CN114569583A - 一种快速分离型脂质体复合缓释微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于微针给药系统技术领域，具体涉及一种快速分离型脂质体复合缓释微针及其制备方法，本发明的微针包括针尖层、分离层和基层，所述分离层位于针尖层和基层之间，所述针尖层中分散有脂质体，所述针尖层及针尖层的脂质体均可以携载药物，且所述药物可为不同药物；所述针尖层由葡聚糖及壳聚糖制备而成；所述脂质体由磷脂酰胆碱及胆固醇制备而成；所述分离层由带有极性基团的高分子聚合物与小分子糖制备而成；所述基层由高分子聚合物材料制备而成。本发明的分离型脂质体复合微针具有生物相容性好、释放可控、局部靶向、稳定性好的优势，相比传统的可分离型可溶性微针，实现了利用微针局部缓释递送不稳定药物，且可以共载不同药物的目的。
Description
技术领域
本发明属于微针给药系统技术领域，具体涉及一种快速分离型脂质体复合缓释微针及其制备方法。
背景技术
蛋白类以及核酸类生物大分子药物在医药领域占据越来越重要的地位，但是由于稳定性因素，生物大分子在发挥作用前可能会因为首过效应或者内源性酶的剪切作用以及机体内环境pH等因素的影响导致活性下降。另外，部分药物由于具有难溶性、安全范围狭窄、全身给药副作用大的问题而限制了其临床应用。
微针经皮给药作为经皮给药最有前景的发展方向之一，结合了注射给药的疗效和经皮给药的安全方便以及高顺应性，成为生物药物最有前景的给药方式。首先，微针可突破角质层屏障对药物的阻滞效应，从而显著提高药物的经皮递送效率。其次，微针长度可控、在皮肤表面产生的孔道为微米级，可避免触及真皮层的神经组织，与传统注射剂相比，产生痛觉较小且无需配置专业人员，可自行使用。同时，微针通常由生物相容性好的高分子材料制备而成，制备条件温和，以固态形式存储药物，尤其有利于生物大分子药物的稳定性。此外，通过调整微针的聚合物材料的种类和比例可以控制药物的释放速度，减少药物的给药次数。
中国发明专利201610080970.6公开了一种主动分离型可溶性微针，在传统微针的针尖及基底层之间设置有中间层，在微针使用时，中间层接触到皮肤表面的水分及少量皮肤内溢出的组织液，中间层溶解，针尖能主动与基底分离，并留在皮肤内，到达真皮层并将药物释放到角质层以下的皮肤中。然而，该方案仍然存在传统可溶性微针递送药物效率较低的问题，由于皮肤具有弹性，导致针体难以完全刺入皮肤，皮肤短时间自愈使微针造成的孔道闭合，未刺入部分及皮肤表面残留的药物由于外部接触而损失或无法渗透进入体内，导致药物浪费，导致该方法制得的微针经皮递药效率降低，给药剂量不准确。同时，在较为干燥的皮肤表面使用时，皮肤内的组织液渗出量有限，可能会延长中间层的溶解速率。该方法制得的微针无法使滞留于皮肤的针体能够控制药物缓慢释放。
中国发明专利200980139874.2则公开了一种相转化聚合物微针，将蛋白、多肽基因或其他水溶性药物分散于亲水性的聚合物材料中，干燥时呈玻璃态，刺破表皮后微针吸收体液发生相转化呈水凝胶态，从而达到持续缓控释药物的目的。然而，该方法制得的微针仅采用了亲水性的聚合物，仍然存在难溶性药物在亲水性聚合物中稳定性差的问题，也难以同时共载物化性质不同的两种药物用于疾病的协同治疗。因此，有必要开发有利于稳定药物、能长时间持续缓慢释放药物，且可以共载不同药物的复合缓释微针。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种快速分离型脂质体复合缓释微针。所述微针具有生物相容性好、释放可控、局部靶向、稳定性好的优势，相比传统的可分离型可溶性微针，实现了利用微针局部缓释递送不稳定药物，且可以共载不同药物的目的。
本发明的第二个目的是提供上述快速分离型脂质体复合缓释微针的制备方法。
本发明的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的：
