JPH0383914A - ドラッグキャリアー - Google Patents

ドラッグキャリアー

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JPH0383914A
JPH0383914A JP1212855A JP21285589A JPH0383914A JP H0383914 A JPH0383914 A JP H0383914A JP 1212855 A JP1212855 A JP 1212855A JP 21285589 A JP21285589 A JP 21285589A JP H0383914 A JPH0383914 A JP H0383914A
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polymer
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Yuichi Mori
有一 森
Toshiya Sakai
堺　俊哉
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WR Grace and Co
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    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、生体内で薬物を持続的に放出しうるドラッグ
キャリヤーに関する。さらに詳しくは、投与温度では液
状であり容易に投与することができ、生体内で固体にな
ることによって薬物を持続的に放出しうるドラッグキャ
リヤーに関する。
従来の技術 遅早、薬物を必要な量だけ、必要とする患部に、必要な
時間供給して、薬効を最大限に発揮させ、副作用は最小
限に押さえようという薬物投与の方法であるドラッグ・
デリバリ−・システム（Ｄｒ＋＋（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　
５ｙｓｔｅ＋ｅ１ＤＤＳ）の開発が活発である。ＤＤＳ
を形態および投与法によって分類すると１）薬物を高分
子の膜や成形物に複合化し、皮膚あるいは粘膜などに貼
付し経皮あるいは経粘膜的に徐放化し吸収させるシステ
ム、 ２）薬物を種々の形態のマトリックスに複合化し、臓器
、器官、皮下組織などに留置して薬物を徐放化させる生
体内インブラントシステム、３）薬物をリポソーム、リ
ビッドマイクロスフィアを用いてマイクロカプセル化し
たものあるいは薬物を高分子化合物に化学結合したプロ
ドラッグを血管、組織内に直接投与するシステム、など
がある。
２）の生体内インブラントシステムとしては、抗癌剤を
高分子担体に複合化したインブラントを癌病巣に直接留
置し、抗癌剤を持続放出することにより、腫瘍縮小、延
命、癌性疼痛の緩解などを期待したものが開発され、数
多くの臨床応用が行われている。また、抗癌剤以外にも
、各種ホルモン剤、インターフェロン、インターロイキ
ンナトの免疫賦活剤、麻薬拮抗剤、麻酔剤などのこのシ
ステムへの応用が行われている。生体内インブラントは
、高分子のマトリックスに主として物理的手段によって
薬物を分散し、マトリックス内部から薬物を拡散するこ
とによって徐放化を行う。従って、薬物とマトリックス
の複合化が容易であるので、対象薬物の範囲が広く、ま
た製造工程での薬物の薬理活性の失活がほとんど認めら
れない利点を有している。
ところで、これらの生体内インブラントの臨床適用は、
針状、ロッド状、フィルム状、ベレット状など適用部位
に応じた形状のインブラントを外科的手術によって生体
内に埋設しなければならない。また、高分子マトリック
スには生体内分解性のものと非分解性のものがあるが、
生体内非分解性の場合には、薬物放出後のインブラント
を再び外科的に摘出しなければならない。このように、
外科的手術が不可避であるような剤型は、患者の苦痛、
感染症、手術痕跡などの点から臨床適用上望ましくない
ものである。
