ES2198579T3 - Hidrogeles hidrolizables para liberacion controlada. - Google Patents
Hidrogeles hidrolizables para liberacion controlada.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN HIDROGEL BIODEGRADABLE QUE COMPRENDE ENLACES QUE SON HIDROLIZABLES BAJO CONDICIONES FISIOLOGICAS. MAS PARTICULARMENTE, EL HIDROGEL CONSTA DE DOS REDES DE POLIMEROS DE INTERPENETRACION INTERCONECTADAS ENTRE SI A TRAVES DE SEPARADORES HIDROLIZABLES. ADEMAS, LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE UN HIDROGEL, EN EL QUE LAS MACROMOLECULAS, POR EJEMPLO LOS POLIMEROS, QUE CONTIENEN ENLACES QUE SEAN HIDROLIZABLES BAJO CONDICIONES FISIOLOGICAS, SE RETICULAN EN UNA SOLUCION ACUOSA.
Description
Hidrogeles hidrolizables para liberación
controlada.
La presente invención se relaciona con hidrogeles
que tienen un buen comportamiento de liberación controlada y con
procedimientos para preparar dichos hidrogeles.
Los rápidos avances en el campo de la biología
molecular y la biotecnología han hecho posible producir un gran
número de productos farmacéuticamente interesantes en grandes
cantidades. Por ejemplo, se pueden usar adecuadamente péptidos y
proteínas farmacéuticamente activos como fármacos en el tratamiento
de enfermedades mortales, por ejemplo del cáncer, y de varios tipos
de enfermedades víricas, bacterianas y parasitarias; en el
tratamiento de, por ejemplo, la diabetes; en vacunas, por ejemplo
para fines profilácticos, y para fines anticonceptivos.
Especialmente las actividades biológicas especializadas de estos
tipos de fármacos proporcionan ventajas tremendas sobre otros tipos
de productos farmacéuticos.
Para ilustrar los rápidos avances, se ha descrito
(véase, por ejemplo, oeterboek y Verheggen, Pharm. Weekblad,
130 (1995), 670-675) que, en los Estados
Unidos de América, aproximadamente 275 productos biotecnológicos
están en estudios de fase IV, mientras que más de 500 productos
están en investigación.
Son ejemplos de proteínas (recombinantes)
consideradas como muy interesantes desde un punto de vista
farmacológico las citokinas, tales como las interleukinas, los
interferones, el factor de necrosis tumoral (``TNF''), la insulina,
las proteínas para uso en vacunas y las hormonas del
crecimiento.
Debido a su naturaleza, las proteínas y los
productos proteicos, incluidos los péptidos, a cuyo grupo de
productos se hará referencia como fármacos proteicos a partir de
ahora, no pueden ser administrados por vía oral. Estos productos
tienden a degradarse rápidamente en el tracto gastrointestinal, en
particular debido al ambiente ácido y a la presencia de enzimas
proteolíticas en el mismo.
Más aún, en gran medida, los fármacos proteicos
no son capaces de pasar las barreras endoteliales y epiteliales
debido a su tamaño y, en general, a su carácter polar.
Por estas razones, los fármacos proteicos han de
ser llevados al istema parenteralmente, por ejemplo por inyección.
El perfil farmacológico de estos productos es, sin embargo, tal que
la inyección el producto per se requiere una administración
frecuente, ya que es un hecho sabido que el material proteico se
elimina de la circulación sanguínea en minutos.
En otras palabras, como los fármacos proteicos
son química y/o físicamente inestables y tienen, en general, una
corta vida medida en el organismo humano o animal, se requieren
múltiples inyecciones diarias o infusiones continuas para que el
fármaco proteico tenga un efecto terapéutico deseado. Será evidente
que esto es un inconveniente para pacientes que necesitan estos
fármacos proteicos. Más aún, este tipo de aplicación requiere con
frecuencia hospitalización y tiene inconvenientes logísticos.
Además, parece ser que, al menos para ciertas
clases de proteínas farmacéuticas, tales como citokinas, las
cuales son actualmente empleadas en, por ejemplo, tratamientos para
el cáncer, la eficacia terapéutica tiene una fuerte dependencia de
una administración efectiva, por ejemplo intra- o peritumoral. En
tales casos, los fármacos proteicos deben ser dirigidos a los
sitios en los que se necesita su actividad durante un prolongado
período de tiempo.
Por ello, se necesitan sistemas de administración
que sean capaces de liberación controlada. En la técnica, se han
propuesto sistemas de administración consistentes en redes
poliméricas en las que se cargan las proteínas y de las que se
liberan gradualmente.
Con más detalle, actualmente, se pueden
distinguir dos tipos mayores de sistemas de administración
poliméricos: polímeros biodegradables e hidrogeles no
biodegradables.
Los polímeros biodegradables, por ejemplo el
ácido poliláctico (``PLA'') y los copolímeros de PLA con ácido
glicólico (``PLGA'') son frecuentemente usados como sistemas de
administración para proteínas.
Se pueden incorporar proteínas en sistemas de
administración farmacéuticos, por ejemplo microesferas, por una
variedad de procedimientos. Tanto in vitro como in vivo, se
observa normalmente un perfil de liberación bifásico: una explosión
inicial seguido de una liberación más gradual. La explosión está
causada por el material proteico presente en la superficie de las
microesferas o en su proximidad y por el material proteico presente
en los poros. La liberación gradual es atribuida a una combinación
de difusión del material proteico a través de la matriz y de
degradación de la matriz. Especialmente para proteínas de mayor
tamaño, la difusión de estas matrices es insignificante, por lo que
la liberación depende de la degradación del polímero. La
degradación puede estar influenciada por la composición del
(co)polímero. Una estrategia conocida para aumentar la
velocidad de degradación del PLA es la copolimerización con ácido
glicólico.
