨ８．６６）中の２３％の滅菌アルブミン溶液（手順Ｂ）から成る実施例６
のパートＡ、およびＰＥＧ（ＳＳ）2の６５ｍｇ／ｍｌ溶液から成るパートＢ（
実施例１参照）から２個のビーズを調製し、滅菌水中で使用直前に戻した（ビー
ズＦＳ１およびＦＳ２）。等張（０．０７５Ｍ）炭酸緩衝液（ｐＨ８．６６）中
の２３％の滅菌アルブミン溶液（手順Ｂ）から成る実施例６のパートＡ、および
ＰＥＧ（ＳＳ）2の６５ｍｇ／ｍｌ溶液から成るパートＢ（実施例１参照）から
２個のビーズを調製し、２０μｌの３．７５μｇ／ｍｌヒト組換えＴＧＦ−β１
を添加した滅菌水中で使用直前に戻した（ビーズＦＳ３およびＦＳ４）。
【００６５】 １２ウェルペトリプレート（ペンシルベニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の個々のウェル内で、１０％ウシ胎児血清（バージニア
州マナッサスのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔ
ｉｏｎ）およびペニシリン／ストレプトマイシン１００Ｕ／ｍｌ（メリーランド
州ロックビルのＧｉｂｃｏ ＢＲＬ）を含有する４ｍｌの修正Ｅａｇｌｅ’ｓ
Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｕ
ｍ（バージニア州マナッサスのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に全てのビーズを入れた。試験の実施期間中、プレート
を細胞培養器（３７℃、５％のＣＯ2）に入れた。サンプルを経時的に（ｔ＝０
から開始）採取して、ビーズが完全に分解するまで各時点で培養液の全容積を置
き換えた。各時点の培養液はクリオバイアルに収集して、−２０℃で貯蔵した。
採取時点は、ＮＳビーズでは０時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間
、１２０時間、１４４時間、１６８時間、１９２時間、２１６時間、２４０時間
、２６４時間、２８９時間、および３３０時間であり、ＦＳビーズでは、０時間
、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、および１２０時間であった。
【００６６】 次にＴＧＦ−β１濃度を求めるための酵素結合抗体免疫吸着アッセイ（ＥＬＩ
ＳＡ）（ヒトＴＧＦ−β１用ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ、ミネソタ州ミネアポリスの
Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）で、製造元の取扱説明書に従って培養液の全サン
プルをアッセイした。測定されたＴＧＦ−β１は活性形態で販売され、培養中の
細胞が生成したものではなかったので、サンプルは活性化を必要としなかった。
ビーズの製造で使用したのと同一供給元のＴＧＦ−β１を用いて別に用量反応曲
線を生成し、この後者の用量反応曲線に従って結果を計算した。
【００６７】 図１２の結果は、ビーズ（ＮＳ７、ＮＳ８）の再水和に使用される溶液に増殖
因子を組み込むことで、組み込まれた増殖因子の４０％までが２〜６日中に放出
されることを示す。架橋剤（ＮＳ５、ＮＳ６、ＦＳ３、ＦＳ４）へのＴＧＦ−β
１の組み込みは、ビーズからの顕著な量のＴＧＦ放出をもたらさなかった。対照
ビーズ（ＴＧＦ−β１を含まないＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＦＳ１、Ｆ
Ｓ２）を試験したところ、アッセイを妨害しなかった。
【００６８】 前出の記述が例証のみを目的とするものであり、発明の範囲を逸脱することな
く様々な実施態様が想定されるできることは、当業者によって容易に理解される
。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ＰＥＧ−（ＳＳ）2架橋剤で架橋されたアルブミンの予備成形された
プラグからの５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の放出を示す。
【図２】 図２は、ＰＥＧ−ＳＳ2架橋剤との架橋直前にアルブミンに混合された、テト
ラサイクリンのアルギン酸塩／医薬品複合体からの放出を示す。
【図３】 図３は、プラグ製造中に５−ＦＵが架橋剤と共に添加されたアルブミン／ＰＥ
Ｇ−（ＳＳ）2プラグからの５−ＦＵの放出を示す。
【図４】 図４は、塩化カルシウムが添加されたアルブミン／ＰＥＧ−（ＳＳ）2プラグ
からの５−ＦＵの放出を示す。
【図５】 図５は、再水和されたアルブミン／ＰＥＧ−（ＳＳ）2ビーズからのバンコマ
イシンの放出を示す。
【図６】 図６は、再水和されたアルブミン／ＰＥＧ−（ＳＳ）2ビーズからのバンコマ
イシンの放出重量％を示す。
【図７】 図７は、再水和されたアルブミン／ＰＥＧ−（ＳＳ）2ビーズからのセファゾ
リン放出を示す。
【図８】 図８は、再水和されたアルブミン／ＰＥＧ−（ＳＳ）2ビーズからのセファゾ
リンの放出重量％を示す。
【図９】 図９は、単一ビーズ試験におけるポリマービーズの容積増大％対水取り込み重
量％を示す。
【図１０】 図１０は、微小球からのテトラサイクリンの放出プロフィールを示す。
【図１１】 図１１は、アルブミン／４−アーム ＰＥＧプラグからのセファゾリンの放出
を示す。
【図１２】 図１２は、種々のビーズから放出されるＴＧＦ−β１の百分率を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プールノア，カベー アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427， セント ポール，ポスト オフィス ボッ クス 33427 (72)発明者 チョイ，ヒ−オク アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427， セント ポール，ポスト オフィス ボッ クス 33427 (72)発明者 ベラスクエズ，デイビッド ジェイ． アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427， セント ポール，ポスト オフィス ボッ クス 33427 (72)発明者 ファーバー，リチャード エイチ． アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427， セント ポール，ポスト オフィス ボッ クス 33427 (72)発明者 バーナチェズ，ステファニー エフ． アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427， セント ポール，ポスト オフィス ボッ クス 33427 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA71 AA95 BB32 CC27 CC29 CC32 EE36 EE41A EE41M EE47A EE47M FF68