一种快速分离型脂质体复合缓释微针，所述微针包括针尖层、分离层和基层，所述分离层位于针尖层和基层之间，所述针尖层中分散有脂质体，所述针尖层及针尖层的脂质体均可以携载药物，且所述药物可为不同药物；所述针尖层由葡聚糖及壳聚糖制备而成；所述脂质体由磷脂酰胆碱及胆固醇制备而成；所述分离层由带有极性基团的高分子聚合物与小分子糖制备而成；所述基层由高分子聚合物材料制备而成。
优选地，所述脂质体可以负载亲水亲脂性药物，有利于难溶性药物和不稳定的蛋白类药物的递送。约70％的药物因在水中溶解度差而在临床研究前以失败告终，可通过增溶、助溶等方式提高其溶解度，为此本发明采用脂质体制剂的手段解决上述问题。
本发明的可分离型脂质体复合缓释微针的结构依次包括针尖层、分离层、基底层，所述针尖层由高分子赋形材料(葡聚糖及壳聚糖)制备而成，并将载药脂质体分散于具有缓释效应的微针针尖体；所述分离层由带有极性基团的高分子聚合物与小分子糖制备而成；所述基底层由高分子聚合物材料制备而成。分离型微针的设计可以使针尖层与基底层快速分离，从而避免传统微针长时间黏附于皮肤上引起的刺激和过敏反应。脂质体复合缓释微针的设计则可以同时负载亲水亲脂性药物，有利于难溶性药物和不稳定的蛋白类药物的递送。同时，通过调节针尖层的高分子赋形材料的比例，可以达到药物缓释的效果。此外，针尖层的脂质体与针尖层可以共同携载不同的药物，实现协同递送性质不同的药物的目的。可见，本发明所述的快速分离型脂质体复合微针具有生物相容性好、释放可控、局部靶向、稳定性好的优势，相比传统的可分离型可溶性微针，实现了利用微针局部缓释递送不稳定药物，且可以共载不同药物的目的。
进一步地，所述脂质体负载的药物包括但不限于尿酸酶。
优选地，所述带有极性基团的高分子聚合物包括但不限于透明质酸，所述小分子糖包括但不限于蔗糖。
优选地，所述高分子聚合物材料包括聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物、聚乙烯醇、透明质酸中的一种或几种。具体地，所述高分子聚合物材料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)。
优选地，所述针尖层负载的药物包括但不限于秋水仙碱。
优选地，所述针尖层和分离层形状为圆锥形、针尖层高度为450μm～650μm。
本发明的上述第二个目的是通过以下技术方案来实现的：
上述快速分离型脂质体复合缓释微针的制备方法，包括以下步骤：
S1、先制备载药脂质体溶液，然后将壳聚糖、葡聚糖以及药物溶解在载药脂质体溶液中制得针尖层溶液；最后将针尖层溶液加入到微针阴模中，低速离心后刮去多余的针尖层溶液，之后继续离心使其干燥；
S2、将带有极性基团的高分子聚合物和小分子糖溶解于水中得到分离层溶液，然后将分离层溶液加入步骤S1的微针阴模中，低速离心后刮去多余的分离层溶液，之后继续进行离心处理；
S3、将高分子聚合物材料溶解于有机溶剂中制得基层溶液，然后将基层溶液加入步骤S2的微针阴模中，经离心、干燥后将微针从微针阴模中取出，即制备得到可分离型复合脂质体缓释微针。
优选地，所述载药脂质体溶液采用薄膜分散法制备，即经磷脂酰胆碱与胆固醇溶解于三氯甲烷中，经蒸发后再加入含药溶液，再经蒸发孵育、均化、过滤后制得载药脂质体溶液。
进一步地，所述磷脂酰胆碱和胆固醇的质量比为(1:2)～(1:16)，所述磷脂酰胆碱在三氯甲烷中的浓度为5～20mg/L，所述脂质体中的药物与载药脂质体溶液的药脂比(w/v)为(1:5)～(1:20)。
优选地，步骤S1中，所述壳聚糖与葡聚糖的质量比为(1:2)～(1:8)，所述葡聚糖与药物的质量比为(5:1)～(20:1)，所述壳聚糖在载药脂质体溶液中的浓度(w/w)为2.5％～10％。
优选地，所述带有极性基团的高分子聚合物与小分子糖的质量比为(1:4)～(4:1)。