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Aunque los sistemas de administración basados en
polímeros biodegradables son interesantes, es muy difícil controlar
la liberación de la proteína incorporada. Esto dificulta la
aplicabilidad de estos sistemas, especialmente para proteínas con
una estrecha ventana terapéutica, tales como las citokinas y las
hormonas. Más aún, se tienen que usar solventes orgánicos para la
encapsulación de la proteína en estos sistemas poliméricos. La
exposición de las proteínas a solventes orgánicos conduce
generalmente a desnaturalización, que puede afectar a la actividad
biológica de la proteína. Más aún, los muy estrictos requerimientos
de las autoridades de registro con respecto a posibles trazas de
substancias perjudiciales pueden prohibir el uso de tales
formulaciones de fármacos terapéuticos en pacientes humanos.
También se utilizan con frecuencia hidrogeles
como sistemas de administración para proteínas y péptidos. Los
hidrogeles pueden ser obtenidos por entrecruzamiento de un polímero
hidrosoluble, que da lugar a una red tridimensional que puede
contener grandes cantidades de agua. Las proteínas pueden ser
cargadas en el gel añadiendo la proteína al polímero antes de llevar
a cabo la reacción de entrecruzamiento o empapando un hidrogel
preformado en una solución de proteína. De este modo, no hay que
usar solventes orgánicos (agresivos) para cargar los hidrogeles con
moléculas de proteínas.
Contrariamente a los polímeros biodegradables, la
liberación de proteínas desde los hidrogeles puede ser fácilmente
controlada y manipulada variando las características del hidrogel,
tales como el contenido acuoso y la densidad de entrecruzamiento
del gel. Sin embargo, un inconveniente importante de los sistemas
de administración de hidrogel actualmente usados es que no son
biodegradables. Esto necesita la eliminación quirúrgica del gel del
paciente después de la liberación de la proteína para prevenir las
complicaciones de la inclusión del material de hidrogel vacío (con
frecuencia se forma tejido dañado).
Se han utilizado hidrogeles biodegradables en la
preparación de sistemas de administración para fármacos proteicos.
Uno de estos sistemas consiste en dextranos entrecruzados,
obtenidos por acoplamiento de metacrilato de glicidilo (``GMA'') con
dextrano, seguido de polimerización por radicales de una solución
acuosa de dextrano derivatizado con GMA (dex-GMA).
En este sentido, se hace referencia a Van
Dijk-Wolthuis y col., en Macromolecules, 28
(1995), 6317- 6322, y a De Smedt y col., en Macromolecules,
28 (1995), 5082-5088.
Se pueden encapsular proteínas en los hidrogeles
añadiendo proteínas a una solución de dextrano derivatizado con GMA
antes de la reacción de entrecruzamiento. Se vio que la liberación
de las proteínas fuera de estos hidrogeles depende de, y puede ser
controlada por, el grado de entrecruzamiento y el contenido acuoso
del gel (Hennink y col., J. Contr. Rel., 39 (1996),
47-57).
Aunque se esperaba que los hidrogeles de dextrano
entrecruzados descritos fueran biodegradables, estos hidrogeles son
bastante estables en condiciones fisiológicas. Esto está más
elaborado en el Ejemplo 5. Se ve, entre otras cosas, que el tiempo
de disolución de los hidrogeles de dextrano obtenidos por
polimerización de dextrano derivatizado con metacrilato de
glicidilo (DS = 4) tenía un tiempo de disolución de aproximadamente
100 días. Los hidrogeles de dextrano donde los dextranos tienen un
grado mayor de substitución no mostraron signo alguno de degradación
durante 70 días, incluso en condiciones extremas.
El objeto de la presente invención es disponer de
un sistema de administración de liberación lenta o controlada que
no posea los inconvenientes anteriores y especialmente que no
requiera del uso de solventes orgánicos, que no muestre los efectos
de explosión indeseados e incontrolables y que no posea un
comportamiento de liberación pobremente controlable. La presente
invención intenta combinar las ventajas de ambos tipos de sistemas
de administración conocidos, viz. un sistema,
(bio)degradable en condiciones fisiológicas -química o
enzimáticamente- con liberación controlada de fármacos
proteicos.
La presente invención proporciona sistemas de
administración seguros y fácilmente controlables basados en
hidrogeles biodegradables particulares, que aumentan la
aplicabilidad de fármacos proteicos para el tratamiento de diversas
enfermedades. Los riesgos asociados a estos fármacos, tales como las
explosiones en el perfil de liberación y la inconveniencia para el
paciente, se reducen, mientras que la eficacia de los tratamientos
con el fármaco usando los hidrogeles de la presente invención
aumenta.
Más en detalle, la presente invención se
relaciona con un hidrogel biodegradable que tiene enlaces que son
hidrolizables en condiciones fisiológicas. Los hidrogeles de la
presente invención contienen espaciadores hidrolíticamente lábiles,
cuyos espaciadores se rompen en los organismos humano o animal.