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 Ｉ−（−Ｘ−ＬＭ−Ｇ）n （式中、 Ｘは二官能性ポリオキシエチレン鎖部分または結合であり、 ＬＭは式、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）bＣ（Ｏ）−（式中、ｂは１〜５の整数
    である。）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数
    であり、ラジカルの脂肪族部分は飽和または不飽和でも良い。）、−Ｃ（Ｏ）−
    Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｄは２〜１０の整数であり、あるいは
    式、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｒ
    −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であ
    り、ｄは２〜１０の整数であり、Ｒは１〜１０個のモノマーラクチド、グリコリ
    ド、炭酸トリメチレン、カプロラクトンまたはｐ−ジオキサノン断片を有するポ
    リマーまたはコポリマーである。）によって表されるオリゴマージラジカルであ
    る。）によって表される二官能性結合部分であり、 ＧはＮ−オキシスクシンイミジル、Ｎ−オキシマレイミジル、Ｎ−オキシフタ
    ルイミジル、ニトロフェノキシル、Ｎ−オキシイミダゾリル、およびトレシルの
    群より選択される脱離基であり、 Ｉは多求核性化合物から誘導される多官能性結合部分であり、 ｎは２〜１０の整数であるが、 ただしＸが二官能性ポリオキシエチレン鎖部分の場合、−Ｘ−Ｉ−Ｘ−は、式、 −Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）a− （式中、ａは２０〜３００の整数である。）によって表されるジラジカル断片で
    あるＰＥＧである。） の架橋剤を有する、少なくとも部分的に脱溶媒和された架橋されたアルブミンで
    ある、活性薬剤をサブジェクトにデリバリするための予備成形されたオブジェク
    ト。
  2. 【請求項２】 架橋されたタンパク質が架橋された血清アルブミンを含む、
    請求項１に記載の予備成形されたオブジェクト。
  3. 【請求項３】 架橋された血清アルブミンが架橋されたヒト血清アルブミン
    を含む、請求項２に記載の予備成形されたオブジェクト。
  4. 【請求項４】 ＧがＮ−オキシスクシンイミジルである、請求項１に記載の
    予備成形されたオブジェクト。
  5. 【請求項５】 組み込まれた活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の予備
    成形されたオブジェクト。
  6. 【請求項６】 活性薬剤が、抗菌剤、増殖因子、抗ガン剤、局所麻酔薬、防
    腐薬、ホルモン、抗ウイルス剤、麻薬拮抗薬、免疫反応調節剤、目薬、ワクチン
    、それらの代謝前駆体、およびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載
    の予備成形されたオブジェクト。
  7. 【請求項７】 二次生分解性ポリマーマトリックス内に分散した、請求項１
    に記載の予備成形されたオブジェクト。
  8. 【請求項８】 シート、ボール、ビーズ、球体、プラグ、繊維、リボン、ま
    たはウェッジの形態である、請求項１に記載の予備成形されたオブジェクト。
  9. 【請求項９】 約１ｍｍを越える直径を有するビーズの形態である、請求項
    １に記載の予備成形されたオブジェクト。
  10. 【請求項１０】 約１μｍから約１０００μｍの直径を有する微小球の形態
    である、請求項１に記載の予備成形されたオブジェクト。
  11. 【請求項１１】 式、 Ｉ−（−Ｘ−ＬＭ−Ｇ）n （式中、 Ｘは二官能性ポリオキシエチレン鎖部分または結合であり、 ＬＭは、式、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）bＣ（Ｏ）−（式中、ｂは１〜５の整