优选地，步骤S1中，所述低温离心的条件为0℃～10℃，离心时间为3～30分钟；继续离心的条件为20℃～30℃，离心时间为30～90分钟；低温离心和继续离心的转速均为4000～5000rpm。
优选地，步骤S2中，低温离心条件为0℃～10℃，离心时间为3～30分钟；继续离心的条件为20℃～30℃，离心时间为30～90分钟；低温离心和继续离心的转速均为4000～5000rpm。
优选地，所述微针阴模性状为四棱锥状，槽内含有排列成阵列的微针凹形结构，所述微针凹形结构与微针针体的形状相适配，单片微针片含有144个微针，阵列为12×12排列，针尖间距为0.75mm，针体排列整齐。
优选地，步骤S3的离心时间为3～20分钟，离心的转速均为4000～5000rpm。
优选地，步骤S2中，所述高分子聚合物和小分子糖的质量比为1:8～8:1(w/w)，所述高分子聚合物和小分子糖的总质量和溶剂水的质量比为2:1～1:2。
优选地，步骤S3中，所述高分子聚合物材料与有机溶剂的质量比为1:3～1:5(w/w)。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明公开了一种快速分离型脂质体复合缓释微针及其制备方法，所述微针包括针尖层、分离层和基层，所述分离层位于针尖层和基层之间，所述针尖层中分散有脂质体，所述针尖层及针尖层的脂质体均可以携载药物，且所述药物可为不同药物；所述针尖层由葡聚糖及壳聚糖制备而成；所述脂质体由磷脂酰胆碱及胆固醇制备而成；所述分离层由带有极性基团的高分子聚合物与小分子糖制备而成；所述基层由高分子聚合物材料制备而成。总体而言，本发明具有以下优点：
(1)本发明的快速可分离型脂质体复合微针，解决了药物局部给药和缓释持续递送的问题，提高了靶组织的药物富集量，降低了药物全身应用的安全性问题。针尖层的高分子赋形材料在葡聚糖的基础上添加了壳聚糖，使得针尖层形成了生物相容性好的凝胶状结构，剥离基层后，滞留于皮肤内的针尖不会快速溶解，而是在吸收了皮肤水分和基质液后缓慢溶胀，随后针尖层的药物和载药脂质体经过凝胶孔隙缓慢释放，另外脂质体进一步减缓药物释放速度。经体外释放试验证明，针尖层的药物释放时间可以持续一周，增加了患者的顺应性。
(2)本发明的快速可分离型脂质体复合缓释微针，针尖层添加载药脂质体后构成复合微针。脂质体通过利用脂质的双亲性将亲水性药物或者疏水性药物包载于囊泡内部的水相或者脂质膜中，可以作为生物大分子药物载体和不稳定药物和难溶性药物的载体，避免了药物在体内被内源性酶切割而导致的活性下降或丧失，或者被机体内的免疫系统快速清除，同时可防止药物在机体环境处于不稳定的状态时导致的活性下降。
(3)本发明的快速可分离型复合脂质体缓释微针，通过设计针体包括分离层和针尖载药层的微针结构，并结合对分离层的亲水性高分子聚合物复合材料的选择，采用带有极性基团的高分子聚合物与小分子糖的复合物，一方面高分子聚合物对水有很大的亲和能力及易被水所润湿的效果，可加快支撑分离层的溶解速度，使得针尖载药层能与基底快速分离，另一方面，小分子糖极易溶于水而发挥“致孔”作用，当与释放介质接触时可快速溶解产生微小孔洞，使得释放介质进一步渗透进入材料内部，加速支撑分离层的溶解。通过上述方案，解决了传统可溶性微针需要长时间佩戴导致的药物递送效率低下和皮肤刺激性等问题，从而提高微针给药系统的安全性。
附图说明
图1为微针模具的设计图和实物图(A为模具设计的俯视图和侧视图；B为模具单排和单个微针设计图；C为阳膜和阴模实物图)；
图2为实施例1所制备的空白可分离型缓释微针的SFM图及对应的FM视图(A为壳聚糖：葡聚糖＝1:2；B为壳聚糖：葡聚糖＝1:4；C为壳聚糖：葡聚糖＝1:6；D为壳聚糖：葡聚糖＝1:8)；
图3为实施例2所制备的载药可分离型复合脂质体缓释微针的SEM视图(A～C分别为50、100、200倍下载药可分离型复合脂质体缓释微针的形态；D～F分别为50、100、200倍下空白可分离型缓释微针的形态)；