Como se ha indicado antes grosso modo, un hidrogel se define como
una red tridimensional hinchada con agua de macromoléculas
hidrofílicas entrecruzadas. Más concretamente, los hidrogeles de la
invención consisten en dos redes interpenetrantes interconectadas
entre sí a través de espaciadores hidrolizables. Los hidrogeles
contienen, en general, desde un 20 hasta más de un 99% en peso de
agua.
Además, la invención se relaciona con un método
para la preparación de un hidrogel, donde se entrecruzan en una
solución acuosa macromoléculas, por ejemplo polímeros, que
contienen enlaces que son hidrolizables en condiciones
fisiológicas.
Según la presente invención, se puede usar todo
tipo de hidrogeles biodegradables, siempre que se introduzcan
espaciadores hidrolíticamente lábiles en estas estructuras. Cuando
se lleva al sistema de un organismo animal o humano, la estructura
del hidrogel más o menos se destruye gradualmente. Los productos de
degradación no necesitan ser eliminados después de la terapia, sino
que pueden ser simplemente metabolizados y/o excretados por el
organismo.
Preferiblemente, los hidrogeles se basan en
polímeros solubles en agua que contienen al menos un número de
grupos laterales que tienen la capacidad de formarligantes con
otros polímeros, por ejemplo dextrano o dextranos derivatizados,
mientras que también se pueden usar almidones y derivados de
almidón, derivados de celulosa tales como hidroxietil- e
hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, proteínas,
poliaminoácidos, alcohol polivinílico, poliacrilatos,
polimetacrilatos, polietilenglicoles que contienen un número de
unidades monoméricas capaces de formar cadenas laterales, etc., así
como sus copolímeros.
Los hidrogeles de la invención se basan
adecuadamente en un polímero entrecruzado con unidades de
metacrilato. Otras unidades entrecruzantes son unidades de
acrilato, éteres vinílicos y ésteres vinílicos, así como otras
unidades conocidas para este fin por la persona experta en la
técnica.
En general, se hace que los polímeros hinchables
con agua usados en la presente invención sean hidrolizables
introduciendo al menos una unidad hidrolíticamente lábil en los
espaciadores entre las cadenas principales de polímeros
hidrosolubles y la segunda cadena polimérica formada por las
unidades entrecruzables, según se ha descrito en el párrafo
anterior. Es también posible usar cadenas poliméricas que tienen
unidades monoméricas hidrolíticamente lábiles en la cadena
principal. Sin embargo, no quedan dentro del alcance de la
invención hidrogeles que sólo contienen cadenas poliméricas que
están interconectadas cabeza-a-cola
sólo por grupos espaciadores hidrolizables. Contrariamente a los
hidrogeles según la invención, en los hidrogeles basados en
polímeros hinchables que están sólo substituidos con espaciadores
lábiles cabeza-a-cola, el grado de
entrecruzamiento está directamente relacionado con el contenido
acuoso del gel. El sistema polimérico del hidrogel de invención hace
posible controlar la liberación del compuesto ajustando el
contenido acuoso y/o el grado de entrecruzamiento
independientemente.
En una realización preferida, los hidrogeles de
la presente invención contienen, como unidades hidrolíticamente
lábiles, enlaces éster de lactato y/o carbonato hidrolizables. Estos
enlaces pueden ser llevados al hidrogel introduciendo, por ejemplo,
residuos de ácido (poli)glicólico y/o ácido
(poli)láctico entre la cadena principal del polímero y los
grupos entrecruzables de dicho polímero. Mediante el término ácido
(poli)glicólico, se entiende ácido glicólico, así como
dímeros y oligómeros del mismo. Mediante el término ácido
(poli)láctico, se entiende ácido láctico, así como dímeros y
oligómeros del mismo. Otras posibilidades para unidades
hidrolíticamente lábiles se basan en unidades que introducen
ésteres carboxílicos, uretanos, anhídridos, (hemi)acetales,
amidas y enlaces peptídicos.
En la realización más preferida de la presente
invención, se introducen espaciadores de ácido
(poli)glicólico y/o ácido (poli)láctico entre grupos
metacrilato polimerizables y dextrano. Cuando se introduce un
hidrogel formado de este material en un ambiente fisiológico, el
hidrogel se hace biodegradable, dando lugar a dextrano, metacrilato
de polihidroxietilo (``PHEMA''), ácido láctico y/o ácido glicólico
como productos de degradación. Estos productos de degradación son
todos biocompatibles. Se observa que el ácido láctico y el ácido
glicólico son compuestos endógenos. El dextrano es un polímero no
tóxico que se ha utilizado durante muchos años como expansor del
plasma y es aclarado por los riñones dependiendo de su peso
molecular. El PHEMA es también un polímero biocompatible conocido
probablemente aclarado a través de los riñones.
Los hidrogeles de la presente invención pueden
ser adecuadamente preparados sintetizando primeramente espaciadores
que contengan al menos un grupo entrecruzable y al menos un grupo
hidrolíticamente lábil, acoplando dichos espaciadores con un
polímero hidrosoluble y entrecruzando los polímeros obtenidos,
preferiblemente en presencia del compuesto que ha de ser
liberado.
Los espaciadores preferidos dentro de la presente
invención contienen un grupo metacrilato de hidroxietilo
(``HEMA''), acoplado con una o más unidades de lactida y/o
glicolida, según se ejemplifica en las etapas a y b del esquema 1.