また、生体内に留置されたインブラントから放出される
薬物の作用は、インブラントに接する部分にのみ限局さ
れ易く病巣部での薬物濃度分布が不均一になりがちであ
る。
更に、生体内に埋設されたインブラントは、免疫原性を
有する。即ち、生体に異物として認識され、生体の防御
反応によりインブラントの周囲に生体組織から威る被膜
が形成される。そのため、より一層薬物の病巣への送達
効率が低下する。
以上のように、生体内インブラントシステムには種々の
問題がある。そこで、それらを解決すべく開発されたの
が、３）のリポソーム、リピッドマイクロスフイアなど
を用いたマイクロカプセル化製剤である。
マイクロカプセル化製剤は、外科的処置をすることなく
、血中あるいは組織中への直接投与が可能である。例え
ば、ステロイド剤、インドメタシン、プロスタグランジ
ンなどの脂溶性の薬物をリピッドマイクロスフィア中に
混入したもの、アドリアマイシン、マイトマイシンなど
の抗癌剤あるいはインスリンなどのホルモン剤などの水
溶性薬物をリポソームによってマイクロカプセル化した
ものが開発され臨床にも使用されている。
ところで、リピッドマイクロスフィアとは、大豆油滴の
表面にレシチンの単分子膜が形成されたものである。従
って、大豆油に溶解する薬物にのみ適用が可能であり、
水溶性薬物には応用できない。また、リピッドマイクロ
スフイアは大豆油とレシチンを水中に懸濁することによ
って製造されるために粒径および粒径分布が大きく、組
織内に注入した時に均一かつ広範囲に分布させることが
困難である。更に、リビッドマイクロスフィア中に封入
された薬物は油滴中を拡散することにより放出される。
放出速度は指数函数的に減少し、定速度による持続的放
出は困難である。
一方、リポソーム製剤も、リッピドマイクロスフィア同
様、粒径を均一に製造するのが難しく、そのため組織内
に注入した場合に、均一分布あるいは広範囲に分布させ
ることが困難である。また、保存安定性および機械的強
度の点でも問題があり、薬物の徐放性の長時間の維持が
困難である。
そこで、遅早では、薬物を高分子ｉこ化学結合、特に共
有結合したプロドラッグが開発されている。
これは高分子と薬物を化学結合することによって、ｌ）
化学的、生物学的性状を改良して薬物としての使い易さ
の向上、 ２）血液、組織などの生体中での安定性の増強などを企
図したものである。
具体的には、離溶性の薬物を水溶性のポリマー例えばデ
キストラン、ポリＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタ
クリルアミドなどと結合させることによって易溶性にし
、投与し易くする；高分子化によって薬物の肝、腎から
の排泄を抑制し、血中あるいは組織中への滞留時間を延
長させることが行われている。この場合、薬物が加水分
解によって高分子から遊離することによって薬効が発揮
され、徐放化速度は加水分解速度によってコントロール
される。
このような水溶性のプロドラッグは、生体内イングラン
ドと異なり、注射という簡便な手段で血中あるいは組織
中に均一に投与することが可能である。しかし、水溶性
である為に生体内に注入された後は、生体内インブラン
ト、およびマイクロカプセル化製剤と比較して、血中、
組織中からの消失速度が著しく速い。更に水溶性の高分
子に共有結合した薬物の場合は不溶性高分子に結合した
薬物の場合と比較してその加水分解速度が著しく速いこ
ともわかっている。
このように、これらの水溶性の高分子を用いたプロドラ
ッグ化は、投与上は有利であるが、薬物の長時間の徐放
性の維持は困雌である。一方、不溶性のプロドラッグは
、薬物の徐放性という点では有利であるが、投与上の困
難性が存する。
発明が解決しようとする課題 以上のように、未だ投与がｍ便であり、しかも十分な徐
放性を満足できるドラッグキャリヤーは提供されていな
い。
そこで、本発明は、投与が容易であり、組臓内において
均一な薬物濃度の維持が長時間可能であるドラッグキャ
リヤーを提供することを目的とする。