图4为实施例2所制备的载药可分离型复合脂质体缓释微针明场和荧光条件下的FM图；
图5为实施例2所制备的载药可分离型复合脂质体缓释微针的LSCM图(A为在550nm激发波长下的图像；B为在475nm激发波长下的图像；C为将A图和B图人为进行拼合后得到的图像)；
图6为实施例2所制备的载药可分离型复合脂质体缓释微针在水中的FM分离图；
图7为实施例2所制备的载药可分离型复合脂质体缓释微针的扎皮试验结果；
图8为实施例2、对比例1、对比例2、对比例3所制备的微针的体外药物释放及透皮扩散试验结果【A为不含壳聚糖微针的体外药物释放曲线(n＝3)；B为含壳聚糖微针的体外药物释放曲线(n＝3)；C为含壳聚糖微针的体外药物透皮扩散曲线(n＝3)】。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1一种空白可分离型缓释微针
所述微针包括针尖层、分离层和基层，所述分离层位于针尖层和基层之间，针尖层中不含脂质体；所述微针分离层由透明质酸与蔗糖构成，透明质酸与蔗糖的比例(w:w)为4:1；所述微针基层由PVPK90构成；所述微针针尖层由葡聚糖和壳聚糖构成，壳聚糖与葡聚糖的比例(w:w)为1:2～1:8(分别为1:2，1:4，1:6，1:8)。
针尖层中的高分子赋形剂的材料、种类和比例是优化本实施例的重要参数，葡聚糖可以改善针尖层溶液的流动性，壳聚糖能增加针尖层溶液的黏度，影响可分离型微针制备过程中的模具填充和针尖层溶液离心的步骤，从而改变针尖层的形态。
制备方法包括以下步骤：
(1)溶液的制备
1)针尖层溶液的制备
称取质量比为1:2～1:8(1:2，1:4，1:6，1:8)的壳聚糖和葡聚糖，加入硼酸盐缓冲溶液中搅拌溶解，得到摩尔浓度为20mM的针尖层溶液。
2)分离层溶液的制备
称取质量比为4:1的透明质酸和蔗糖，加入去离子水(蔗糖与去离子水的质量比为1:5)搅拌溶解，得到分离层溶液。
3)基层溶液的制备
称取一定质量的PVPK90，按1:5的质量比加入无水乙醇中，搅拌溶解后得到基层溶液。
(2)空白可分离型缓释微针的制备
微针模具如图1所示，A为微针模具设计图，B为阳模和阴模实物图。微针阴模性状为四棱锥状，槽内含有排列成阵列的微针凹形结构，所述微针凹形结构与微针针体的形状相适配，单片微针片含有144个微针，阵列为12×12排列，针尖间距为0.75mm，针体排列整齐。
1)将针尖层溶液加入到上述能够与微针形状相适配的微针阴模中，在温度为4℃、转速为4500rpm的条件下低速离心10分钟，刮去多余的针尖层溶液，使溶液恰好填满微针阴模凹形结构中的锥形腔，并在温度为25℃、转速为4500rpm的条件下继续离心60分钟干燥；离心后重复上述离心干燥步骤一次；
2)加入分离层溶液，在温度为4℃、转速为4500rpm的条件下低速离心10分钟，刮去多余的分离层溶液，使溶液恰好填满微针阴模凹形结构的柱形腔，并在温度为25℃、转速为4500rpm的条件下继续离心30分钟；
3)加入基层溶液，在25℃的条件下再次以4500rpm的转速离心10分钟；然后将整个微针阴模置于常温干燥器中干燥24小时，干燥后将微针从微针阴模中取出，即得所述空白可分离型缓释微针。
按照实施例1的方法使用TRITC标记的壳聚糖制备空白可分离型缓释微针，在体视荧光显微镜(SFM)和荧光显微镜(FM)下观察微针的形态，如图2所示，说明壳聚糖：葡聚糖＝1:2时的针尖比较完整且药物更集中于针尖，有利于针尖和基底的有效分离，药物更容易递送进入皮肤。
实施例2一种快速分离型脂质体复合微针及其制备方法
所述微针包括针尖层、分离层和基层，所述分离层位于针尖层和基层之间；所述微针分离层由透明质酸与蔗糖构成，透明质酸与蔗糖的比例(w:w)为4:1；所述微针基层由PVPK90构成；所述微针针尖层由葡聚糖和壳聚糖构成，葡聚糖与壳聚糖的比例(w:w)为2:1；所述脂质体由磷脂酰胆碱和胆固醇构成，磷脂酰胆碱与胆固醇的比例(w:w)为8:1；所述微针脂质体所载药物为尿酸酶，针尖层所载药物为秋水仙碱。
