KR20070122519A - Ｐｅｇ－폴리아세탈 이블록 및 삼블록 공중합체 및 약학조성물 - Google Patents

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조르제 헬러
에티엔 샤흐트
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에이피 파마, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈을 포함하는 블록 공중합체 전달체, 및 상기 전달체와 활성제를 포함하는 통제형 방출 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 블록 공중합체는 열겔 블록 공중합체일 수 있다. 상기 약학 조성물은 활성제의 국부적 통제 전달을 위한 국소형, 주사 가능형, 또는 주입 가능형 제형물의 형태일 수 있다.

Description

ＰＥＧ－폴리아세탈 이블록 및 삼블록 공중합체 및 약학 조성물 {PEG-POLYACETAL DIBLOCK AND TRIBLOCK COPOLYMERS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈을 포함하는 블록 공중합체 전달체 (delivery vehicle), 및 상기 전달체와 활성제를 포함하는 통제 방출형 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 블록 공중합체는 열겔 (thermogel) 블록 공중합체일 수 있다. 상기 약학 조성물은 활성제의 국부적 제어 전달을 위한 국소형, 주사형, 또는 주입형 제형물의 형태일 수 있다.
종양 표적화를 위한 미셀계
암 치료에 있어서의 주요 문제들 중 하나는 종양에 충분한 농도의 항암제를 도달시키기 어렵다는 것이다. 이는 그러한 제제들의 때로는 극심하기까지 한 독성으로 인해 사용 가능량이 매우 제한되기 때문이다. 그러나 암 화학요법에서의 중요한 발견으로 소위 EPR (증강된 투과 및 체류) 효과가 있었다. EPR 효과는 종양 맥관 구조가 신생 맥관 구조로서 불완전하게 형성된 상피를 가지며 큰 분자에 대하여 본질적으로 불투과성인 기존의 노후 맥관 구조에 비해 훨씬 더 투과성이 좋다는 관찰 소견에 근거한 것이다. 또한, 종양에서는 림프 배액이 매우 불량하므로 종양에 전달된 항암제의 체류가 용이하다.
EPR 효과는, 통상의 맥관 구조를 투과하기에는 너무 큰 반면 종양 맥관 구조를 투과할 만큼은 충분히 작은 항암 약물을 함유하는 전달계를 사용함으로써 암 표적화에 이용될 수 있으며, 두 가지 접근법이 개발되었다. 한 접근법에서는, 가수 분해적으로 불안정한 결합을 통해 중합체에 화학적으로 결합되어 있는 항암 약물을 함유하는 수용성 중합체가 사용된다. 그러한 약물-중합체 구성물은 정맥 내로 주입되어 종양에 축적되고, 이는 엔도시토시스 (endocytosis)를 통해 세포 내로 흡수된 후 중합체에 약물을 부착시키는 불안정한 결합의 효소성 분열을 통해 세포의 리소좀 구획 내에 방출된다. 이러한 접근법에는 두 가지 단점이 존재하는데, 첫째, 비분해성 수용성 중합체가 사용된다는 것으로, 중합체의 분자량이 신장 배출 역치 미만이도록 하기 위해 중합체를 장황하게 분류할 필요가 있다는 점, 둘째, 약물이 중합체에 화학적으로 부착되어야 하는데, 이로써 사실상 극복되어야 하는 결과적인 조절성 장애를 가지는 신규의 약물체가 제조된다는 점이다. 암 진단 및 치료에 있어서의 중합체 콘쥬게이트 (conjugate)의 사용에 대해서는 [R. Duncan 등, "The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer", S.T.P. Pharma Sciences, 6(4), 237-263 (1996)]에 논의되어 있고, 알기네이트 생물활성제 콘쥬게이트의 예는 [A1-Shamkhani 등, 미국 특허 제5,622,718호]에 제시되어 있다.
다른 접근법은 이미 개시된 바 있다. 이 접근법에서는, B-블록이 소수성이고 A-블록이 친수성인 경우에 AB 또는 ABA 블록 공중합체가 제조된다. 그 물질은 수중에 위치하는 경우에는 소수성 코어 및 그 코어를 둘러싼 친수성 쉘을 가 지는 미셀로 자기 조립될 것이다. 상기 미셀은 약 100 nm의 직경을 가지는데, 이는 정맥 내로 주입되기에 충분한 크기로서, 미셀은 통상의 맥관 구조를 이탈할 수는 없으나, 종양 내의 맥관 구조를 이탈하기에는 충분히 작다. 또한, 100 nm의 직경은 세망내피계에 의해 인식되기에는 너무 작으므로, 혈류 내에서의 미셀 수명이 연장된다. 아울러, 친수성 블록이 폴리(에틸렌 글리콜)인 경우, "스텔스 (stealth)" 리포솜에서 관찰된 바와 같이 순환 시간이 더욱 증강되어 나타난다. 블록 공중합체 미셀의 사용에 대하여는 [G. S. Kwon 등, "Block copolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles", Adv. Drug Delivery Rev., 16, 295-309 (1995)]에 논의되어 있다.
[Sakurai 등, 미국 특허 제5,412,072호 및 제5,693,751호], 및 [Yokoyama 등, 미국 특허 제5,449,513호 및 제5,510,103호]에는, 친수성 블록이 폴리(에틸렌 글리콜)이고 소수성 블록이 폴리(아스파르트산), 폴리(글루탐산) 및 폴리리신의 각종 유도체인 미셀형 전달계로서 유용한 블록 공중합체가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,412,072호 및 5,693,751호에는 약물이 소수성 부분에 화학적으로 부착되는 접근법이 기재되어 있는 한편; 미국 특허 제5,449,513호 및 제5,510,103호에는 소수성 약물이 미셀의 소수성 부분 내에 물리적으로 포착되는 접근법이 기재되어 있다. 약물의 화학적 개질화가 필요 없다는 점에서, 후자의 접근법이 바람직함이 명백하다.
열겔
BASF에 의해 시판되는 PLURONIC®은 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 삼블록을 형성하는 폴리(옥시에틸렌) 블록 및 폴리(옥시프로필렌) 블록으로 이루어진 일종의 공중합체이다. 상기 삼블록 공중합체는 물을 흡수하여 가역적 열겔화 거동을 나타내는 겔 또는 열겔을 형성한다. 가역적 열겔화 거동은 저온에서는 액체 용액으로서 존재하다가, 생리학적 적정 온도에서는 가역적으로 겔을 형성하는 공중합체의 특징을 의미한다. 그러나 PLURONIC®계는 비생분해성이며, 그 수용성 겔 특성 및 속방형 약물 방출 역학은 효과적인 공중합체 약물 전달계로서의 용도에 적합하지 않다.
미국 특허 제6,117,949호는 총 중량 평균 분자량이 약 2000 내지 4990 인, A-블록으로서의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체 또는 폴리(락타이드) 중합체로 이루어진 대량의 소수성 중합체 및 소량의 친수성 폴리에틸렌 글리콜 중합체 B-블록으로 이루어져 있으며 가역적 열겔화 특성을 가지는, 수용성 생분해성 ABA 또는 BAB형 삼블록 중합체를 개시하고 있다. 상기 삼블록 공중합체는 친수성 및 소수성 약물, 펩타이드 및 단백질 약물, 및 올리고뉴클레오타이드의 비경구 투여를 위한 약물 전달계를 제공한다.
미국 특허 제6,004,573호는 총 평균 분자량이 약 3100 내지 4500 인, 대량의 소수성 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체 A-블록 및 소량의 친수성 폴리에틸렌 글리콜 중합체 B-블록으로 이루어져 있으며 가역적 열겔화 특성을 가지는, 수용성 생분해성 ABA형 블록 공중합체를 개시한다. 유효 농도의 블록 공중합체 및 약물은 수상 (aqueous phase) 내에 균일하게 함유되어 약물 전달 조성물을 형성할 수 있다. 상기 조성물은 비경구, 눈, 국소, 경피, 질, 경요도, 직장, 코, 경구, 또는 귀의 전달 수단에 의해 액체로서 온혈 동물에게 투여될 수 있으며, 체온에서 겔이다. 조성물은 또한 겔로서 투여될 수 있으며, 상기 약물은 무독성 산물로 생분해된 겔로부터 통제 속도 하에 방출된다. 약물의 방출 속도는 블록 공중합체의 소수성/친수성 성분 함량, 공중합체 농도, 분자량 및 다분산성과 같은 각종 매개변수를 변경함으로써 조정될 수 있다. 상기 공중합체는 양친매성이므로, 조성물 중에서의 약물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키는 기능을 한다.
미국 특허 제5,702,717호는 온혈 동물에 대한 생분해성 중합체 매트릭스 중 약물의 액체로서의 비경구 전달계 및 그 전달 방법과 더불어 그에 따른 약물의 통제형 방출을 위한 겔 데포트의 형성을 개시한다. 상기 계는 가역적 열겔화 특성을 가지는 주입형 생분해성 블록 공중합체 약물 전달액을 포함한다. 전달액은 그 안에, 생분해성 블록 공중합체 매트릭스 중에 밀하게 함유되어 있는 유효량의 약물이 용해 또는 분산되어 있는 수용액이다. 공중합체는 투여 대상 동물의 체온 미만의 가역적 겔화 온도를 가지며, (i) 폴리(α-하이드록시산) 및 폴리(에틸렌 카보네이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원을 포함하는 소수성 A 중합체 블록 및 (ii) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 친수성 B 중합체 블록으로 이루어져 있다.
활성제의 전달
항생물질, 곰팡이 제거제, 코르티코스테로이드, 항종양약, 및 국부 마취제와 같은 많은 종류의 활성제들은 국소 적용 또는 주입에 의해 피부 또는 점막에 투여될 수 있다. 활성제는 국부적으로 또는 전신에 작용할 수 있다. 국소 전달은 연고, 크림, 유제, 용액, 현탁액 등과 같은 조성물의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 활성제 전달용 주입물에는 용액, 현탁액 및 유제가 포함된다. 이러한 제제들은 모두 수년간 활성제 전달용으로 널리 사용되어 왔다. 그러나 상기 제제들은 단시간 작용되는 것이므로 활성/치료가 필요한 부위에 있어 혈류 중의 치료학적 유효 투여 수준을 유지하기 위해 하루에 수회씩 투여되어야 하는 경우가 많다는 단점을 가진다.
최근에는, 투여 후에 장기간의 치료 반응을 제공하는 투여 형태를 개발하는 데 상당한 진전이 있었다. 그러한 산물은 리포솜, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 마이크로입자 등과 같이, 마이크로캡슐화에 의해 수득될 수 있다. 이와 같은 유형의 투여 형태에 있어, 활성제는 일반적으로 마이크로캡슐, 리포솜 또는 마이크로입자 내에 포착되거나 캡슐화된 후 주입를 통해 또는 임플란트 형태로 체내에 투입된다. 이러한 유형의 투여 형태로부터의 활성제의 방출 속도를 통제함으로써 빈번하게 투여할 필요가 없어지는 것이다. 그러나 종종 비용이 많이 듦에 따라 그 제조가 용이하지 않다. 또한, 이는 재생성이 낮고 그에 따라 방출 패턴의 신뢰성이 결여된 경우가 많다. 아울러, 제조 공정에 유기 용매가 사용되는 경우에는 조성물 중에 독성이 매우 높을 수 있는 유기 용매 잔류물이 존재할 수도 있다. 또한 유기 용매의 사용은 환경 및 화재 위험을 이유로도 바람직하지 않다.
치료제 전달용 합성 생분해성 중합체에 대한 관심은 1970 년대 초에 폴리(락트산)을 사용한 [Yolles 등, Polymer News, 1, 9-15 (1970)]의 연구를 통해 시작되었다. 그 시기 이후로, 활성제의 통제형 방출을 위한 생부식성 매트릭스로서 다양한 중합체들이 제조 및 연구되었다. 미국 특허 제4,079,038호, 제4,093,709호, 제4,131,648호, 제4,138,344호, 제4,180,646호, 제4,304,767호, 제4,946,931호, 및 제5,968,543호는 활성제의 통제형 방출에 사용될 수 있는 각종 유형의 생분해성 또는 생부식성 중합체를 개시한다. 이들 중합체 중 다수는 반고체 형태를 띨 수도 있다. 그러나 반고체 중합체 물질은 종종 지나치게 끈적인다. 따라서 활성제는 반고체 중합체 물질로부터 용이하고도 신뢰도 높게 방출될 수 없는 경우가 많다.
중합체 치료약 개발에 사용되는 중합체는 또한 상기 중합체가 원료로 사용될 것을 요구하는 다른 생의학적 용도로 별도 개발될 수도 있다. 따라서 조직 또는 부위 특이적인 약물 전달을 위해 약물 방출 매트릭스 (마이크로입자 및 나노입자 포함), 하이드로겔 (주입형 겔 또는 점성 용액 포함) 및 하이브리드계 (예컨대, 외부 표면에 콘쥬게이트 폴리(에틸렌 글리콜)이 있는 리포솜) 및 고안물 (로드 (rod), 환약, 캡슐, 필름, 겔 포함)이 제조될 수 있다. 중합체는 또한 약물 제형 중 첨가물로서 임상적으로 널리 사용된다. 이러한 세 가지 폭넓은 용도 범위, 즉 (1) 생리학적 가용성 분자, (2) 원료, 및 (3) 첨가물에서, 생의학적 중합체는 활성 치료 약물의 효능을 최적화하기 위한 광범위한 기술 기반을 제공한다.
폴리아세탈 중합체
아세탈은 약산성 조건 하에 가수 분해적으로 불안정한 것으로 널리 공지되어 있다. 그러므로 중합체 주쇄 내에 아세탈 결합을 가지는 생의학적 중합체는 중성 또는 염기성 pH의 생물학적 환경에 비해 약산성의 생물학적 환경에서 증강된 가수분해 속도를 나타낼 수 있다. 예컨대, 생활성 분자와 컨쥬게이션할 수 있는 가용성 폴리아세탈은 엔도시토시스 시의 산도 증가로 인해 세포 흡입 중에 아세탈 작용기가 보다 빠른 속도로 분해될 것으로 예상된다. 또한 폴리아세탈은 위장관의 산성 영역에서 증강된 가수분해 속도를 나타낼 것이다. 아울러, 폴리아세탈은 약산성을 띠는 질환 조직 부위 (예컨대, 고체 종양)에서 증강된 속도로 분해될 것으로 예상된다 .
폴리아세탈은 저분자량 부산물 (예컨대, 물 또는 알코올)을 형성시키는 아세탈화 또는 트랜스아세탈화 반응에 의해 제조될 수 있다. 재생성 중합을 위해, 그리고 보관 중에 폴리아세탈이 분해되지 않도록 하기 위해서는 그와 같은 부산물을 완전히 제거할 필요가 있다. 고분자량 중합체를 수득하기 위해서는 대개 엄격한 조건이 요구된다. 생의학적 용도에 적합한 기능화된 단량체가 사용되는 경우, 그러한 조건은 단량체의 비특이적인 화학적 변화를 종종 야기할 수 있다. 폴리아세탈은 2 고리형 아세탈을 이용한 양이온성 고리 열림 중합에 의해 제거되어야 하는 소분자의 생성 없이 제조될 수 있다 (L. Torres 등, "A new polymerization system for bicyclic aetals: Toward the controlled "living" cationic ring-opening polymerization of 6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane", Macromolecules, 32, 6958-6962, 1999). 이러한 반응 조건에는 콘쥬게이션 용 도에 유용한 광범위한 화학적 작용기를 이용하여 제조하기가 어려운 2 고리형 아세탈 단량체가 요구되므로 융통성이 결여된다.