課題を解決するための手段 上記目的は、体温よりも低いＬＣＳＴを有する薬物と化
学結合した温度感応性高分子化合物からなるドラッグキ
ャリヤーによって達成することができる。
ここでＬＣＳＴ（Ｌｏｗ　Ｃｒ１ｔｉｃａｌ　５ｏｌｕ
ｔｉｏｎ　Ｔｓｍｐｅｒｔｔａｒｅ）とは高分子化合物
の水利と脱水和の転移温度をいう。
本発明における温度感応性高分子化合物は水に対する溶
解度温度係数が負を示す高分子化合物であり、低温にて
生成する高分子化合物と水分子との水素結合に依存する
水和物（オキソニウムヒドロキシド）が高温で分解し、
脱水和により高分子化合物同志が凝集し沈澱する特徴を
有する。上記のようにこの水利と脱水和の転移温度をＬ
ｏｗ　Ｃｒ１ｔｉｃａｌ　５ｏｌｕｔｉｏｎ　Ｔｅ＋５
ｐｅｒｓｔｕｒｅ　（ＬＣＳＴ）という。即ち、ＬＣＳ
Ｔ以上では該高分子化合物は凝集し固体状態となり、Ｌ
ＣＳＴより低い温度では水に溶解する。
本発明者らは、温度感応性高分子化合物のかかる性質に
着目し、薬物を温度感応性高分子化合物に化学結合した
ドラッグキャリヤーを完成した。
本発明のドラッグキャリヤーは、薬物を化学結合した温
度感応性高分子のＬＣＳＴが、体温（約３７℃）より低
いことを特徴とする。即ち、投与時は均一な溶解状態で
あり、生体内に投与されると沈澱する。
本発明のドラッグキャリヤーは、投与時は均一な液体な
ので、注射などの簡便な方法で投与可能である。さらに
、標的臓器等へ局所投与すれば、組織のすみずみまでに
均一に薬物を分布させることができる。
また、本発明のドラッグキャリヤーは、生体内に投与さ
れそのＬＣＳＴ以上の温度（体温）になると、不溶化、
沈澱するために生体内の滞留性が著しく向上する。従っ
て、標的臓器等に投与すれば、薬物の徐放とターゲティ
ングが達成される。
本発明のドラッグキャリヤーは、生体内で温度感応性高
分子が不溶性即ち疎水性に変化するために、該高分子と
薬物間の共有結合の加水分解速度が低下し、徐々に行わ
れるために、薬物がかなり長期間にわたって持続的に放
出さ、れることを特徴とする特 更には、本発明のドラッグキャリヤーのＬＣＳＴを薬物
を化学結合しているときは体温より低いが、薬物が遊離
した後には体温以上になるように設定することによって
、薬物を放出した高分子化合物は再び体液中に溶解し、
排出を容易にすることができる。この場合、温度感応性
高分子化合物の分子量は腎、肝臓によって排泄できる程
度の大きさ、好ましくは約５万以下、であることが必要
である。
また本発明のドラッグキャリヤーのもう１つの重要な特
徴は、加水分解反応等によって薬物が離脱した不溶物あ
るいは沈澱物は、表面のみが可溶化し体液中に溶解して
いくので、薬物の放出過程は表面溶解型となり放出速度
は一定となり、従来の拡散型の指数函数的に放出速度が
減少するシステムと比較し、治療域の狭い薬物でも、副
作用の発現なしに有効濃度を長期間維持することができ
る。
さらに本発明のドラッグキャリヤーは、生体内インブラ
ントのように免疫原性を有さず、器官や組織に滞留して
はいても、全く固定されている訳ではないので、濃度分
布の均一化が達成することができる。従って、従来のも
のに比べ、生物学的利用率を増大させることができる。
温度感応性高分子化合物は、無毒性であって、薬物と結
合した状態においてＬＣＳＴが体温より低いものであれ
ば広く用いることができる。例えば、ポリＮ置換アクリ
ルアミド誘導体、ポリＮ置換メタアクリルアミド誘導体
、これらの共重合体、ポリメチルビニルエーテル誘導体
またはポリビニルアルコール部分酢化物誘導体などがあ
げられる。
好ましい温度感応性高分子化合物は、薬物と結合した状
態におけるＬＣ５↑が体温より低くかつ常温以上のもの
である。このような化合物を選択すれば、投与時の温度
管理が容易である。さらに好ましいのは、化学結合して
いる薬物が遊離した後のＬＣＳＴが体温以上となる高分
子化合物である。前述のようにこのような性質を有して
いれば、薬物を放出した後、再溶解するので、排出が容
易である。
本発明のドラッグキャリヤーの温度感応性高分子化合物
