JP2517760B2 - 水溶性高分子化医薬製剤 - Google Patents

水溶性高分子化医薬製剤

Info

Publication number
JP2517760B2
JP2517760B2 JP1116082A JP11608289A JP2517760B2 JP 2517760 B2 JP2517760 B2 JP 2517760B2 JP 1116082 A JP1116082 A JP 1116082A JP 11608289 A JP11608289 A JP 11608289A JP 2517760 B2 JP2517760 B2 JP 2517760B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
drug
water
peg
polymerized
adriamycin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1116082A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02300133A (ja
Inventor
靖久 桜井
光夫 岡野
一則 片岡
則子 山田
祥平 井上
昌幸 横山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shingijutsu Kaihatsu Jigyodan
Original Assignee
Shingijutsu Kaihatsu Jigyodan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shingijutsu Kaihatsu Jigyodan filed Critical Shingijutsu Kaihatsu Jigyodan
Priority to JP1116082A priority Critical patent/JP2517760B2/ja
Priority to EP90302962A priority patent/EP0397307B1/en
Priority to ES90302962T priority patent/ES2098247T3/es
Priority to DE69029006T priority patent/DE69029006T2/de
Priority to US07/496,741 priority patent/US5412072A/en
Priority to AU54699/90A priority patent/AU640927B2/en
Priority to KR1019900006576A priority patent/KR920006912B1/ko
Priority to CA002016505A priority patent/CA2016505C/en
Publication of JPH02300133A publication Critical patent/JPH02300133A/ja
Priority to US08/400,905 priority patent/US5693751A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP2517760B2 publication Critical patent/JP2517760B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、親水性セグメントと、側鎖に薬物を結合せ
しめた疎水性の薬理機能セグメントとを有する水溶性ブ
ロック共重合体からなる水溶性高分子化医薬に関するも
のである。
〔従来の技術〕
低分子薬物を高分子に結合させることにより、薬物の
体内分布を望ましいものとし、薬物の体内半減期を増大
させる試みは過去に幾つかなされてきた。しかし、それ
らの試みで用いられた高分子は単一成分からなるホモポ
リマーか、２つの成分を交互か順不同に重合させたもの
であった。
〔発明が解決する課題〕
従来の上記のようなポリマーの場合においては、薬効
を上昇させるために薬物の担持量を多くすると薬物の疎
水性により、水溶性が低下する欠点があり、本発明の課
題は、薬物の担持量を多くしても水溶性が低下しない水
溶性の高分子化医薬を提供することにある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、従来の高分子化医薬の持つ欠点を解消
しうる高分子化医薬の開発を試み、鋭意研究を行った結
果、今回、親水性の第１のセグメントと第２のセグメン
トから成るブロックコポリマーのうち第２のセグメント
に薬物を選択的に導入することで、この第２のセグメン