폴리아세탈은 또한 Heller ([J. Heller 등, "Preparation of polyacetals by the reaction of divinyl ether and polyols", J. Polym . ScL : Polym . Lett . Ed., 18, 293-297, 1980]; [J. Heller 등, "Polyacetal hydrogels formed from divinyl ether and polyols", 미국 특허 제4,713,441호, 1987])에 의해 기재된 바와 같이, 산 촉매를 이용한 다이올 및 다이비닐 에터의 반응에 의해 제거할 필요가 있는 소분자 부산물의 생성 없이 제조될 수 있다. 그러한 폴리아세탈은 A-B 형의 정밀한 교차 중합체로서의 균일 구조를 가진다. 생의학적 중합체 개발에 있어 균일 구조는 생물학적 프로파일을 최적화하고 중합체가 조절 요건을 충족시키도록 하는 데 중요하다. 다이올 및 다이비닐 에터의 중합은 완만한 조건 하에 소분자의 제거 없이 일어난다. 이는 제거되어야 할 분자 (예컨대, 물 또는 메탄올)가 존재하는 경우의 중합에 비해 보다 효율적이다.
통제형 약물 전달을 위한 생부식성 블록 공중합체 매트릭스
친수성 A 블록 및 소수성 B 블록을 포함하는 AB, ABA, 또는 BAB 블록 공중합체에서, A 및 B 블록은 양립 불가능하며 미세 규모로 상 분리될 것이다. 이러한 상 분리는 원료에 대한 특이적이고도 유용한 열적 특성을 제공한다.
폴리(에틸렌 글리콜) 및 생부식성 소수성 단편, 예컨대 폴리(L-락트산), 폴리(L-락트-코-글리콜산) 공중합체 및 폴리(ε-카프로락톤)을 포함하는 블록 공중합체의 개발, 및 그의 약물 전달제로서의 용도에 관한 논의에 있어서는 상당한 선행 기술이 존재한다. 예컨대, [Wolthuis 등, "Synthesis and characterization of poly(ethylene glycol) poly-L-lactide block copolymers", Third Eur . Symp . Controlled Drug D elivery, 271-276 (1994)], [Youxin 등, "Synthesis and properties of biodegradable ABA triblock copolymers...", J. Controlled Release, 27, 247-257 (1993)], 및 미국 특허 제5,133,739호를 참조하도록 한다. 이들 및 본원에 인용된 다른 문헌들의 개시 내용은 전문 그대로 본원 참고문헌에 포함되어 있다.
그러나 열겔 블록 공중합체를 비롯하여, 소수성의 생부식성 단편이 본원에 기재된 바와 같은 단위체들을 포함하는 폴리아세탈인 블록 공중합체 계에 대하여는 지금까지 기재된 바가 없다.
[발명의 개요]
본 발명의 제 1 구현예는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 공중합체를 포함하는 블록 공중합체 전달체를 제공한다. 상기 블록 공중합체 전달체는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 이블록 공중합체 및 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 또는 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 삼블록 공중합체일 수 있다. 본 발명에 적합한 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 블록 공중합체는 하기의 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III으로 표시된다. 본원에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 블록 공중합체는 열겔 블록 공중합체일 수 있으며, 그 블록 공중합체는 약물 전달계용 매트릭스로서의 미셀로서, 및 당업계에 공지된 바와 같이 조직 공학 용도로서 유용할 수 있다. 특별한 구현예에서, 블록 공중합체는 열겔 블록 공중합체이 다.
본 발명의 또 다른 구현예는 활성제의 국부적 통제 전달을 위한 통제형 방출 열겔 블록 공중합체 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 활성제 및 열겔 블록 공중합체 전달체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 국부 작용 활성제, 특히 국부 마취제 및 구토 방지제의 통제 전달을 위한 열겔 블록 공중합체 주사형 또는 주입형 조성물을 제공한다. 본 발명의 공중합체와 함께 사용될 수 있는 기타 활성제에는 생물학적 활성 단백질, 폴리펩타이드 및 혈관신생 억제제가 포함된다.
제 1 양상에서, 본 발명은 하기를 포함하는 열겔 블록 공중합체 전달체를 제공한다:
(a) 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 삼블록 공중합체:
Figure 112007077810857-PCT00001
Figure 112007077810857-PCT00002
[식에서,
m은 2 내지 500 의 정수이고;
u는 3 내지 100 의 정수이고;
R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
R4는 하기와 같음:
Figure 112007077810857-PCT00003
{식에서,
x는 0 내지 10 의 정수이고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00004
(식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
s는 0 내지 30 의 정수이고.
t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
R5는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00005
{식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
R6은 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00006
{식에서,
x'는 0 내지 30 의 정수이고;
y는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는 (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임].
한 변형예에서는, R이 H인 공중합체가 제공된다. 또 다른 변형예에서는, R3이 메틸이다. 상기에 관한 또 다른 변형예에서는, m이 50 내지 250 의 정수이다. 또 다른 변형예에서는, R1이 메틸 또는 에틸이고, R은 H이다. 한 특별한 변형예에서는, D가 R5이며 R5가 1,4-사이클로헥산다이메틸렌이다. 또 다른 변형예에서, 공중합체는 D'가 R4인 단위체를 0.1 몰% 이상 포함한다. 한 변형 예에서, 공중합체는 D'가 R4인 단위체를 약 0.5~50 몰% 포함한다. 또 다른 변형예에서, 공중합체는 D'가 R4인 단위체를 약 1~30 몰% 포함한다. 한 특정 구현예에서, x는 1 내지 2 이다. 또 다른 변형예에서, R8은 수소 또는 메틸이다.
상기 공중합체의 또 다른 변형예에서, R9는 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-이다. 상기에 관한 또 다른 변형예에서, D'는 R5이며 R5는 1,4-사이클로헥산다이메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, m은 50 내지 250 의 정수이다.
또 다른 양상에서는, 하기 화학식 I의 공중합체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에터를 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH, 또는 HO-R7-OH로 정의되는 화학식 HO-D'-OH의 다이올, 또는 이들의 혼합물과 함께 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 형성시키는 것을 포함하고, 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물과 반응하는 방법이 제공된다:
Figure 112007077810857-PCT00007
[식에서,
m은 2 내지 500 의 정수이고;
u는 3 내지 100 의 정수이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
R4는 하기와 같음:
Figure 112007077810857-PCT00008
{식에서,
x는 0 내지 10 의 정수이고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00009
(식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
s는 0 내지 30 의 정수이고,
t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
R5는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00010
{식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
R6은 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00011
{식에서,
x'는 0 내지 30 의 정수이고;
y는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는 (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
Figure 112007077810857-PCT00012
[식에서, R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및 D는 상기 정의한 바와 같음];
Figure 112007077810857-PCT00013
[식에서, D, D', R1 및 u는 상기 정의한 바와 같음];
Figure 112007077810857-PCT00014
[식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및 m은 2 내지 500 의 정수임].
한 양상에서는, 하기의 (a)와 (b) 및 (c)와의 반응 생성물인 공중합체가 제공된다:
(a) 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에터:
Figure 112007077810857-PCT00015
[식에서,
R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
R4는 하기와 같음:
Figure 112007077810857-PCT00016
{식에서,
x는 0 내지 10 의 정수이고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00017
(식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
s는 0 내지 30 의 정수이고,
t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
R5는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00018
{식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
R6은 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00019
{식에서,
x'는 0 내지 30 의 정수이고;
y는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는 (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
(b) 화학식 HO-D'-OH (이때, D'는 상기 정의한 바와 같음)의 폴리올 또는 폴리올의 혼합물; 및
(c) 하기 화학식 Ic의 화합물:
Figure 112007077810857-PCT00020
[식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
m은 2 내지 500 의 정수임]. 한 변형예에서, 하나 이상의 폴리올은 2 개 이상의 하이드록시 작용기를 가지는 폴리올이다.
한 양상에서는, 상기 공중합체를 포함하는 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 서방형 방출용 조성물이 제공된다. 또 다른 양상에서는, 하기 화학식 II의 공중합체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 IIa의 다이비닐 에터를 화학식 HO-(CH2-CHR)m-OH (이때, R은 H 또는 C1-C4 알킬임)의 다이올과 함께 반응시켜 하기 화학식 IIb의 화합물을 형성한 다음, 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에터 및 하기 화학식 IIc의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure 112007077810857-PCT00021
[식에서,
m은 2 내지 500 의 정수이고;
u는 3 내지 100 의 정수이고;
R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6 및 R7로부터 선택됨:
R4는 하기와 같음:
Figure 112007077810857-PCT00022
{식에서,
x는 0 내지 10 의 정수이고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00023
(식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
s는 0 내지 30 의 정수이고,
t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
R5는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00024
{식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
R6은 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00025
{식에서,
x'는 0 내지 30 의 정수이고;
y는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는 (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
Figure 112007077810857-PCT00026
[식에서, R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및 D는 상기 정의한 바와 같음];
Figure 112007077810857-PCT00027
[식에서, D, R, R0, R1 및 m은 상기 정의한 바와 같음];
Figure 112007077810857-PCT00028
[식에서, R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및 D는 상기 정의한 바와 같음];
Figure 112007077810857-PCT00029
[식에서, D'는 상기 정의한 바와 같음].
또 다른 양상에서는, 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에터와, 화학식 HO-(CH2-(CH2)z-CHR)m-OH (이때, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 H 또는 C1-C4 알킬임)의 다이올 및 하기 화학식 IIc의 화합물과의 반응 생성물인 공중합체가 제공된다:
Figure 112007077810857-PCT00030
[식에서, R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및 D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨 (이때, 상기 다이비닐 에터는 폴리올 또는 총 폴리올 함량의 0.1 몰% 이상이 화학식 HO-D-OH의 다이올인 폴리올 혼합물 유래임):
R4는 하기와 같음:
Figure 112007077810857-PCT00031
{식에서,
x는 0 내지 10 의 정수이고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00032
(식에서,
m'는 1 내지 6 의 정수이고,
s는 0 내지 30 의 정수이고,
t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
R5는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00033
{식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
R6은 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00034
{식에서,
x'는 0 내지 30 의 정수이고;
y는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔 기, 또는 (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
Figure 112007077810857-PCT00035
[식에서, 화학식 IIc는 다이올, 폴리올 또는 총 폴리올 함량의 0.1 몰%가 화학식 IIc의 다이올인 폴리올 혼합물이고, D'는 상기 정의한 바와 같음].
상기 공중합체의 한 변형예에서, 하나 이상의 폴리올은 2 개 이상의 하이드록시 작용기를 가지는 폴리올이다.
또 다른 양상에서는, 하기 화학식 III의 이블록 공중합체가 제공된다:
Figure 112007077810857-PCT00036
[식에서,
m은 2 내지 500 의 정수이고;
u는 3 내지 100 의 정수이고;
R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
R4는 하기와 같음:
Figure 112007077810857-PCT00037
{식에서,
x는 0 내지 10 의 정수이고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00038
(식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
s는 0 내지 30 의 정수이고,
t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
R5는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00039
{식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
R6은 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00040
{식에서,
x'는 0 내지 30 의 정수이고;
y는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는 (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임]. 상기 공중합체의 한 변형예에서, R은 H이다. 또 다른 변형예에서, m은 50 내지 250 의 정수이다. 또 다른 변형예에서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R은 H이다. 또 다른 변형예에서, R3은 메틸이다. 또 다른 변형예에서, D는 R5이며 R5는 1,4-사이클로헥산다이메틸렌이다. 또 다른 변형예에서, 공중합체는 D'가 R4인 단위체를 0.1 몰% 이상 포함한다. 또 다른 변형예에서, 공중합체는 D'가 R4인 단위체를 약 0.5~50 몰% 포함한다. 또 다른 변형예에서, 공중합체는 D'가 R4인 단위체를 약 1~30 몰% 포함한다. 상기에 관한 한 변형예에서, D'는 R4이고, x는 1 내지 2 이다. 또 다른 변형예에서, R8은 수소 또는 메틸이다. 또 다른 변형예에서, R9는 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-이다. 상기 공중합체의 한 변형예에서, D'는 R5이며 R5는 1,4-사이클로헥산다이메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, m은 50 내지 250 의 정수이다.
또 다른 양상에서는, 하기 화학식 III의 공중합체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에터를 H0-R4-0H, HO-R5-OH, HO-R6-OH 또는 H0-R7-0H로 정의되는 화학식 HO-D'-OH의 다이올, 또는 이들의 혼합물과 함께 반응시켜 하기 화학식 IIIb의 화합물을 형성시키는 것을 포함하고, 화학식 IIIb의 화합물은 하기 화학식 IIIc의 화합물과 반응하는 방법이 제공된다:
Figure 112007077810857-PCT00041
[식에서,
m은 2 내지 500 의 정수이고;
u는 3 내지 100 의 정수이고;
R1은 C1-C4 알킬이고;
R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨;
R4는 하기와 같음:
Figure 112007077810857-PCT00042
{식에서,
x는 0 내지 10 의 정수이고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00043
(식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
s는 0 내지 30 의 정수이고,
t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
R5는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00044
{식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
R6은 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00045
{식에서,
x'는 0 내지 30 의 정수이고;
y는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔 기, 또는 (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
Figure 112007077810857-PCT00046
[식에서, R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및 D는 상기 정의한 바와 같음];
Figure 112007077810857-PCT00047
[식에서, D, D', R0, R1 및 u는 상기 정의한 바와 같음];
Figure 112007077810857-PCT00048
[식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및 m은 2 내지 500 의 정수임].
또 다른 양상에서는, 하기의 (a)와 (b) 및 (c)와의 반응 생성물인 공중합체가 제공된다:
(a) 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에터:
Figure 112007077810857-PCT00049
[식에서,
R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
R4는 하기와 같음:
Figure 112007077810857-PCT00050
{식에서,
x는 0 내지 10 의 정수이고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00051
(식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
s는 0 내지 30 의 정수이고,
t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
R5는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00052
{식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
R6은 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00053
{식에서,
x'는 0 내지 30 의 정수이고;
y는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는 (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
(b) 화학식 HO-D'-OH (이때, D'는 상기 정의한 바와 같음)의 폴리올 또는 폴리올의 혼합물; 및
(c) 하기 화학식 IIIc의 화합물:
Figure 112007077810857-PCT00054
[식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및 m은 2 내지 500 의 정수임]. 한 변형예에서, 하나 이상의 폴리올은 2 개 이상의 하이드록시 작용기를 가지는 폴리올이다.
또 다른 양상에서는, 상기 공중합체를 포함하는, 정형외과적 회복 또는 조직 재생용 고안물이 제공된다. 상기 약학 조성물의 또 다른 변형예에서, 활성제는 혈관신생 억제제이다. 또 다른 변형예에서, 활성제는 암 화학치료제이다. 또 다른 변형예에서, 활성제는 항생 물질이거나, 또는 활성제는 항염제이다.
또 다른 양상에서는, 상기 약학 조성물의 형태로 치료학적 유효량의 활성제를 국부적으로 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 통제형 방출 국부 투여에 의해 치료 가능한 질환 상태의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 양상에서는, 상기의 약학적 허용 가능 조성물의 형태로 치료학적 유효량의 국부 마취제를 포유동물의 부위에 투여하는 것을 포함하는, 그 부위의 국부적 통증을 예방 또는 경감시키는 방법이 제공된다.
또 다른 양상에서는, 상기 공중합체를 포함하는 약물 담체 내에 물리적으로 포착되나 그에 공유 결합되지는 않는 활성제를 포함하는, 소수성 또는 비수용성 활성제의 전달을 위한 미셀형 약학 조성물이 제공된다. 한 변형예에서, 활성제는 항암제이다.
또 다른 양상에서는, 상기 공중합체를 포함하는 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 서방형 방출을 위한 조성물이 제공된다. 또 다른 양상에서는, 상기 화학식의 공중합체를 포함하는, 정형외과적 회복 또는 조직 재생용 고안물이 제공된다. 상기에 관한 또 다른 변형예에서, 활성제는 치료학적 폴리펩타이드이다. 또 다른 변형예에서, 활성제는 부피바카인, 디부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인 및 테트라카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국부 마취제이다. 한 변형예에서, 약학 조성물은 글루코코르티코스테로이드를 추가로 포함한다. 또 다른 변형예에서, 활성제는 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 및 스코폴아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구토 방지제이다. 또 다른 변형예에서, 활성제는 혈관신생 억제제이다. 한 변형예에서, 활성제는 암 화학치료제이다. 또 다른 변형예에서, 활성제는 항생물질이거나; 또는 활성제는 항염제이다.
