KR100994332B1 - 생접착성 성분 및 생분해성 성분을 모두 포함한 물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생분해성 성분과 혼합된 신규의 생접착성 중합체에 관한 것이다. 사용되는 생접착성 성분은 폴리카르복실산인 반면, 생분해성 성분은 임의의 합성 분해성 중합체, 특히 그의 분해 생성물이 저분자량 에스테르인 생분해성 폴리에스테르일 수 있다. 상기 2개의 중합체 성분은 서로 공유 결합하여 그래프트, 블럭 또는 랜덤 공중합체를 형성할 수 있으며, 이들의 예로는 폴리(아크릴산)-그래프트-폴리(락트산) (PAA-g-PLA) 및 폴리(락트산-코-글리콜산)-g-폴리(아크릴산) (PLGA-g-PAA)를 들 수 있다. 또한 상기 2개의 성분은, 예를 들어 수소 결합, 이온 결합 또는 소수성 결합을 통해 비공유 인터폴리머 착물을 형성함으로써 하나의 물질에 혼입될 수 있다. 이러한 종류의 전형적인 예로는 폴리(메타크릴산)과 폴리(락트산)-b-폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(락트산) 트리-블럭 공중합체 사이에 형성된 수소 결합 인터폴리머 착물을 들 수 있다. 신규의 물질은 치료제없이 사용되어 영속적인 산성 pH 환경을 제공하거나, 전달계로서 치료제와 함께 사용될 수 있다.
생접착성 중합체, 생분해성 성분, 폴리카르복실산, 생분해성 폴리에스테르

Description

생접착성 성분 및 생분해성 성분을 모두 포함한 물질 {MATERIALS WITH BOTH BIOADHESIVE AND BIODEGRADABLE COMPONENTS}
<관련 출원>
본 출원은 2002년 6월 14일에 제출된 미국 가출원 제60/389,022호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 질과 같은 체강 (body cavity)에서 적절한 pH를 유지하도록 돕는 데 사용하고, 치료제의 전달을 위한 생분해성 성분과 혼합된 생접착성 중합체에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 생접착제는 점막 또는 피부 조직과 같은 생물학적 표면에 부착하는 물질이다. 이것은 약물 전달계로서 사용될 경우, 다음과 같은 바람직한 특징을 갖는다: (1) 특정 영역에서의 국지화, (2) 생물학적 표면과의 최적의 접촉 및 (3) 연장된 체류 시간. 생접착성 중합체의 유형 및 용도에 관한 보다 많은 정보는, 예를 들어 문헌 ["Surface, interfacial and molecular aspects of polymer bioadhesion on soft tissues", NA Peppas and PA Buri, Journal of Controlled Release, 1985, 2, 257-275]; ["Binding of acrylic polymers to mucin/epithelial surfaces: structure-property relationships", JM Gu, JR Robinson and SH Leung, Critical Reviews of Therapeutic Drug Carrier Systems, 1988, 5, 21-67]; 및 ["Bioadhesives for optimization of drug delivery", NA Peppas and JR Robinson, Journal of Drug Targeting, 1995, 3, 183-184]에서 알 수 있다. 폴리카르복실산은 가장 널리 사용되는 생접착성 중합체 중 하나이고, 그의 생의학적 용도는, 예를 들어 미국 특허 5,225,196호에 상세히 기재되어 있다.
생분해성 중합체는 상처 봉합, 신체 이식, 조직 공학과 같은 생의학적 분야 및 약물 전달에 있어서 수많은 용도를 갖고 있다. 본 명세서에 사용된 생분해성 중합체는 생리학적으로 관련된 환경에서 가수분해, 효소 반응 또는 다른 메카니즘에 의해 분해되어 생성물에 의해 생물상용성 또는 비독성을 생성할 수 있는 중합체이다. 이것은 또한 문헌 ["Biodegradable Polymeric Biomaterials : An Overview", Chih-Chang Chu, The Biomedical Engineering Handbook, edited by JD Bronzino, CRC Press, 1995 and "Biodegradable Polymers and Their Degradation Mechanisms", Yichun Sun et al., American Pharmaceutical Reviews, 2001, 4 (3), 9-18]에 논의되어 있다. 생분해성 중합체의 합성 방법에 관한 보다 많은 정보는 문헌 ["Chemical Synthesis of Biodegradable Polymers", Masahiko Okada, Progress in Polymer Science, 2002, 27, 87-133]에서 알 수 있다.
건강한 여성의 질의 pH는 산성 범위 (pH 3.5 내지 4.5)이고, 건강한 질 세균군의 주성분을 형성하는 락토바실리 (Lactobacilli)에 의한 락트산의 생성에 의해 발생되어 유지된다. 다른 인자와 함께, 이러한 산성 pH는 원하지 않는 내생균 (칸디다, 유해 혐기성, 및 요로 감염을 유발시킬 수 있는 다른 박테리아)의 과성장을 방지하는 것으로 널리 인지되어 있고, 중산성 이외에, 과산화수소의 생성과 같은 다른 보호 메카니즘을 제공하는 락토바실리의 우세가 지속될 수 있게 한다.
또한 정액이 건강한 여성의 질의 중산성에 의해 불활성화되고, 산 물질이 수세기 동안 가정에서 만든 질 피임제로서 사용되어 왔다는 것은 공지되어 있다. 최근에 임질균 (Neisseria gonorrhea), 트레포네마 팔리디움 (Treponema pallidum), 헤모필루스 듀크레이 (Haemophilus ducreyi)과 같은 수많은 성적으로 전달되는 질환의 병원체, 및 단순 포진 바이러스 (herpes simplex virus), 거대 세포 바이러스 (cytomegalovirus) 및 인간 면역결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus)를 비롯한 대부분 또는 모든 피막이 있는 성적으로 전달되는 바이러스가 또한 중산성 pH에 의해 억제되거나 불활성화된다는 것이 인지되었다.