として、好適な高分子を以下に例示するが、これらに限
定されるものではない。尚、これらの高分子は記載の順
に従ってＬＣＳＴが上昇する。
ポリ−Ｎ−アクリロイルピペリジン・ ポリ−Ｎ１−プロピルメタアクリルアミド；ポリ−Ｎ−
インプロビルアクリルアミド；ポリーＮ、Ｎ−ジエチル
アクリルアミド；ポリ−Ｎ−インプロビルメタアクリル
アミド；ポリ−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド：ポ
リ−Ｎ−アクリロイルピロリジン・ ポリーＮ、Ｎ−エチルメチルアクリルアミド；ポリ−Ｎ
−シクロプロピルメタアクリルアミド；ポリ−Ｎ−エチ
ルアクリルアミド。
上記の高分子化合物は単独でも、他のモノマーと共重合
してもよい。共重合する七ツマ−としては、親木性七ツ
マー１疎水性七ツマ−のいずれも用いることができる。
一般的には親木性七ツマ−と共重合するとＬＣＳＴは上
昇し、疎水性七ツマ−と共重合するとＬＣＳＴは下降す
る。従って、これらを選択することによっても所望のＬ
ＣＳＴにコントロールすることができる。
親水性モノマーとしては、Ｎ−ビニルピロリドン、ビニ
ルピリジン、アクリルアミド、メタアクリルアミド、Ｎ
−アクリルアミド、ヒドロキシエチルメタアクリレート
、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメ
タアクリレート、ヒドロキシメチルアクリレート、酸性
基を有するアクリル酸、メタアクリル酸およびそれらの
塩、ビニルスルボン酸、スチレンスルホン酸など、並び
に塩基性基を有するＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチルメタ
クリレート、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレ
ート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド
およびそれらの塩などが挙げられるがこれらに限定され
るものではない。
一方、疎水性七ツマ−としては、エチルアクリレート、
メチルメタクリレート、グリシジルメタクリレート等の
アクリレート誘導体およびメタクリレート誘導体、Ｎ−
１１−ブチル（メタ）アクリルアミドなどのＮ置換アル
キル（メタ）アクリルアミド誘導体、塩化ビニル、アク
リロニトリル、スチレン、酢酸ビニルなどが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
ポリビニルアルコール部分酢化物は、酢化度が３１１−
５（１モル％のものが特に好適である。
本発明における温度感応性高分子と薬物は化学結合によ
って結合されていてば、その結合の種類は特に問題では
ないが、エステル結合、アミド結合、ウレタン結合、ウ
レア結合、カルバメート結合、チオールエステル結合、
ヒドラゾン結合などの加水分解可能な共有結合であるこ
とが望ましい。
このような結合であれば、生体内で加水分解反応を受け
てポリマー担体から薬物を徐放的に遊離し、薬理活性を
発揮することことができるからである。
また、化学結合様式としては加水分解反応後に遊離する
薬物の化学構造が結合前の薬物の化学構造と同一である
か、薬理活性を有する構造となるようなものを選択する
ことが望ましい。
本発明における温度感応性高分子化合物と薬物との化学
結合は、高分子化合物に薬物を化学反応により結合させ
ても、薬物をすでに包含するモノマーを高分子化しても
よい。
以下に薬物を共有結合した高分子化合物の製造方法例示
するが、これらに限定されるものではない。
例えばエステル結合による場合は、特公昭３９−２０５
１０号に記載されているように薬物中に存在する水酸基
と、アクリル酸クロリドとの縮合反応によるエステル結
合を側鎖に含むモノマーを合皮し、次にこのモノマーを
Ｎ−置換（メタ）アクリルアミド誘導体と共重合させる
ことによりエステル結合で薬物をポリマーに担持させる
ことができる。
また、Ｄｏｋｌ、　Ａｋｓｄ、　Ｎａｗｋ、　５ＳＳＲ