制备方法包括以下步骤：
(1)溶液的制备
1)载药脂质体溶液的制备
将磷脂酰胆碱和胆固醇按8:1的质量比分别溶解在三氯甲烷(2mL)中，使磷脂酰胆碱和胆固醇的料液比分别是10mg/mL,1.25mg/mL，旋转蒸发磷脂酰胆碱和胆固醇的混合液，得到均匀透亮的脂质体膜。用20mM的硼酸盐缓冲盐溶液(2mL)溶解尿酸酶，使尿酸酶的浓度为2mg/mL，并将所得尿酸酶溶液加入脂质体膜中旋转蒸发孵育，超声均化(超声5s，停10s，总时间30min；功率：50w)，微孔滤膜(450μm)过滤，得到载药脂质体溶液。
2)针尖层溶液的制备
将质量比为5:10:2的壳聚糖、葡聚糖和秋水仙碱溶解在载药脂质体溶液(秋水仙碱在载药脂质体溶液中的浓度为10mg/mL)中，得到针尖层溶液。
3)分离层溶液的制备
将质量比为4:1的透明质酸和蔗糖加入去离子水搅拌溶解(透明质酸、蔗糖与水的质量比为4:1:5)，得到分离层溶液。
4)基层溶液的制备
称取一定质量的PVPK90，按1:5的质量比加入无水乙醇中，搅拌溶解得到基层溶液。
(2)可分离型复合脂质体缓释微针的制备
微针阴模结构与实施例1相同，制备方法也与实施例1基本相同，具体如下：
1)将针尖层溶液加入到微针阴模中，在温度为0℃～10℃、转速为4500rpm的条件下低速离心10分钟，刮去多余的针尖载药溶液，使溶液恰好填满微针阴模凹形结构中的锥形腔，并在温度为20℃～30℃、转速为4500rpm的条件下继续离心60分钟干燥；离心后重复上述离心干燥步骤一次；
2)加入分离层溶液，在温度为0℃～10℃、转速为4500rpm的条件下低速离心10分钟，刮去多余的分离层溶液，使溶液恰好填满微针阴模凹形结构的柱形腔，并在温度为20℃～30℃、转速为4500rpm的条件下继续离心30分钟；
3)加入基层溶液，在20℃～30℃的条件下再次以4500rpm的转速离心10分钟；将整个微针阴模置于常温干燥器中干燥24小时，干燥后将微针从微针阴模中取出，即得所述可分离型复合脂质体缓释微针。
(4)效果验证
1)微针的形态观察
按照实施例2的方法使用TRITC标记的壳聚糖制备载药可分离型复合脂质体缓释微针，用SEM和FM观察实施例2所制备的微针的形态。SEM结果如图3所示，FM结果如图4所示。可见实施例2所制备的载药可分离型复合脂质体缓释微针的针尖长度基本一致，形状饱满规整，未有残缺和断裂，壳聚糖主要分布在针尖层，结构分明。
2)微针的分离层及针尖层分布
在分离层溶液中加入适量FITC溶液，根据实施例2所述的方法制备可分离型复合脂质体缓释微针，用LSCM观察制备得到的可分离型复合脂质体缓释微针。结果如图5所示，可见实施例2所制备的载药可分离型复合脂质体缓释微针的分离层和针尖含药层结构明显。
3)微针扎皮试验
取大鼠腹部皮肤，将使用TRITC标记的壳聚糖制备的载药可分离型复合脂质体缓释微针在上述皮肤上按压3min后撕去基底层，用SFM进行观察。结果如图6所示，可见分离层快速溶解后，大部分微针针尖滞留于皮肤内。
4)微针水中分离试验
将使用TRITC标记的壳聚糖制备的载药可分离型复合脂质体缓释微针裁剪成1×12的形态，粘附于玻片上，放入培养皿中，向培养皿加入超纯水，使用FM观察，每10s拍摄一次。结果如图7所示，可见微针放入水中约20s后，分离层完全溶解，针尖含药层与基底层完全分离。
5)秋水仙碱药物载药量
将实施例2制备得到的载药可分离型复合脂质体缓释微针溶于PBS中，经微孔滤膜过滤后利用高效液相色谱进行含量测定，测得秋水仙碱的含量符合局部治疗痛风性关节炎的需求，RSD值小于5％。
对比例1一种无壳聚糖和脂质体的可分离型微针及其制备方法