또한 월경하는 동안 질 환경을 산성으로 유지시키는 것이 이로울 것이다. 월경하는 동안 보호성 질 산도는 중성으로 강하게 완충하는 월경액이 질로 들어가는 속도로 인하여 일시적으로 손실된다. 따라서, 황색 포도상 구균 (Staphylococcus aureus), 칸디다 알비칸스 (Candida albicans), 유해 혐기성, 및 요로 감염을 유발시킬 수 있는 다른 박테리아와 같은 해로운 질 세균군의 산 억제는 각 월경 주기인 4 내지 7일의 주기 동안 손실된다.
또한 상승된 pH가 황색 포도상 구균의 특정 균주가 독성 쇼크 독소 (toxic shock toxin) I를 생성하게 하는데 반하여, 이러한 독소의 생성은 문헌 [Schlievert et al., Journal of Infectious Disease, 11983, 47, 236-242]에 의하면 pH 5 미만에서 억제되는 것으로 나타났다. 따라서, 보호성 산도의 손실은 심각 한 결과를 초래할 수 있다. 질의 산도를 재확립하는 것은, 락토바실리 집단의 감소 및 다른 질 혐기성 박테리아의 증가로 인해 질의 pH를 상승시키는 것을 특징으로 하는 (칸디다 및 트레포네마 팔리디움에 의해) 역으로 확립된 질염 및 박테리아성 질증으로 불리는 비염증성 증상에 있어서 치료법일 수 있다. 또한 산 pH는 그의 과성장이 박테리아성 질증의 악취성 분비물과 관련되어 있는 유해 혐기성을 억제시킨다.
예를 들어, 문헌 [Holst et al., J. Infectious Disease, 1990, 22, 625-626]에 의해 논의된 바와 같은 일부 성공 사례와 함께, 이러한 증상을 산성화된 젤로 치료하기 위한 노력이 있어 왔다. 그러나, 이러한 생성물의 효과는 그의 제한된 완충력, 및 그것이 질 밖으로 떨어져 나올 수 있다는 사실에 의해, 그리고 산성화제가 질 점막에 걸쳐 흡수될 수 있기 때문에 제한적이다. 이들 결과는 더 큰 산성 완충력을 제공하고, 질 내에 전부 보유될 수 있는 완충제를 사용하는 방법이 일반적인 질 감염의 치료를 위한 상기 방법의 치료적 성능을 개선시킬 수 있다는 것을 제시한다.
질의 산성 완충이 수많은 성적으로 전달되는 질환 및 다른 해로운 질 증상을 방지할 수 있다는 인식에도 불구하고, 이전에는 적합한 질 완충 방법이 고안되지 않았다. 사용될 수 있는 수많은 완충제는 그의 독성으로 인하여 비효과적일 것이다. 필요한 산성화능은 크지만, 많은 유형의 산성 완충제는 충분한 투여량으로 사용될 경우 과도하게 고장되고(거나) 소작될 것이다. 둘째로, 수많은 가능한 완충제는 질 점막을 통해 확산되어 신속하게 질을 이탈함으로써 그들이 제공할 수 있는 보호 기간이 한정되어 있는 저분자량 분자이다.
반면에, 생분해성 중합체, 특히 폴리(락트산)과 같은 분해성 폴리에스테르는 수성 환경에서 분해되고, 본래 건강한 질에 존재하는 락트산과 같은 저분자량 분자 산을 방출하는 것으로 공지되어 왔다. 이러한 중합체의 수많은 생의학적 용도는 산성 분해 생성물의 사용이 아닌, 그의 분해성에 초점이 맞춰져 있다.
물질이 존재하는 것보다 더 긴 수명을 갖는 질과 같은 체강에서 pH를 완충할 수 있는 물질에 대한 필요성은 여전히 존재한다.
<발명의 개요>
본 발명은 생분해성 성분과 혼합된 생접착성 중합체에 관한 것이다. 사용되는 생접착성 성분은 폴리카르복실산, 특히 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산) 및 이들의 공중합체인 반면, 생분해성 성분은 임의의 합성 분해성 중합체, 특히 그의 분해 생성물이 저분자량 산인 생분해성 폴리에스테르일 수 있다. 생분해성 성분의 예로는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산) 등을 들 수 있다.
상기 2개의 중합체 성분은 서로 공유 결합하여 그래프트, 블럭 또는 랜덤 공중합체를 형성할 수 있다. 예로는 폴리(아크릴산)-그래프트-폴리(락트산) (PAA-g-PLA) 및 폴리(락트산-코-글리콜산)-g-폴리(아크릴산) (PLGA-g-PAA)을 들 수 있고, 제조 방법은 하기 실시예에 기재되어 있다. PLGA-g-PAA에 대해 가능한 구조는 도 5A B 및 C에서 제공된다. PAA-g-PLA의 구조는 도 6에서 제공된다. 상기 2개의 성분은 또한, 예를 들어 수소 결합, 이온 결합 또는 소수성 결합을 통해 비공유 인터 폴리머 착물을 형성함으로써 하나의 물질로 혼입될 수 있다. 이러한 종류의 전형적인 예로는 폴리(메타크릴산)과 폴리(락트산)-b-폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(락트산) 트리-블럭 공중합체 사이에 형성된 수소 결합 인터폴리머 착물, 또는 보다 일반적으로 폴리카르복실산과 PEG-PLGA 공중합체 또는 PVA-PLGA 공중합체 사이에 형성된 착물을 들 수 있다.