또 다른 양상에서는, 상기 약학 조성물의 형태로 치료학적 유효량의 활성제를 국부 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 통제형 방출 국부 투여에 의해 치료 가능한 질환 상태의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 양상에서는, 상기의 약학적 허용 가능 조성물의 형태로 치료학적 유효량의 국부 마취제를 포유동물의 부위에 투여하는 것을 포함하는, 그 부위의 국부적 통증을 예방 또는 경감시키는 방법이 제공된다.
한 양상에서는, 상기 화학식 II의 공중합체를 포함하는 약물 담체에 물리적으로 포착되나 그에 공유 결합되지는 않는 활성제를 포함하는, 소수성 또는 비수용성 활성제의 전달을 위한 미셀형 약학 조성물이 제공된다. 한 변형예에서, 활성제는 항암제이다. 또 다른 양상에서는, 화학식 II의 공중합체를 포함하는 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 서방형 방출을 위한 조성물이 제공된다. 또 다른 양상에서는, (a) 활성제; 및 (b) 운반체로서의 화학식 III의 공중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양상에서는, (a) 활성제; 및 (b) 전달체로서의 상기와 같은 공중합체 전달체를 포함하는 통제형 방출 공중합체 약학 조성물이 제공된다. 상기 조성물의 한 변형예에서, 활성제의 분율은 조성물의 1 중량% 내지 60 중량%이다. 또 다른 변형예에서, 활성제의 분율은 조성물의 5 중량% 내지 30 중량%이다. 또 다른 변형예에서, 활성제는 항감염약, 곰팡이 제거제, 스테로이드, 치료학적 폴리펩타이드, 항염제, 암 화학치료제, 마취약, 구토 방지제, 국부 마취제, 혈관신생 억제제, 백신, 항원, RNA, DNA, 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 및 이들의 조 합물로부터 선택된다. 한 특별한 양상에서, 활성제는 치료학적 용도로 사용되는 RNA 또는 DNA이다. 조합 사용될 수 있는 상기 활성제의 예에는 화학치료제 및 구토 방지제가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 양상에서는, 활성제가 임의로 하나 이상의 영양상 또는 식이요법상 보충물을 추가로 포함하는, 상기 각각에 따른 약학 조성물이 제공된다. 한 변형예에서는, 상기 각각에 따른 약학 조성물에서 활성제는 하나 이상의 영양상 또는 식이요법상 보충물이다. 상기 약학 조성물의 또 다른 변형예에서, 영양상 또는 식이요법상 보충물은 비타민이다.
상기와 같은 영양상 또는 식이요법상 보충 조성물은 특정 안질환이 있는 사람들에 있어 시력 상실의 예방, 안정화, 역행 및/또는 치료를 통해 망막 건강을 강화 및 증진시키는, 인간 또는 기타 동물에 대한 투여에 사용될 수 있다. 상기 조성물은 또한 백내장 진행의 예방, 안정화, 역행 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 상기와 같은 본 발명의 영양상 또는 식이요법상 보충 조성물은 시력 상실을 저감시키기 위해 유효량의 특이적 항산화제 및 고투여량의 아연을 포함할 수 있다. 상기 조성물의 사용을 통해 초기 노인성 시력 감퇴가 있는 사람들에 있어 말기 또는 고도 노인성 시력 감퇴로 진행될 위험이 감소함으로써 시력 상실이 약화된다. 상기 조성물은 또한 백내장의 진행에 관련된 시력 상실의 위험을 감소시킬 수 있다. 상기 조성물의 용도는 미국 특허 제6,660,297호에 개시되어 있으며, 그 개시 내용은 전문 그대로 본원에 포함되어 있다.
정의
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 모든 기술 및 과학 용어는 합성 화학, 약리학, 미용학 및 의학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 사용 및 이해되는 통상의 정의에 따라 사용된다.
"활성제"에는 이로운 또는 유용한 결과를 낳는 임의의 화합물 또는 화합물의 혼합물이 포함된다. 활성제는 운반체, 담체, 희석제, 윤활제, 결합제 및 기타 제형 보조제와 같은 성분, 및 캡슐화 성분 또는 그 밖의 보호 성분들과 구분 가능하다. 활성제 및 이의 약학적 허용 가능 염의 예는 약학 제제, 농업용 제제 또는 미용 제제이다. 적절한 약학 제제는 국소 적용 또는 병변내 적용 (예컨대, 벗겨진 피부, 찢긴 상처, 찔린 상처 등에 뿐만 아니라 외과적 절개부 내에 적용하는 것이 포함됨)에 의해, 또는 피하, 피내, 근육 내, 안 내, 또는 관절 내 주입과 같은 주입에 의해 대상체에 투여될 수 있는 국부 또는 전신 작용 약학 활성제가 포함된다. 이러한 제제의 예에는 항감염약 (항생물질, 항바이러스 물질, 곰팡이 제거제, 옴약 또는 이살충제 포함), 곰팡이 제거제 (예컨대, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 클로르헥시딘 글루코네이트, 마페나이드 아세테이트, 염화메틸벤즈에토늄, 나이트로퓨라존, 나이트로메르솔 등), 스테로이드 (예컨대, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 아드레노코르티코이드 등), 치료학적 폴리펩타이드 (예컨대, 인슐린, 에리트로포이에틴, 모포겐 단백질, 예컨대 뼈 모포겐 단백질 등), 진통제 및 항염제 (예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토롤락, COX-1 저해제, COX-2 저해제 등), 암 화학치료제 (예컨대, 메클로르에타민, 사이클로포스파마이드, 플루오로유라실, 티오구아닌, 카뮤스틴, 로뮤스틴, 멜팔란, 클로르암뷰실, 스트렙토조신, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 빈데신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 타목시펜 등), 마취약 (예컨대, 모르핀, 메페리딘, 코데인 등), 국부 마취제 (예컨대, 부피바카인, 디부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인, 테트라카인 등과 같은 아마이드 또는 아닐라이드형 국부 마취제), 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 스코폴아민 등과 같은 구토 방지제, 혈관신생 억제제 (예컨대, 콤브레스타틴, 콘토트로스타틴, 항-VEGF 등), 다당류, 백신, 항원, RNA, DNA 및 기타 폴리뉴클레오타이드, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 수렴제, 지한제, 자극제, 발적제, 발포제, 경화제, 소작제, 부식제, 각질용해제, 일광차단제 및 저색소반제 및 항소양제를 비롯한 각종 피부약과 같은 기타 국부 작용 활성제에도 적용될 수 있다. 용어 "활성제"에는 또한 곰팡이 제거제, 살충제, 및 제초제, 식물 성장 촉진제 또는 저해제, 방부제, 살균제, 공기 정화제 및 영양제와 같은 살생물제가 포함된다. 활성제의 프로-드러그는 본 발명의 범위에 포괄된다.
"알킬" 1 개 내지 명시된 개수의 탄소 원자를 가지는 선형 포화 하이드로카빌, 또는 3 개 내지 명시된 개수의 탄소 원자를 가지는 분지형 또는 고리형 포화 하이드로카빌을 의미한다 (예컨대, C1-4 알킬). 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, t-부틸, 사이클로프로필메틸 등이 포함된다.
"알킬렌"은 1 개 내지 명시된 개수의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지쇄형의 2 가, 3 가 또는 4 가 알킬렌 라디칼, 또는 3 내지 명시된 개수의 탄소 원자를 가지는 분지쇄형 또는 고리형 포화 사이클로알킬레닐을 의미하며 (예컨대, C1-4 알킬레닐, 또는 C3-7 사이클로알킬레닐), 예컨대 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 1,6-헥실렌, 1,2,5-헥실렌, 1,3,6-헥실렌, 1,7-헵틸렌 등이 포함된다.
"생부식성의", "생분해성의" 및 "생부식성"은 생물의 작용을 비롯한 생물학적 환경의 작용에 의한, 특히 생리적 pH 및 온도에서의 폴리아세탈의 분해, 해체 또는 소화를 의미한다. 본 발명의 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈의 생부식에 관한 기본 메커니즘은 폴리아세탈 단위체 내의 및 상호 간의 결합의 가수분해이다. 공중합체의 생물분해는 무독성 부산물을 형성한다.
"블록 공중합체"는 -a-a-a-a-b-b-b-b-b와 같은 블록 공중합체를 형성하기 위해, 또 다른 단량체 (예컨대, "b")의 블록에 연결된 한 단량체 (예컨대, "a")의 블록을 함유하는 중합체이다. 블록 공중합체에는 a-b, a-b-a, b-a-b 등을 비롯한 다양한 조합이 포함될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체라는 어구에는 상기와 같은 모든 조합이 포함된다.
"포함"은 그 용어에 뒤따라 열거되는 요소들을 함유하거나, 포용하거나, 내포하거나 또는 포괄함을 의미하는 것으로 해석되는 포괄적인 용어이나, 열거되지 않은 다른 요소들을 배제하는 것은 아니다.
"통제형 방출", "서방형 방출", 및 유사 용어는 활성제가 적용 또는 주입 후 즉시 분산되기보다는 일정 시간에 걸쳐 확인 가능하고 통제 가능한 속도로 전달체로부터 방출되는 경우에 이루어지는 활성제 전달 방식을 의미하는 데 사용된다. 통제형 또는 서방형 방출은 수 시간, 수일 또는 수개월간 계속될 수 있으며, 많은 인자에 관한 함수로서 변화할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 방출 속도는 선택된 첨가물의 유형 및 조성물 중 첨가물의 농도에 따라 달라질 것이다. 방출 속도의 또 다른 결정 요소는 폴리아세탈 단위체 내의 및 상호 간의 결합의 가수분해 속도이다. 또한 가수분해 속도는 폴리아세탈의 조성 및 폴리아세탈 중의 가수 분해성 결합의 수에 의해 조절될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물로부터의 활성제의 방출 속도를 결정짓는 다른 요소에는 입자 크기, 활성제의 용해도, (매트릭스에 대하여 내적인 또는 외적인) 매질의 산도 및 매트릭스 중 활성제의 물리적 및 화학적 특성이 포함된다.
"전달체"는 대상 부위로 활성제를 운반하고, 격리 또는 기타 수단에 의해 활성제에의 접근 속도, 또는 활성제의 방출 속도를 조절하고, 그 활성이 필요한 영역에 대한 제제의 적용을 촉진하는 것을 비롯한 기능들을 가지는 조성물을 의미한다.
"겔"은 공중합체 용액 또는 약물 전달액의 온도가 블록 공중합체의 겔화 온도 이상으로 상승되는 경우에 나타나는 반고체 상을 의미한다.
"겔화 온도"는 생분해성 블록 공중합체가 가역적 열겔화를 일으키는 온도; 즉, 블록 공중합체가 상 전이를 일으켜 점도가 증가하거나 반고체 겔을 형성하는 온도 초과 및 블록 공중합체가 물에 용해될 수 있는 온도 미만인 온도를 의미한다. 겔화 온도는 또한 하한 임계 용액 온도 (LCST)로도 알려져 있다.
"매트릭스"는 본질적으로 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈이 부식 또는 분해될 때까지 제제의 방출을 방지하는 방식으로 활성제를 보유하는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 또는 전달체의 물리적 구조를 의미한다.
"폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-친화적인"은 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈과 혼합되는 경우에 단일 상을 형성하며 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈에 임의의 물리적 또는 화학적 변화를 일으키지 않는 첨가물의 특성을 의미한다.
"중합체 용액," "수용액" 등은, 그러한 용액 중에 함유된 생분해성 블록 공중합체에 관하여 사용되는 경우, 그러한 공중합체가 기능 농도로 용해되어 있으며 블록 공중합체의 겔화 온도 미만의 온도로 유지된 수용액을 의미한다.
"프로-드러그"는 투여 이후에 대상체에 의해 생체 내에서 (in vivo), 예컨대 생물학적 체액 또는 효소에 의해 화합물의 약리학적 활성 또는 고활성 형태의 화합물로 변화 또는 대사되어 소기의 약리학적 효능을 나타내게 되는 화합물의 약리학적 비활성 또는 저활성 형태를 의미한다. 화합물의 프로-드러그는 개질물(들)이 생체 내에서 분열되어 모화합물을 방출시킬 수 있는 방식으로 화합물 중에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를 개질시킴으로써 제조될 수 있다. 프로-드러그에는 화합물 중의 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐기가, 생체 내에서 분열되어 각각 자유 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐기를 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 화합물이 포함된다. 프로-드러그의 예에는 화합물 중의 하이드록시 작용기의 에스터 (예컨대, 아세테이트, 다이알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트 (예컨대, N,N-다이메틸카보닐), 카복실 작용기의 에스터 (예컨대, 에틸 에스터, 모폴리노에탄올 에스터), 아미노 작용기의 N-아실 유도체 (예컨대, N-아세틸), N-만니히 (Mannich) 염기, 시프 (Schiff) 염기 및 엔아미논, 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈, 및 에놀 에스터 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"가역적 열겔화"는 용액의 온도가 공중합체의 겔화 온도 초과로 상승하는 경우, 블록 공중합체 용액의 점도가 증가하고 일부 환경에서는 반고체 겔로 변형되는 현상이다. 점도의 증가는 자발적일 수도 있다. 본 발명의 목적에 따르면, 용어 "겔"에는 겔화 온도 초과에서 존재하는 반고체 겔 상태 및 고점도 상태 둘 모두가 포함된다. 겔화 온도 미만으로 냉각되면, 겔은 역행하여 저점도 용액을 재형성한다. 이와 같은 저점도 용액으로의 역행은 자발적일 수도 있다. 졸/겔 전이에는 중합체 계의 화학 조성물 내의 임의의 변화가 수반되지 않으므로 용액과 겔 간의 이러한 순환이 무한 반복될 수 있다. 겔을 형성하는 상호작용은 모두 물리적 상호작용이며, 공유 결합의 형성 또는 파괴를 수반하지 않는다.
"격리"는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 매트릭스의 내부 공간 내에의 활성제의 유폐 또는 감금이다. 매트릭스 내에의 활성제의 격리는 제제의 독성 효과를 제한하거나, 통제된 방식으로 제제의 작용 시간을 연장시키거나, 유기체 내에서 정확히 정해진 위치에 제제가 방출되도록 하거나, 또는 환경 작용에 대하여 불안정한 제제를 보호할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, "열겔"은 약 5 내지 25 ℃에서 수용액으로서 존재하는 블록 또는 그라프트 공중합체이나, 열겔의 온도가 대략 체온, 일반적으로 인간의 경우 약 37 ℃로 상승하는 경우 그 공중합체는 실질적으로 비수용성인 물질을 형성한다. 열겔의 조성에 따라, 공중합체의 변형은 자발적으로, 약 1 초 미만 내에, 또는 약 1 분 이하 내에 일어날 수 있다. 열겔의 조성에 따라, 열겔은 실질적으로 투명한 용액으로서 존재할 수 있다.
열겔의 한 가지 특별한 이점은 열겔이 투여 시의 불쾌감을 상당히 감소시킬 수 있는 소구경 침을 사용하여 수용성 형태로 투여될 수 있다는 점이다. 또한, 소구경 침을 사용하여 열겔을 투여할 수 있음으로 인해, 대구경 침의 사용 또는 단단한 고안물의 피하 주입이 더 복잡하고 성가시며 피하 주입 또는 수술 시에 곤란이 야기될 수 있고 불필요한 조직 손상 등이 일어날 수도 있는 안 적용에 있어 열겔이 특히 유리해진다.
"치료학적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 동물에 투여되는 경우 그 질환의 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다.