该微针包括基层、分离层和针尖层，所述分离层位于针尖层和基层之间，其中，所述微针分离层由透明质酸与蔗糖构成，透明质酸与蔗糖的比例(w:w)为4:1；所述微针基层由聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)构成；所述微针针尖层的高分子赋形材料仅由葡聚糖构成，不含载药脂质体，针尖层所含药物为秋水仙碱。
制备方法包括以下步骤：
(1)溶液制备
1)针尖层溶液的制备
取50mg葡聚糖与10mg秋水仙碱，加入20mM的硼酸盐缓冲溶液(2mL)中，得到针尖层溶液。
2)对比例1的分离层溶液、基层溶液制备方法与实施例2相同。
(2)无壳聚糖和脂质体的可分离型微针的制备
微针的制备方法与实施例2相同，微针阴模结构也与实施例2基本相同。
对比例2一种无壳聚糖的可分离型脂质体复合微针及其制备方法。
该微针包括基层、分离层和针尖层，所述分离层位于针尖层和基层之间，其中，所述微针分离层由透明质酸与蔗糖构成，透明质酸与蔗糖的比例(w:w)为4:1；所述微针基层由聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)构成；所述微针针尖层的高分子赋形材料仅由葡聚糖构成，含有空白脂质体，针尖层所含药物为秋水仙碱。制备方法包括以下步骤：
(1)溶液制备
1)空白脂质体溶液的制备
将磷脂酰胆碱和胆固醇按8:1的质量比分别溶解在三氯甲烷(2mL)中，使磷脂酰胆碱和胆固醇的料液比分别是10mg/mL,2.5mg/mL，旋转蒸发磷脂酰胆碱和胆固醇混合液，得到均匀透亮的脂质体膜，加入20mM的适量硼酸盐缓冲溶液(2mL)，旋转蒸发孵育，超声均化，微孔滤膜过滤，得到空白脂质体溶液。
2)针尖层溶液的制备
取50mg葡聚糖与10mg秋水仙碱，加入2mL不含尿酸酶的空白脂质体溶液中，得到针尖层溶液。
3)对比例2的分离层溶液、基层溶液制备方法与实施例2相同。
(2)无壳聚糖的可分离型脂质体复合微针的制备
微针的制备方法与实施例2相同，微针阴模结构也与实施例2基本相同。
对比例3一种含壳聚糖的无脂质体的可分离型微针及其制备方法
该微针包括基层、分离层和针尖层，所述分离层位于针尖层和基层之间，其中，所述微针分离层由透明质酸与蔗糖构成，透明质酸与蔗糖的比例(w:w)为4:1；所述微针基层由聚乙烯吡咯烷酮(PVPK90)构成；所述微针针尖层的高分子赋形材料由壳聚糖和葡聚糖构成，不含有脂质体，针尖层所含药物为秋水仙碱。制备方法包括以下步骤：
(1)溶液制备
1)针尖层溶液的制备
取50mg葡聚糖与10mg秋水仙碱，加入2mL不含尿酸酶的空白脂质体溶液中，得到针尖层溶液。
2)对比例3的分离层溶液、基层溶液制备方法与实施例2相同。
(2)含壳聚糖的无脂质体的可分离型微针的制备
微针的制备方法与实施例2相同，微针阴模结构也与实施例2基本相同。
实验例1体外释放试验
对实施例2和对比例1、2、3中制备的可溶性微针进行秋水仙碱体外释放试验，具体方法操作为：
将实施例2和对比例1、2、3中制备得到的4种可溶性微针放入离心管中，加入PBS，置于水浴恒温振荡器中，温度为37℃。定时取样1mL并补充1mLPBS溶液，经微孔滤膜过滤后利用高效液相色谱测定秋水仙碱含量。结果如图8所示，A为不含壳聚糖的微针，即对比例1、对比例2微针的体外药物释放曲线图，B为含壳聚糖的微针，即实施例2、对比例3微针的体外药物释放曲线图。可以看出，不含壳聚糖的微针秋水仙碱释放较快，30min内能释放出约80％的秋水仙碱。而含壳聚糖的微针释放速度较慢，其中，含壳聚糖不含脂质体的微针秋水仙碱的释放可持续8h以上，含壳聚糖和脂质体的复合微针的秋水仙碱释放可持续72h以上。