Más concretamente, los prepolímeros de ácido poliláctico terminados
en HEMA pueden ser sintetizados por polimerización en solución de
lactida en tolueno usando HEMA como iniciador y alcóxido de
aluminio como catalizador, o por una polimerización en masa de
lactida usando HEMA como iniciador y octoato estannoso como
catalizador. Dependiendo de la razón HEMA/ácido láctico, se pueden
sintetizar prepolímeros que difieren en el peso molecular del
bloque de ácido láctico. Se pueden sintetizar de forma análoga
copolímeros terminados en HEMA de ácido glicólico y de ácido
glicólico-co-ácido láctico. Los prepolímeros pueden
ser caracterizados por técnicas conocidas, por ejemplo RMN y
espectroscopía de IR, calorimetría de barrido diferencial (``DSC'')
y cromatografía de permeación por gel (``GPC''). Para acoplar los
prepolímeros de ácido poliláctico y/o ácido glicólico terminados en
HEMA con dextrano, se ha de activar el grupo hidroxilo terminal.
Preferiblemente, la unión de HEMA al dextrano es efectuada mediante
carbonildiimidazol (CDI) como agente acoplante. Sin embargo,
también se pueden usar otros métodos de activación. Por ejemplo, la
reacción de la función hidroxilo del prepolímero de HEMA-ácido
láctico con anhídrido succínico, seguida de activación del grupo
carboxílico formado usando métodos establecidos (por ejemplo,
activación con diciclohexilcarbodiimida (DCC)). Este último método
da derivados de dextrano en donde sólo están presentes enlaces
éster hidrolíticamente inestables, que proporcionan diferentes
características de degradación en comparación con los derivados de
dextrano sintetizados con el método CDI, en donde están presentes
tanto enlaces éster como enlaces carbonato.
\newpage
Los prepolímeros activados de ácido poliláctico
y/o glicólico acabados en HEMA son a continuación acoplados con
dextrano en un solvente aprótico adecuado (tal como DMSO) en
presencia de un catalizador, por ejemplo, N,N- dimetilaminopiridina
(DMAP). El grado de substitución (es decir, el número de moles de
prepolímero que contiene grupos metacrilato por 100 moles de
unidades de glucosa del dextrano) puede ser adaptado mediante la
razón del prepolímero que contiene HEMA al dextrano en la mezcla de
reacción.
Se preparan hidrogeles a partir de estos
polímeros substituidos, por ejemplo, por una polimerización de
radicales de una solución acuosa de dextrano funcionalizado con
HEMA-prepolímero usando un sistema iniciador
conocido de una amina terciaria y un persulfato (véanse, por
ejemplo, los artículos antes citados de Van
Dijk-Wolthuis y col., en Macromolecules, 28,
y Hennink y col., en J. Contr. Rel., 39. Es también posible
usar polimerización por irradiación gamma, con la ventaja de que no
se ha de extraer ningún residuo de iniciador y/o catalizador del
hidrogel.
El sistema de hidrogel de la presente invención
puede ser fácilmente adaptado con respecto a la cinética de
liberación de fármacos proteicos, lo que amplía tremendamente la
aplicabilidad de los fármacos proteicos. Esto es especialmente
importante en el caso de modificadores de la respuesta biológica
con una estrecha ventana terapéutica, que son útiles en el
tratamiento de diversas enfermedades en las que está implicado el
sistema inmune.
Un grado creciente de substitución (``DS'';
cantidad de espaciador hidrolizable que contiene ramas
entrecruzables por 100 residuos de polímero hidrosoluble
principales; determinable por ^{1}H-RMN) da una
red más entrecruzada. Esto da lugar a una menor velocidad de
hinchamiento y a un mayor tiempo de disolución del gel.
Los hidrogeles de la presente invención pueden
ser preparados de tal forma que se puedan obtener tiempos de
disolución de menos de 1 día a aproximadamente 3 meses y más. Esto
puede ser, por ejemplo, efectuado variando el contenido de agua
inicial en la solución polimérica acuosa que ha de ser entrecruzada
y el DS. Los geles con un alto contenido inicial de agua, tales
como contenidos acuosos mayores del 85% en peso, predominantemente
contienen entrecruzamientos intramoleculares, mientras que
contenidos acuosos iniciales menores dan más entrecruzamiento
intermolecular. Los geles con menos entrecruzamientos
intermoleculares se disuelven más rápido al mismo DS.
Se pueden cargar fármacos en los hidrogeles
equilibrando en una solución que contiene fármaco (véase, por
ejemplo, Kim y col., en Pharm. Res., 9(3) (1992),
283-290) o incorporando el fármaco durante la
preparación del hidrogel (véase, por ejemplo, Heller y col., en
Biomaterials, 4 (1983), 262- 266).
La carga por equilibración, sin embargo, conduce
normalmente a un contenido bastante bajo de fármaco en el sistema
de administración. Éste es especialmente el caso cuando el fármaco
es un compuesto macromolecular. A menos que el tamaño de poro del
hidrogel sea bastante grande, las macromoléculas sólo se adherirán a
la superficie externa, lo que puede dar lugar a una liberación en
explosión.
Por lo tanto, preferiblemente, el fármaco es
cargado durante la polimerización o el entrecruzamiento.
Como las suspensiones de microesferas son fáciles
de preparar y son fácilmente utilizadas para inyección, los
hidrogeles serán generalmente aplicados como microesferas de
tamaños variables. Las microesferas pueden ser preparadas
disolviendo dextrano derivatizado con HEMA en agua, después de lo
cual se añade esta solución a una fase oleosa (por ejemplo, aceite
de silicona), dando una emulsión de
agua-en-aceite. Después de la
adición de un sistema iniciador adecuado, los grupos metacrilato se
polimerizan, dando microesferas estables.