ト成分を疎水性化することにより、第２のセグメントを
内核に、第１のセグメントを外側とするミセルを形成さ
せることで薬物の導入に伴う水溶性の低下、沈澱の生成
を防ぐことに成功したものであり、本発明者らか開発し
た高分子化医薬はミセルを形成することで良好な水溶性
を有すると共に、水溶液中での薬品としての安定性も、
元の薬物よりも増大させることができるものである。
すなわち、本発明は、 （１） 親水性セグメントと、側鎖に薬物を結合せしめ
た疎水性の薬理機能セグメントとを有する水溶性のブロ
ック共重合体からなる水溶性高分子化医薬。
（２） 薬理機能セグメントを内核に親水性セグメント
を外核とするミセルを形成するものである（１）記載の
水溶性高分子化医薬。
（３） 薬物が抗ガン剤である（１）記載の水溶性高分
子化医薬。
（４） 抗ガン剤がアドリアマイシンである（１）記載
の水溶性高分子化医薬。
（５） ブロック共重合体が下記式Ｉで表される（１）
記載の水溶性高分子化医薬。
（式中、ＲはOHあるいは を表わし、ｎは５〜400、ｍは１〜300、およびｘは０〜
300の整数を示すが、Ｒの少なくとも１つ以上は を表わすものとする。） （６） 親水性セグメントと、薬物と結合可能な側鎖を
有し、該薬物を結合した場合において疎水性となる第２
のセグメントからなる薬物担持用担体。
（７） 下記式IIで表される（６）記載の薬物担持用担
体。
（但し、式中、ｎは５〜400、ｍは１〜300、ｘは０〜30
0の整数を示す。） （８） 下記式Ｉで表わされるブロック共重合体。
（式中、ＲはOHあるいは を表わし、ｎは５〜400、ｍは１〜300、およびｘは０〜
300の整数を示すが、Ｒの少なくとも１つ以上は を表わすものとする。） （９） 下記式IIで表わされるブロック共重合体。
（但し、式中、ｎは５〜400、ｍは１〜300、ｘは０〜30
0の整数を示す。） に関する。
本発明における親水性の第１のセグメントとしては、
例えばポリエチレングリコール，ポリサッカライド，ポ
リアクリルアミド，ポリメタクリルアミド，ポリビニル
ピロリドン，ポリビニルアルコール，ポリメタクリル酸
エステル，ポリアクリル酸エステル，ポリアミノ酸等あ
るいはこれらの誘導体由来のセグメントか、また、薬物
と結合して疎水化する第２のセグメントとしては側鎖に
ポリアスパラギン酸，ポリグルタミン酸，ポリリシン，
ポリアクリル酸，ポリメタクリル酸，ポリリンゴ酸，ポ
リ乳酸，ポリアルキレンオキシド，長鎖アルコール等あ
るいはこれらの誘導体由来のセグメントが挙げられる。
更に、第２のセグメントに結合される薬物としては、
例えばアドリアマイシン，ダウノマイシン，メソトレキ
セート，マイトマイシンＣ等の抗ガン剤、中枢神経系用
薬，末梢神経系用薬，アレルギー用薬，循環器官用薬，
呼吸器官用薬，消火器官用薬，ホルモン剤，代謝性医薬
品，抗生物質，化学療法剤等の薬物が挙げられる。
以下に、ポリエチレングリコール誘導体由来のセグメ
ントとポリアスパラギン酸由来のセグメントからなるブ
ロックコポリマーで、抗ガン剤のアドリアマイシンをポ
リアスパラギン酸セグメントに結合させた場合を例によ
り、本発明を更に詳述する。
第１図はポリエチレングリコールとポリアスパラギン
酸の２成分からなるブロックコポリマーで、抗ガン剤の
アドリアマイシンをポリアスパラギン酸の側鎖カルボキ
シル基に体内で加水分解可能なアミド結合で結合させた
場合における、本発明の高分子化医薬の構造概略図であ
る。
この高分子化医薬の合成は、以下の反応式に示すごと
くβ−ベンジル Ｌ−アスパルテートＮ−カルボン酸無
水物（BLA−NCA）を、片末端メトキシ基等のアルコキシ
基、片末端１級アミノ基のポリエチレングリコール（分
子量250−1800）を開始剤として重合させ、ポリエチレ
ングリコール−ポリ（β−ベンジル Ｌ−アスパルテー
ト）ブロックコポリマー（PEG−PBLA）を得、次いでこ6
PEG−PBLAをアルカリ加水分解して本発明の薬物担持用
担体であるポリエチレングリコール−ポリアスパラギン
酸ブロックコポリマー〔PEG−Ｐ（Asp）〕を得る。この
PEG−Ｐ（Asp）のアスパラギン酸残基の80％がアルカリ
加水分解の際にβ−アミド化している。このPEG−Ｐ（A
sp）に抗ガン剤のアドリアマイシンと水溶性カルボジイ
ミド（EDC）を加えることによりアドリアマイシンの１
級アミノ基とポリアスパラギン酸セグメントの側鎖カル
ボキシル基との間にアミド結合を形成させて、高分子化
医薬PEG−Ｐ〔Asp（ADR）〕を得ることにより行う。
上記において得られたPEG−Ｐ（Asp）及びPEG−Ｐ〔A
sp（ADR）〕のいずれも化学物質として新規なものであ
る。
（但し、式中、ＲはOHあるいは を表わし、ｎは５〜400、ｍは１〜300、およびｘは０〜