질환을 "치료하는 것" 또는 "치료"에는 질환의 소인이 있을 수 있으나 아직 그 질환의 증상을 경험하거나 나타내지는 않은 동물에 있어 그 질환의 발생을 예방하는 것(예방 치료), 질환을 저해하는 것 (그 진행을 늦추거나 저지하는 것), 질환의 증상 또는 부작용을 경감시키는 것 (완화 치료 포함), 및 질환을 제거하는 것 (질환의 회복을 야기하는 것)이 포함된다. 본 발명에 목적에 따르면, "질환"에는 통증이 포함된다.
"단위체"는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 또는 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 이블록, 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 또는 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 삼블록 쇄의 개개의 단편을 의미하며, 이는 에틸렌글리콜 분자 또는 이의 유도체의 잔기, 다이비닐 에터의 잔기, 및 폴리올의 잔기를 포함한다.
"α-하이드록시산 함유" 단위체는 D 또는 D'가 R4인, 즉 폴리올이 α-하이드록시산 또는 이의 고리형 다이에스터 및 화학식 H0-R4-0H의 다이올로부터 제조되는 단위체를 의미한다. α-하이드록시산 함유 단위체인 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 이블록 또는 삼블록 공중합체의 소부분은 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 가수분해 속도 (또는 생부식성), 및 그에 따라 활성제의 방출 속도에 영향을 미친다.
"아민 함유" 단위체는 다이올이 하나 이상의 아민 작용기를 혼입하여 함유하는 단위체를 의미하며, 이는 D 또는 D'가 R7인 두 유형의 단위체 중 하나이다. 아민 함유 단위체인 폴리아세탈의 소부분은 폴리아세탈 또는 이를 함유하는 블록 공중합체의 가수분해 속도 (또는 생부식성), 및 그에 따른 활성제의 방출 속도의 pH-감도에 영향을 미친다. 개개의 "아민 함유" 단위체와 관련하여, 화학식 HO-R7-OH의 다이올에는 1 또는 2 개의 아민기가 중도 개입된, 탄소 원자 2 내지 20 개, 바람직하게는 탄소 원자 2 내지 10 개의 지방족 다이올, 및 하이드록시기들 사이에 4 내지 20 개, 바람직하게는 4 내지 10 개의 탄소 또는 질소 원자를 가지는 다이(하이드록시)- 또는 비스(하이드록시알킬)-고리형 아민이 포함되는데; 상기 아민기는 2차, 또는 바람직하게는 3차 아민기이다.
"하드형" 및 "소프트형" 단위체는 폴리아세탈의 개개의 단위체를 의미하며, 전체적으로 폴리아세탈에 관련되어 있는 소부분이 폴리아세탈 또는 이를 함유하는 블록 공중합체의 기계-물리적 상태를 결정짓는다. "하드형" 단위체는 D 또는 D'가 R5인 단위체이고, "소프트형" 단위체는 D 또는 D'가 R6인 단위체이다.
"수소 결합" 단위체는 다이올이 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 단위체를 의미하며, 이는 D 또는 D'가 R7인 두 유형의 단위체 중 하나이다. 수소 결합 단위체인 폴리아세탈의 소부분은 폴리아세탈 또는 이를 함유하는 블록 공중합체의 기계-물리적 상태를 결정짓는다.
"운반체" 및 "담체"는 치료학적 또는 기타 생물학적 효과 이외의 이유로 약학 제제 또는 미용 제제와 같은 조성물에 포함되는 성분을 의미한다. 운반체 및 담체에 의해 제공되는 기능에는 대상 부위로 활성제를 운반하는 것, 격리 또는 기타 수단에 의해 활성제에의 접근 속도 또는 그의 방출 속도를 조절하는 것, 및 그 활성이 필요한 영역에의 제제의 적용을 촉진하는 것이 포함된다. 운반체 및 담체의 예에는 마이크로입자, 마이크로스피어, 로드, 및 웨이퍼와 같은 고체; 및 주사 등에 의해, 또는 스패츌라와 같은 도구로 도포함으로써 분산 가능한 반고체가 포함된다.
온도, 시간, 크기 등과 같이 제시된 범위는, 명확하게 기술되지 않는 한 근사값으로 간주되어야 한다.
폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜
폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 이블록 및 삼블록 공중합체는 상기한 바와 같이 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III에 해당한다. 한 양상에서, 상기 이블록 및 삼블록 공중합체는 열겔 이블록 및 삼블록 공중합체이다.
한 양상에서, 본 발명에 유용한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 블록 공중합체의 구조는 화학식 I에서 확인되는 바와 같이 폴리에틸렌글리콜 블록 중 하나로서, 각각의 인접한 다이비닐 에터 잔기 쌍이 1 개의 폴리올, 바람직하게는 다이올의 잔기에 의해 분리되어 있는, 폴리아세탈 블록을 형성하는 다이비닐 에터 잔기를 포함하는 블록이며, 상기 다이비닐 에터 잔기 블록은 폴리에틸렌글리콜 블록에 연결되어 있다. 또 다른 양상에서, 본 발명에 유용한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 블록 공중합체의 구조는 화학식 II에서 확인되는 바와 같이, 폴리에틸렌글리콜 블록에 연결된 다이비닐 에터 잔기 블록, 및 각각의 인접한 다이비닐 에터 잔기 쌍이 1 개의 폴리올, 바람직하게는 다이올의 잔기에 의해 분리되어 있는, 다이비닐 에터 잔기 블록이다. 또 다른 양상에서, 본 발명에 유용한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체의 구조는 화학식 III에서 확인되는 바와 같이, 하나의 폴리에틸렌글리콜 블록, 및 각각의 인접한 다이비닐 에터 잔기 쌍이 1 개의 폴리올, 바람직하게는 다이올의 잔기에 의해 분리되어 있는, 다이비닐 에터 잔기 블록이다.
물의 존재 하에, α-하이드록시산 함유 단위체를 포함하는 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체는 37 ℃의 체온 및 생리적 pH에서 가수분해되어 상응하는 하이드록시산을 생성시킨다. 이어서 그 하이드록시산은 산성 촉매로서 작용하여 외인성 산의 첨가 없이 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체의 가수분해 속도를 조절한다. 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체가 활성제를 포착하는 전달체 또는 매트릭스로 사용되는 경우, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체의 가수분해는 활성제의 방출을 야기한다.
"α-하이드록시산 함유" 단위체의 몰 백분율이 높은 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체일수록 생부식 속도가 높을 것이다. 바람직한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체는 "α-하이드록시산 함유" 단위체의 몰 백분율이 0.01 몰% 이상으로서 약 0.01 내지 약 50 몰%, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 30 몰%, 예컨대 약 0.1 내지 약 25 몰%, 특히는 약 1 내지 약 20 몰%의 범위 내인 것이다. 소기의 조성을 수득하기에 적절한 "α-하이드록시산 함유" 단위체의 몰 백분율은 제형마다 다를 것이다.
본 발명의 화합물로 기술되어 있는 화학식 "-RCH-CH2-O-" 또는 "-OCH2-CHR-"의 치환된 에틸렌 글리콜 단위체 또는 이의 비대칭 유도체는 둘 모두 본 발명의 범위내에 속하는 것이라 간주된다. 본 발명의 화합물은 R기의 성질, 반응물, 및 중합체의 제조를 위한 반응 조건에 따라, 상기 두 단위체를 다양한 비율로 포함할 수 있거나, 한 단위체를 나머지 한 단위체에 비해 우세하게 함유할 수 있거나, 또는 중합체 내에 통계학적 분포의 단위체를 함유할 수 있다. 본 발명의 화학식의 상기 두 단위체 중 하나 또는 나머지 하나에 대해 설명함으로써, 본 발명의 목적은 화합물 또는 중합체가 두 단위체 중 하나만을, 서로 다른 비율의 두 단위체를, 통계학적 분포의 두 단위체를, 또는 한 단일체를 나머지 단위체에 비해 우세하게 포함할 수 있는 것으로 간주된다.
바람직한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체는 하기와 같은 것이다:
폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체의 분자량은 1,000 내지 20,000, 바람직하게는 1,000 내지 10,000, 더욱 바람직하게는 1,000 내지 8,000이고;
m은 2 내지 500 의 정수이고;
u는 3 내지 100 의 정수이고;
R0는 H이고;
R1은 메틸이고;
R은 수소이고;
R3은 C1-C4 알킬이고; 및
D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
R4는 하기와 같음:
Figure 112007077810857-PCT00055
[식에서,
x는 0 내지 10 의 정수이고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077810857-PCT00056
{식에서,
s는 0 내지 10, 특히 1 내지 4 의 정수이고, t는 2 내지 50, 특히 2 내지 10 의 정수이고;
R10 및 R11은 H임}]; 및
R7은 1 또는 2 개의 아민, 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기를 함유하는, 탄소 원자 2 내지 20 개, 바람직하게는 2 내지 10 개의 다이올의 잔기임.
바람직하게는, D 및 D'가 R4인 단위체의 비율은 0.01~50 몰%, 바람직하게는 0.05~30 몰%, 더욱 바람직하게는 0.1~25 몰%이고;
D 및 D'가 R9인 단위체의 비율은 20 % 미만, 바람직하게는 10 % 미만, 특히는 5 % 미만이고; 및
D 및 D'가 R7인 단위체의 비율은 20 % 미만, 바람직하게는 10 % 미만, 특히는 5 % 미만이다.
임의의 이와 같은 바람직함의 존재로써, 바람직함이 충족되지 않은 동일한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 블록 공중합체보다 더 바람직한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 블록 공중합체가 수득되는데, 그 바람직함은 일반적으로 독립적이며, 보다 많은 바람직함이 충족된 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체일수록 일반적으로 보다 적은 바람직함이 충족된 것에 비해 더 바람직한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 블록 공중합체가 된다.
폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 블록 공중합체의 제조
폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 블록 공중합체는, 예컨대 [Contemporary Polymer Chemistry, H. R. Allcock 및 F.W. Lampe, Prentice Hall, Inc. Englewood Cliffs, New Jersey 07632, 1981]에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체는 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에터를 H0-R4-0H, HO-R5-OH, HO-R6-OH, 또는 HO-R7-OH로 정의되는 화학식 HO-D'-OH의 다이올 또는 이의 혼합물을 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112007077810857-PCT00057
[식에서, R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고, D는 상기 정의한 바와 같음];
Figure 112007077810857-PCT00058
[식에서, D, D', R1 및 u는 상기 정의한 바와 같음]. 이어서 화학식 Ib의 다이비닐 에터 화합물을 하기 화학식 Ic의 화합물로 처리하면 소기의 생성물이 형성된다:
Figure 112007077810857-PCT00059
[식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, 및 m은 5 내지 500 의 정수임].
본 발명의 한 특별한 양상에서, 화학식 Ia의 다이비닐 에터의 특정 화합물은 구매할 수 있거나 또는 당업계에 공지된 임의의 적절한 수단에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 변수 D의 성질에 따라, 시판되는 아미노 비닐 에터는 메틸 에스터와 결합하여 화학식 Ia의 다이비닐 에터를 제공할 수 있다. [미국 특허 공개 2002/0082362 A1, Brocchini 등]을 참조하도록 한다. 유사하게는, 하이드록시 비닐 에터 화합물은 시판 중이며, 주쇄 내의 에스터 부분을 이용하여 폴리아세탈 중합체를 제조하는 데 사용될 수 있다. 메틸 에스터는, 예컨대 말로네이트와 같은 에스터, 이미노다이아세테이트와 같은 이민, 및 당업계에 공지된 기타 화합물을 포함할 수 있다. 한 변형예에서는, 대칭성의 비키랄성 메틸 에스터가 합성 전구체로 사용될 수 있다.
다이비닐 에터와 화학식 HO-D'-OH의 화합물 및 화학식 Ic의 화합물의 중합 반응은 무용매계에서 수행될 수 있으나, 바람직하게는 그 반응은 임의로는 할로겐화된, 에터 (고리형 에터 포함), 다이알킬설폭사이드 및 알코올 (바람직하게는 입체 장애가 있는 알코올, 예컨대 2 차 또는 3 차 알코올), 또는 이들 용매의 혼합물일 수 있는 지방족 또는 방향족 탄화수소로부터 선택되는 유기 용매의 존재 하에 일어난다. 바람직한 용매에는 테트라하이드로퓨란 (THF), 다이클로로메탄, 및 톨루엔이 포함된다. 특히 바람직한 용매는 톨루엔이다.
다이올 HO-D'-OH와 화학식 Ia의 화합물의 중합 반응은 일반적으로 산 촉매 작용을 위한 촉매, 예컨대 염산, 황산, 인산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 아세트산, n-부티르산, 트라이플루오로아세트산 또는 옥살산과 같은 적절한 촉매의 존재 하에 수행된다. 바람직한 촉매는 p-톨루엔 설폰산 (p-TSA)이다. 유사하게는, 화학식 Ib의 다이비닐 에터와 화학식 Ic의 화합물의 중합 반응이 또한 상기와 유사한 조건 하에 수행되어 화학식 I의 소기의 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체를 수득시킬 수 있다.
상기 중합 반응은 -10 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 120 ℃, 가장 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 한 양상에서, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 블록 공중합체는 화학식 HO-D'-OH 또는 화학식 HO-D-OH의 두 유형의 다이올의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있으며, 그 혼합물은 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체의 소기의 특징에 기초하여 선택되는 비율로 형성된다. D 또는 D'가 R4인 다이올을 많은 양으로 사용할수록 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 생부식성이 증가하며, R9가 폴리에틸렌옥사이드 부분 또는 알칸인 다이올을 사용하면 중합체가 보다 소프트해지고; D 또는 D'가 R5인 다이올을 많은 양으로 사용할수록 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜이 보다 하드해지고 (따라서 일반적으로는 바람직하지 않으나, 특정 환경에서는 유용할 수 있음); 및 D 또는 D'가 R6인 다이올을 사용하면, 특히 그 다이올이 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방족 다이올인 경우, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜이 보다 소프트해진다. 또한 D 또는 D'가 R7인 다이올을 사용하면 일반적으로 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 인접한 쇄들 사이의 수소 결합으로 인해 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜이 보다 하드해지며, 이는 사용된 나머지 다이올에 따라 바람직할 수도, 또는 바람직하지 않을 수도 있다.
화학식 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH, 및 HO-R7-OH의 다이올은, 당업계에 공지된, 및 예컨대 미국 특허 제4,549,010호 및 제5,968,543호에 기재된 바와 같은 방법에 따라 제조된다. 일부 다이올은 시판 중이다. 폴리아세탈 또는 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 부분을 포함하는 화학식 HO-R4-OH의 다이올은 화학식 HO-R9-OH의 다이올과 락타이드 또는 글리콜라이드와 같은 α-하이드록시산의 고리형 다이에스터 0.5 내지 10 몰당량을 반응시킨 다음, 100~200 ℃에서 약 12 시간 내지 약 48 시간 동안 반응이 진행되도록 함으로써 제조될 수 있다. 이 반응에는 특별한 용매가 필요한 것은 아니나, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, 아세토나이트릴, 피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 및 메틸부틸 에터와 같은 유기 용매가 사용될 수 있다.
적절한 다이비닐 에터와 과량의 적절한 다이올의 반응에 의한 다이올, 특히 화학식 HO-R6-OH의 다이올의 제조는 [Heller 등, J. Polymer Sci, Polymer Letters Ed. 18:293-297 (1980)]에 일반적으로 개시되어 있다. 화학식 HO-R7-OH의 다이올에는 R7이 R'CONR"R' (아마이드), R'CONR"COR' (이미드), R'NR"CONR"R' (요소), 및 R'OCONR"R' (우레탄)인 다이올이 포함되며, 이때 R'는 각각 독립적으로 탄소 원자 2 내지 22 개, 특히 2 내지 10 개, 더욱 특히 2 내지 5 개의 지방족, 방향족, 또는 방향족/지방족 직쇄형 또는 분지쇄형 하이드로카빌, 특히 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬이고, R"는 수소 또는 C1 -6 알킬, 특히 수소 또는 메틸, 더욱 특히 수소이다.