Los fármacos son liberados de los hidrogeles
biodegradables de la presente invención durante la hidrólisis del
hidrogel, aunque tiene lugar, al menos en algún grado, la difusión
de proteínas desde el hidrogel. Ciertamente, el comportamiento de
hidrólisis del hidrogel y el tiempo durante el cual se liberan los
compuestos presentes en el sistema de hidrogel pueden ser ajustados
entre sí de forma tal que la liberación pueda tener lugar a
cualquier nivel entre liberación de primer orden (no hay
degradación del hidrogel) y de orden cero (degradación totalmente
controlada) (véase, en este sentido, el Ejemplo 6 que se dará más
adelante). Esto proporciona una evidente ventaja sobre sistemas de
hidrogel que no son hidrolizables en condiciones fisiológicas, sino
que son más bien estables, tales como el conocido sistema de
hidrogel de dextrano-GMA, o sobre sistemas en los
que los polímeros del hidrogel se alargan en una única
dimensión.
Los fármacos proteicos se liberan de los
hidrogeles más bien estables siguiendo una cinética de primer orden
-liberación de proteína proporcional a la raíz cuadrada del tiempo,
que es común para los sistemas de administración monolíticos. Los
hidrogeles de la presente invención, sin embargo, muestran un
comportamiento de liberación más de orden cero -liberación de
proteína proporcional al tiempo. Cuando el hidrogel se degrada
durante el proceso de liberación, el coeficiente de difusión del
fármaco proteico presente en el hidrogel aumenta. Esto da lugar a
una liberación más constante en el tiempo.
El sistema de hidrogel de la presente invención
ofrece, como se ha dicho, la posibilidad de adecuar los perfiles de
liberación de fármacos proteicos encapsulados. Más concretamente,
se puede ajustar la velocidad de degradación del hidrogel variando
el contenido acuoso del hidrogel, el grado de substitución, el
número y la longitud de los grupos hidrolizables de los
espaciadores y la elección de espaciadores hidrolizables.
Se ha visto que los espaciadores basados en ácido
glicólico tienen una sensibilidad hidrolítica mayor que los
espaciadores basados en ácido láctico. Si hay presencia de
espaciadores basados en ácido glicólico, se observa una velocidad
de degradación acelerada del hidrogel en comparación con los
espaciadores basados en ácido láctico.
En los ejemplos que se darán a continuación, se
elabora el efecto del contenido acuoso del hidrogel y el grado de
substitución de los polímeros de hidrogel.
Además, la velocidad de liberación depende del
tamaño de las partículas de hidrogel. Este tamaño puede ser ajustado
variando la velocidad de agitación, la viscosidad de la fase
externa, etc. durante la preparación de las microesferas.
La velocidad de liberación no depende de la
longitud de los polímeros hidrosolubles, al menos no en gran medida.
Esto contrasta con los sistemas de hidrogel en los que los grupos
hidrolizables están presentes en las cadenas principales del
polímero solamente (polímeros alargados en una dimensión).
Como se ha indicado anteriormente, el compuesto
liberable puede ser un fármaco proteico. Sin embargo, es también
posible encapsular nanopartículas que contienen fármaco, por
ejemplo liposomas, iscoms, partículas de ácido poliláctico,
partículas de policaprolactona y sistemas de administración de
genes conocidos para el experto en la técnica. La encapsulación de
estas nanopartículas tiene la ventaja de evitar que se produzca una
liberación demasiado rápida del compuesto encapsulado, o, dicho en
otras palabras, se pueden evitar los efectos de explosión de un
modo más seguro.
Un ejemplo de un sistema de hidrogel cargado de
la presente invención es un hidrogel que contiene la citokina
interleukina-2 (IL-2). La
IL-2 es un fármaco proteico que puede ser, por
ejemplo, utilizado en el tratamiento de tipos particulares de
cáncer.
Para que la IL-2 sea
terapéuticamente efectiva en el tratamiento del cáncer, se requiere
la presencia prolongada de IL-2 en el sitio del
crecimiento tumoral. Se puede conseguir esto administrando altas
dosis de IL-2 por vía intravenosa a travésde
frecuentes inyecciones en bolo (véase, por ejemplo, Rosenberg y
col., JAMA, 271 (1994), 907-913), por
infusión continua prolongada (véase, por ejemplo, West y col., N.
Engl. J. Med., 316 (1987), 898-905) o por
administración frecuente de bajas dosis de IL-2
intra- o peritumoralmente (véase, por ejemplo, Den Otter y col.,
Anticancer Res., 13 (1993), 2453-2455).
Un inconveniente mayor de la vía intravenosa es
que, para obtener niveles suficientemente altos de
IL-2 en el sitio del crecimiento tumoral, hay que
administrar intravenosamente dosis tan altas de IL-2
que resulta gravemente tóxica. Por el contrario, la aproximación
intra- o peritumoral, desarrollada por Den Otter y col., ha
demostrado dar muy buenos resultados y ser virtualmente no tóxica
en diversos tumores trasplantados y espontáneos.
Un serio problema para la aplicación de esta
forma de terapia en pacientes humanos de cáncer, sin embargo, es que
la IL-2 tiene que ser inyectada intra- o
peritumoralmente 5 a 10 veces en 1 a 2 semanas. Para muchos tipos de
cáncer, esto representa una carga inaceptable para el paciente,
como en los casos de carcinoma pulmonar, de cáncer de vejiga y de
cáncer gástrico. En los primeros intentos de trasladar el muy
efectivo tratamiento local con IL-2 a bajas dosis a
la clínica humana del cáncer, hubo que enfrentarse ya con estos
problemas logísticos de la administración de IL-2.