300の整数をを示すが、Ｒの少なくとも１つ以上は を表わすものとする。） ポリアスパラギン酸（P Asp）部分の分子量は116から
35,000まで可変であり、また、アドリアマイシンの置換
率（アスパラギン酸残基に対して）はP Aspの分子量が1
900の場合12〜33mol％、また、10,000の場合３〜37mol
％のものを得ている。
合成した高分子医薬はいずれの場合も高いアドリアマ
イシン置換率にもかかわらず良好な水溶性を有してお
り、凍結乾燥したり濃縮したり（アドリアマイシン換算
20mg/ml）してもその水溶性は保たれている。
そして、この高分子化医薬は元のアドリアマイシン
（ADR）に比べて医薬としての高い安定性を有してい
る。またこの高分子化医薬は水曜液中でミセルを形成す
る。そのミセルの大きさは約30nmから200nmの直径であ
る。また、そのミセルを壊すには界面活性剤SDSの添加
という極端にきびしい条件が必要であることが明らかと
なり、本高分子ミセルの水中での安定性が示された。ま
た、超音波照射、あるいは凍結乾燥によってもミセル形
成能に変化はみられなかった。
合成した高分子化医薬の抗ガン活性は表１に示すよう
に元のアドリアマンシンよりも高いものであった。しか
もその高い抗ガン活性は元のアドリアマイシンよりも少
ない副作用の範囲で達成された。
実施例１ β−ベンジル Ｌ−アルパルテート Ｎ−カルボン酸
無水物（BLA−NCA、7.21g）をN,N′−ジメチルホルムア
ミド（DMF）12mlに溶かし、クロロホルム60mlを加え
る。片末端メトキシ基片末端アミノ基のポリエチレング
リコール（分子量4300）6.00gをクロロホルム60mlに溶
かしてその溶液をBLA−NCA溶液に加える。70時間後に反
応混合液を２のジエチルエーテルに滴下して沈澱した
ポリマーをろ過で回収して、ジエチルエーテルで洗浄し
た後に真空で乾燥してポリエチレングリコール−ポリ
（β−ベンジル Ｌ−アスパルテート）ブロックコポリ
マー（PEG−PBLA）を得る。収量10.09g（84％）。
PEG−PBLA10.03gを100mlクロロホルムに溶かす。水：
メタノール:1−プロパノール＝1:1:2（体積割合）に水
酸化ナトリウムを0.43N溶かしたアルカリ混合液をPEG−
PBLA溶液に加える。そのアルカリの等量はPBLA部分のベ
ンジルエステルの1.5倍になるようにした。０℃、10分
かくはん後、２のジエチルエーテルに滴下する。沈澱
したポリマーをろ別して、20mlの蒸留水に溶かしてSpec
trapor7透析膜（分子量分画＝1000）を用いて水中で39
時間透析する。膜内の溶液を凍結乾燥してポリエチレン
グリコール−ポリアスパラギン酸ブロックコポリマー
〔PEG−Ｐ（Asp）〕を得る。収量3.94g（49％） このブロックコポリマー鎖１本当り、17個のアスパラ
ギン酸残基があることがプロトンNMRの測定によりわか
った。
この〔PEG−Ｐ（Asp）〕230.3mgを1mlの蒸留水に溶か
しておく。アドリアマイシン塩酸塩349.2mgを260mlのDM
Fに溶かし、1.3倍等量のトリエチルアミンを加える。ア
ドリアマイシン溶液に〔PEG−Ｐ（Asp）〕水溶液を加
え、さらに水溶性カルボジイミド（EDC）を886ml加え
て、０℃で４時間かくはんする。その後、水溶性カルボ
ジイミド886mlをもう一度加えて室温下19時間かくはん
する。反応混合液をSpectrapor7透析膜（分子量分画＝1
000）を用いて0.1M酢酸ナトリウム緩衝液（pH4.5）中で
３時間透析する。透析後、AmiconYM30の膜で限外濾過し
て未反応のアドリアマイシンやその他の低分子物を除
く。得られたブロックコポリマーPEG−Ｐ〔Asp（AD
R〕〕中のアドリアマイシン含率は、アスパラギン酸残
基に対して31mol％であった。（485nmの吸収より）同様
の手順で、ポリエチレングリコールの分子量が4000から
6000、ブロックコポリマー１本鎖当りアスパラギン酸残
基が17から92まで、アドリアマイシン含率が9mol％から
37mol％のものが合成でき、それらはすべて良好な水溶
性を示した。
実施例２ PEG−Ｐ〔Asp（ADR）〕（PEGの分子量4300、ブロック
コポリマー１本鎖当り17個のアスパラギン酸残基、アド
リアマイシン31mol％のもの）のリン酸等張液（pH7.4）
中でのミセル径はレーザー光散乱により重量平均57nn
m、数平均49nmと測定された。（図５参照）また、図３
に示すようにゲルろ過HPLCでは、界面活性剤であるドデ
シル硫酸ナトリウム（SDS）の添加により元のピークの
大部分が低分子量側に移動することより、SDSによる高
分子量ミセルの破壊が観察された。また、図４に示すよ
うに、アドリアマイシンに基づく蛍光がミセル形成によ