    数である。）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数
    であり、ラジカルの脂肪族部分は飽和でも不飽和でも良い。）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
    −（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｄは２〜１０の整数であり、あるいは式
    、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｒ−
    Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であり
    、ｄは２〜１０の整数であり、Ｒは１〜１０個のモノマーラクチド、グリコリド
    、炭酸トリメチレン、カプロラクトンまたはｐ−ジオキサノンの断片を有するポ
    リマーまたはコポリマーである。）によって表されるオリゴマージラジカルであ
    る。）によって表される二官能性結合部分であり、 ＧはＮ−オキシスクシンイミジル、Ｎ−オキシマレイミジル、Ｎ−オキシフタ
    ルイミジル、ニトロフェノキシル、Ｎ−オキシイミダゾリル、およびトレシルの
    群より選択される脱離基であり、 Ｉは多求核性化合物から誘導される多官能性結合部分であり、 ｎは２〜１０の整数であるが、 ただしＸが二官能性ポリオキシエチレン鎖部分の場合、−Ｘ−Ｉ−Ｘ−は、式、 −Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）a− （式中、ａは２０〜３００の整数である。）によって表されるジラジカル断片で
    あるＰＥＧである。） の架橋剤を有する架橋されたタンパク質内に分散した活性薬剤を含む、活性薬剤
    をサブジェクトにデリバリするための予備成形されたオブジェクト。
  12. 【請求項１２】 架橋されたタンパク質が架橋された血清アルブミンを含む
    、請求項１１に記載の予備成形されたオブジェクト。
  13. 【請求項１３】 架橋された血清アルブミンが架橋されたヒト血清アルブミ
    ンを含む、請求項１２に記載の予備成形されたオブジェクト。
  14. 【請求項１４】 ＧがＮ−オキシスクシンイミジルである、請求項１１に記
    載の予備成形されたオブジェクト。
  15. 【請求項１５】 少なくとも部分的に脱水された、請求項１１に記載の予備
    成形されたオブジェクト。
  16. 【請求項１６】 活性薬剤が抗菌剤、増殖因子、抗ガン剤、局所麻酔薬、防
    腐薬、ホルモン、抗ウイルス剤、麻薬拮抗薬、免疫反応調節剤、目薬、ワクチン
    、それらの代謝前駆体、およびそれらの混合物から選択される、請求項１１に記
    載の予備成形されたオブジェクト。
  17. 【請求項１７】 二次生分解性ポリマーマトリックス中に分散した、請求項
    １１に記載の予備成形されたオブジェクト。
  18. 【請求項１８】 シート、ボール、ビーズ、球体、プラグ、繊維、リボン、
    またはウェッジの形態である、請求項１１に記載の予備成形されたオブジェクト
    。
  19. 【請求項１９】 約１ｍｍを越える直径を有するビーズの形態である、請求
    項１１に記載の予備成形されたオブジェクト。
  20. 【請求項２０】 直径約１μｍ〜約１０００μｍの微小球の形態である、請
    求項１１に記載の予備成形されたオブジェクト。
  21. 【請求項２１】 少なくとも部分的に脱水されたボール形のオブジェクトで
    ある、請求項１１に記載の予備成形されたオブジェクト。
  22. 【請求項２２】 タンパク質を含む第１の水性混合物を提供するステップと
    、 式、 Ｉ−（−Ｘ−ＬＭ−Ｇ）n （式中、 Ｘは二官能性ポリオキシエチレン鎖部分または結合であり、 ＬＭは式、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）bＣ（Ｏ）−（式中、ｂは１〜５の整数