El sistema de administración de liberación lenta de la presente
invención hace posible el uso de inmunoterapias locales con
IL-2.
Para la aplicación in vivo, las suspensiones de
hidrogel (microesferas) contendrán normalmente hasta 10^{5} U.I.
de IL-2 en 0,5 ml, que se liberarán a lo largo de
un período de 5 días (es decir, 2x10^{4} U.I. de
IL-2 liberadas diariamente). La cantidad de
proteína liberada puede ser determinada con métodos sensibles de
detección cuantitativa (ensayos de HPLC y ELISA). Para investigar
si la IL-2 liberada es aún biológicamente activa y
en qué medida (es decir, cuál es el efecto de estos procedimientos
químicos sobre la actividad específica de la IL-2),
se pueden realizar ensayos de proliferación usando la línea celular
CTLL dependiente de IL-2.
La presente invención será ahora explicada con
más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos no
limitativos.
Para obtener un hidrogel de dextrano, se
introdujo primeramente un grupo metacrilato polimerizable en
dextrano. Para todas las reacciones descritas a continuación, se
usó dextrano de Fluka (T40, M_{n} = 15.000, M_{p} = 32.500
g/mol). Se sintetizaron cuatro derivados diferentes de dextrano
(Ejemplos 1-4) en los que se acopló el éster de
metacrilato mediante un espaciador con el dextrano. El espaciador
contiene diferentes enlaces hidrolizables (éster carbonato y/o
carboxílico). El comportamiento de degradación de los geles
preparados con estos derivados fue comparado con geles de dextrano
derivados de metacrilato de glicidilo
(``dex-GMA''). En este compuesto de referencia, el
éster metacrilato está directamente acoplado con un grupo hidroxilo
del dextrano. Este gel de referencia se degrada con extremada
lentitud.
Se sintetizó dextrano derivatizado con
metacrilato de hidroxietilo (dex-HEMA) acoplando
HEMA activado con carbonildiimidazol (CDI) (HEMA-CI)
con dextrano.
Se disolvió CDI (1,62 g, 10 mmol) en
aproximadamente 10 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro. Se añadió
esta solución a una solución de HEMA (1,30 g, 10 mmol) en 5 ml de
THF anhidro. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a
temperatura ambiente. Tras la evaporación del solvente, se obtuvo un
líquido ligeramente amarillo (rendimiento, 2,93 g). Se disolvió el
producto bruto en acetato de etilo, se extrajo con agua para
eliminar el imidazol y el HEMA no reaccionado y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. Después de la filtración, se evaporó el
solvente y se obtuvo metacrilato de hidroxietilo casi puro activado
con CDI (HEMA-CI). Se confirmó la estructura de este
producto por RMN y espectroscopía de IR.
Se añadieron cantidades variables de
HEMA-CI (0,73 g, 1,49 ó 2,19 g; 96% puro) a una
solución de dextrano (10 g, 62 mmol de unidades de glucosa) y
N,N-dimetilaminopiridina (DMAP; 2 g, 16,4 mmol) en
sulfóxido de dimetilo (``DMSO'', 90 ml) anhidro. Se agitaron estas
mezclas de reacción durante 4 días a temperatura ambiente, después
de lo cual se finalizó la reacción por adición de aproximadamente 2
ml de HCl concentrado. Se dializó la mezcla de reacción frente a
agua durante 3 días a 4ºC. Se aisló dex-HEMA por
liofilización, obteniéndose un material blanco plumoso (rendimiento
>90%). Se determinó el grado de substitución del HEMA por
espectroscopía de RMN y era de 4, 9 y 13, respectivamente.
Se sintetizó dextrano derivatizado con el
hemiéster de ácido succínico (``SA'') y HEMA
(dex-SA-HEMA) como sigue.
Se disolvieron SA (2,00 g, 20 mmol), HEMA (2,6 g,
20 mmol), trietilamina (TEA, 0,28 ml, 2 mmol) e hidroquinona
(inhibidor, \pm10 mg) en aproximadamente 30 ml de THF anhidro. Se
agitó la mezcla de reacción durante 2 días a 45ºC, después de lo
cual se evaporó el solvente. Se obtuvo un líquido amarillo
(rendimiento 4,88 g). Se confirmó la estructura de
HEMA-SA por RMN y espectroscopía de IR.
Se disolvieron HEMA-SA (0,99 g
(94% puro), 4 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,83 g, 4
mmol) en aproximadamente 20 ml de DMSO anhidro. Después de 15
minutos, se formó un precipitado (diciclohexilurea, DCU) y se añadió
la mezcla a una solución de dextrano (2,57 g, 16 mmol de unidades
de glucosa) y TEA (0,56 ml, 4 mmol) en DMSO anhidro (20 ml). Se
agitó la mezcla resultante durante 3 días a temperatura ambiente,
después de lo cual se añadieron 3 gotas de HCl concentrado para
finalizar la reacción. A continuación, se filtró la mezcla de
reacción para eliminar la DCU y se dializó durante 3 días a 4ºC.
Después de la liofilización, se obtuvo un producto plumoso
(rendimiento 2,78 g). Se estableció el grado de substitución por
espectroscopía de RMN y éste ascendía a 3.