る局部的な高濃度のために消光し、その消光がSDS添加
によってミセルが壊れることで解消していることがわか
る。その他の割合のものも30nmから80nmの直径を有する
ミセルであった。
図３はpH7.4のリン酸緩衝液中（37℃）でアドリアマ
イシン特有の485nmの吸収強度を経時的に追跡したもの
である。アドリアマイシンが100時間以内にその吸収を
半減するのに対し、合成された高分子化医薬では、168
時間経過後も約90％の吸収が保持され、極めて安定であ
ることがわかる。
実施例３ CDF1メスのマウスにP388マウス白血病細胞を106個腹
腔内に投与し、24時間後に生理食塩水に溶かしたPEG−
Ｐ〔Asp（ADR）〕（PEGの分子量4300、ブロックコポリ
マー１本鎖当り17個のアスパラギン酸残基、アドリアマ
イシン31mol％のもの）腹腔内に投与した。コントロー
ル（１日後に生理食塩水を投与）に対する生存日数の比
（T/C）と体重変化を測定した。１群は６匹で行った。
結果を表１に示す。アドリアマイシン（ADR）ではT/Cは
最大381％であるのに対し高分子化医薬ではADR換算200m
g/kgにて490％以上という大きな値を得た。さらに副作
用の度合を示す体重減少においてもADRでT/Cが381％得
られた投与量において12.5％の減少を示したのに対し、
高分子化医薬では最大7.4％しか減少していない。この
ことより、合成した高分子化医薬はADRに比較して少な
い副作用で大きな抗ガン活性があることがわかった。
〔発明の効果〕 本発明の高分子化医薬は薬物の担持量を増やしても良
好な水溶性を保持するとともに医薬として高い安定性を
有しており、しかも副作用も軽減され、したがって、本
発明により極めて有用な医薬を提供することができた。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の高分子化医薬製剤PEG−Ｐ〔Asp（AD
R）〕の構造概略図を示し、第２図は、アドリアマイシ
ン（ADR）及び本発明の高分子化医薬製剤PEG−Ｐ〔Asp
（ADR）〕の485nmの吸収強度の経時変化を示し、第３図
は、本発明の高分子化医薬製剤PEG−Ｐ〔Asp（AD
R）〕、及び該製剤に界面活性剤SDSを加えた場合のゲル
ろ過HPLCによる分析結果を示し、第４図は、本発明の高
分子化医薬製剤PEG−Ｐ〔Asp（ADR）〕、及び該製剤に
界面活性剤SDSを加えた場合の蛍光分析結果を示し、第
５図は本発明の高分子化医薬製剤PEG−Ｐ〔Asp（AD
R）〕のミセル径の分布状態をレーザー光散乱により測
定した結果を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｇ 69/40 ＮＳＰ Ｃ０８Ｇ 69/40 ＮＳＰ 69/48 ＮＲＨ 69/48 ＮＲＨ (72)発明者 井上 祥平 東京都豊島区千早町４―12 キャニオン マンション千早町206 (72)発明者 横山 昌幸 東京都品川区東大井５―26―25 (56)参考文献 特開 昭63−502037（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−21426（ＪＰ，Ａ) 特公 昭44−11666（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式I: （式中、ＲはOHあるいは を表わし、ｎは５〜400、ｍは１〜300、およびｘは０〜
    300の整数を表し、Ｒの少なくとも１つ以上は を表すものとする。） で示されるブロック共重合体からなる水溶性高分子化医
    薬。
  2. 【請求項２】下記式II: （式中、ｎは５〜400、ｍは１〜300、ｘは０〜300の整
    数を表す。） で示されるブロック共重合体からなる薬物担持用担体。
  3. 【請求項３】下記式I: （式中、ＲはOHあるいは を表わし、ｎは５〜400、ｍは１〜300、およびｘは０〜
    300の整数を表し、Ｒの少なくとも１つ以上は を表すものとする。） で示されるブロック共重合体。
JP1116082A 1989-05-11 1989-05-11 水溶性高分子化医薬製剤 Expired - Lifetime JP2517760B2 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1116082A JP2517760B2 (ja) 1989-05-11 1989-05-11 水溶性高分子化医薬製剤
ES90302962T ES2098247T3 (es) 1989-05-11 1990-03-20 Preparacion medicamentosa polimerizada hidro-soluble de elevado peso molecular.