화학식 HO-R7-OH의 몇몇 대표적인 다이올에는 N,N'-비스-(2-하이드록시에틸)-테레프탈아마이드, N,N'-비스-(2-하이드록시에틸)피로멜리틱 다이이미드, 1,1-메틸렌다이(p-페닐렌)비스-[3-(2-하이드록시에틸)요소], N,N'-비스-(2-하이드록시에틸)옥스아마이드, 1,3-비스(2-하이드록시에틸)요소, 3-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)프로피온아마이드, 4-하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)부티르아마이드, 및 비스(2-하이드록시에틸)에틸렌다이카바메이트가 포함된다. 상기 다이올들은 보고된 합성을 통해 당업계에 공지되어 있으며, 시판 중이다. 화학식 HO-(CH2)n-NHCO-(CH2)m-OH (이때, n은 2 내지 6 의 정수이고, m은 2 내지 5 의 정수임)의 대표적인 다이올은, 2-아미노에탄올, 3-아미노프로판올, 4-아미노부탄올, 5-아미노펜탄올, 또는 6-아미노헥산올과 3-프로피오락톤, γ-부티롤락톤, δ-발레로락톤, 또는 ε-카프로락톤의 반응에 의해 제조된다. 화학식 HO-(CH2)n-NHCOO-(CH2)m-OH (이때, n 및 m은 각각 2 내지 6 의 정수임)의 대표적인 다이올은, 상기와 동일한 아미노알코올과 에틸렌 카보네이트와 같은 하기 화학식의 고리형 카보네이트의 반응에 의해 제조된다:
Figure 112007077810857-PCT00060
화학식 HO-A-NHCO-B-CONH-A-OH의 비스-아마이드 다이올은, 임의로는 다이아실 다이할라이드와 같은 활성화된 형태의 이염기산과 2 당량의 하이드록시아민 (또는 아미노 알코올)의 반응에 의해 제조된다. 화학식 H0-R7-0H의 다이올의 다른 제조 방법들이 당업계에 공지되어 있다.
제조되고 나면, 소기의 비율의 화학식 H0-R4-0H의 다이올 및 화학식 HO-R5-OH, HO-R6-OH, 및 H0-R7-0H의 다이올(들)은 다이비닐 에터의 총 몰 수 대 다이올의 총 몰 수의 비율을 1:1 보다 다소 작게 하여 (예컨대, 0.5:1~0.9:1), 주위 온도 하에 적절한 용매 중에서 화학식 Ia의 다이비닐 에터와 혼합된다. 다이비닐 에터와 다이올 간의 축합 반응은, 예컨대 미국 특허 제4,304,767호, 제4,549,010호, 및 제5,968,543호에 기재된 조건 하에 수행되며 당업자에게 널리 공지되어 있는데; 이는 반응물 그 자체의 구조를 보아도 쉽게 식별될 수 있을 것이다. 적절한 용매는 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, 아세토나이트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 및 메틸부틸 에터 등과 같은 비양성자성 용매이다. 이 반응에는 촉매가 필요하다. 적절한 촉매는 피리딘 중 요오드, p-톨루엔설폰산; 살리실산, 루이스산 (예컨대, 삼염화붕소, 삼플루오로화붕소, 삼염화붕소 에테레이트, 삼플루오로화붕소 에테레이트, 옥시염화제2주석, 옥시염화인, 염화아연, 오염화인, 오플루오로화안티몬, 옥토산 제2주석, 염화제2주석, 다이에틸 아연, 및 이들의 혼합물); 및 브뢴스테드산 촉매 (예컨대, 폴리인산, 교차 결합된 폴리스티렌 설폰산, 산성 실리카겔, 및 이들의 혼합물)이다. 일반적인 촉매 사용량은 다이비닐 에터에 대하여 약 0.2 중량%이다. 다이비닐 에터에 대하여 0.005 중량% 내지 약 2.0 중량%와 같이, 보다 적거나 많은 양이 또한 사용될 수 있다. 반응이 종료하면, 당업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 반응물을 정리하고 생성물을 분리할 수 있다. 예컨대, 반응 혼합물을 냉각시킨 후 진공 하에 로토증발에 의해 농축한다. 아울러 농축된 혼합물은 승온에서 진공 하에 건조될 수 있다.
폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜은 또한 유사한 반응 조건 하에, 단 "쇄 정지제" (폴리아세탈 쇄 형성을 종결시키는 시약)의 존재 하에 다이비닐 에터와 선택된 다이올(들)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 쇄 정지제는 C5 -20 알칸올, 특히 C10 -20 알칸올이다. 쇄 정지제는 바람직하게는 다이케텐 아세탈에 대하여 1~20 몰%로 존재한다. 이와 같이 제조된 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜은 저분자량으로서 다이비닐 에터과 다이올만의 반응에 의해 제조된 것에 비해 더 낮은 분자량의 분산물을 가지며, 따라서 본 발명에 특히 적합하다.
대부분의 개시 물질은, 예컨대 Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) 및 Abitec Corporation (Columbus, OH), LIPO Chemicals Inc. (Paterson, NJ), 및 Jarchem Industries, Inc. (Newark, NJ)에 의해 시판 중이다.
공중합체의 형성에 적합한 반응 조건은 폴리아세탈 (PA) 형성에 관하여 널리 공지되어 있는 조건이다. 일반적으로, 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 α-하이드록시산 함유 다이올의 제조에 관하여 상기된 바와 같은 용매들, 및 에터, 특히 THF 중에서 일어난다. 촉매는 원한다면 또는 필요하다면 사용될 수 있고, 폴리아세탈 형성에 관하여 당업계에 공지된 촉매들로부터 선택될 수 있다. 그러한 적절한 촉매에는 요오드/피리딘, 강산, 예컨대 p-톨루엔설폰산; 루이스산, 예컨대 삼염화붕소 에테레이트, 삼플루오로화붕소 에테레이트, 옥시염화주석, 옥시염화인, 염화아연, 오플루오로화인, 오플루오로화안티몬, 염화주석 등; 및 브뢴스테드산, 예컨대 폴리인산, 폴리스티렌설폰산 등이 포함된다. 특히 적절한 촉매는 PTSA이다. 일반적인 촉매 사용량은 다이비닐 에터에 대하여 약 0.2 중량%이나, 0.005 % 내지 2 %의 양이 사용될 수 있다.
본 발명의 블록 공중합체의 생부식성은 다음의 두 가지 요인에 의해 결정되는데: 첫째, 공중합체가 수성 매질 중에 그대로 용해/현탁되는 정도, 즉 공중합체의 용해도; 및 둘째, 공중합체, 또는 보다 정확하게는 PA 블록(들)이 노출 환경에서 분해되는 정도이다. 수성 환경에서의 공중합체의 PA 블록(들)의 분해 속도는 공중합체의 친수성 및 존재한다면 PA 블록(들)의 형성에 사용되는 다이올 혼합물 중 화학식 HO-R-OH의 다이올의 함유 비율이 높을수록 강한 생부식성을 가지는 블록(들) 중의 α-하이드록시산 에스터기의 비율에 의해 결정된다.
본 발명의 블록 공중합체의 용도
본 발명의 블록 공중합체는 활성제 등의 서방형 방출을 위한 운반체와 같은 용도를 비롯하여, 생분해성 중합체가 유용하게 사용되는 임의의 용도 내에서 효용성이 발견되는 동시에, 또한 소수성 및 친수성 블록을 모두 가지는 블록 공중합체로서의 성질로 인해 특별한 이점이 부여되는 용도 내에서 특유의 효용성이 발견되는데, 당업자라면 생분해성 중합체의 용도를 잘 인식할 것이며 당업계의 기술 및 본 개시내용을 고려하여 본 발명의 블록 공중합체를 상기 용도들에 대응시키는 데 어려움이 없을 것이므로, 그러한 용도들에 대해 보다 상세히 다루도록 한다.
종양 표적화를 위한 미셀계
미셀형 전달계로서 유용한 중합체는 친수성 폴리(에틸렌 글리콜) A 블록 및 소수성 폴리아세탈 B 블록을 포함하는 공중합체, 즉 이블록 AB, 또는 삼블록 ABA 또는 BAB를 형성시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 블록 공중합체가 수중에 위치한 경우 (이때, 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 가용성인 반면 폴리아세탈 블록은 불용성임), 블록 공중합체 쇄는 자발적으로 자가 응집하여 미셀형 구조를 형성할 것이다. 그러한 미셀의 유체 역학적 직경은 동적 광산란 (dynamic light scattering)과 같은 방법에 의해 측정될 수 있는데, 약 10-30 nm일 것이다. 정적 (static) 광산란과 같은 방법에 의해 측정될 수 있는 미셀은 수백 개의 중합체 쇄를 함유할 것이다. 그 미셀은 평균 직경 약 100 nm의 입자를 제공하는, 2 차적인 가역적 회합을 수행할 것이다. 이와 같은 미셀은 너무 커서 신장에 의해 배출될 수 없는 반면, 개개의 블록 공중합체는 그렇지 않다. 또한, 폴리아세탈 단편은 생분해성을 띠도록 제조될 수 있으므로, 신장 배출이 용이하게 일어날 것이다.
상기 미셀계의 주요 효용성은 소수성 코어 중에 소수성 약물을 포착하여 가용화시키는 능력에 있다. 상기 포착은 다수의 방법으로 용이하게 수행된다. 그리하여 약물은 미셀 함유 수용액에 첨가되어 단순한 교반, 중온 가열, 또는 초음파 처리에 의해 혼입될 수 있다. 미셀은 여러 소수성 또는 불용성 활성제에 대하여 효율적인 담체이며, 엔도시토시스 공정에 의해 종양 내에 축적되는 항암제용 담체로서 특히 적합하다.
미셀 복합체를 형성할 수 있는 임의의 항암제가 상기 용도에 적합한 한편, 미셀형 종양 표적화에 특히 적합한 항암제는 안트라사이클린 항생물질 (예컨대, 독소루비신, 다우노루비신, 및 에피루비신), 미토마이신 C, 파클리탁셀 및 이의 유사체 (예컨대, 도세탁솔), 백금 유사체 (예컨대, 시스플라틴 및 카보플라틴) 등과 같이 수용성이 낮거나 방향족 함량이 높은 것이다. 기타 제제에는 항암 단백질, 예컨대 네오카지노스타틴, L-아스파라기나아제 등, 및 광역학 치료에 사용되는 광감작제가 포함될 수 있다.
안구/눈 용도:
상기와 같은 본 발명의 공중합체의 조성물은 대상체의 망막 또는 시신경의 손상 치료에 사용될 수 있다. 상기 망막 손상은 시력 감퇴의 결과일 수 있고, 상기 시신경 손상은 녹내장의 결과일 수 있다.
본 발명은 허혈성 또는 저산소성 스트레스, 과도한 안압, 또는 부상으로 인한 손상을 비롯한, 망막 및 시신경 손상의 예방 및/또는 치료에 관하여 상기와 같은 방법 및 공중합체 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 구체적으로 혈관 폐쇄 또는 전방허혈성 시신경병증에 관련된 손상을 치료하는 데 사용될 수 있다. 상기 조성물은 또한 글루타메이트 또는 기타 흥분성 아미노산 또는 펩타이드, 과도한 세포 내 칼슘, 및 자유 라디칼과 같은 세포 독소 또는 신경 독소의 존재로 인해 발생하는 손상의 치료에 유용하다. 특히, 상기 조성물은 가지 및 중심 정맥/동맥 폐쇄, 외상, 부종, 폐쇄각 녹내장, 개방각 녹내장, 노인성 시력 감퇴, 색소성 망막염, 망막 박리, 레이저 요법 관련 손상, 및 외과적 광-유도성 의인성 망막병증에 관련된 손상을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 공중합체 조성물은 안구 손상 또는 질환의 치료를 위한 안구 전달 또는 안구 치료에 사용될 수 있다. 상기 조성물은, 예컨대 cAMP 조절자, 포르스콜린, 아데닐레이트 사이클라아제 활성체, cAMP를 자극하는 대식세포 유래 인자, 대식세포 활성체, 칼슘 이온담체, 막 탈분극, 포스포다이에스테라아제 저해제, 특이적인 포스포다이에스테라아제 IV 저해제, β2-아드레날린 수용체 저해제 또는 혈관활성 장 펩타이드를 비롯한 활성제, 및 온코모둘린을 비롯한 향신경성 인자와 같은 활성제를 포함할 수 있다.
한 양상에서, 본 발명의 조성물은 대상체의 눈에 국소적으로 또는 안내 주입에 의해 투여될 수 있다.
통제형 약물 전달을 위한 생부식성 블록 공중합체 매트릭스
공중합체를 서방형 운반체로서 사용하기 위해서는, 활성제가 공중합체 매트릭스 내로 혼입되거나, 공중합체 캡슐 (또는, 때로는 용어 "마이크로캡슐" 또는 "나노캡슐"이 사용됨) 내에 캡슐화되어야 한다. 생분해성 중합체를 이용한 서방형 투여 형태의 제조 방법은, 당업자가 당업계의 기술 및 본원 개시내용을 참고하여 본 발명의 공중합체를 이용한 서방형 제형물을 제조함에 있어 어려움이 없도록 하기 위해 본원의 "배경기술" 란에 인용된 참고문헌들 및 당업자에게 잘 알려진 기타 문헌들에 논의된 바와 같이, 당업계에 널리 공지되어 있다. 적절한 활성제에는 약학적 또는 약리학적 활성제, 예컨대, 약물 및 약제와 같은 치료제는 물론, 예방제, 진단제, 및 질환의 예방 또는 치료에 유용한 기타 화학약품 또는 물질이 포함된다. 본 발명의 조성물은 특히 인간 및 기타 포유동물의 치료학적 치료에 유용하나, 또한 다른 동물들에게도 유용할 수 있다. 아울러, 본 발명의 서방형 조성물은 또한 미용 및 농업용 제제, 또는 곰팡이 제거제 또는 기타 살충제와 같은 살생물제를 활성제의 장기 방출이 소기되는 환경으로 방출하는 데 사용될 수 있다.
매트릭스 제형물의 경우, 공중합체는 우선 활성제와 혼합된다. 가열 연화 상태의 중합체를 활성제와 혼합한 다음 온도를 낮추어 조성물은 경화시킴으로서 높은 균질성이 수득될 수 있다. 다르게는, 공중합체는 테트라하이드로퓨란, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 에틸아세테이트와 같은 적절한 캐스팅 용매 중에 용해될 수 있고, 이어서 활성제가 공중합체 용액에 분산 또는 용해된 다음, 용매가 증발되면 최종 조성물이 수득된다. 또 다른 방법은 고체 공중합체 물질을 분말화한 다음, 분말 활성제와 혼합하는 것이다. 활성제는 또한 중합 전에 단량체의 혼합물 내로 혼입될 수도 있는데, 단 이는 중합 조건 하에 안정적이고 중합 반응을 방해하지 않아야 한다.
고감도 치료제의 혼입 및 방출을 위한 다른 방법은 그러한 혼입에 알맞은 물리적 특성을 가지는 생부식성 공중합체를 사용하는 것이다. 상기 중합체 조성물은 또한 약학적 허용 가능 주입 주약 (主藥) 중에 현탁된 0.1 μm 내지 1000 μm, 바람직하게는 0.5 μm 내지 200 μm, 더욱 바람직하게는 1 μm 내지 150 μm의 입자로서 피하 또는 근육 내 주사에 의해 주입될 수 있다. 주입용 약물-공중합체 조성물의 현탁에 유용한 액체 운반체에는 등장염 용액 또는 유류 (예컨대, 옥수수유, 면실유, 땅콩유 및 참깨유)가 포함되며, 이들은 원한다면 다른 보조약을 함유할 수 있다.