上述试验结果表明壳聚糖和脂质体对秋水仙碱的释放有缓释效果。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种快速分离型脂质体复合缓释微针，其特征在于，所述微针包括针尖层、分离层和基层，所述分离层位于针尖层和基层之间，所述针尖层中分散有脂质体，所述针尖层及针尖层的脂质体均可以携载药物，且所述药物可为不同药物；所述针尖层由葡聚糖及壳聚糖制备而成；所述脂质体由磷脂酰胆碱及胆固醇制备而成；所述分离层由带有极性基团的高分子聚合物与小分子糖制备而成；所述基层由高分子聚合物材料制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针，其特征在于，所述带有极性基团的高分子聚合物包括透明质酸，所述小分子糖包括蔗糖。
3.根据权利要求1所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针，其特征在于，所述高分子聚合物材料包括聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物、聚乙烯醇、透明质酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针，其特征在于，所述脂质体可以负载亲水亲脂性药物。
5.权利要求1-4任一项所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、先制备载药脂质体溶液，然后将壳聚糖、葡聚糖以及药物溶解在载药脂质体溶液中制得针尖层溶液；最后将针尖层溶液加入到微针阴模中，低速离心后刮去多余的针尖层溶液，之后继续离心使其干燥；
S2、将带有极性基团的高分子聚合物和小分子糖溶解于水中得到分离层溶液，然后将分离层溶液加入步骤S1的微针阴模中，低速离心后刮去多余的分离层溶液，之后继续进行离心处理；
S3、将高分子聚合物材料溶解于有机溶剂中制得基层溶液，然后将基层溶液加入步骤S2的微针阴模中，经离心、干燥后将微针从微针阴模中取出，即制备得到可分离型复合脂质体缓释微针。
6.根据权利要求5所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针的制备方法，其特征在于，所述载药脂质体溶液采用薄膜分散法制备，即经磷脂酰胆碱与胆固醇溶解于三氯甲烷中，经蒸发后再加入含药溶液，再经蒸发孵育、均化、过滤后制得载药脂质体溶液。
7.根据权利要求6所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针的制备方法，其特征在于，所述磷脂酰胆碱和胆固醇的质量比为(1:2)～(1:16)，所述磷脂酰胆碱在三氯甲烷中的浓度为5～20mg/L，所述脂质体中的药物与载药脂质体溶液的药脂比(w/v)为(1:5)～(1:20)。
8.根据权利要求5所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述壳聚糖与葡聚糖的质量比为(1:2)～(1:8)，所述葡聚糖与药物的质量比为(5:1)～(20:1)，所述壳聚糖在载药脂质体溶液中的浓度(w/w)为2.5％～10％。
9.根据权利要求5所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述低温离心的条件为0℃～10℃，离心时间为3～30分钟；继续离心的条件为20℃～30℃，离心时间为30～90分钟；低温离心和继续离心的转速均为4000～5000rpm。
10.根据权利要求5所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针的制备方法，其特征在于，步骤S2中，低温离心条件为0℃～10℃，离心时间为3～30分钟；继续离心的条件为20℃～30℃，离心时间为30～90分钟；低温离心和继续离心的转速均为4000～5000rpm。
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