DE69029006T DE69029006T2 (de) 1989-05-11 1990-03-20 Wasserlösliche hochmolekulare polymere Arzneistoffzubereitung
EP90302962A EP0397307B1 (en) 1989-05-11 1990-03-20 Water soluble high molecular polymerized drug preparation
US07/496,741 US5412072A (en) 1989-05-11 1990-03-21 Water soluble high molecular weight polymerized drug preparation
AU54699/90A AU640927B2 (en) 1989-05-11 1990-05-04 Water soluble high molecular polymerized drug preparation
KR1019900006576A KR920006912B1 (ko) 1989-05-11 1990-05-10 수용성 고분자 중합화 약제
CA002016505A CA2016505C (en) 1989-05-11 1990-05-10 Water soluble high molecular polymerized drug preparation
US08/400,905 US5693751A (en) 1989-05-11 1995-03-08 Water soluble high molecular weight polymerized drug preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1116082A JP2517760B2 (ja) 1989-05-11 1989-05-11 水溶性高分子化医薬製剤

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7211596A Division JP2694923B2 (ja) 1995-08-21 1995-08-21 水溶性高分子化医薬製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02300133A JPH02300133A (ja) 1990-12-12
JP2517760B2 true JP2517760B2 (ja) 1996-07-24

Family

ID=14678267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1116082A Expired - Lifetime JP2517760B2 (ja) 1989-05-11 1989-05-11 水溶性高分子化医薬製剤

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5412072A (ja)
EP (1) EP0397307B1 (ja)
JP (1) JP2517760B2 (ja)
KR (1) KR920006912B1 (ja)
AU (1) AU640927B2 (ja)
CA (1) CA2016505C (ja)
DE (1) DE69029006T2 (ja)
ES (1) ES2098247T3 (ja)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2517760B2 (ja) * 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
EP0452179B1 (en) * 1990-03-28 1996-06-12 Nippon Oil And Fats Company, Limited Polymer-combined drug for gastric treatment and a method for producing the drug
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
US5871710A (en) * 1992-09-04 1999-02-16 The General Hospital Corporation Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds
DE69332952T2 (de) * 1992-09-04 2004-02-19 The General Hospital Corp., Boston Diagnostische und therapeutische Einheiten enthaltende biokompatible Polymere
ATE198268T1 (de) * 1992-10-08 2001-01-15 Supratek Pharma Inc Zusammensetzung von in mizellen eingeschlossenen antineoplastischen wirkstoffen
US6093391A (en) * 1992-10-08 2000-07-25 Supratek Pharma, Inc. Peptide copolymer compositions
US6153193A (en) * 1993-04-28 2000-11-28 Supratek Pharma Inc. Compositions for targeting biological agents
US5336923A (en) * 1992-12-31 1994-08-09 Honeywell, Inc. Varactor diode having a stepped capacitance-voltage profile
WO1994019376A1 (en) * 1993-02-26 1994-09-01 Drug Delivery System Institute, Ltd. Polysaccharide derivative and drug carrier
US5567410A (en) * 1994-06-24 1996-10-22 The General Hospital Corporation Composotions and methods for radiographic imaging
US6353055B1 (en) 1994-11-18 2002-03-05 Supratek Pharma Inc. Polynucleotide compositions
JP2690276B2 (ja) * 1995-01-10 1997-12-10 科学技術振興事業団 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤
AU4574202A (en) * 1995-01-10 2002-07-18 Research Development Corporation Of Japan Electrostatic bonding type macromolecular micelle drug carrier and drug carried thereon
KR0180334B1 (ko) 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
EP0795561B1 (en) * 1995-09-29 2002-12-11 Japan Science and Technology Corporation Novel anthracycline compound derivatives and medicinal preparations containing the same
DE19548114C2 (de) * 1995-12-21 2000-04-27 Deutsches Krebsforsch Konjugat, umfassend einen Wirkstoff, ein Polypeptid und einen Polyether
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
CA2257067C (en) 1996-05-09 2005-08-16 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Chitin derivatives having carboxyalkyl groups as hydrophilic substituents and alkyl groups as hydrophobic substituents, and polymer micellar carriers comprised of these chitin derivatives, and micelle-like aqueous compositions of these chitin derivatives
DK0906272T3 (da) * 1996-06-13 2003-09-29 Novartis Ag Peptider