１４１巻＋１７頁（１９６１）に記載されているように
、カルボキシル基を有する薬物を酸クロリドに変換し、
ポリビニルアルコールとの高分子化反応によりエステル
結合を形成する方法によることもできる。
アミド結合の場合は、Ｊ、　ｏｆ　Ｂｉｏｓｃｔｉｖｅ
　Ｂｉｓｃｏｍｐｒ口ｂｌｅ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　＠２巻
ムｐｒｉｌ　Ｎ０頁（ｆｕｌｌ）に記載されているよう
に、薬物中のアミノ基と、アクリル酸クロライドとの縮
合反応によるアミド結合を側鎖に含む七ツマ−を合威し
、次にこのモノマーをＮ−置換（メタ）アクリルアミド
誘導体と、共重合させることができる。また、Ｆａｒｍ
ｓｃｏ、　Ｅｌ・Ｓｃｉ、第３巻２２０頁（＋９７７）
に記載されているように、アミノ基含有薬物と、カルボ
ン酸誘導体含有ポリマーとの高分子反応により、アミド
結合を形成することも可能である。
ヒドラジン結合の場合は、Ｌｉｅ　５ｃｉｅｎｃｅ第１
＄巻９７７頁　（＋９７６）に記載されているように、
ケトン基を有する薬物と、ヒドラジン基含有ポリマーと
の高分子反応により形成することができる。
ウレタン結合については、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、
第１６巻ｗｇ５号５７３頁（＋９７３）に記載されてい
るように、水酸基含有ポリマーにホスゲンを作用させて
対応するクロロカルボネート体とし、次いでこのポリマ
ーとアミノ基含有薬物との高分子反応により形成するこ
とができる。
本発明は、徐放化が必要な薬物に対して広く適用するこ
とができ、対象薬物は限定されない。特に、抗癌剤、ホ
ルモン剤、抗生物質、麻薬拮抗剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗
炎症剤、降圧剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗マラリア
剤、駆虫剤、免疫賦活剤などに有用である。
発明の効果 本発明のドラッグキャリヤーは、投与温度において液体
であるので、経口、注射、カテーテルなどによる注入な
ど投与が容易である。しかも、薬物の放出制御、生物学
的利用率を増大させることができるので、持続的な有効
濃度の維持が可能であり、薬効を最大限に発揮させるこ
とができるうえ、副作用の軽減ができる。
以下に実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明する。
実施例　ｌ Ｎ−イソプロピルアクリルアミドモノマー（ＮＩＰＡ１
ｍ＋）５ｇおよびエストロンアクリレート（特公昭３９
１ｆ１５１Ｇ号に記載の方法により調製）１．６ｇをテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）　５０ｍＭに溶解し、２．
２′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）　Ｏ，
ＯＨｇを重合開始剤として使用し、５０℃、１２時間、
窒素気流中、撹拌下に重合を行った。重合液を、エチル
二一テルを用いて再沈澱精製を行った。得られたエスト
ロン含有ポリマーの１％リン酸緩衝液溶液のＬＣＳＴは
３７℃以下であった。本物質のエストロン含有量は３Ｍ
重量％であった。
本ポリマー１ｏ１１ＫをｐＨ７，４のリン酸緩衝液１０
ｍｊｌ中に溶解し、３７°０に保った。一定時間毎に反
応液の一部を取り出し高速液体クロマトグラフィーで放
出したエストロンの量を調べた。本ポリマーからのエス
トロンの放出は、極めてゆっくりであり、２週間で約２
０％のエストロンが放出された。
実施例　２ トイソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡ鳳）５ｇ１
及び１−Ｎ−メタクリロイル−５−フルオロウラシル（
ＭＡＦＵ）　０．９７ｇをアセトニトリル５０＊Ｒに溶
解し、２゜２°−アゾビスインブチロニトリル（ＡＩＢ