    である。）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数
    であり、ラジカルの脂肪族部分は飽和または不飽和でも良い。）、−Ｃ（Ｏ）−
    Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｄは２〜１０の整数であり、あるいは
    式、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｒ
    −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であ
    り、ｄは２〜１０の整数であり、Ｒは１〜１０個のモノマーラクチド、グリコリ
    ド、炭酸トリメチレン、カプロラクトンまたはｐ−ジオキサノン断片を有するポ
    リマーまたはコポリマーである。）によって表されるオリゴマージラジカルであ
    る。）によって表される二官能性結合部分であり、 ＧはＮ−オキシスクシンイミジル、Ｎ−オキシマレイミジル、Ｎ−オキシフタ
    ルイミジル、ニトロフェノキシル、Ｎ−オキシイミダゾリル、およびトレシルの
    群より選択される脱離基であり、 Ｉは多求核性化合物から誘導される多官能性結合部分であり、 ｎは２〜１０の整数であるが、 ただし、Ｘが二官能性ポリオキシエチレン鎖部分である場合、−Ｘ−Ｉ−Ｘ−
    は、式、 −Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）a− （式中、ａは２０〜３００の整数である。）によって表されるジラジカル断片で
    あるＰＥＧである。） の架橋剤を含む第２の水性混合物を提供するステップと、 第１および第２の水性混合物を混合して物品を形成するステップと、 物品をタンパク質と架橋剤との架橋に有効な条件に曝すステップと、からなる
    薬剤をデリバリするための予備成形されたオブジェクトを形成する方法。
  23. 【請求項２３】 サブジェクトを請求項５に記載の予備成形されたオブジェ
    クトに接触させるステップを含む、活性薬剤をサブジェクトにデリバリする方法
    。
  24. 【請求項２４】 接触させるステップが、予備成形されたオブジェクトをサ
    ブジェクトに体内埋植するステップを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 接触させるステップが、複数の予備成形されたオブジェク
    トをサブジェクト内の組織空隙に詰めるステップを含む、請求項２３に記載の方
    法。
  26. 【請求項２６】 サブジェクトを請求項１１に記載の予備成形されたオブジ
    ェクトに接触させるステップを含む、活性薬剤をサブジェクトにデリバリする方
    法。
  27. 【請求項２７】 接触させるステップが、予備成形されたオブジェクトをサ
    ブジェクトに体内埋植するステップを含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 接触させるステップが、複数の予備成形されたオブジェク
    トをサブジェクト内の組織空隙に詰めるステップを含む、請求項２６に記載の方
    法。
JP2001559433A 2000-02-17 2001-02-16 予備成形された生分解性ポリマー組成物を使用したデリバリシステムおよび方法 Expired - Fee Related JP5154726B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18355600P 2000-02-17 2000-02-17
US60/183,556 2000-02-17
PCT/US2001/005020 WO2001060335A2 (en) 2000-02-17 2001-02-16 Delivery systems using preformed biodegradable polymer compositions and methods