또 다른 주입 가능 투여 형태는 본 발명의 공중합체와 혼합된 활성제로부터 제조될 수 있다. 상기 투여 형태는 용매와 더불어 또는 용매 없이 주입하여 투여될 수 있다.
주입 또는 이식에 의해 투여된 공중합체 조성물은 체내에서 무독성 및 무반응성 물질로의 생부식을 일으킨다. 중합체 내의 가수분해성 결합의 수를 조절함으로써, 활성제는 소기의 속도로 방출될 수 있다. 또한 상기 공중합체가 활성제 함유 매트릭스를 이루고 있는 본 발명의 공중합체로부터 제조된 임플란트는 공중합체의 생부식성으로 인해 제거될 필요가 없다는 이점을 가진다.
일부 경우에는, 여러 두께의 본 발명의 공중합체로 코팅된 순수 활성제의 코어를 가지는 입자가 활성제의 서방형 전달에 바람직할 수 있다. 활성제의 개개의 입자들의 코팅 또는 캡슐화는 당업자에게 널리 공지되어 있는 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예컨대, 미세 분할된 약물 입자를 공중합체 및 기타 첨가물이 용해 함유되어 있는 용매계 (상기 약물은 불용성을 띰)에 현탁시킨 다음 분사 건조시킬 수 있다. 다르게는, 상기 약물 입자를 회전 팬 또는 유동층 건조기에 넣은 후, 입자 상에 적절한 코팅량이 침착되어 소기의 두께가 수득될 때까지 담체 용매에 용해된 공중합체를 약물 입자 상에 분사할 수 있다. 코팅은 또한 공중합체가 용해 함유된 용매계에 약물 입자를 현탁시킨 후 공중합체가 침전되어 약물 입자 상에 코팅을 형성하도록 하는 비용매를 현탁액에 첨가함으로써 수득될 수 있다.
서방형 방출 조성물의 경우, 활성제는 통제된 시간에 걸쳐 방출될 것이므로 대개 통상의 단일 투여량을 초과하는 양으로 존재한다. 활성제 및 공중합체의 상대적 비율은 치료제 및 소기의 효과에 따라 광범위하게 달라질 수 있다 (예컨대, 0.1 내지 50 중량%).
또한 미용 및 농업용 제제의 서방형 조성물은 본 발명의 공중합체를 이용하여, 상기와 같은 방법들 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다.
고체 공중합체는 또한 여러 정형외과적 용도에 유용하다. 예컨대, 이는 골연골 결손의 복원, 인대 및 힘줄 재건 및 골 대체재를 위한 골절 고착 고안물로서 사용될 수 있다. 아울러, 본 발명의 공중합체가 소기의 수준의 기계-물리적 상태 및 소기의 생부식 속도 둘 모두의 동시 선택을 가능하게 한다는 사실은 또한, 상기 공중합체로 하여금 조직 재생을 위해 세포가 이식에 앞서 생체 외에서 배양될 수 있는 그라프트 또는 스캐폴드로서 우수성을 띠도록 한다. 이러한 접근법을 이용하여 재생될 수 있는 조직에는 뼈, 힘줄, 연골, 인대, 간, 장, 수뇨관 및 피부 조직이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 상기 공중합체는 화상 또는 피부 궤양 환자들에 있어 피부를 재생시키는 데 사용될 수 있다. 연골은 우선 환자 (또는 기증자)로부터 연골 세포를 분리하고, 이를 본 발명의 공중합체로부터 제조된 스캐폴드 상에서 증식되도록 한 후, 환자에게 그 세포를 재이식함으로써 복원될 수 있다.
또한 공중합체 스캐폴드 또는 임플란트는 정형외과적 회복 및 조직 재생을 유도 및/또는 촉진하는 스캐폴드 또는 임플란트 (예컨대, 칼슘 나트륨 메타포스페이트 섬유), 항생물질, 또는 골성장 인자의 기계적 특성을 강화하기 위한 보강제 물질과 같은 기타 생물학적 활성 물질 또는 합성 무기 물질을 함유할 수 있다.
또한 필수적인 것은 아니나, 착색제 및 방부제와 같은 기타 약학적 허용 가능 비활성제가 또한 조성물 내로 혼입될 수 있는 것으로 간주된다.
바람직하게는 그 제형물은 용이하게 주사 또는 주입 가능한데, 이는 용이하게는 국소성 또는 안구용 제형물 용으로 널리 알려진 종류의 통상의 튜브로부터, 무침 주사기로부터, 또는 16 게이지 이하 (예컨대, 16 내지 25 게이지)의 침이 달린 주사기로부터 분배되고, 및 피하, 피내 또는 근육 내로 주입될 수 있음을 의미한다. 상기 제형물은 주사, 주입형 또는 튜브형 디스펜서를 비롯하여 당업계에 공지된 여러 방법을 사용함으로써, 예컨대 피부 또는 상처에 직접 또는 간접적으로 적용될 수 있다.
개방 상처에의 표면 또는 피하 적용을 비롯하여, 주입 또는 임의의 기타 투여 경로에 의한 국소성 적용 또는 투여 이후, 활성제는 서방형 및 통제형 방식으로 조성물로부터 방출된다. 방출 속도는 여러 방법으로 조절 또는 통제되어 소기의 치료학적 효과를 제공할 수 있다. 상기 속도는 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 중 α-하이드록시산 함유 단위체의 몰 백분율을 변경함으로써 증가 또는 감소할 수 있다.
상기 조성물은 또한 안정적이다. 활성제의 방출 속도는 살균을 위한 방사선 요법에 의한 영향을 받지 않는다.
특별 조성물 및 이의 용도
본 발명의 대표적인 조성물, 및 이의 용도에는 다음이 포함된다:
(1) 임의로는 국부적 통증의 장기적 경감 또는 장기간의 신경 차단을 위해, 조성물의 수술 부위로의 침착을 비롯하여, 덱사메타손, 코티손, 하이드로코티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 트리암시놀론과 같은 글루코코르티코스테로이드 등과 조합되는 국부 마취제 함유 조성물. 이 용도에 대하여는 이하에서 추가로 논의된다;
(2) 종양 통제 또는 치료, 및/또는 종양 제거 이후 잔여 종양 세포로부터의 종양 재생 억제를 위한, 종양 또는 종양이 제거되었던 수술 부위로의 주사 또는 주입에 의한 침착에 관한, "활성제" 하에서 상기의 것과 같은 암 화학치료제를 함유하는 조성물;
(3) 발정 동기화 또는 피임을 위한, 플루로게스톤, 메드록시프로게스테론, 노르게스트렐, 노르게스티메이트, 노레틴드론 등과 같은, 프로게스토겐 함유 조성물;
(4) 녹내장 여과 수술에의 종속물로서의, 플루오로우라실 등과 같은 대사길항물 함유 조성물; 시력 감퇴 및 망막 혈관형성의 치료를 위한, 콤브레스타틴과 같은 혈관신생 억제제 함유 조성물; 및 눈에의 안약의 통제형 방출을 위한 기타 조성물;
5) 매일 또는 그밖의 빈번한 주입의 필요성을 피할 수 있도록 그러한 폴리펩타이드의 통제형 전달을 위한, 인슐린, LHRH 길항제 등과 같은 치료학적 폴리펩타이드 (단백질)를 함유하는 조성물
(6) 관절내 적용 또는 주입을 위한, NSAID, 예컨대 이부프로펜, 나프록센, COX-1 또는 COX-2 저해제 등, 또는 글루코코르티코스테로이드와 과 같은 항염제 함유 조성물;
(7) 감염의 예방 또는 치료를 위한, 특히 수술 후 감염을 억제하기 위해 수술 부위 내로, 또는 (예컨대, 상처 내의 이물질로부터의) 감염 억제를 위해 상처 내로 또는 상처 위에의 침착을 위한 항생물질 함유 조성물;
(8) 골형태 발생 단백질과 같은 형태 발생 단백질 함유 조성물;
9) RNA, DNA 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드와 같은 기타 폴리뉴클레오타이드 함유 조성물;
(10) 구토 방지제 함유 조성물;
(11) 백신 중 항원 함유 조성물; 및
(12) 동시 치료학적 용도를 위해 상기 활성제들 중 둘 이상의 조합물을 포함하는 조성물.
통제 방출형 구토 방지제의 전달
본 발명은 또한 5-HT3 길항제의 투여를 포함하는 환자의 구토 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이때 5-HT3 길항제는 다른 약리제에 관련된 메스꺼움 및/또는 구토의 부작용을 최소화한다.
본 발명의 또 다른 양상에서는, 임의로는 하나 이상의 약학적 허용 가능 담체와 함께 HT3 길항제를 포함하는 구토 치료 또는 예방용 약학 조성물이 제공된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "구토"에는 메스꺼움 및 토하기가 포함된다. 본 발명의 주입 가능형 HT3 길항제는 화학요법, 방사선, 독소, 바이러스성 또는 박테리아성 감염, 임신, 전정 장애 (예컨대, 멀미, 현기증, 어지럼증 및 메니에르병), 수술, 편두통, 및 두개내압의 변화에 의해 유도되는 구토를 비롯하여, 급성, 만성 또는 예기성 구토의 치료에 유리하다. 본 발명에 사용되는 HT3 길항제는, 예컨대 암 또는 방사선증의 치료 중에 방사선에 의해 유도되는 구토의 치료; 및 수술 후 메스꺼움 및 토하기의 치료에 특히 유리하다. 본 발명의 주입 가능 형 HT3 길항제는 암 화학요법에 통상 사용되는 것을 비롯한 항종양 (세포독성)제에 의해 유도되는 구토, 및 기타 약리제, 예컨대 요힘빈, MK-912 및 MK-467과 같은 알파-2 아드레날린 수용체 길항제, 및 RS14203, CT-2450 및 롤리프람과 같은 제IV형 고리형 뉴클레오타이드 포스포다이에스테라아제 (PDE4) 저해제에 의해 유도되는 구토의 치료에 유리하다.
화학치료제의 특별한 예는, 예컨대 [D. J. Stewart, Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, ed. J. Kucharczyk 등, CRC Press Inc., Boca Raton, FIa., USA, 1991, pages 177-203]에 의해 기재되어 있으며, 188 페이지를 참조하도록 한다. 통상 사용되는 화학치료제의 예에는 시스플라틴, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민 (질소 머스타드), 스트렙토조신, 사이클로포스파마이드, 카뮤스틴 (BCNU), 로뮤스틴 (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신, 프로카르바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포사이드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신 및 클로람뷰실이 포함된다 ([R. J. Gralle 등, Cancer Treatment Reports, 1984, 68, 163-172] 참조).
다수의 구토 방지제는 통상 산 첨가 염의 형태로 사용되는데, 그럼으로써 수성 주입 매질에의 가용성이 제공되기 때문이다. 그러나 상기 국부적 구토 방지 산 첨가 염 내에 다량의 산이 존재함에 따라 조성물이 보다 빨리 분해되고 구토 방지제가 보다 빨리 방출되므로, 일반적으로 구토 방지제를 자유 염기 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 다르게는, 구토 방지제는 단지 적은 비율로 존재하는 산 첨가 염과 더불어 사용될 수 있다 (원한다면 소량의 산 첨가 염의 첨가로써 증강된 방출을 제공할 수도 있음).
본 발명의 주입 가능형의 구토 방지제는 상기와 같은 방식으로 구토 방지제를 전달체 내로 혼입함으로써 제조된다. 구토 방지제의 농도는 약 0.1~80 중량%, 바람직하게는 약 0.2~60 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5~40 중량%, 가장 바람직하게는 약 1~5 중량%, 예컨대 약 2~3 중량%로 변화할 수 있다. 이어서 조성물은 16~25 게이지 침이 달린 주사기 내에 채워진 후, 가장 효과적인 것으로 결정된 부위 내로 주입된다. 본 발명의 주입 가능형 조성물은 미용성 (slightly-soluble)및 가용성 구토 방지제 둘 모두의 통제 전달에 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 적절한 구토 방지제 종류에는, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론 또는 트로피세트론과 같은 5-HT3 길항제; 메토클로프라마이드 또는 돔페리돈과 같은 도파민 길항제; 스코폴아민과 같은 콜린 억제제; 바클로펜과 같은 GABAB 수용체 작용제; 예컨대 WO 97/49710에 기재된 바와 같은 NKl 수용체 길항제; 또는 WO 99/67245에 기재된 바와 같은 GABAAα2 및/또는 α3 수용체 작용제가 포함된다. 본 발명에 사용되는 5-HT3 길항제는 또한 당업계에 공지된 기타 구토 방지제의 사용에 관련된 구토의 치료 또는 예방에 유용하다.
한 특별한 양상에서, 본 발명에 관한 용도의 기타 적절한 구토 방지제의 종류에는, 예를 들어, 예컨대 클로니딘, 아프라클로니딘, 파라-암모클롬딘, 브리모니딘, 나파졸린, 옥시메타졸린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 데토미딘, 메데토미딘, 덱스메데토미딘, B-HT 920, B-HIT 933, 자일라진, 릴메니딘, 구아나벤즈, 구안파신, 라베탈롤, 페닐에프린, 메펜터민, 메타라미놀, 메톡스아민 및 자일라진을 비롯한 알파-2 아드레날린 수용체 작용제가 포함된다.
기재한 바와 같이, 본 발명에 사용되는 화합물 또는 제제는 또한 5-HT3 길항제, 도파민 길항제, 콜린 억제제, GABAB 수용체 작용제, NK1 수용체 길항제, 및 GABAAα2 및/또는 α3 수용체 작용제와 같이, 당업계에 공지된 또 다른 구토 방지제들에 관련된 구토의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 단일 제제 또는 조합물로서의 구토 방지제는, 독립적으로 염 또는 염들 또는 제제와 제제의 염의 혼합물의 형태로서 사용될 수 있다. 본 발명의 용도에 관한 화합물의 적절한 약학적 허용 가능 염에는, 예컨대 그 화합물 용액과 염산, 요오드산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 황산 등과 같은 약학적 허용 가능 무독성 산의 용액을 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 첨가 염이 포함된다. 아민기의 염은 또한 아미노 질소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬기를 운반하는 4 차 암모늄염을 포함할 수 있다. 상기 화합물이 산성기, 예컨대 카복실산기를 운반함에 따라, 본 발명은 또한 그의 염, 바람직하게는 그의 무독성 약학적 허용 가능 염, 예컨대 그의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염에 관련된다.
또한 본원에는 안구 치료를 필요로 하는 환자에게 그러한 치료를 제공하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 상기한 바와 같은 공중합체 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 이때 그 조성물은 치료학적 양의 안구 치료용 활성제를 포함한다. 또한 상기한 바와 같은 공중합체 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 망막 또는 시신경 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에 있어서의 그러한 손상 치료 방법이 제공되는데, 상기 조성물은 치료학적 유효량의 cAMP 조절자, 포르스콜린, 아데닐레이트 사이클라아제 활성체, cAMP를 자극하는 대식세포 유래 인자, 대식세포 활성체, 칼슘 이온담체, 막 탈분극, 포스포다이에스테라아제 저해제, 특이적인 포스포다이에스테라아제 IV 저해제, β2-아드레날린 수용체 저해제 또는 혈관활성 장 펩타이드, 및 향신경성 인자를 추가로 포함한다. 상기 방법의 한 양상에서, 망막의 손상은 시력 감퇴의 결과이다.
주입에 의한 통제 방출형 국부 마취제의 전달
국부 마취제는 일시적인 신경 전도 장애를 유도하고 수분 내지 수시간 지속되는 통증 경감을 제공한다. 이는 수술 절차, 치아 촉진 (觸診) 또는 상해에 있어 통증을 방지하는 데 자주 사용된다.