신규 물질은 치료제를 포함하지 않고 사용되어 영속적인 산성 pH 환경을 제공할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 생분해성 폴리에스테르의 분해가 비독성 저분자량 산을 방출하는 동안, 생접착성은 물질이 생물학적 표면에 강하게 부착할 수 있게 한다. 산성 pH는, 예를 들어 질 공간과 같은 건강한 체강 환경을 유지 또는 확립하기 위해 매우 중요하다.
또한 신규 물질은 치료제 전달계로서 사용될 수 있고, 치료제는, 예를 들어 월경 장애 및 감염 치료제, 심혈관 증상 치료제, 내부 증상 치료제, 정신 건강 증상 치료제, 항염증제, 화학요법제, 심장 강장제, 거담제, 구강 항균제, 효소, 피임약 (birth control agent), 안과 치료제 및 이들의 조합물일 수 있다.
이러한 신규 물질은 활성제의 첨가없이 저분자량 산을 천천히 방출하는 생접착제계로서, 또는 활성제가 첨가된 생접착제 약물 전달계로서 사용될 수 있다.
도 1 및 2는 실시예 1의 반응 생성물의 1H-NMR 및 13C-NMR 그래프이다.
도 3 및 4는 실시예 2의 반응 생성물의 1H-NMR 및 13C-NMR 그래프이다.
도 5는 PLGA-g-PAA에 대해 가능한 3개의 구조를 도시한 것이다 (도 5 A, B 및 C).
도 6은 PAA-g-PLA의 구조를 도시한 것이다.
상기 간단하게 기재된 바와 같이, 본 발명은 생접착성 성분 및 생분해성 성분을 조합한 신규 물질을 제공한다. 그의 용도에 대한 예로는 산성 체강 환경을 유지시키는 계 및 신규 약물 전달계를 들 수 있다.
중합체의 분해율에 영향을 미치는 인자는 (1) 단량체의 구조 및 단량체의 조성과 같은 화학적 특성, (2) 친수성 및 결정 정도와 같은 물리적 특성, (3) 중합체의 분자량, (4) 크기, 형태 및 표면적과 같은 생성물의 기하학적 인자 및 (5) 첨가제, 및 pH 및 이온 세기와 같은 환경적 인자이다.
폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA)과 같은 대부분의 합성 생분해성 중합체는 소수성이다. 이러한 소수성 중합체와 친수성 생접착성 중합체의 조합물은 생성된 중합체의 생접착성과 함께 분해율에 대한 제어 및 가공성을 제공한다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 생분해성 성분과 혼합된 생접착성 중합체를 제공하고, 질과 같은 특정 체강에서 영속적인 산성 pH 환경을 유지 또는 확립하기 위해 이러한 신규 물질을 사용하는 것이다. 생접착성은 그것이 사용된 후, 생분해성 성분의 분해가 생리학적으로 허용가능한 산을 방출하는 동안, 전체 계에 대해 비교적 긴 체류 시간을 가능하게 한다.
중합체의 생접착성은 그것이 사용된 후, 생분해성 성분의 분해가 생리학적으로 허용가능한 산을 방출하는 동안, 전체 계에 대해 비교적 긴 체류 시간을 가능하 게 한다. 생리학적으로 허용가능한 산의 방출은 PLGA가 체강의 수성 환경에서 가수분해될 때 일어난다. 중합체의 분해는 각각 pKa 3.08 및 3.83을 갖는 저분자량 락트산 및 글리콜산의 방출을 초래한다. 분해 동력학은 이전에 연구되었다. 아킴 고프페리치 (Achim Gopferich)의 논문 ["Mechanisms of Polymer Degradation and Erosion" (Biomaterials 1996, vol. 17, no. 2, p. 103-114, 엘세비어 사이언스 리미티드 (Elsevier Science Limited)에 의해 출판됨)]에는 침식 및 확산에 의한 기재 중합체로부터의 올리고머 및 단량체의 방출이 논의되어 있다. 또한 이러한 중합체의 효능이 EP 0 797 457 B1호에 논의되어 있다. 특허 EP 0 797 457호는 락트산을 생성하는 박테리아를, 예를 들어 탐폰을 통해 체강으로 삽입함으로써 이들 중합체를 전달하는 종래의 시도가 논의되어 있다. 또한 락트산이 특히 비뇨 생식기 환경에서 pH를 낮춤으로써 다양한 병원성 미생물에 대해 억제 효과를 갖기 때문에, 이로운 산성 중합체를 전달하는 다른 방법이 논의되어 있다.
생접착제는 카르복실 관능기의 단위를 함유해야 하고, 이것은 생접착제의 반복 단위의 약 80％의 양으로 존재해야 한다. 이러한 반복 단위를 제공하는 대표적인 단량체는 모노에틸렌계 불포화이고, 아크릴산, 메타크릴산, 푸마르산, 말레산, 중합하는 동안 또는 중합 후에 그의 산 형태로 가수분해될 수 있는 말레산 무수물, 이타콘산, 크로톤산 등을 들 수 있다. 이들 산 각각은 단독으로, 또는 다른 이러한 산과 또는 이들 산의 하나 이상의 제약학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염과 조합하여 사용될 수 있다. 아크릴산이 생접착성 중합체의 반복 단위를 제공하기에 특히 바람직한 단량체이다.