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012181148A Division JP5781994B2 (ja) 2000-02-17 2012-08-17 予備成形された生分解性ポリマー組成物を使用したデリバリシステムおよび方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003522780A true JP2003522780A (ja) 2003-07-29
JP2003522780A5 JP2003522780A5 (ja) 2008-04-10
JP5154726B2 JP5154726B2 (ja) 2013-02-27

Family

ID=22673311

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001559433A Expired - Fee Related JP5154726B2 (ja) 2000-02-17 2001-02-16 予備成形された生分解性ポリマー組成物を使用したデリバリシステムおよび方法
JP2012181148A Expired - Lifetime JP5781994B2 (ja) 2000-02-17 2012-08-17 予備成形された生分解性ポリマー組成物を使用したデリバリシステムおよび方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012181148A Expired - Lifetime JP5781994B2 (ja) 2000-02-17 2012-08-17 予備成形された生分解性ポリマー組成物を使用したデリバリシステムおよび方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6576263B2 (ja)
EP (1) EP1257257B1 (ja)
JP (2) JP5154726B2 (ja)
KR (1) KR20020081687A (ja)
CN (1) CN1211076C (ja)
AU (2) AU2001238384B2 (ja)
BR (1) BR0108471A (ja)
CA (1) CA2398668C (ja)
ES (1) ES2706000T3 (ja)
MX (1) MXPA02007938A (ja)
WO (1) WO2001060335A2 (ja)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2706000T3 (es) * 2000-02-17 2019-03-27 Neomend Inc Procedimiento de producción de sistemas de administración utilizando composiciones poliméricas biodegradables preformadas
GB0111420D0 (en) * 2001-05-10 2001-07-04 Biovector Solutions Ltd Soluble polymer systems for drug delivery
US7056535B2 (en) * 2001-12-20 2006-06-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Triggered release from proteinoid microspheres
US20030138975A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Diagnostic signal amplification with proteinoid microspheres
US7964207B2 (en) 2002-03-22 2011-06-21 Doctor's Research Group, Inc. Methods of performing medical procedures that promote bone growth, method of making compositions that promote bone growth, and apparatus for use in such methods
US20040127563A1 (en) * 2002-03-22 2004-07-01 Deslauriers Richard J. Methods of performing medical procedures which promote bone growth, compositions which promote bone growth, and methods of making such compositions
WO2003082316A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 The Regents Of The University Of California Microgel particles for the delivery of bioactive materials
EP1583561A3 (en) * 2002-12-30 2005-12-07 Angiotech International Ag Tissue reactive compounds and compositions and uses thereof
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US20070065463A1 (en) 2003-06-20 2007-03-22 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migranes, muscle sprains, muscle spasms, spasticity and related conditions
JP2007513083A (ja) * 2003-11-10 2007-05-24 アンジオテック インターナショナル アーゲー 医療用移植片および繊維誘発剤
AU2005265326B2 (en) * 2004-07-09 2010-07-15 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
PT1781264E (pt) 2004-08-04 2013-10-16 Evonik Corp Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma
US20070238167A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 3M Innovative Properties Company Flat microfibers as matrices for cell growth
US20070231362A1 (en) 2006-04-04 2007-10-04 3M Innovative Properties Company Schistose microfibrillated article for cell growth
WO2008006083A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Surmodics, Inc. Beaded wound spacer device
US9114127B2 (en) * 2007-05-15 2015-08-25 Richard C. K. Yen Biologic devices for hemostasis
DE102007034580B4 (de) 2007-07-13 2012-11-08 NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen Biomaterial basierend auf einem hydrophilen polymeren Träger
CA2709712C (en) 2007-12-20 2016-05-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US20090202609A1 (en) * 2008-01-06 2009-08-13 Keough Steven J Medical device with coating composition
DE102008008071A1 (de) * 2008-01-28 2009-08-06 NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen Injizierbare biokompatible Zusammensetzung
US8592424B2 (en) 2008-06-30 2013-11-26 Afgin Pharma Llc Topical regional neuro-affective therapy
DE102009051575A1 (de) * 2009-10-26 2011-04-28 NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen Verwendung von biokompatiblen Zusammensetzungen und hieraus polymerisierten Materialien zur Inhibierung der Angiogenese
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
US9155671B2 (en) 2012-10-16 2015-10-13 Surmodics, Inc. Wound packing device and methods
US10201457B2 (en) 2014-08-01 2019-02-12 Surmodics, Inc. Wound packing device with nanotextured surface
DE102017207049A1 (de) * 2017-04-26 2018-10-31 Tetec Tissue Engineering Technologies Ag Zellfreie Kombination, hydrogelartiges Material oder Hydrogel sowie Verwendungen davon
CA3144277A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Davol Inc. Reactive dry powdered hemostatic materials comprising a nucleophile and a multifunctional modified polyethylene glycol based crosslinking agent
AU2021237731A1 (en) * 2020-03-20 2022-09-29 Bard Peripheral Vascular, Inc. Reactive hydrogel forming formulations and related methods
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent
WO2022146917A1 (en) 2020-12-28 2022-07-07 Davol Inc. Reactive dry powdered hemostatic materials comprising a protein and a multifunctionalized modified polyethylene glycol based crosslinking agent