Se sintetizó dextrano derivatizado con
HEMA-oligolactida como sigue según se ilustra en el
esquema 1. Se pueden distinguir tres etapas.
a. acoplamiento de lactato a HEMA, obteniéndose
HEMA-lactato;
b. activación del HEMA-lactato
usando CDI, obteniéndose
HEMA-lactato-CI;
c. acoplamiento del
HEMA-lactato-CI a dextrano.
Se calentó una mezcla de
L-lactida (4,32 g, 30 mmol) y HEMA (3,90 g, 30 mmol)
a 110ºC. A continuación, se añadió una cantidad catalítica de
octoato estannoso (SnOct_{2}, 121,5 mg, 0,3 mmol) disuelto en
aproximadamente 0,5 ml de tolueno. Se agitó la mezcla resultante
durante 1 hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente,
se disolvió la mezcla en THF (20 ml). Se dejó caer esta solución en
agua (180 ml) y se aisló el precipitado formado por centrifugación.
Se recogió la pella en acetato de etilo (40 ml), se centrifugó para
eliminar el material sólido, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. Se
evaporó el solvente, obteniéndose un aceite viscoso (3,74 g, 45%).
Se caracterizó el producto (HEMA-lactato) por
espectroscopía de RMN e IR.
Se añadió HEMA-lactato (3,74 g,
10,8 mmol) a una solución de CDI (1,76 g, 10,8 mmol) en THF y se
agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el
solvente a presión reducida, obteniéndose un aceite viscoso. Se usó
el producto que contenía
HEMA-lactato-CI e imidazol como
compuestos mayores (análisis de RMN) sin mayor purificación.
A una solución de dextrano (10 g, 62 mmol de
unidades de glucosa) y DMAP (2,0 g, 10,6 mmol), se añadió una
cantidad variable de HEMA-lactato-CI
(1,61, 3,23 ó 4,84 g, respectivamente, 80% puro). Se agitó esta
mezcla durante 4 días a temperatura ambiente, tras de lo cual se
finalizó la reacción por adición de aproximadamente 2 ml de HCl
concentrado. Se dializaron las soluciones frente a agua durante 2
días. Después de la liofilización, se obtuvieron productos blancos
plumosos (rendimiento de alrededor del 85%). El grado de
substitución (determinado por espectroscopía de RMN) ascendía a 3,
6 y 10 para los tres productos, respectivamente.
Usando procedimientos similares, se puede variar
la longitud del espaciador de lactato cambiando la razón molar de
HEMA y lactida en la primera reacción.
Se sintetizó
dex-glicolida-HEMA según el mismo
procedimiento que el descrito en el Ejemplo 3 substituyendo la
lactida por glicolida.
Ejemplo de referencia
1
Se sintetizó Dex-GMA según
describen Van Dijk-Wolthuis y col., Macromolecules,
28 (1995), 6317-6322. Una reinvestigación del
derivado de dextrano obtenido reveló que el grupo éster metacrílico
está directamente acoplado a uno de los grupos hidroxílicos del
dextrano, lo que significa que el espaciador glicerilo no está
presente.
Se obtuvieron hidrogeles por polimerización de
radicales libres de soluciones acuosas de dextrano metacrilado
(preparado según los Ejemplos 1-4 y el Ejemplo de
referencia 1). Se disolvió dextrano metacrilado (100 mg) en 760
\mul de tampón PBS (fosfato 10 mM, 0,9% NaCl, 0,02% NaN_{3}, pH
7,2). Se añadieron a esta solución 90 \mul de peroxidisulfato de
potasio (``KPS'', 50 mg/ml) en el mismo tampón por gramo de
solución y se mezcló bien. A continuación, se añadió
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (``TEMED'', 50
\mul, 20% (v/v) en agua, pH ajustado a 7) y se transfirió
rápidamente la solución resultante a un tubo Eppendorf y se
polimerizó durante 1 hora a temperatura ambiente, obteniéndose un
material hidrogel con un contenido inicial de agua de
aproximadamente el 90% (p/p) después de la polimerización.
Se retiraron los geles de los tubos, se pesaron
con exactitud y se incubaron en PBS a 37ºC. Periódicamente, se
determinó el peso de los geles y se usó éste para calcular el grado
de hinchamiento (=W_{t}/W_{0}, en donde W_{t} es el peso del
gel en el tiempo t y W_{0} es el peso inicial del gel). Se define
el tiempo de degradación (disolución) del hidrogel como el tiempo
en el cual la razón de hinchamiento = 0 (o W_{t} = 0).
La Figura 1 muestra el comportamiento de
hinchamiento de tres hidrogeles de dextrano diferentes (contenido
de agua inicial 90%). El dex-GMA (DS = 4) alcanzó
un hinchamiento en el equilibrio en 3 días; a continuación, el peso
de los geles permaneció constante, lo que indica que no se produjo
ninguna hidrólisis significativa de los ésteres de metacrilato.
Dex-HEMA y
dex-lactato-HEMA mostraron un
hinchamiento progresivo en el tiempo hasta que estos geles se
disolvieron por completo. Esto demuestra que, en estos sistemas de
hidrogel, se había producido hidrólisis de los ésteres de carbonato
(dex-(lactato)-HEMA) y/o de los ésteres de lactato
(dex-lactato-HEMA).
La Figura 2 muestra el comportamiento de
hinchamiento de hidrogeles de
dex-lactato-HEMA (contenido inicial
de agua 92%) y con grado variable de substitución. Como puede verse,
un DS creciente dio lugar a un tiempo de disolución creciente.
La Figura 3 muestra el comportamiento de
hinchamiento de hidrogeles de
dex-lactato-HEMA con un DS fijo (6)
y un contenido de agua inicial variable. Parece que el tiempo de
disolución aumenta al aumentar el contenido inicial de agua.
La Figura 4 muestra el comportamiento de
hinchamiento de un hidrogel de
dex-SA-HEMA (DS 3) y un contenido
inicial de agua variable.
Las tablas siguientes dan una visión de los
tiempos de disolución de diferentes hidrogeles de dextrano.
| Tiempo de disolución (días) de geles de dex-lactato-HEMA | |||
| Contenido inicial de agua | DS 10 | DS 6 | DS 2,5 |
| 90% | 8-13 | 4 | 1-2 |
| 80% | 16 | 7-18 | 3-9 |
| 70% | 22 | 10-19 | 6-10 |
| Tiempo de disolución (días) de geles de dex-HEMA | |||
| Contenido inicial de agua | DS 8 | DS 17 | DS 20 |
| 92% | 25 | 42 | 55 |
| 80% | 53 | 100 | ND |
| 67% | 70 | >100 | ND |
| Tiempo de disolución (días) de geles de dex-HEMA-SA | |
| Contenido inicial de agua | DS 3 |
| 80% | 15 |
| 74% | 23-28 |
| 60% | 44 |
El tiempo de disolución de los hidrogeles de
dextrano (contenido inicial de agua 92%) obtenidos por
polimerización de dextrano derivatizado con GMA (DS 4) era de
aproximadamente 100 días (pH 7,2, 37ºC). Los geles obtenidos por
polimerización de dextrano derivatizado con GMA (contenido inicial
de agua 80%, DS 11) no mostraron signo alguno de degradación (mayor
hinchamiento) durante 70 días, incluso en condiciones extremas
(37ºC, pH 12 y pH 1).
Se ha estudiado extensamente la liberación por
hidrogeles de dex-GMA no degradantes. Parecía ser
que, cuando el diámetro de la proteína era menor que el tamaño de
malla del hidrogel, la liberación de la proteína podía ser
efectivamente descrita por la teoría del volumen libre. En este
caso, la cantidad acumulativa de proteína liberada era proporcional
a la raíz cuadrada del tiempo (W.E. Hennink, Controled release of
proteins from dextran hydrogels, Journal of Controlled Release,
39 (1996), 47-55).
La Figura 5 muestra la liberación de una proteína
modelo (IgG) por hidrogeles de dextrano degradantes
(dex-lactato-HEMA, DS 2,5). La
liberación de IgG por estos geles degradantes es de orden cero
(liberación acumulativa proporcional al tiempo). Esto contrasta con
la liberación de proteínas por los hidrogeles de dextrano no
degradantes, donde se ha observado una liberación de primer
orden.
Claims (8)
1. Un sistema de liberación de fármaco basado en
un hidrogel biodegradable que tiene una red de cadenas poliméricas,
donde dichas cadenas poliméricas están interconectadas entre sí por
espaciadores, donde los espaciadores tienen un motivo
entrecruzante, y al menos una unión que es hidrolizable en
condiciones fisiológicas, donde dicha al menos una unión
hidrolizable en condiciones fisiológicas es seleccionada entre el
grupo constituido por un o varios motivos lactato, uno o varios
motivos glicolato, uno o varios motivos carbonato, uno o varios
motivos succinato, uno o varios motivos éster de ácido carboxílico,
uniones uretano, uniones anhídrido, uniones (hemi)acetato,
uniones amida, uniones peptídicas y mezclas de dichos motivos y
uniones; y un fármaco, donde el fármaco es liberado tras degradación
de los espaciadores hidrolíticamente lábiles.
2. El sistema de liberación de fármacos de la
reivindicación 1, donde dicho al menos un enlace que es
hidrolizable en condiciones fisiológicas es seleccionado entre el
grupo consistente en una o más unidades de lactida, una o más
unidades de glicolida y mezclas de lactida y glicolida.
3. El sistema de liberación de fármacos de la
reivindicación 1 ó de la reivindicación 2, donde las cadenas
poliméricas se basan en dextrano o en un dextrano derivatizado.
4. El sistema de liberación de fármacos de
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la unidad
entrecruzante es una unidad de metacrilato.
5.Un método de preparación de un hidrogel
consistente en una red de cadenas poliméricas, donde dichas cadenas
poliméricas están interconectadas entre sí a través de espaciadores
formados por unidades entrecruzadas, donde los espaciadores
contienen, entre una cadena polimérica y la unidad entrecruzada,
enlaces que son hidrolizables en condiciones fisiológicas, cuyo
método consiste en entrecruzar al menos dos unidades entrecruzables
en un medio acuoso.
6. El método de la reivindicación 1, donde las
cadenas poliméricas se basan en dextrano o en un dextrano
derivatizado.
7. El método de la reivindicación 5 ó 6, donde
dichos enlaces hidrolizables en condiciones fisiológicas son
seleccionados entre el grupo consistente en una o más unidades de
lactato, una o más unidades de glicolato, una o más unidades de
carbonato, una o más unidades de succinato, una o más unidades de
éster de ácido carboxílico, enlaces uretano, enlaces anhídrido,
enlaces (hemi)acetal, enlaces amida, enlaces peptídicos y
mezclas de dichas unidades y enlaces.
8. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 5-7, donde el fármaco está
presente durante la etapa de entrecruzamiento.
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