Ｎ）　Ｏ，ｌＨ＋区を重合開始剤として使用し、ＳＯ’
Ｏ，Ｈ時間、窒素気流中で撹拌下に重合を行った。重合
液はエチルエーテルを用いて再沈澱精製を行い、目的物
！、８ｇを得た。元素分析から得たこの物質の５−フル
オロウラシル含有量は２０重量％であった。また、本ポ
リマーの１％リン酸緩衝液溶液のＬＣＳＴは、３７℃以
下であった。
本５−フルオロウラシル含有ポリマー１０１９をｐｆ１
７　。
４のリン酸緩衝液１（Ｊｘｌに溶かして３７℃に保った
。
一定時間毎に反応液の一部を取り出し、高速液体のクロ
マトグラフィーで遊離した５−フルオロウラシルの量を
調べた。５−フルオロウラシルの放出は極めてゆっくり
であり、２週間で約２０％の５−フルオロウラシルが放
出された。これは従来のポリマー担持５−フルオロウラ
シル体に比べて、薬剤の放出が極めて緩やかであった。
実施例　３ トイソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡム鵬）　０．
５ｇおよび（］−］Ｎ−メタクリロイルーε−アミノカ
プロイル−ベンゾトリアゾール［Ｐ、　Ｆｅｒｒａｆｉ
　Ｆｕｒｎａｃｅ。
Ｅｄ、　Ｓｃｉ、　、０巻２２０頁　（＋９７７）に記
載の方法により調製］　０．０９４ｇをジオキサン５ｔ
ａｌに溶解し、２゜２′−アゾビスインブチロニトリル
０．００！ｔを重合開始剤として使用し、５０℃、１２
時間、窒素気流中、撹拌下に重合を行った。重合液をエ
チルエーテルを用いて再沈澱精製を行った。得られた活
性エステル基を側鎖に含む共重合体と、マイトマイシン
Ｃ１００１９とをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｗ
Ｉｌ中に溶解し、室温で１２時間、窒素気流中撹拌下に
反応させた。反応液を水５ｍＡにて希釈し、水に透析、
濃縮、アセトンを加えることにより沈澱として目的物を
得た。本物質のマイトマイシンＣ含有量は１０重量％で
あった。
本ポリマー１０　　をｐＨ７，４のリン酸緩衝液１０ｙ
ａｌに溶かして３７℃に保った。一定時間毎に反応液の
一部を取り出し高速液体クロマトグラフィーで放出した
マイトマイシンＣの量を調べた。
本ポリマーからマイトマイシンＣの放出は極めて緩やか
であり、１週間で約３０％の薬剤が放出された。
実施例　４ トイソプロビルアクリルアミドモノマ−（旧Ｐ＾Ａ厘）
５＊Ｒびｌ−０−（４−メタクリロイルアミノフェニル
）−β−Ｄ−グルコピラノシド［Ｃ５ｒｐｉｎｏ等、Ｍ
ａｋｒｏｍｏｌ、　Ｃｂｓ鳳、、　１７５巻、＋００７
頁（＋９７４）の方法により調製］　１．５ｌｇをジメ
チルホルムアミド５Ｏｔａｆｔに溶解し、　２．２’−
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）　ＯＡｔを重
合開始剤として使用し、５０℃、ｌ！待時間窒素気流中
、撹拌下に重合を行った。重合液をエチルエーテルを用
いて再沈澱精製を行った。
次にこの重合体を公知の方法でヒドラジン誘導体に変換
した［Ｐａ５ｔｅｒｎｓｋら、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃ
ｅ　＋ｓ巻９７７頁（１９Ｎ）］。すなわち、重合体５
．０ｇをアセトンＳＯｓ＋ｊＬ中過ヨウ素酸ナトリウム
水溶液（１０％）ｌ。
１＊Ｒを加え室温にて酸化し、濾過乾固してアルデヒド
体とした。このアルデヒド体をエタノール５０ｍ１中に
溶解し、ヒドラジン水溶液（１５％）　０．ｌＳｍ１ｌ
を加えて室温にて６時間反応させてヒドラゾン誘導体と
した。次にこの化合物をエタノール中、水素化ホウ素ナ
トリウム水溶液（１０％）　１．５＋＊ａを用いて、４
℃で還元してヒドラジン誘導体を得た。
このヒドラジン誘導体をジメチルホルムアミド２５中、
ナロキサン１．５ｇを加え、室温で、１２時間、窒素気
流中撹拌下に反応させた。反応液はエチルエーテルを用
い沈澱精製しＬＳｇの目的物を得た。
本物質のナロキサン含有量は２０重量％であった。
本ポリマー１ｏＩＩＩをｐＩＩ７．４のリン酸緩衝液１