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349530A (en) * 1980-12-11 1982-09-14 The Ohio State University Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal
US4839345A (en) * 1985-03-09 1989-06-13 Nippon Oil And Fats Co., Ltd. Hydrated adhesive gel and method for preparing the same
WO1996003159A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 Minnesota Mining And Manufacturing Company Adhesive sealant composition

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL47468A (en) 1975-06-12 1979-05-31 Rehovot Res Prod Process for the cross-linking of proteins using water soluble cross-linking agents
GB2042888B (en) 1979-03-05 1983-09-28 Teijin Ltd Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity
US4919939A (en) 1986-04-29 1990-04-24 Pharmetrix Corporation Periodontal disease treatment system
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
US4898734A (en) 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
US4976968A (en) 1989-02-24 1990-12-11 Clinical Technologies Associates, Inc. Anhydrous delivery systems for pharmacological agents
DE69033192T3 (de) 1989-04-19 2004-05-19 Enzon, Inc. Aktive karbonate von polyalkylenoxyden zur modifizierung von polypeptiden
DE4120760A1 (de) * 1991-06-24 1993-03-04 3 M Medica Gmbh Traegersysteme fuer arzneimittel
US5302397A (en) 1991-11-19 1994-04-12 Amsden Brian G Polymer-based drug delivery system
WO1993015722A1 (en) 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
GB9206509D0 (en) 1992-03-25 1992-05-06 Jevco Ltd Heteromorphic sponges containing active agents
US5514379A (en) * 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
US5340614A (en) 1993-02-11 1994-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Methods of polymer impregnation
US5362478A (en) * 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
EP0705298B1 (en) * 1993-12-01 2002-03-27 Bioartificial Gel Technologies Inc. Albumin based hydrogel
DK1125577T3 (da) 1994-04-08 2006-06-19 Qlt Usa Inc Væskeformige medikamentindföringspræparater
EP1089769A1 (en) * 1998-06-23 2001-04-11 Surgical Sealants, Incorporated Carbodiimide cross-linked albumin for bioadhesives, surgical sealants and implantable devices
ES2706000T3 (es) * 2000-02-17 2019-03-27 Neomend Inc Procedimiento de producción de sistemas de administración utilizando composiciones poliméricas biodegradables preformadas