본 발명의 물질은 단독으로, 또는 용액, 크림, 로션, 젤, 및 탐폰, 스펀지 및 링 (ring)과 같은 다른 질 삽입물 형태의 전달 비히클로서 다른 물질 및 제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 물질은, 상이한 농도 및 양의 물질의 비교적 간단한 시험을 통해 목적하는 증상을 치료하기에 효과적인 것으로 밝혀진 양으로 이들 물질에 첨가될 수 있다. 한 예로서, 본 발명의 물질은 상기에 상세하게 논의된 pH 제어를 위해서 질 공간으로의 삽입을 위한 탐폰 상으로 코팅될 수 있다. 본 발명의 실시에 적합한 탐폰은 제섭 (Jessup) 등의 미국 특허 6,039,716호, 아치터 (Achter) 등의 미국 특허 5,795,346호 및 반 이텐 (Van Iten)의 미국 특허 5,350,371호에 교시된 것을 포함한다. 또한 본 발명의 물질은, 예를 들어 선스크린과 같은 치료제의 국소적 용도를 위해 로션에 첨가될 수 있다.
또한 본 발명의 물질은 전달 비히클로서 소화관에서의 증상 치료를 목적으로 할 경우 경구용 캡슐 또는 정제 형태로 사용될 수 있다. 이러한 캡슐은 구강 및 인후에서는 손상되지 않은 채로 남아있고, 그 후에 위 또는 장에서 용해되어, 원할 경우 본 발명의 물질을 방출하도록 통상적으로 공지된 방법 및 물질을 사용하여 고안될 수 있다.
또한 본 발명의 물질은 안과 용도에 유리하게 사용될 수 있다. 눈은 수초 당 깜빡거림을 통해 그 자신을 세정하여 국소적으로 사용된 치료제를 비교적 짧게 남아있게 만든다. 생접착제 물질은, 치료제가 예를 들어 용액 형태일 경우 눈꺼풀 안쪽 또는 눈 그 자체에 놓일 수 있을 정도로 치료제의 체류 시간이 길어지게 할 수 있다.
본 발명의 수많은 용도는 인간을 위한 용도일 수 있지만, 본 발명의 물질은 또한 수의학적 약물 분야에서 광범위한 용도를 발견할 수 있다. 상기한 전달계는 특히 동물이 종종 그의 몸에 부착된 장치를 제거하려고 시도하기 때문에 동물에게 효과적일 수 있다. 생물접착성 생분해성 중합체는 내부에 배치되고, 게다가 고정되어서 목적하는 약물을 연장된 시간 동안 그의 표적 영역에 전달할 수 있기 때문에 이러한 용도에 확실히 유리할 것이다.
상기 2개의 중합체 성분은 서로 공유 결합하여 그래프트, 블럭 또는 랜덤 공중합체를 형성할 수 있다. 전형적인 예로는 폴리(아크릴산)-그래프트-폴리(락트산) (PAA-g-PLA) 및 폴리(락트산-코-글리콜산)-g-폴리(아크릴산) (PLGA-g-PAA)이 있으며, 이들의 제조 방법은 실시예에 기재되어 있다. 또한 상기 2개의 성분은, 예를 들어 수소 결합, 이온 결합 또는 소수성 결합을 통해 비공유 인터폴리머 착물을 형성함으로써 하나의 물질로 혼입될 수 있다. 이러한 종류의 전형적인 예로는 폴리(메타크릴산)과 폴리(락트산)-b-폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(락트산) 트리-블럭 공중합체 사이에 형성된 수소 결합 인터폴리머 착물을 들 수 있다.
<방법의 일반적인 개요>
관능화된 생분해성 조성물의 제조에 관한 보다 많은 정보는 동일한 발명자에 의해 빠른 우편의 번호 EL 917864040 US를 사용하여 2002년 6월 14일에 제출되고 공동 출원된 미국 가특허 출원 60/389,026호, 변호사 도켓번호 17949에서 발견할 수 있다. 이 출원은 생분해성 중합체를 관능성 단량체, 특히 비닐 단량체의 매질에서 직접적으로 반응시켜 생분해성 중합체를 관응화시키는 신규의 간단한 다용도 방법을 교시하고 있다. 본 발명과 관련된 중요한 요점은 일반적으로 사용되는 생분해성 중합체가 관능성 비닐 단량체에 용해되거나 분산된다는 것이다.
17949 발명의 실시에 있어서, 일반적으로 비닐 단량체 (예를 들어, 아크릴산 및 HEMA)는 용매의 존재하에 또는 용매없이 생분해성 중합체 (예를 들어, PLGA 및 PLA)의 존재하에 중합된다. 단량체 대 생분해성 중합체의 비는 10:90 내지 90:10일 수 있다. 보다 특별하게, 상기 비는 30:70 내지 70:30일 수 있고, 더욱 특별하게, 상기 비는 40:60 내지 60:40일 수 있다.
용매의 선택시 시약 (단량체 및 생분해성 중합체)의 용해성 및 중합 방법을 간섭할 가능성에 대해 고려한다. 예를 들어, 생분해성 중합체 (예를 들어, PLA 및 PLGA)는 아세톤 중에서 비닐 단량체 (예를 들어, 아크릴산 및 HEMA)와 중합할 수 있다. 생분해성 중합체가 비닐 단량체에 용해될 경우, 비닐 단량체를 생분해성 중합체의 존재하에 중합하는 데 용매는 필요하지 않다. 따라서, 아크릴산 및 HEMA 모두 하기 실시예에서 용매없이 PLA 또는 PLGA의 존재하에 중합되었다.
중합은 자유 라디칼, 이온성, 양이온성 또는 유기금속 단량체에 의해 개시될 수 있다. 개시제의 특성에 따라, 중합은 열적으로, 또는 상승된 온도 또는 실온에서 복사에 의해 개시될 수 있다. 비닐 단량체를 중합하는데 유용한 자유 라디칼 개시제의 한 예는 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN; 98％, 알드리치 켐 (Aldrich Chem.)으로부터 구입, 목록 번호 44, 109-0, CAS 78-67-1). AIBN을 개시제로서 사용할 경우, 혼합물을 50℃ 초과로 가열하여 중합을 개시할 것이다. 전형적으로, 단량체에 비례하여 0.01 내지 2 중량％의 개시제를 사용할 수 있다.