합성 국부 마취제는 두 가지 군, 즉 미용성 화합물과 가용성 화합물로 나누어질 수 있다. 통상적으로, 가용성 국부 마취제는 국소적으로 및 주입에 의해 적용될 수 있고, 미용성 국부 마취제는 표면 적용에만 사용된다. 통상 주입에 의해 투여되는 국부 마취제는 또한 두 가지 군, 즉 에스터 및 비에스터로 나누어질 수 있다. 에스터에는 (1) 벤조산 에스터 (피페로카인, 메프릴카인 및 이소부카인); (2) 파라-아미노벤조산 에스터 (프로카인, 테트라카인, 부테타민, 프로폭시카인, 클로로프로카인); (3) 메타-아미노벤조산 에스터 (메타부테타민, 프리마카인); 및 (4) 파라-에톡시벤조산 에스터 (파레톡시카인)가 포함된다. 비에스터는 부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 피로카인 및 프릴로카인을 비롯한 아닐라이드 (아마이드 또는 비에스터)이다.
다수의 국부 마취제는 통상 산 첨가 염의 형태로 사용되는데, 이로써 수성 주입 매질에의 가용성이 제공되기 때문이다. 그러나 그러한 국부 마취 산 첨가 염 내에 산이 다량 존재함에 따라 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜이 보다 빨리 분해되고 국부 마취제가 보다 빨리 방출되므로, 일반적으로 국부 마취제는 자유 염기 형태로, 또는 단지 적은 존재비의 산 첨가 염과 더불어 사용되는 것이 바람직하다 (원한다면 소량의 산 첨가 염의 첨가로써 증강된 방출을 제공할 수 있음).
국부 마취제의 작용 지속 시간은 신경 조직에 실제 접촉 중인 시간에 비례하므로, 본 발명의 주입 가능형 전달계는 긴 시간 동안 신경에의 마취제의 국재성을 유지시켜 마취제의 효능을 상당히 연장시킬 수 있다.
[Berde 등, 미국 특허 제6,046,187호] 및 관련 특허를 비롯하여 많은 문헌들은 글루코코르티코스테로이드의 공투여가 국부 마취제, 특히 통제 방출형 국부 마취제; 및 국부 마취제 및 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 제형물의 효능을 연장 또는 강화시킬 수 있으며, 통제 방출형 국부 마취에 관한 그의 용도가 본 발명의 범위에 속한다고 제안해 왔다.
PEG-폴리아세탈 블록 공중합체의 제조를 위한 일반 반응식:
Figure 112007077810857-PCT00061
폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 제조
이하의 합성은 대표적인 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 제조를 예증하는 것이다. 개시 물질들은 시판되거나, 또는 상기 절들 및 미국 특허 제4,549,010호 및 제5,968,543호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 분해성 블록 중합체의 제조는 다이올의 원천으로서 다이비닐 에터 및 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)을 사용하는 상기의 일반 절차로써 설명될 수 있다. 그러나 저분자량 또는 고분자량의 PEG를 비롯하여 기타 다이올이 또한 본 발명의 실시에 적합하다는 것은 당업자에 의해 인식되어 있을 것이다.
폴리(에틸렌 글리콜) (분자량 3,400 g/몰인 PEG를 사용하였음)과 시판 중인 트라이에틸렌 글리콜 다이비닐 에터의 반응. 다이올로는 PEG를 선택하였는데, 이는 일반적으로 약물규제당국자회의에 의해 일반적으로 안전한 것으로 인식되며 (GRAS: generally recognized as safe) 약학 제형물로 널리 사용되기 때문이다. 예비 실험에 있어 비기능화된 다이비닐 에터, 및 트라이에틸렌 글리콜 다이비닐 에터는 (리소좀 분해에 필요한) 적절한 분해 프로파일을 확인하고 체외에서 생체 적합성을 확인하기 위해 사용하였다. 당업자에 의하면 본 발명의 분해성 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 중합체는 또한 기능화된 개시 물질로부터도 제조될 수 있는 것으로 간주될 것이다. 예컨대, 기능화된 다이비닐 에터는 본 발명의 분해성 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 중합체의 제조에 있어 개시 물질로서 사용될 수 있다. 각 경우에서, m은 PEG 분자의 정해진 분자량 Mn을 나타내는 정수이다.
실시예 1: PEO-폴리아세탈 블록 공중합체의 제조
Fmoc -보호 2-아미노에탄올 을 다음과 같이 합성하였다: 2-아미노에탄올 1 g (0.016 mol)을 10 % Na2CO3 용액 25 ml에 용해하였다. 다이옥산 5 ml를 첨가한 후, 그 혼합물을 빙욕 중에서 교반하였다. 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (Fmoc-Cl) 5.5 g (0.021 mol)을 다이옥산 12 ml에 용해한 후, 상기 용액을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 100 ml를 첨가한 후, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 수합하여 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 여과 및 증발시킨 후, 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재침전시키고 진공 하에 건조시켰다.
PEO-폴리아세탈-PEO의 ABA 블록 공중합체의 합성을 다음과 같이 수행하였다:
제1단계 : 건조 박스 내에서 반응을 수행하였다. 1,4-사이클로헥실다이메탄올 다이비닐 에터 2 g (0.010 mol) 및 1,4-사이클로헥산다이메탄올 1.47 g (0.0102 mol)을 테트라하이드로퓨란 10 ml에 용해하였다. p-톨루엔설폰산 용액 (테트라하이드로퓨란 중 2 %) 0.31 ml를 첨가한 후, 그 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 1,4-사이클로헥실다이메탄올 다이비닐 에터 0.3 g (0.0017 mol)을 첨가하고, 그 용액을 30 분 동안 추가로 교반하였다.
제2단계 : Fmoc-보호 2-아미노에탄올 0.45 g (0.0017 mol)을 첨가한 후, 그 용액을 1 시간 동안 추가로 교반하였다.
제3단계 : 건조 박스에서 플라스크를 꺼낸 후, 산성 촉매의 중화를 위해 다이아이소프로필 에틸아민을 수 방울 적가하였다. 그 용액을 테트라하이드로퓨란 30 ml로 희석한 후, 피페리딘 8 ml를 첨가하였다. 탈보호 단계를 30 분 동안 수행한 후, 테트라하이드로퓨란 (MW 컷오프 1000인 막) 중에서 24 시간 동안 투석시켰다. 용매 일부를 증발시킨 후 농축된 용액을 메탄올 중에서 침전시켰다. 폴리아세탈은 벌꿀과 유사한 생성물이었다. 메탄올을 디캔팅한 후, 중합체를 진공 하에 건조시켰다.
제4단계 : 중합체 2 g을 테트라하이드로퓨란 20 ml에 용해하였다. PEG-N-숙신이미딜 카보네이트 (아미노기의 함량에 대해 2 배 몰 초과)를 최소량의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 상기 용액에 첨가하였다. N-메틸모폴린을 수 방울 적가한 후, 그 용액을 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 그 용액을 물에 적가한 후, 물 (MW 컷오프는 PEG-SC의 분자량에 따라 달라짐 - 1000, 2000 또는 5000)에 대하여 24 시간 동안 투석시켰다. 동결건조에 의해 최종 생성물을 회수하였다.
ABA 공중합체의 특징은 표 2 에 제시되어 있다.
표 2. PEO-폴리아세탈-PEO 블록 공중합체의 특징
Figure 112007077810857-PCT00062
유사한 방법에 의해, 화학식 I, II 및 III의 다른 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 및/또는 화학식 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH, 및 HO-R7-OH의 다른 다이올을 함유하는 것들을 제조하였다.
실시예 2: 실시예 1의 28 중량% PEO-폴리아세탈-PEO 삼블록 공중합체 수용액을 제조하였다. 구토 방지제인 온단세트론을 이러한 삼블록 공중합체 수용액에 현탁시켜 최종 농도가 5 mg/ml가 되도록 하였다. 그 조성물 약 2 ml를 37 ℃로 평형 유지된 시계접시에 올려 놓았다. 조성물이 곧 겔화되어 시계접시에 부착되면, 이를 pH 7.4, 37 ℃의 10 mM 포스페이트 완충 염수에 직접 넣고, UV 검출 및 기울기 용리를 이용한 역상 HPLC (TFA/아세토나이트릴/물 이동상)에 의해 겔로부터의 인슐인의 방출 동역학을 모니터링하였다. 온단세트론을 약 1 주일 동안 지속적으로 방출시켰다. 장기간의 단백질 및 펩타이드의 통제 전달에 있어 삼블록 공중합체 열겔의 효용성은 본원 [실시예]에 명백히 입증 및 설명되어 있다.
실시예 3: 실시예 1 의 삼블록 공중합체의 23 중량% 수용액에 충분한 파클리탁셀을 첨가하여 약 2.0 mg/ml의 약물을 수득하였다. 상기 용액 시료 2 ml를 시계접시에 올려 놓고 37 ℃에서 평형을 맞추었다. 상기 온도는 공중합체의 겔화 온도보다 높으므로, 시계접시 상에 겔이 형성되었다. 37 ℃에서 평형 유지된 2.4 중량% Tween-80 및 4 중량% Cremophor EL 함유 PBS (pH 7.4) 150 ml로 이루어진 방출 매질이 담긴 200 ml 비커 안에 상기 시계접시를 넣었다. 비커 내 용액을 교반한 후, 비커 상부를 밀봉하여 증발을 방지하였다. 응집물 전체를 37 ℃의 인큐베이터에 넣었다. 방출 연구를 3 회 수행하였다. 서로 다른 시간에 방출 매질을 5 ml씩 분취하여 온단세트론에 대하여 분석하였다. 각각의 분취액 제거 후에는 PBS 용액을 신선한 PBS로 교체하였다. 1, 2, 4, 8, 18, 및 24 시간째에, 및 그 이후에는 24 시간 간격으로 시료를 수합하여, HPLC로 분석하였 다. 겔로부터의 온단세트론의 방출 프로파일을 측정하였다. 겔 제형물은 약 50 일 동안 파클리탁셀의 방출에 대하여 우수한 통제를 제공하였다.
유사한 방식으로, 기타 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 및 화학식 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH, 및 HO-R7-OH의 다른 다이올을 함유하는 것들, 및 다른 활성제를, 및/또는 서로 다른 비율로 함유하는 다른 조성물들을 제조하였다.
실시예 4: 약학 조성물의 방출 프로파일
실시예 2 의 조성물을 칭량하여 스크류 캡이 달린 병에 담았다. 5O mM PBS (pH 7.4) 100 mL를 각 병에 첨가하였다. 시험병을 37 ℃ 인큐베이터로 옮긴 후, 회전 진탕기 (rotor shaker) (36 rpm) 상부에 넣었다. 여러 시간점에, 인큐베이터에서 병을 꺼낸 후 시료 약 5 mL를 취하여 263 nm에서의 HPLC로 부피바카인 함량에 대하여 분석하였다. 잔여 부피의 완충액을 제거한 후 신선한 완충액 100 mL로 교체하였다.
상기 시험 결과에 따르면 본 발명의 약학 조성물은 조성물의 방출 속도가 여러 방식으로 조정 및 통제될 수 있다는 이점을 가지는 것으로 나타났다. 방출 속도는 미국 특허 제5,968,543호에 개시된 바와 같이 중합체 중의 α-하이드록시산 함유 단위체의 몰 백분율을 변경함으로써 소기의 치료 효과를 수득할 수 있도록 조정될 수 있다.
진동 기술을 사용하는 유동학에 의해 상 전이를 측정함으로써 보관 (탄성) 계수 G' 및 손실 (점성) 계수 G"의 변화를 온도 및 PBS 완충액 중 농도의 함수로서 측정하였다. 진동수 30 Hz, 긴장율 3~20 % 및 온도 범위 15~80 ℃에서 직경 4 cm의 평행 플레이트가 달린 유량계 CSL2-500 (TA Instruments)를 사용하였다.
설명을 위해 우선적으로 상기를 제공하였다. 분자 구조, 전달체 또는 약학 조성물 중 여러 성분들의 비율, 제조 방법 및 본원에 기재된 본 발명의 기타 요소들이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않은 한 여러 방식에 따라 추가적으로 개질되거나 치환될 수도 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 예컨대, 본원에서 상기 설명된 바와 같은 특정 투여량 이외의 유효 투여량은, 상기의 본 발명의 화합물을 이용하여 임의의 징후에 관하여 포유류를 치료한다는 점에서 변형의 결과로서 응용 가능할 수 있다. 유사하게는, 관찰되는 특이적인 약리 반응은 사용되는 제형물 유형 및 투여 방식뿐만 아니라 선택되는 특정 활성 화합물에 따라 또는 약학적 담체의 존재 여부에 따라 달라질 수 있으며, 그에 따라 예상되는 결과의 변화 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실시에 준하여 고려된다. 따라서, 본 발명은 이하의 청구의 범위에 의해 정의되어야 하며 그러한 청구항은 합당한 한 폭넓게 해석되어야 하는 것으로 간주된다.

Claims (64)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 삼블록 공중합체:
    Figure 112007077810857-PCT00063
    Figure 112007077810857-PCT00064
    [식에서,
    m은 2 내지 500 의 정수이고;
    u는 3 내지 100 의 정수이고;
    R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
    D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
    R4는 하기와 같음:
    Figure 112007077810857-PCT00065
    {식에서,
    x는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R9는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00066
    (식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
    s는 0 내지 30 의 정수이고.
    t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
    R5는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00067
    {식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
    R6은 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00068
    {식에서,
    x'는 0 내지 30 의 정수이고;
    y는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
    R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔 기, 또는
    (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임].
  2. 제 1 항에 있어서, R이 H인 공중합체.
  3. 제 2 항에 있어서, m이 50 내지 250 의 정수인 공중합체.
  4. 제 2 항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸이고, R이 H인 공중합체.
  5. 제 2 항에 있어서, D가 R5이며 R5가 1,4-사이클로헥산다이메틸렌인 공중합체.
  6. 제 1 항에 있어서, D'가 R4인 단위체를 0.1 몰% 이상 포함하는 공중합체.
  7. 제 6 항에 있어서, D'가 R4인 단위체를 약 0.5~50 몰% 포함하는 공중합체.
  8. 제 7 항에 있어서, D'가 R4인 단위체를 약 1~30 몰% 포함하는 공중합체.
  9. 제 1 항에 있어서, x가 1 내지 2 인 공중합체.
  10. 제 1 항에 있어서, R8이 수소 또는 메틸인 공중합체.
  11. 제 1 항에 있어서, R9가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-인 공중합체.
  12. 제 1 항에 있어서, D'가 R5이며 R5가 1,4-사이클로헥산다이메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, m은 50 내지 250 의 정수인 공중합체.
  13. 하기 화학식 I의 공중합체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에터를 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH, 또는 HO-R7-OH로 정의되는 화학식 HO-D'-OH의 다이올, 또는 이들의 혼합물과 함께 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 형성시키는 것을 포함하고, 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물과 반응하는 방법:
    Figure 112007077810857-PCT00069
    [식에서,
    m은 2 내지 500 의 정수이고;
    u는 3 내지 100 의 정수이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
    D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
    R4는 하기와 같음:
    Figure 112007077810857-PCT00070
    {식에서,
    x는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R9는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00071
    (식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
    s는 0 내지 30 의 정수이고.
    t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
    R5는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00072
    {식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
    R6은 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00073
    {식에서,
    x'는 0 내지 30 의 정수이고;
    y는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
    R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는
    (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
    Figure 112007077810857-PCT00074
    [식에서, R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및 D는 상기 정의한 바와 같음];
    Figure 112007077810857-PCT00075
    [식에서, D, D', R1 및 u는 상기 정의한 바와 같음];
    Figure 112007077810857-PCT00076
    [식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
    m은 2 내지 500 의 정수임].
  14. 하기의 (a)와 (b) 및 (c)와의 반응 생성물인 공중합체:
    Figure 112007077810857-PCT00077
    [식에서,
    R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
    R4는 하기와 같음:
    Figure 112007077810857-PCT00078
    {식에서,
    x는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R9는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00079
    (식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
    s는 0 내지 30 의 정수이고,
    t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
    R5는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00080
    {식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
    R6은 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00081
    {식에서,
    x'는 0 내지 30 의 정수이고;
    y는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
    R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는
    (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
    (b) 화학식 HO-D'-OH (이때, D'는 상기 정의한 바와 같음)의 폴리올 또는 폴리올의 혼합물; 및
    (c) 하기 화학식 Ic의 화합물:
    Figure 112007077810857-PCT00082
    [식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
    m은 2 내지 500 의 정수임].