０ｍＪＩに溶カして３７℃に保った。一定時間毎に反応
液の一部を取り出し、高速液体クロマトグラフィーで放
出したナロキサンの量を調べた。本ポリマーからナロキ
サンの放出は極めて緩やかであり、１週間で約２０％が
放出された。
実施例　５ ポリビニルアルコール部分酢化物（酢化度３０モル％、
桜田ら、高分子化学　第Ｈ巻目１号４１頁（＋９５７）
の方法に準じて調製）５ｇ、４−ジメチルアミノピリジ
ンＯ，Ｈｇ、　ｐ−アミノサリチル酸クロリド０．１９
ｇ　［５，Ｎ、　Ｕｓｋｓｋｏｖ、ら、Ｄｏｋｌ、　Ａ
ｋｓｄ、　Ｎａｇｋ、　５ＳＳＲ１４１巻１１＋７頁（
１９６１）の方法に準じて調製］をジメチルホルムアミ
ド１００ｍ１ｆｉ中に溶解させ、室温で、６時間、窒素
気流中、撹拌下に反応させた。反応液にアセトンを加え
沈澱生成を行い、３３ｇのポリマーを得た。本ポリマー
のｐ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）含有量は２２％であ
った。
本ポリマー１０ｙａｇをｐｆ１７．４のリン酸緩衝液１
０ｄに溶解後、３７℃に保った。一定時間毎に反応液の
一部を取り出し高速液体クロマトグラフィーで放出した
ＰＡＳの量を調べた。本ポリマーからＰＡＳの放出は極
めて緩やかであり、２週間で約３０％のＰＡＳが放出さ
れた。
実施例　６ ポリビニルアルコール部分酢化物（酢化度３０モル％、
桜田ら、高分子化学第Ｈ巻目Ｉ号０頁（！９５７）の方
法に準じて調整）５ｇのピリジン溶液５Ｏｒａｌに１２
．４％ホスゲンのトルエン溶液（２５ｍＡ）を４℃で滴
下し、次いで室温にて４８時間撹拌させた。
過剰のホスゲンは減圧下に除去し、クロロホルメート体
が得られた。この化合物およびトリエチルアミンＯｊＳ
ｇのテトラヒドロフラン溶液（ＳＯｍｊｌ）にＮ−（４
−アミノベンゼンスルフォニル）　−Ｎ’−ブチルウレ
ア０．ＩＳｇのクロロホルム溶液（ＩＯｍｌ）を４℃で
滴下し、室温で１２時間反応させた。反応液にエチルエ
ーテルを加えて後濾過し、濾液を濃縮後、ＴＩＦ−エチ
ルエーテル系で再沈澱精製し、　２．５ｇの目的物を得
た。本ポリマーの１％リン酸緩衝液溶液のＬＣＳＴは３
７℃以下であった。
次に本ポリマー１０ｍｙをリン酸緩衝液１０ｄに溶解後
、３７℃に保った。一定時間毎に反応液の一部を取り出
し高速液体クロマトグラフィーで放出した薬剤の量を調
べた。本ポリマーから薬の放出は緩やかであり、１週間
で２０％のＮ−（４−アミノベンゼンスルフォニル）−
Ｎ′−ブチルウレアが放出された。
（外４名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、体温よりも低いＬＣＳＴを有する薬物を化学結合し
    た温度感応性高分子化合物からなるドラッグキャリヤー
    。 ２、前記高分子化合物がポリＮ置換アクリルアミド誘導
    体、ポリＮ置換メタアクリルアミド誘導体、これらの共
    重合体、ポリメチルビニルエーテル誘導体またはポリビ
    ニルアルコール部分酢化物誘導体であることを特徴とす
    る請求項１記載のドラッグキャリヤー。 ３、前記化学結合が加水分解性の共有結合である請求項
    １または２記載のドラッグキャリヤー。 ４、前記共有結合がエステル結合、アミド結合、ウレタ
    ン結合、ウレア結合、カルバメート結合、チオールエス
    テル結合またはヒドラゾン結合であることを特徴とする
    請求項３記載のドラッグキャリヤー。 ５、前記薬物が抗癌剤、ホルモン剤、抗生物質、麻薬拮
    抗剤、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤、坑うつ剤、坑てんか
    ん剤、坑マラリヤ剤、駆虫剤または免疫賦活剤であるこ
    とを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のドラ
    ッグキャリヤー。
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