대안적으로, 단량체를 개시제의 부재하에 열적으로 또는 복사에 의해 중합할 수 있다.
비닐 단량체는 카르복실산기, 히드록실기, 아민기, 클로라이드기, 술폰산기, 인산기, 알데히드기, 옥시란기, 머캅탄기, 이소시아네이트기, 술피드기, 활성화된 아미드기, 활성화된 에스테르기 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있는 관능기를 함유할 수 있다.
생분해성 중합체는 지방족 폴리에스테르, 선형 지방족 폴리에스테르의 공중합체 및 그의 공중합체, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리(에스테르-에테르), 폴리아민, 인-기재 중합체 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다. 지방족 폴리에스테르는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락트산-코-글리콜산), 그의 공중합체 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
생분해성 중합체는 비닐 단량체에 용해될 수 있다. 또한, 방법은 용매를 포함할 수 있다.
생분해성 중합체와 비닐 단량체의 특히 주목할 만한 조합물로는 폴리(락트산-코-글리콜산)과 아크릴산, 및 폴리(락트산-코-글리콜산)과 2-히드록실에틸 메타크릴레이트를 들 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 이들 신규 물질의 특성의 조합에 관한 것이다. 생접착성 중합체 성분, 특히 폴리카르복실산은 또한 친수성, pH-반응성 및 초흡수성의 특성을 갖는다. 반면, 생분해성 중합체 성분, 특히 폴리에스테르는 소수성, 및 그의 분해 생성물 산을 통한 잠재적인 pH 개질제의 특성을 갖는다. 다양한 특성을 갖는 신규 물질은 출발 물질의 절충적인 선택을 통해 생성될 수 있다.
한 예로서, 폴리(카르복실산)의 pH-반응성과 생분해성 폴리에스테르의 잠재적인 pH-개질 특성을 조합할 수 있다. 또한, 예를 들어 디비닐벤젠과 같은 추가의 가교제를 사용하거나, 생분해성 성분의 소수성 응집 그 자체가 가교제로서 작용하여 가교된 겔 입자를 제조할 수 있다. 폴리카르복실산은 높은 pH에서 더욱 확장된 형태를 취하고, 그물조직을 팽창시켜 더 많은 물을 흡수하는 공지된 pH-반응성 중합체이다. 반면에, 물이 많아질수록, 생분해성 폴리에스테르의 분해가 더 빨라져서 저분자량 산이 보다 급속히 방출되고, pH를 감소시켜 폴리카르복실산쇄를 덜 확장된 형태로 이완시키는 것을 도울 것이다. 이것으로 제어된 방출계를 위해 매우 바람직한 자가-조절된 팽창/붕괴 겔을 생성할 수 있다.
또다른 예로서, 친수성 생접착성 중합체의 존재가 소수성 생분해성 중합체를 수용성, 수팽창성 또는 수분산성으로 만들 수 있다. 또한, 상기 몇가지 샘플의 특징적인 결과로부터 인지된 바와 같이, 공중합체는 용액 중에서 나노- 또는 마이크로-입자로 자기 조립할 수 있다. 상기 입자는 표면에는 친수성 중합체, 코어 부분에는 소수성 중합체를 가져서 약물 전달계로서도 매우 바람직한 생접착제 표면을 갖는 생분해성 입자를 만들 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 조성물에 치료제를 포함하고, 이를 다른 생의학적 용도와 함께 약물 전달계로서 사용하는 것이다. 본 명세서에서 유용한 치료제는 일반적으로 의약물 부류, 즉, 제약학적 활성제 및 화장용 제제로부터 선택된다. 실질적으로 주위 온도에서 고체 또는 액체인 이들 2가지 부류의 물질 중 임의의 제제가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
대표적인 의약물로는 심혈관 증상 치료제, 예를 들어 클로로티아지드 (이뇨제), 프로프라놀롤 (항고혈압제), 하이드랄라진 (말초 혈관확장제), 이소소르비드 또는 니트로글리세린 (심혈관확장제), 메토프롤롤 (베타 차단제), 프로카인아미드 (항부정맥제; antiarrythmic), 클로피브레이트 (콜레스테롤 강하제) 또는 쿠마딘 (항응고제); 내부 증상 치료제, 예를 들어 결합형 에스트로겐 (호르몬), 톨부타미드 (항당뇨병제), 레보티록신 (갑상선 증상), 프로판테린 (항연축제), 시메티딘 (제산제), 페닐 프로판올아민 (항비만제), 아트로핀 또는 디페녹살레이트 (지사제), 도쿠세이트 (설사제) 또는 프로클로르페라진 (항최토제); 정신 건강 증상 치료제, 예를 들어 할로페리돌 또는 클로르프로마진 (신경안정제), 도세핀 (정신자극제), 페니토인 (항경련제), 레보 도파 (항파키니즘; antiparkinism), 벤조디아제핀 (항불안제) 또는 페노바르비탈 (진정제); 항염증제, 예를 들어 플루오로메톨론, 아세타미노펜, 페나세틴, 아스피린, 히드로코르티손 또는 프레디손; 항히스타민제, 예를 들어 디펜히드라민 히드로클로라이드 또는 덱스클로르페니르아민 말레에이트; 항생제, 예를 들어 술파닐아미드, 술파메티졸, 테트라시클린 히드로클로라이드, 페니실린 및 그의 유도체, 세팔로스포린 유도체 또는 에리트로마이신; 화학요법제, 예를 들어 술파티아졸, 독소루비신, 시스플라틴 또는 니트로푸라존; 국소 마취제, 예를 들어 벤조카인; 심장 강장제, 예를 들어 디지탈리스 또는 디곡신; 진해제 및 거담제, 예를 들어 코데인 포스페이트, 덱스트로메토르판 또는 이소프로테레놀 히드로클로라이드; 구강 항균제, 예를 들어 클로르 헥시딘 히드로클로라이드 또는 헥실레 소르시놀; 효소, 예를 들어 리소자임 히드로클로라이드 또는 덱스트로나제; 피임약, 예를 들어 에스트로겐; 안과 치료제, 예를 들어 티몰롤 또는 젠타마이신 등을 들 수 있다. 또한, 의약적 치료제로는 인슐린 또는 인터페론; 폴리펩티드 치료제, 예를 들어 엔도르핀, 인간 성장 호르몬, 또는 저분자량 폴리펩티드 또는 단백질 담체와 결합된 이들 폴리펩티드의 접합체를 들 수 있다. 대표적인 화장용 제제로는 선스크린, 예를 들어 p-디메틸아미노벤조산 또는 글리세릴 p-아미노벤조에이트, 피부 연화제, 예를 들어 우레아, 각질용해제, 예를 들어 살리실산; 여드름 치료제, 예를 들어 벤조일 퍼옥시드 또는 황; 향수 등을 들 수 있다. 또한 영양제, 예를 들어 각각 리보플라빈 및 철과 같은 비타민 및(또는) 미네랄을 본 명세서에서 유용한 치료제로 포함할 수 있다. 치료제는 단독으로 또는 2종 이상의 이러한 제제의 혼합물로서 사용될 수 있다.