US5998362A (en) * 1996-09-12 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6391305B1 (en) 1997-09-10 2002-05-21 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US5939453A (en) * 1998-06-04 1999-08-17 Advanced Polymer Systems, Inc. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
EP1203784B1 (en) * 1999-05-19 2008-12-10 Nof Corporation Polymer, in vivo degradable material, and use
US7067111B1 (en) 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US7256180B2 (en) 2000-04-28 2007-08-14 Supratek Pharma Inc. Compositions and methods for inducing activation of dendritic cells
BRPI0111220B8 (pt) * 2000-06-02 2021-07-27 Univ Texas conjugados de fármacos com etilenodicisteína (ec)
US6338859B1 (en) * 2000-06-29 2002-01-15 Labopharm Inc. Polymeric micelle compositions
DK1329221T3 (da) * 2000-09-26 2006-10-23 Toudai Tlo Ltd Polymer micelle med indesluttet cisplatin og anvendelse deraf
US6436386B1 (en) * 2000-11-14 2002-08-20 Shearwater Corporation Hydroxyapatite-targeting poly (ethylene glycol) and related polymers
US7829074B2 (en) * 2001-10-18 2010-11-09 Nektar Therapeutics Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers
WO2002087498A2 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use
WO2002087497A2 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Therapeutic agent/ligand conjugate compositions, their methods of synthesis and use
US7094810B2 (en) * 2001-06-08 2006-08-22 Labopharm, Inc. pH-sensitive block copolymers for pharmaceutical compositions
US6939564B2 (en) * 2001-06-08 2005-09-06 Labopharm, Inc. Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes
WO2003000771A1 (fr) * 2001-06-20 2003-01-03 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Copolymere bloc a taux d'impuretes reduit, support polymere, preparations pharmaceutiques sous forme polymere et procede de preparation associe
JP4063510B2 (ja) * 2001-07-13 2008-03-19 ナノキャリア株式会社 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤
KR100776557B1 (ko) * 2001-07-13 2007-11-16 나노캬리아 가부시키가이샤 약물 내포 고분자 미셀의 동결 건조용 조성물 또는 미셀의제조방법
US6592899B2 (en) 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US7261875B2 (en) * 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
US6780324B2 (en) 2002-03-18 2004-08-24 Labopharm, Inc. Preparation of sterile stabilized nanodispersions
JP2004010479A (ja) * 2002-06-03 2004-01-15 Japan Science & Technology Corp ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法
JP2004018494A (ja) * 2002-06-19 2004-01-22 Japan Science & Technology Corp ブロック共重合体−薬剤複合体の製造法
PT1580216E (pt) * 2002-10-31 2014-07-31 Nippon Kayaku Kk Derivados de elevado peso molecular de camptotecinas
US20040166058A1 (en) * 2002-11-07 2004-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US7045589B2 (en) * 2002-11-15 2006-05-16 A.P. Pharma, Inc. Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them
CN1761485B (zh) * 2003-03-20 2010-04-28 日本化药株式会社 含略微水溶性抗癌剂和新型嵌段共聚物的胶束制剂
WO2004105799A1 (ja) * 2003-05-29 2004-12-09 Toudai Tlo, Ltd. 安定化高分子ミセル
WO2005055980A2 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Arrogene, Inc. Polymalic acid-based multifunctional drug delivery system
US9050378B2 (en) * 2003-12-10 2015-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System N2S2 chelate-targeting ligand conjugates
PL1695991T3 (pl) * 2003-12-10 2010-05-31 Toudai Tlo Ltd Koordynacyjny kompleks diaminocykloheksanu platyny (II) z blokowym kopolimerem zawierającym fragment poli(kwasu karboksylowego), oraz środek przeciw-nowotworowy zawierający ten kompleks
JP4758346B2 (ja) * 2004-07-05 2011-08-24 財団法人神奈川科学技術アカデミー 高分子ミセル型ｍｒｉ造影剤
RU2375384C2 (ru) 2004-09-22 2009-12-10 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Новый блок-сополимер, мицеллярный препарат и противораковое средство, включающее мицеллярный препарат в качестве активного ингредиента
US20060235084A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-19 Jorge Heller PEG-polyacetal diblock and triblock copolymers and pharmaceutical compositions
DE602006016103D1 (de) * 2005-05-11 2010-09-23 Nippon Kayaku Kk Polymer-derivat von cytidin metabolit antagonist