  15. 제 14 항에 있어서, 하나 이상의 폴리올이 2 개 초과의 하이드록시 작용기를 가지는 폴리올인 공중합체.
  16. 제 1 항의 공중합체를 포함하는, 정형외과적 회복 또는 조직 재생용 고안물.
  17. 하기를 포함하는 약학 조성물:
    (a) 활성제; 및
    (b) 운반체로서, 제 1 항의 공중합체.
  18. 제 17 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 1 중량% 내지 60 중량%인 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 5 중량% 내지 30 중량%인 약 학 조성물.
  20. 제 17 항에 있어서, 활성제가 항감염약, 곰팡이 제거제, 스테로이드, 치료학적 폴리펩타이드, 항염제, 암 화학치료제, 마취약, 구토 방지제, 국부 마취제, 혈관신생 억제제, 백신, 항원, RNA, DNA, 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 및 이들의 조합물로부터 선택되는 약학 조성물.
  21. 제 17 항에 있어서, 활성제가 치료학적 폴리펩타이드인 약학 조성물.
  22. 제 17 항에 있어서, 활성제가 혈관신생 억제제, 암 화학치료제, 항생물질, 및 항염제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  23. 포유동물의 부위에 제 20 항의 약학적 허용 가능 조성물의 형태로 치료학적 유효량의 국부 마취제를 투여하는 것을 포함하는, 해당 부위의 국부적 통증의 예방 또는 경감 방법.
  24. 하기 화학식 II의 공중합체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 IIa의 다이비닐 에터를 화학식 HO-(CH2-CHR)m-OH (이때, R은 H 또는 C1-C4 알킬임)의 다이올과 함께 반응시켜 하기 화학식 IIb의 화합물을 형성한 다음, 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에 터 및 하기 화학식 IIc의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112007077810857-PCT00083
    [식에서,
    m은 2 내지 500 의 정수이고;
    u는 3 내지 100 의 정수이고;
    R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
    D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
    R4는 하기와 같음:
    Figure 112007077810857-PCT00084
    {식에서,
    x는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R9는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00085
    (식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
    s는 0 내지 30 의 정수이고,
    t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
    R5는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00086
    {식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
    R6은 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00087
    {식에서,
    x'는 0 내지 30 의 정수이고;
    y는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
    R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는
    (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
    Figure 112007077810857-PCT00088
    [식에서, R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및 D는 상기 정의한 바와 같음];
    Figure 112007077810857-PCT00089
    [식에서, D, R, R0, R1 및 m은 상기 정의한 바와 같음];
    Figure 112007077810857-PCT00090
    [식에서, R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및 D는 상기 정의한 바와 같음];
    Figure 112007077810857-PCT00091
    [식에서, D'는 상기 정의한 바와 같음].
  25. 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에터와, 화학식 HO-(CH2-(CH2)z-CHR)m-OH (이때, z는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, R은 H 또는 C1-C4 알킬임)의 다이올 및 하기 화학식 IIc의 화합물과의 반응 생성물인 공중합체:
    Figure 112007077810857-PCT00092
    [식에서, R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및
    D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨 (이때, 상기 다이비닐 에터는 폴리올, 또는 총 폴리올 함량의 0.1 몰% 이상이 화학식 HO-D-OH의 다이올인 폴리올 혼합물 유래임):
    R4는 하기와 같음:
    Figure 112007077810857-PCT00093
    {식에서,
    x는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R9는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00094
    (식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
    s는 0 내지 30 의 정수이고,
    t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
    R5는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00095
    {식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
    R6은 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00096
    {식에서,
    x'는 0 내지 30 의 정수이고;
    y는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
    R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는
    (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
    Figure 112007077810857-PCT00097
    [식에서, 화학식 IIc는 다이올, 폴리올, 또는 총 폴리올 함량의 0.1 몰%가 화학식 IIc의 다이올인 폴리올 혼합물이고, 및 D'는 상기 정의한 바와 같음].
  26. 제 25 항에 있어서, 하나 이상의 폴리올이 2 개 초과의 하이드록시 작용기를 가지는 폴리올인 공중합체.
  27. 하기 화학식 III의 이블록 공중합체:
    Figure 112007077810857-PCT00098
    [식에서,
    m은 2 내지 500 의 정수이고;
    u는 3 내지 100 의 정수이고;
    R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
    D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
    R4는 하기와 같음:
    Figure 112007077810857-PCT00099
    {식에서,
    x는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R9는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00100
    (식에서,
    m'는 1 내지 6 의 정수이고,
    s는 0 내지 30 의 정수이고,
    t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
    R5는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00101
    {식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
    R6은 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00102
    {식에서,
    x'는 0 내지 30 의 정수이고;
    y는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
    R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는
    (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임].
  28. 제 27 항에 있어서, R이 H인 공중합체.
  29. 제 28 항에 있어서, m이 50 내지 250 의 정수인 공중합체.
  30. 제 28 항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸이고, R이 H인 공중합체.
  31. 제 28 항에 있어서, D가 R5이며 R5이 1,4-사이클로헥산다이메틸렌인 공중합체.
  32. 제 27 항에 있어서, D'가 R4인 단위체를 0.1 몰% 이상 포함하는 공중합체.
  33. 제 32 항에 있어서, D'가 R4인 단위체를 약 0.5~50 몰% 포함하는 공중합체.
  34. 제 33 항에 있어서, D'가 R4인 단위체를 약 1~30 몰% 포함하는 공중합체.
  35. 제 27 항에 있어서, D'가 R4이고 x가 1 내지 2 인 공중합체.
  36. 제 27 항에 있어서, R8이 수소 또는 메틸인 공중합체.
  37. 제 27 항에 있어서, R9가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-인 공중합체.
  38. 제 27 항에 있어서, D'가 R5이며 R5가 1,4-사이클로헥산다이메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, m이 50 내지 250 의 정수인 공중합체.
  39. 하기 화학식 III의 공중합체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에터를 화학식 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH, 또는 HO-R7-OH로 정의되는 화학식 HO-D'-OH의 다이올, 또는 이들의 혼합물과 함께 반응시켜 하기 화학식 IIIb의 화합물을 형성시키는 것을 포함하고, 화학식 IIIb의 화합물은 하기 화학식 IIIc의 화합물과 반응하는 방법:
    Figure 112007077810857-PCT00103
    [식에서,
    m은 2 내지 500 의 정수이고;
    u는 3 내지 100 의 정수이고;
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
    D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
    R4는 하기와 같음:
    Figure 112007077810857-PCT00104
    {식에서,
    x는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R9는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00105
    (식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
    s는 0 내지 30 의 정수이고,
    t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
    R5는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00106
    {식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
    R6은 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00107
    {식에서,
    x'는 0 내지 30 의 정수이고;
    y는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
    R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는
    (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
    Figure 112007077810857-PCT00108
    [식에서, R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고; 및 D는 상기 정의한 바와 같음];
    Figure 112007077810857-PCT00109
    [식에서, D, D', R, R1 및 u는 상기 정의한 바와 같음];
    Figure 112007077810857-PCT00110
    [식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
    m은 2 내지 500 의 정수임].
  40. 하기의 (a)와 (b) 및 (c)와의 반응 생성물인 공중합체:
    (a) 하기 화학식 Ia의 다이비닐 에터:
    Figure 112007077810857-PCT00111
    [식에서,
    R0는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    D 및 D'는 각각 독립적으로 하기의 R4, R5, R6, 및 R7로부터 선택됨:
    R4는 하기와 같음:
    Figure 112007077810857-PCT00112
    {식에서,
    x는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R9는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00113
    (식에서, m'는 1 내지 6 의 정수이고,
    s는 0 내지 30 의 정수이고,
    t는 1 내지 200 의 정수이고, 및
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)};
    R5는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00114
    {식에서, m'는 1 내지 6 의 정수임};
    R6은 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077810857-PCT00115
    {식에서,
    x'는 0 내지 30 의 정수이고;
    y는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    R15는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 함께 C3-C10 알킬렌임}; 및
    R7은 (i) 하나 이상의 아민 작용기가 그 안에 혼입되어 함유된 다이올의 잔기, 또는
    (ii) 아마이드, 이미드, 요소, 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기를 함유하는 다이올의 잔기임];
    (b) 화학식 HO-D'-OH (이때, D'는 상기 정의한 바와 같음)의 폴리올 또는 폴리올의 혼합물; 및
    (c) 하기 화학식 IIIc의 화합물:
    Figure 112007077810857-PCT00116
    [식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 및
    m은 2 내지 500 의 정수임].
  41. 제 40 항에 있어서, 하나 이상의 폴리올이 2 개 초과의 하이드록시 작용기를 가지는 폴리올인 공중합체.
  42. 제 27 항의 공중합체를 포함하는, 정형외과적 회복 또는 조직 재생용 고안물.
  43. 하기를 포함하는 약학 조성물:
    (a) 활성제; 및
    (b) 운반체로서, 제 27 항의 공중합체.
  44. 제 27 항의 공중합체를 포함하는 약물 담체 내에 물리적으로 포착되나 그에 공유적으로 결합되지는 않는 활성제를 포함하는, 소수성 또는 불수용성 활성제의 전달을 위한 미셀형 약학 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서, 활성제가 항암제인 조성물.
  46. 제 27 항의 공중합체를 포함하는 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 서방형 방출을 위한 조성물.
  47. 제 1 항의 화학식 II의 공중합체를 포함하는, 정형외과적 회복 또는 조직 재생용 고안물.
  48. 하기를 포함하는 약학 조성물:
    (a) 활성제; 및
    (b) 운반체로서, 제 1 항의 화학식 II의 공중합체.
  49. 제 43 항 또는 제 48 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 1 중량% 내지 60 중량%인 약학 조성물.
  50. 제 43 항 또는 제 49 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 5 중량% 내지 30 중량%인 약학 조성물.
  51. 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서, 활성제가 항감염약, 곰팡이 제거제, 스테로이드, 치료학적 폴리펩타이드, 항염제, 암 화학치료제, 마취약, 구토 방지제, 국부 마취제, 혈관신생 억제제, 백신, 항원, RNA, DNA, 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 및 이들의 조합물로부터 선택되는 약학 조성물.
  52. 제 49 항에 있어서, 활성제가 혈관신생 억제제인 약학 조성물.
  53. 제 47 항 또는 제 49 항에 있어서, 활성제가 암 화학치료제, 항생물질 및 항염제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  54. 제 17 항, 제 43 항 또는 제 48 항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 형태로 치료학적 유효량의 활성제를 국부 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 통제형 방출 국부 투여에 의해 치료 가능한 질환 상태의 치료 방법.
  55. 안구 치료가 필요한 환자에게 그러한 치료를 제공하는 방법으로서, 치료학적 양의 안구 치료용 활성제를 포함하는, 제 17 항, 제 43 항 또는 제 48 항 중 어느 한 항의 공중합체 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  56. 망막 또는 시신경 손상의 치료가 필요한 대상체에 있어서의 그러한 손상 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 cAMP 조절자, 포르스콜린, 아데닐레이트 사이클라아제 활성체, cAMP를 자극하는 대식세포 유래 인자, 대식세포 활성체, 칼슘 이온담체, 막 탈분극, 포스포다이에스테라아제 저해제, 특이적인 포스포다이에스테라아제 IV 저해제, β2-아드레날린 수용체 저해제 또는 혈관활성 장 펩타이드, 및 향신경성 인자를 포함하는, 제 17 항, 제 43 항 또는 제 48 항 중 어느 한 항의 공중합 체 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 망막 손상이 시력 감퇴의 결과인 방법.
  58. 제 1 항의 공중합체를 포함하는 약물 담체 내에 물리적으로 포착되나 공유적으로 결합되지는 않는 활성제를 포함하는, 소수성 또는 불수용성 활성제의 전달을 위한 미셀형 약학 조성물.
  59. 제 25 항 또는 제 58 항에 있어서, 활성제가 항암제인 조성물.
  60. 제 1 항의 공중합체를 포함하는 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 서방형 방출을 위한 조성물.
  61. 하기를 포함하는 약학 조성물:
    (a) 활성제; 및
    (b) 운반체로서, 제 27 항의 공중합체.
  62. 제 17 항, 제 43 항, 제 48 항, 또는 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 임의로는 하나 이상의 영양상 또는 식이요법상 보충물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  63. 제 17 항, 제 43 항, 제 48 항 또는 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 하나 이상의 영양상 또는 식이요법상 보충물인 약학 조성물.
  64. 제 62 항 또는 제 63 항에 있어서, 영양상 또는 식이요법상 보충물이 비타민인 약학 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200399576A1 (en) * 2017-12-27 2020-12-24 Sekisui Chemical Co., Ltd. Scaffolding material for cell cultures and cell culture method using same

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI1009982A2 (pt) * 2009-05-01 2017-06-27 Signal Investment & Man Co composição antimicrobiana hidratante
WO2011140644A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 The University Of British Columbia Polyacetal or polyketal and ether polymers
EP2508544A1 (en) * 2011-04-04 2012-10-10 Argon Pharma S.L. Degradable polyacetal polymers
US9849186B2 (en) * 2012-01-24 2017-12-26 University Of Tsukuba Triblock copolymer and use therefor
CA3144684A1 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Thermoresponsive hydrogel containing polymer microparticles for noninvasive ocular drug delivery
US11331392B2 (en) 2014-12-04 2022-05-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Biodegradable thermo-responsive polymers and uses thereof
CN107325273B (zh) * 2017-06-22 2019-09-20 温州大学 高分子聚合物及其制备方法和在酸敏感型两亲性纳米胶束的应用
WO2021042043A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Paul Douglas Godfrin Hydrogels as oral delivery dosage forms, methods of making and using same

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093709A (en) * 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4131648A (en) * 1975-01-28 1978-12-26 Alza Corporation Structured orthoester and orthocarbonate drug delivery devices
US4180646A (en) * 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
US4079038A (en) * 1976-03-05 1978-03-14 Alza Corporation Poly(carbonates)
US4304767A (en) * 1980-05-15 1981-12-08 Sri International Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
US4549010A (en) * 1984-06-27 1985-10-22 Merck & Co., Inc. Bioerodible poly(ortho ester) thermoplastic elastomer from diketene diacetal
US4713441A (en) * 1986-08-01 1987-12-15 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Polyacetal hydrogels formed from divinyl ethers and polyols
JP2517760B2 (ja) * 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
US4946931A (en) * 1989-06-14 1990-08-07 Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. Polymers containing carboxy-ortho ester and ortho ester linkages
US5133739A (en) * 1990-02-06 1992-07-28 Ethicon, Inc. Segmented copolymers of ε-caprolactone and glycolide
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
GB2270920B (en) * 1992-09-25 1997-04-02 Univ Keele Alginate-bioactive agent conjugates
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US5968543A (en) * 1996-01-05 1999-10-19 Advanced Polymer Systems, Inc. Polymers with controlled physical state and bioerodibility
US6046187A (en) * 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US6117949A (en) * 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6004573A (en) * 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6194515B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyacetal composition with improved toughness
ATE377048T1 (de) * 2000-09-06 2007-11-15 Ap Pharma Inc Abbaubare polyacetal-polymere
US6660297B2 (en) * 2001-03-23 2003-12-09 Bausch & Lomb Incorporated Nutritional supplement to treat macular degeneration
US6524606B1 (en) * 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200399576A1 (en) * 2017-12-27 2020-12-24 Sekisui Chemical Co., Ltd. Scaffolding material for cell cultures and cell culture method using same

Also Published As

Publication number Publication date
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JP2008537969A (ja) 2008-10-02
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