또한 1종 이상의 보조약을 치료제와 함께 포함할 수 있고, 보조약은 그렇게 사용될 경우, 본 명세서에 사용된 표현으로서 "치료제"라는 표현의 의미에 포함된다. 유용한 보조약의 대표적인 예는, 칼슘 이온과 결합하고 의약물가 점막을 통해 혈류로 통과하는 것을 보조하는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)과 같은 킬레이팅제이다. 보조약의 또다른 실례가 되는 군으로는, 의약물가 점막을 통해 혈류로 통과하는 것을 보조하는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4급 질소함유 화합물이 있다.
치료제는 본 발명의 조성물이 투여될 때 목적하는 시간 동안 증상을 방지, 치유 및(또는) 치료하기에 충분한 양으로 본 발명의 조성물에 존재하며, 본 명세서 에서는 그러한 양을 "유효량"으로 칭한다. 널리 공지된 바와 같이, 특히 의약 분야에서 의약물의 유효량은 사용되는 특정 제제, 치료될 증상, 및 의약물를 함유하는 조성물을 몸에서 제거하는 속도 뿐만 아니라, 사용된 동물 및 동물의 체중에 따라 다양하다. 따라서, 치료제의 유효량은 각각의 제제에 대해 정의될 수 없다. 따라서, 유효량은 본 발명의 조성물이, 목적하는 시간 동안 치료될 동물의 체내 또는 신체 상에서 치료제의 필요한 활성을 제공하기에 충분한 치료제의 양이며, 전형적으로 일반적으로 사용되는 양보다 적다.
특정 증상을 치료하기에 적합한 혈류 중 특정 치료제의 양은 일반적으로 화장품에 사용되는 치료제의 적합한 양으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 특정 조성물에 대한 이러한 치료제의 유효량을 결정하기 위해 이러한 치료제의 범위를 함유하는 일련의 본 발명의 제어된 방출 조성물을 제제화하는 것은 비교적 용이한 일이어야 한다. 모든 치료제에 대한 유효량을 제시할 수는 없지만, 본 발명의 전형적인 조성물은 투여되는 투여량 당 치료제 약 1 ㎍ 내지 약 1 g을 함유할 수 있다.
하기에 본 발명의 신규 물질을 제조하는 대표적인 방법이 기재되어 있다.
실시예 1: 매크로단량체 HEMA-PLA의 제조
미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 (Aldrich Chemical Company)로부터의 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA) (목록 번호 12863-5)를 67℃ 및 3.4 mmHg에서 진공 증류하여 억제제를 제거하였다. 미국 펜실베이니아주 워링톤 소재의 폴리사이언시즈 (Polysciences)로부터의 DL-락티드 (목록 번호 16640)를 톨루엔으로부터 재결정화하여 수율 90.8％를 얻고, 그 후에 실온에서 진공 건조하였다.
락티드 29.8 g (0.2 몰)의 양을 자석 교반기가 장착된 고무 마개로 덮은 플라스크로 옮기고, 톨루엔 0.2 g 중 주석-2-에틸 헥사노에이트 0.88 g (0.3 중량％ 촉매/락티드)을 첨가하였다. 마개로 덮은 플라스크를 진공과 4시간 동안 연결한 후, HEMA (0.01 몰, 5 몰％ HEMA/락티드) 1.3 g을 주사기에 의해 플라스크로 옮겼다. 질소 (N2)를 바늘을 통해 플라스크로 도입하고, 마개로 덮은 플라스크를 130℃ 오일조에 담갔다. 계를 교반하면서 4시간 동안 반응시켰다. 그 후에 혼합물을 비이커로 옮기고, 실온으로 냉각시키고, 3일 동안 실온의 진공 오븐에 넣어 임의의 잔류 톨루엔을 제거하였다.
수득된 백색 분말은 1H- 및 13C-NMR로 특징을 나타내었다 (도 1 및 2). 1H-NMR 스펙트럼 중 피크는 다음과 같이 구별되었다: 델타 = 7.26 ppm (용매 H-클로로포름 불순물), 델타 = 6.12 및 5.6 (H-C=C), 델타 = 5.2 (PLA 블럭 중 메티온 양성자), 델타 = 4.4 (PLA-말단기로부터의 메티온 양성자), 델타 = 4.36 (HEMA 부분으로부터의 메틸렌 양성자), 델타 = 1.94 (HEMA 부분으로부터의 메틸 양성자), 델타 = 1.55 내지 1.70 (PLA 단위로부터의 메틸 양성자), 및 델타 = 1.2 (물 불순물). 13C-NMR 스펙트럼 중 피크는 다음과 같이 구별되었다: 델타 = 169 (C=O), 델타 = 126 및 135 (C=C), 델타 = 77 (CDCl3), 델타 = 69 (PLA 블럭으로부터의 CH), 델타 = 63 (HEMA 부분으로부터의 CH2) 및 델타 = 16.8 (PLA 블럭으로부터의 CH3).
매크로단량체의 관능성 (각각의 매크로단량체의 비닐기의 평균수)은 HEMA 부분으로부터의 메틸기 (델타 = 1.94, A = 4.93) 및 PLA 말단기로부터의 메티온 양성자 (델타 = 4.4, A = 1.61)의 1H-NMR 피크 세기 데이타로부터 측정되었고, 결과는 f = 1.0이었다. HEMA-PLA 매크로단량체의 분자량은 PLA 블럭 단위 및 말단기로부터의 메티온 양성자의 1H-NMR 피크 세기 데이타를 사용하여 계산되었고, 각각의 매크로단량체 중 락트산 잔류물의 평균수는 약 40인 것으로 측정되었다.
실시예 2: PAA-g-PLGA 합성 및 특징
알드리치로부터의 아크릴산 (목록 번호 14723-0)을 진공 증류하여 억제제를 제거하였다.
중합 혼합물은 무수 DMF 용매 40 ml 중 HEMA-PLA 5 g, 아크릴산 5 g 및 알드리치로부터의 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 98％ 0.06 g (cas 78-67-1, 목록 번호 44, 109-0) (AIBN/AA=0.5/100 몰/몰)으로 구성되었다. 반응은 교반하고 N2-발포하면서 24시간 동안 80℃ 오일조에서 진행하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉각된 에테르 800 ml에 부었다. 형성된 침전물은 바닥에 가라앉게 하고, 그 후에 맑은 용액의 상층을 조심스럽게 제거하였다. 침전물을 8시간 동안 공기 건조한 후, 3일 동안 실온 (22℃)의 진공 오븐에 놓았다. 최종 중합체 생성물을 칭량하였다 (7.1 g, 수율 71％).
생성물 중합체는 1H- 및 13C-NMR 스펙트럼을 사용하여 특징을 나타내고, 그 결과는 도 3 및 4에 피크를 구별하여 도시하였다. 중합체가 PLA 및 PAA기를 모두 함유하는 것을 볼 수 있다.
마지막으로, 생성물 중합체를 컬처 입도 분석기 (Coulter particle size analyzer)를 사용하여 그의 용액 구조에 대해 시험하였다. 3개의 0.1 중량％ PAA-g-PLGA 용액은 상이한 pH의 포스페이트 완충액 염수 (PBS) 용액 (pH 7.4), PBS+NaOH (pH 10.0) 및 NaOH 용액 (pH 13)으로 제조되었다. 중합체를 PBS 용액에 분산시켜 유백색 용액이 생성되었지만, 약 1일 내에 입자가 점점 침전되었다. 반대로, pH 10 및 13의 PAA-g-PLGA의 분산액은 맑은 계를 생성하였다 (각각, 평균 입도 714 nm 및 680 nm임).
중성 pH 상태의 PAA/PLGA 공중합체의 현탁이 어려운 것은 아마도 PAA쇄 때문일 것이다. PAA-g-PLGA 중합체는 수용액 중에서 생분해성 코어 및 관능성 외피층을 갖는 나노 또는 마이크로 입자로 자기 조립할 것으로 생각된다. 또한, 동일한 방법을 통해 생분해성 중합체를 다른 단량체를 사용하여 개질시킴으로써 생분해성 중합체에 다른 특성을 부가할 수 있다는 것을 인지해야 한다.
실시예 3: PLGA-g-PAA 계
2 세트의 실험을 수행하여 먼저 PLGA가 아크릴산에 용해된다는 것을 증명하였다. (1) PLGA (미국 마이애미주 캠브리지 소재의 알케르메스 (Alkermes)로부터의 메디소르브 (Medisorb; 등록상표) PLGA DL 5050 1A) 1 g을 아크릴산 (알드리치로부터 구입, 목록 번호 14723-0, 진공 증류하여 억제제를 제거한 것) 1 g과 혼합하고, 40분 동안 교반하였으며, 최종 혼합물은 균질하였다. (2) PLGA 1 g을 아세 톤 1 g에 용해시켰다. 그 후에, 아크릴산 40 ml를 상기 용액에 첨가하여 균질하고 맑은 용액을 생성하였다. 전체 용액을 물 800 ml에 부었으며, 백색 침전물이 관찰되었다.
시험으로서, PLGA 5.7 g을 교반하면서 아크릴산 5.7 g에 용해시켰다. 용해 후, AIBN (알드리치로부터 구입) 0.01 g을 상기 용액에 첨가하고, 전체 계를 70℃ 오일조로 옮겼다. 5분 후에, 자기-가속 (self-acceleration) 효과가 관찰되었고, 전체 계가 응고되었다. 혼합물을 진공 오븐에 넣어 비반응된 단량체를 제거하였다.
또한 생성물 중합체의 용액 구조를 컬터 시험기를 사용하여 시험하였다. pH는 NaOH를 사용하여 조정하였다. pH 9.6 용액에서, PLGA-g-PAA는 평균 입도 2 마이크론의 유백색 용액을 형성하였다. 제조 후 1일 후에 현저하게 입자가 응집 및 침전되었다. pH를 13.7로 더 증가시켜 평균 입도 347 nm의 PLGA-g-PAA의 맑은 용액을 생성하였다. 생성물 중합체의 1H- 및 13C-NMR 스펙트럼을 수득하였다. PLGA 및 PAA기 모두 확인되었다. PLGA-g-PAA에 대해 가능한 구조는 도 5 A, B 및 C에서 제공된다.
실시예 4: 아크릴산 중 폴리카프로락톤
먼저, 알드리치로부터의 폴리카프로락톤 (목록 번호 44075-2, MW 10,000) 1 g을 알드리치로부터의 아크릴산 (목록 번호 14723-0) 5 g과 혼합하였다. 50분 동안 교반한 후, 혼합물이 맑고 균질한 용액이 되었다. 그 후에 용액을 물 100 ml에 부었으며, 백색 침전물이 형성되었다.
제2 시험으로서, 폴리카프로락톤 2 g을 그의 용매로서 공지된 클로로포름 2 g에 용해시켰다. 그 후에 용액을 아크릴산 30 ml에 부어 맑은 용액을 생성하였다. 그 후에 이 용액을 물 800 ml에 부었으며, 백색 침전물이 관찰되었고, 그 후에 클로로포름/물의 상 분리가 관찰되었다.
제3 시험으로서, 폴리카프로락톤 2 g을 교반하고 아크릴산 2 g과 혼합하였다. 2시간 후에, 균질한 혼합물이 형성되었다.
실시예 5: PMAA와 PLA-PEG-PLA 중합체 사이의 인터폴리머 착물
먼저 폴리(락트산)-b-폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(락트산) 트리-블럭 공중합체 PLA-b-PEG-PLA를 문헌 [JL Hill-West et al., Proceedings of National Academy of Science USA, 1994, 91, 5967-5971]의 방법을 사용하여 폴리(에틸렌 글리콜) (MW 2000, 알드리치로부터 구입), DL-락티드 (폴리사이언시즈로부터 구입) 및 촉매 주석-2-에틸 헥사노에이트 (오하이오주 아우로라 소재의 ICN 바이오메디칼즈 (ICN Biomedicals)로부터 구입)로 합성하였다.
폴리사이언시즈로부터의 폴리(메타크릴산) (PMAA)을 5 중량％의 용액으로 탈이온수 중 상기 제조된 PLA-PEG-PLA의 5 중량％ 용액에 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 진공 오븐에서 24시간 동안 건조한 후, 백색 물질을 수득하였다.
당업자에 의해 인지된 바와 같이, 본 발명에 대한 변경 또는 변화가 당업자의 능력 내에서 있을 수 있다는 것을 고려한다. 이러한 변경의 예는 본 명세서와 모순되지 않는 범위내에서 각각 본 명세서에 그의 전문이 참고로 인용된 상기 식별 된 특허에 포함된다. 본 발명자는 이러한 변경 및 변화가 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도하였다.

Claims (19)

  1. 공유 결합하거나, 인터폴리머 착물을 형성함으로써 단일 중합체 물질에 혼입된 폴리카르복실산 생접착성 중합체 및 소수성 생분해성 중합체를 포함하며,
    상기 생분해성 중합체는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(락트산-코-글리콜산)을 포함하는 것인 관능화된 생분해성 중합체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 용액, 젤, 입자 및 액체 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 형태인 중합체 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 생접착성 중합체가 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산) 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 중합체 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 생접착성 중합체가 카르복실산을 반복 단위의 약 80％의 양으로 함유하는 것인 중합체 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 반복 단위가 아크릴산, 메타크릴산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 이타콘산, 크로톤산 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 중합체 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 폴리(아크릴산)-그래프트-폴리(락트산) (PAA-g-PLA), 폴리(락트산-코-글리콜산)-g-폴리(아크릴산) (PLGA-g-PAA), 및 폴리카르복실산과 PEG-PLGA 공중합체 또는 PVA-PLGA 공중합체 사이에 형성된 수소 결합 인터폴리머 착물로 이루어진 군으로부터 선택된 관능화된 생분해성 중합체 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 본질적으로 치료제가 없는 관능화된 생분해성 중합체 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 치료제를 더 포함하는 관능화된 생분해성 중합체 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 치료제가 월경 장애 및 감염 치료제, 심혈관 증상 치료제, 내부 증상 치료제, 정신 건강 증상 치료제, 항염증제, 화학요법제, 심장 강장제, 거담제, 구강 항균제, 효소, 피임약 (birth control agent), 안과 치료제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 중합체 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 중합체가 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 및 폴리(락트산-코-글리콜산)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 중합체 조성물.
  11. 제1항의 중합체를 포함하는 전달 비히클.
  12. 제11항에 있어서, 용액, 로션, 젤 및 질 삽입물로 이루어진 군으로부터 선택 된 전달 비히클.
  13. 제12항에 있어서, 탐폰, 스펀지 및 링 (ring)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질 삽입물인 비히클.
  14. 공유 결합하거나, 인터폴리머 착물을 형성함으로써 단일 중합체 물질로 혼입된 폴리카르복실산 생접착성 중합체 및 소수성 생분해성 중합체를 포함하며,
    상기 생분해성 중합체는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(락트산-코-글리콜산)을 포함하는 것인 탐폰.
  15. 공유 결합하거나, 인터폴리머 착물을 형성함으로써 단일 중합체 물질로 혼입된 폴리카르복실산 생접착성 중합체 및 소수성 생분해성 중합체를 포함하며,
    상기 생분해성 중합체는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(락트산-코-글리콜산)을 포함하는 것인 수의학적 약물 전달계.
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