US20060263328A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Sang Van Hydrophilic polymers with pendant functional groups and method thereof
AU2006255938B2 (en) * 2005-06-09 2011-05-12 Nanocarrier Co., Ltd. Process for production of polymerized coordination compound of platinum complex
JP5044150B2 (ja) 2005-08-05 2012-10-10 Ｔｏｔｏ株式会社 光照射により薬効を消失させる医薬二酸化チタン複合材
WO2007067417A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Nitto Denko Corporation Polyglutamate-amino acid conjugates and methods
AU2006329554C1 (en) 2005-12-28 2013-06-20 Fresenius Kabi Oncology Limited A biocompatible, non-biodegradable, non-toxic polymer useful for nanoparticle pharmaceutical compositions
US8323669B2 (en) 2006-03-28 2012-12-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of taxane
US8758723B2 (en) 2006-04-19 2014-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy
US20090074874A1 (en) * 2006-04-24 2009-03-19 Yuko Amano Process for Producing Polymer Micelles Encapsulating Low Molecular Weight Drugs
US8940332B2 (en) 2006-05-18 2015-01-27 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
BRPI0716890A2 (pt) * 2006-09-22 2013-10-22 Labopharm Inc Composição, e, método de produção de uma composição, de administração de um agente farmaceuticamente ativo insolúvel em água a um mamífero, e de tratamento de câncer em um mamífero
JP5548364B2 (ja) * 2006-10-03 2014-07-16 日本化薬株式会社 レゾルシノール誘導体の高分子結合体
US10925977B2 (en) 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
US8334364B2 (en) 2006-11-06 2012-12-18 Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
US8188222B2 (en) 2006-11-08 2012-05-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
JP2010526159A (ja) * 2007-04-10 2010-07-29 日東電工株式会社 多機能性ポリグルタミン酸塩薬物担体
US20080279778A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-13 Nitto Denko Corporation Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs
DK2155254T3 (da) * 2007-05-09 2013-03-04 Nitto Denko Corp Med platinlægemidler konjugerede polymere
PT2155255E (pt) * 2007-05-09 2013-10-15 Nitto Denko Corp Composições que incluem um composto hidrofóbico e um conjugado de poliaminoácido
US20100178316A1 (en) * 2007-05-30 2010-07-15 Anuj Chauhan Extended release of bioactive molecules from silicone hydrogels
WO2009003110A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Children's Medical Center Corporation Metap-2 inhibitor polymersomes for therapeutic administration
US8075909B2 (en) * 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
EP2042538A1 (en) * 2007-09-18 2009-04-01 Nirvana's Tree House Amphiphilic copolymers and compositions containing such polymers
USRE46190E1 (en) 2007-09-28 2016-11-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids
EP2214716B1 (en) * 2007-10-23 2021-11-17 Nektar Therapeutics Hydroxyapatite-targeting multiarm polymers and conjugates made therefrom
KR20100122510A (ko) * 2008-03-06 2010-11-22 닛토덴코 가부시키가이샤 중합체 파클리탁셀 접합체 및 암 치료 방법
EP2258397B1 (en) 2008-03-18 2017-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of physiologically active substance
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
CA2724821A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Nanocarrier Co., Ltd. Polymer derivative of docetaxel, method of preparing the same and uses thereof
JP2011162569A (ja) 2008-05-23 2011-08-25 Nano Career Kk カンプトテシン高分子誘導体及びその用途
CN102421827B (zh) 2009-05-15 2014-07-30 日本化药株式会社 具有羟基的生理活性物质的高分子结合体
CA2775747A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Sanford Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds
EA201290506A1 (ru) * 2009-12-16 2013-03-29 Брихэм Энд Уимен'З Хоспитал, Инк. Частицы для доставки множества агентов
WO2011106702A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 The Johns Hopkins University Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment
US20110262347A1 (en) 2010-04-08 2011-10-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods and compositions for enhanced delivery of compounds
WO2012067138A1 (ja) 2010-11-17 2012-05-24 日本化薬株式会社 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