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349530A (en) * 1980-12-11 1982-09-14 The Ohio State University Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal
US4839345A (en) * 1985-03-09 1989-06-13 Nippon Oil And Fats Co., Ltd. Hydrated adhesive gel and method for preparing the same
WO1996003159A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 Minnesota Mining And Manufacturing Company Adhesive sealant composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5002024864; ＷＥＩＳＳＬＥＤＥＲ　Ｒ: ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ　ＡＧＥＮＴＳ　ＡＮＤ　ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ Ｖ３９Ｎ４, 199504, Ｐ８３９-８４５, ＡＭＥＲＩＣＡＮ　ＳＯＣＩＥＴＹ　ＦＯＲ　ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ *

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02007938A (es) 2003-02-10
EP1257257A2 (en) 2002-11-20
JP5781994B2 (ja) 2015-09-24
AU3838401A (en) 2001-08-27
US6576263B2 (en) 2003-06-10
AU2001238384B2 (en) 2006-05-18
BR0108471A (pt) 2002-10-29
CA2398668A1 (en) 2001-08-23
JP2013010774A (ja) 2013-01-17
WO2001060335A3 (en) 2002-04-18
WO2001060335A2 (en) 2001-08-23
CA2398668C (en) 2010-06-15
JP5154726B2 (ja) 2013-02-27
ES2706000T3 (es) 2019-03-27
EP1257257B1 (en) 2018-10-31
US20020009492A1 (en) 2002-01-24
CN1211076C (zh) 2005-07-20
KR20020081687A (ko) 2002-10-30
CN1400893A (zh) 2003-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5781994B2 (ja) 予備成形された生分解性ポリマー組成物を使用したデリバリシステムおよび方法
JP3131195B2 (ja) ヒドロゲル形成性で自己溶解性の吸収性ポリエステル共重合体およびその使用方法
FI80284B (fi) Farmaceutiskt eller veterinaert godtagbar amfipatisk blocksampolymer och dess framstaellning.
JP3107514B2 (ja) ヒドロゲル形成性で自己溶媒和性の吸収性ポリエステルコポリマー、およびそれを含有する組成物
DE69925361T2 (de) Vernetzbare macromere, die eine initiatorgruppe tragen
JP5414023B2 (ja) 薬物送達デバイス
US20100226985A1 (en) Viscoelastic aqueous gels comprising microspheres
JPH11510837A (ja) 薬物送達のための制御された放出薬剤および組織処置薬剤としての使用のためのマルチブロック生分解性ヒドロゲル
JP2003503522A (ja) 分解性架橋剤およびこれを用いて形成される架橋網目構造ポリマー
JP2003510375A (ja) 分解性のヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）アクリレート及びそれから誘導されるゲル及び複合体
JPH05500961A (ja) タンパク質マイクロスフェア組成物
JPH08198771A (ja) 水溶性ペプチドの徐放性製剤
WO2013055331A1 (en) Pentablock polymers
JP2003516810A (ja) 分解性ポリ（ビニルアルコール）ヒドロゲル
KR100994332B1 (ko) 생접착성 성분 및 생분해성 성분을 모두 포함한 물질
JP2002537416A (ja) ステレオコンプレックスヒドロゲル
US20060258835A1 (en) Biodegradable polymeric material for biomedical applications
KR20210121576A (ko) 고분자 마이크로 입자, 고분자 마이크로 입자의 제조방법, 이를 포함하는 의료용 조성물, 미용 조성물, 의료 용품 및 미용 용품
EP1500664A1 (en) Gelatin derivatives and high-molecular micelles comprising the same
Grigoras Pullulan-based hydrogels
KR100641240B1 (ko) 온도감응성 헤파린 결합체 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080218

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080218

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20100413

A072 Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073

Effective date: 20110215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110823

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20111122

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20111130

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120223

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120417

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120817

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20120817

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20120817

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20121009

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20121106

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20121206

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151214

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees