CN110897997B - 一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针及其制备方法 - Google Patents

一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针及其制备方法，包括以下步骤：将葡聚糖和甲基丙烯酸缩水甘油酯于22～28℃下避光搅拌反应得到葡聚糖接枝甲基丙烯酸；将葡聚糖接枝甲基丙烯酸配制为浓度15～40g/mL的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液，向所述葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液中加入光引发剂得到混合溶液C；将混合溶液C置于模具中于波长为190～480nm的光下辐照固化成型得到所述葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针。本发明的制备方法制备得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的针尖不降解，且具有优异的力学性能和药物释放性能，能够穿透皮肤，可以成功实现药物释放，且短时间内针尖基本不降解，使得药物可以通过葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针缓释。

Description

一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针及其制备方法
技术领域
本发明属于医用材料制备技术领域，具体涉及一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针及其制备方法。
背景技术
皮肤包括表皮、真皮和皮下组织。表皮的最外层，即角质层，起皮肤屏障的作用，这也限制了表皮下目标区域的治疗方法的可用性。药物透皮递送是局部和全身治疗中很有吸引力的治疗途径。透皮给药疗法具有很多优点，例如：避免了药物的肝首过代谢，提供了自我用药的适用性，不干扰胃和肠道，避免了静脉内给药的不便，以及可以避免各种吸收条件的限制，例如酶的存在，pH值的变化和胃排空的时间等，而且透皮递送在需要时可以简单地终止和轻松地去除药物，从而为患者提供选择性的药物输送特定地点。尽管局部药物递送相对于其他递送途径具有若干优点，但是由于角质层的高效屏障特性仅允许少量药物分子在长时间内渗透。
与传统的皮下注射针头给药相比，微针(MNs)尺寸很小，针的长度通常在1mm以下，肉眼看不见，因此对患有针头恐惧症的患者很友好。与需要专用电子设备的基于超声渗透或离子电渗疗法的透皮给药相比，易于应用，而无需复杂设备的先决条件。由于其微米级尺寸，MNs可以无缝地穿刺皮肤，并可以输送多种治疗分子，包括分子量范围很宽的治疗分子，例如小分子、生物大分子、甚至纳米颗粒。例如，(Tham HP,Xu KM,Lim WQ,Chen HZ,ZhengMJ,Thng TGS,et al.Microneedle-Assisted Topical Delivery of PhotodynamicallyActive Mesoporous Formulation for Combination Therapy of Deep-SeatedMelanoma.Acs Nano.2018；12:11936-48.)和(Ye YQ,Wang JQ,Hu QY,Hochu GM,Xin HL,Wang C,et al.Synergistic Transcutaneous Immunotherapy Enhances AntitumorImmune Responses through Delivery of Checkpoint Inhibitors.Acs Nano.2016；10:8956-63)报道了用微针负载纳米药物和疫苗治疗黑色素瘤。与用于增强透皮药物递送的化学制剂(例如脂质纳米颗粒)相比，制造MN的成本要低得多，并且批次之间的可重复性很高。同时，MNs的穿透深度仅穿透表皮而不损害真皮中的神经元和毛细血管，从而最大程度地减少了与透皮给药有关的疼痛，也不会造成皮肤破损出血，因此在应用部位的感染风险可忽略不计。
但是，现有的制备微针的材料制备得到的微针力学性能和药物释放性能较差，而且会发生针尖降解，导致微针基底部的药物失去作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将葡聚糖(Dex)和催化剂溶解在有机溶剂中得到溶液A；
(2)向所述溶液A中滴加甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)同时于22～28℃下避光搅拌反应36～60h，得到混合体系B，所述葡聚糖与所述甲基丙烯酸缩水甘油酯的重量比为(5～15)：(2～4.5)；
(3)收集混合体系B中分子量为3.5kD～12kD的物质冷冻干燥得到葡聚糖接枝甲基丙烯酸(DexMA)；
(4)将步骤(3)得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸配制为浓度15～40g/mL的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液，向所述葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液中加入光引发剂得到混合溶液C；
(5)将所述混合溶液C置于模具中于波长为190～480nm的光下辐照固化成型得到所述葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针。
上述的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的制备方法制备得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的针尖不降解，且具有优异的力学性能和药物释放性能，上述制备方法制备得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针能够穿透皮肤，可以成功实现药物释放，且短时间内针尖基本不降解，使得药物可以通过葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针缓释。
优选地，所述步骤(5)中，光的波长为360～370nm。
优选地，所述步骤(5)中，光的波长为365nm。
发明人经过研究发现，当光的波长为365nm时，制备得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针具有更好的机械性能和抗降解性能。
优选地，所述步骤(4)中，葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液的浓度为20～30g/mL。
发明人经过研究发现，当葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液的浓度为20～30g/mL时进行紫外光辐照固化交联，得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针溶胀率低，结构更稳定，压缩模量和拉伸模量更大，具有更好的机械性能有利于穿刺，而且降解率更低，避免了由于微针的降解而导致的微针基底部的药物失去作用；发明人经过研究发现，当葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液的浓度为30g/mL时，得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针溶胀率低，结构更稳定，压缩模量和拉伸模量更大，降解率更低。
优选地，所述步骤(1)中，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述溶液A中葡聚糖和4-二甲氨基吡啶的重量比为(5～15)：(1～3)，所述有机溶剂为二甲基亚枫。
优选地，所述步骤(4)中，光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂(LAP)，所述混合溶液C中光引发剂的浓度为0.1～0.2g/mL。
优选地，所述步骤(5)中，光下辐照的时间为0.5～1.5min。
发明人经过研究发现，光下辐照的时间为0.5～1.5min时，制备得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针具有更好的机械性能和抗降解性能。
优选地，所述步骤(1)中，将所述葡聚糖溶解在二甲基亚枫中以400～600rpm搅拌0.5～1.5h后，加入催化剂继续以400～600rpm搅拌0.5～1.5h得到溶液A，所述溶液A中葡聚糖的浓度为3～30g/mL。
优选地，所述葡聚糖与所述甲基丙烯酸缩水甘油酯的重量比为10:3。
发明人经过研究发现，葡聚糖与甲基丙烯酸缩水甘油酯的重量比为10:3时，制备得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针具有更好的机械性能和抗降解性能。
优选地，所述葡聚糖与所述催化剂的重量比为10:2。
优选地，所述步骤(2)中，向所述溶液A中滴加甲基丙烯酸缩水甘油酯同时于25℃下避光搅拌反应48h。
所述步骤(5)中，将所述混合溶液C置于模具中后抽真空去除气泡后于波长为190～480nm的光下辐照后置于避光环境中静置0.5～1.5h。
本发明还提供一种上述任一所述方法制备得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针。
优选地，所述葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的针长为300μm～1000μm。
上述的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针溶胀率低，结构更稳定，压缩模量和拉伸模量更大，具有更好的机械性能和抗降解性能。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针及其制备方法，本发明的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的制备方法制备得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针针尖不降解，且具有优异的力学性能和药物释放性能，上述制备方法制备得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针能够穿透皮肤，可以成功实现药物释放，且短时间内针尖基本不降解，使得药物可以通过葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针缓释。
附图说明
图1为本发明的实施例的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的制备方法中葡聚糖和甲基丙烯酸缩水甘油酯反应的示意图。
图2为本发明实施例的制备方法得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸的红外谱图。
图3为本发明实施例的制备方法得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸的核磁氢谱图。
图4为本发明实施例的制备方法得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的溶胀效果图。
图5为本发明实施例的制备方法得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的压缩模量图。
图6为本发明实施例的制备方法得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的拉伸模量图。
图7为本发明实施例的制备方法得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的在PBS(pH＝7.4)中的降解效果图。
图8为本发明实施例的制备方法得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的结构示意图。
图9为本发明实施例的制备方法得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的实物图。
图10为本发明实施例的制备方法得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的裸鼠皮肤穿透结果图。
图11为本发明实施例的制备方法得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的阿霉素(DOX)和曲美替尼(Trametinib)的释放效果图。
图12为本发明实施例的制备方法得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针在离体皮肤(裸鼠)的皮下药物释放图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
作为本发明实施例的一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将葡聚糖溶解于二甲基亚砜中，在500rpm转速下磁力搅拌1h，加入4-二甲氨基吡啶后在500rpm转速下继续磁力搅拌1h得到溶液A，溶液A中葡聚糖的浓度为10g/mL，葡聚糖与4-二甲氨基吡啶的重量比为10:2；
(2)向所述溶液A中滴加甲基丙烯酸缩水甘油酯同时于25℃下避光搅拌反应48h，得到混合体系B，所述葡聚糖与所述甲基丙烯酸缩水甘油酯的重量比为10：3；
(3)收集混合体系B置于透析袋中于室温、去离子水环境中透析收集混合体系B中分子量为3.5kD～12kD的物质于-20℃冰箱冷冻后于-80℃冻干得到葡聚糖接枝甲基丙烯酸(DexMA)；
(4)将步骤(3)得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸配制为浓度30g/mL的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液，向所述葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液中加入苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂得到混合溶液C，混合溶液C中苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂的浓度为0.2g/mL；
(5)将混合溶液C置于聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中，室温抽真空至-28MPa除去气泡后于365nm紫外光下辐照1min，然后于22～28℃黑暗环境下静置1h固化，得到所述葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针。
如图1所示，为步骤(2)中葡聚糖与甲基丙烯酸缩水甘油酯反应的示意图。
实施例2
作为本发明实施例的一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的制备方法，本实施例与实施例1的唯一区别为：所述步骤(4)中，葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液的浓度为20g/mL。
对比例1
作为本发明对比例的一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的制备方法，本实施例与实施例1的唯一区别为：所述步骤(4)中，葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液的浓度为10g/mL。
效果例1
1、红外吸收光谱(FTIR)表征
用溴化钾压片法制备待测样品(Dex、GMA、DexMA)，使用傅里叶红外光谱仪测定红外吸收光谱。
DexMA为实施例1步骤(3)得到的产品。
如图2为Dex、GMA、DexMA的FTIR光谱。Dex的主要吸收峰为2929cm-1处亚甲基(-CH2-)吸收峰，GMA的主要吸收峰为1724cm-1处的碳氧双键(C＝O)吸收峰，以及1641cm-1处的碳碳双键(C＝C)吸收峰。在DexMA的红外光谱中，既有葡聚糖的亚甲基吸收峰，又有GMA的碳氧双键和碳碳双键的吸收峰。结果表明，甲基丙烯酸基成功接枝到葡聚糖主链上。
2、核磁共振氢谱(1H-NMR)
分别精确称取葡聚糖、实施例1步骤(3)得到的DexMA样品20mg，溶于氘代重水，核磁共振仪检测1H NMR。
如图3所示为葡聚糖、实施例1步骤(3)得到的DexMA的氢谱图，由图3可知甲基丙烯酸基成功接枝到葡聚糖主链上，δ＝4.62ppm为重水峰，δ＝3.35-3.84ppm为糖环上的H(C2-，C3-，C4-，C5-和C6-H)，δ＝4.83ppm为葡聚糖亚甲基吸收峰(-CH2-)。通过比较3.35-3.84ppm的化学位移强度，可以计算出甲基丙烯酸基的接枝率为16％。
3、溶胀率测试
用天平称量实施例1、实施例2和对比例1得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的重量，记为Wd，将水凝胶置于PBS(10mmol/L，pH＝7.4)溶液中，在特定的时间点，用润湿的滤纸(润湿不易损伤凝胶)迅速拭去葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针表面水分，立即称重Ws。每个样品平行做三次实验，求其平均值，样品溶胀率按照公式(1)计算：SR＝(Ws-Wd)/Wd×100％
其中，Wd为葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的重量(g)；Ws为吸水后葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的重量(g)；SR为葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的溶胀率(％)。
如图4是实施例1、实施例2和对比例1的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针在PBS中浸泡32h的溶胀率。由图可知，步骤(4)中葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液越高，溶胀率越低。实施例1和实施例2具有较低的溶胀率，实施例1的溶胀率最低，葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的交联网络越紧密，使得葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针越不容易吸水溶胀，说明实施例1的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针结构更加稳定。
4、压缩模量测试
使用游标卡尺测量葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的直径和长度，在30％形变内，以1mm/min的压缩速率，采用电子万能试验机测试样品的压缩弹性模量。
水凝胶的压缩模量如图5所示。结果表明，实施例1和实施例2具有较高的压缩模量，能够保证水凝胶微针能够穿透表皮层，实施例1的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的最高压缩模量能够达到140kPa，相对最好。
5、拉伸模量测试
使用游标卡尺测量葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的直径和长度，在10％形变内，以1mm/min的拉伸速率，采用电子万能试验机测试样品的拉伸弹性模量。
水凝胶的拉伸模量如图6所示。结果表明，实施例1和实施例2相对具有更好的拉伸能力，能够保证水凝胶微针能够完整地从模具和皮肤中剥离下来，针尖不会从基底部断裂，对比例1的水凝胶微针拉伸性能太差，一拉就断，图中展示不出来。相对而言实施例1的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针拉伸性能更佳。
6、降解测试
用天平称量葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的重量，记为W0，将葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针置于PBS(10mmol/L，pH＝7.4)溶液中，于37℃恒温摇床以140RPM的转速摇动。在特定的时间点，用润湿的滤纸(润湿不易损伤凝胶)迅速拭去水凝胶表面水分，立即称重记为Wt。每个样品平行做三次实验，求其平均值，样品剩余率按照公式(2)计算：WR＝Wt/W0×100％；
其中，W0为水凝胶的初始重量(g)；Wt为t时刻水凝胶的重量(g)；WR为水凝胶的质量剩余(％)。
图7是实施例1、实施例2、对比例1的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针在PBS(pH＝7.4，T＝37℃)中降解36天的结果。
由图7可知，步骤(4)中葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液越高，降解率越低。说明实施例1和实施例2的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针在短时间内并不会降解，因此实施例1和实施例2的水凝胶微针基底部负载的药物有足够的时间可以通过针尖释放，相对而言实施例1的水凝胶微针的抗降解性能更佳。
7、皮肤穿透试验
将实施例1的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针水凝胶微针用力(约20N)扎进裸鼠尸体皮肤，随后用亚甲蓝染色，以便展示微针穿透结果。随后用4％多聚甲醛固定皮肤，石蜡包埋切片，展示穿透情况。图10展示了水凝胶微针的穿透结果，表明微针能够穿透皮肤表皮层。
8、水凝胶微针对药物的释放试验
将负载盐酸阿霉素(DOX)和曲美替尼(Trametinib)的实施例1的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针贴片浸泡于PBS(pH＝7.4)中，每隔一段时间取一部分溶液，然后加入等体积溶液。取出的浸提液用紫外吸收光谱测药物释放浓度。图11展示了水凝胶微针对亲水药物具有优异的释放效果，对于疏水药物也有一定的释放效果。
9、水凝胶微针在裸鼠离体皮肤皮下释放盐酸阿霉素试验
将负载盐酸阿霉素的实施例1的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针贴片以约20N的力固定在裸鼠离体皮肤2h，随后在激光共聚焦显微镜下沿Z方向观察盐酸阿霉素的皮下分布情况。
图12结果说明，实施例1的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针能够扎破表皮，而且可以把负载的盐酸阿霉素进行皮下释放。
综上，实施例1和实施例2的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针具有更好的力学性能和抗降解性能，能够实现药物缓释，其中，实施例1的性能更佳。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (4)

1.一种葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）将葡聚糖和催化剂溶解在有机溶剂中得到溶液A；
（2）向所述溶液A中滴加甲基丙烯酸缩水甘油酯同时于22~28℃下避光搅拌反应36~60h，得到混合体系B，所述葡聚糖与所述甲基丙烯酸缩水甘油酯的重量比为10：3；
（3）收集混合体系B中分子量为3.5kD~12 kD的物质冷冻干燥得到葡聚糖接枝甲基丙烯酸；
（4）将步骤（3）得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸配制为浓度20~30g/mL的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液，向所述葡聚糖接枝甲基丙烯酸水溶液中加入光引发剂得到混合溶液C；
（5）将所述混合溶液C置于模具中于波长为360~370nm的光下辐照0.5~1.5 min固化成型得到所述葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针；
所述步骤（1）中，催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述溶液A中葡聚糖和4-二甲氨基吡啶的重量比为10：2，所述有机溶剂为二甲基亚枫，所述溶液A中葡聚糖的浓度为3~30g/mL；
所述步骤（4）中，光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂，所述混合溶液C中光引发剂的浓度为0.1~0.2g/mL。
2.根据权利要求1所述的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，将所述葡聚糖溶解在二甲基亚枫中以400~600 rpm搅拌0.5~1.5h后，加入催化剂继续以400~600 rpm搅拌0.5~1.5h得到溶液A。
3.根据权利要求1所述的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，向所述溶液A中滴加甲基丙烯酸缩水甘油酯同时于25℃下避光搅拌反应48h；
所述步骤（5）中，将所述混合溶液C置于模具中后抽真空去除气泡后于波长为360~370nm的光下辐照后置于避光环境中静置0.5~1.5h。
4.一种如权利要求1-3任一所述方法制备得到的葡聚糖接枝甲基丙烯酸水凝胶微针。
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