US9504761B2 (en) 2011-04-20 2016-11-29 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Stabilized chitosan-based nanoparticles and methods for making the same
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
WO2013035641A1 (ja) 2011-09-11 2013-03-14 日本化薬株式会社 ブロック共重合体の製造方法
CA2867381C (en) * 2012-03-16 2016-09-20 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of hif-1 inhibitors
JP6138904B2 (ja) 2012-03-16 2017-05-31 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 活性剤の送達のための非線状マルチブロックコポリマー薬物コンジュゲート
US9533068B2 (en) 2012-05-04 2017-01-03 The Johns Hopkins University Drug loaded microfiber sutures for ophthalmic application
CN103910875B (zh) * 2012-12-31 2017-06-13 张雅珍 蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物及其制备方法和应用
WO2014124006A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
US9352045B2 (en) 2014-06-20 2016-05-31 International Business Machines Corporation Methods and materials for therapeutic delivery
JP6846351B2 (ja) 2015-01-27 2021-03-24 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 粘膜表面における活性薬剤の増強された輸送のための低張ヒドロゲル製剤
EP3313447A2 (en) 2015-06-25 2018-05-02 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques
WO2017170845A1 (ja) * 2016-03-30 2017-10-05 ナノキャリア株式会社 薬物複合化ブロック共重合体、ブロック共重合体、および薬物複合化ブロック共重合体の製造方法
TW201737897A (zh) * 2016-03-30 2017-11-01 Nanocarrier Co Ltd 高分子微胞醫藥組成物
WO2018204392A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
WO2019151320A1 (ja) * 2018-01-30 2019-08-08 国立大学法人大阪大学 抗がん剤
CA3127985A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 University Of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof
CN110483785B (zh) * 2019-07-01 2020-05-19 中山大学 一种三嵌段聚合物、载药纳米胶束、纳米药物及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4701521A (en) * 1978-07-17 1987-10-20 The Trustees Of Boston University Method of effecting cellular uptake of molecules
US4609546A (en) * 1982-06-24 1986-09-02 Japan Chemical Research Co., Ltd. Long-acting composition
CH667874A5 (fr) * 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
US4780421A (en) * 1986-04-03 1988-10-25 Sclavo Inc. Cleavable labels for use in binding assays
US4988625A (en) * 1988-11-09 1991-01-29 Merck & Co., Inc. Method for determining the functionalization of a solid support
JP2517760B2 (ja) * 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon

Also Published As

Publication number Publication date
CA2016505A1 (en) 1990-11-11
EP0397307A3 (en) 1991-04-10
JPH02300133A (ja) 1990-12-12
US5693751A (en) 1997-12-02
DE69029006D1 (de) 1996-12-05
DE69029006T2 (de) 1997-03-06
KR900017574A (ko) 1990-12-19
AU5469990A (en) 1990-11-15
EP0397307B1 (en) 1996-10-30
ES2098247T3 (es) 1997-05-01
EP0397307A2 (en) 1990-11-14
AU640927B2 (en) 1993-09-09
KR920006912B1 (ko) 1992-08-22
CA2016505C (en) 2001-02-13
US5412072A (en) 1995-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2517760B2 (ja) 水溶性高分子化医薬製剤
JP2694923B2 (ja) 水溶性高分子化医薬製剤
JP3310000B2 (ja) 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体
US6322805B1 (en) Biodegradable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
EP1329221B1 (en) Polymeric micelle containing cisplatin enclosed therein and use thereof
JP4522852B2 (ja) α−トコフェロールを用いて機能化されたポリアミノ酸、およびその使用、特に治療学的使用
JP3066437B2 (ja) 脂質−ポリマー結合体およびリポソーム
JP5324093B2 (ja) 負電荷を有する疎水性基で官能基化された分岐鎖ポリアミノ酸、及びその応用、特に治療への応用
JPH11335267A (ja) 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系
JPH05117385A (ja) ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
US20110044930A1 (en) Copolyhydroxyalkylglutamines functionalised with hydrophobic groups, and uses thereof, especially in therapeutics
JP5292099B2 (ja) ヒスチジン誘導体および疎水基で官能化されたポリグルタミン酸類、ならびに特に治療目的のためのそれらの使用
JP4897485B2 (ja) 疎水性基で官能化されたテレケリックホモポリアミノ酸、およびその用途、特に治療用途
KR100418916B1 (ko) 생분해성 고분자와 항암제의 접합체를 이용한 서방형미셀제제의 제조방법
JPH06206830A (ja) ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体
JP4871867B2 (ja) 疎水性基で官能基化された分岐鎖ポリアミノ酸、及びその応用、特に治療への応用
JP3111099B2 (ja) 水溶性高分子化薬剤の製造法
JPH06256220A (ja) 薬物担体用高分子

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090517

Year of fee payment: 13

EXPY Cancellation because of completion of term