JP2024500424A - 不溶性の経皮マイクロニードルパッチ及びその調製方法並びに応用 - Google Patents
不溶性の経皮マイクロニードルパッチ及びその調製方法並びに応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024500424A JP2024500424A JP2023537226A JP2023537226A JP2024500424A JP 2024500424 A JP2024500424 A JP 2024500424A JP 2023537226 A JP2023537226 A JP 2023537226A JP 2023537226 A JP2023537226 A JP 2023537226A JP 2024500424 A JP2024500424 A JP 2024500424A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- microneedles
- sodium alginate
- microneedle patch
- transdermal
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 78
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 78
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 58
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 31
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 21
- 229950004777 sodium calcium edetate Drugs 0.000 claims description 21
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 claims description 19
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 claims description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 14
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003361 porogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical class [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Chemical class 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 24
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N Isomatrine Natural products C1CCC2CN3C(=O)CCCC3C3C2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSBXGIUJOOQZMP-JLNYLFASSA-N Matrine Chemical compound C1CC[C@H]2CN3C(=O)CCC[C@@H]3[C@@H]3[C@H]2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-JLNYLFASSA-N 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 229930014456 matrine Natural products 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 4
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000861 blow drying Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- -1 metasenatide Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 1
- 239000008191 permeabilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 210000000352 storage cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0061—Methods for using microneedles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Description
不溶性の経皮マイクロニードルパッチは、
基材及び基材上の針先を含み、且つ主に架橋されたアルギン酸ナトリウムで構成されるマイクロニードルと、
前記基材に結合され、且つ針先に対応する部分が中空部となっているバッキングと、を含む。
不溶性の経皮マイクロニードルパッチの調製方法であって、
アルギン酸ナトリウム水溶液と原位置架橋剤の水溶液を混合し、均一な混合液を形成するステップと、
当該混合液をマイクロニードルの金型に置き、真空引きして、溶液を金型ピンホールに充填させると同時にアルギン酸ナトリウム架橋を完了させ、乾燥させるステップと、
乾燥後に得られたマイクロニードルを金型から取り出し、且つ基材とバッキングを結合するステップと、を含む。
不溶性の経皮マイクロニードルパッチの経皮投薬における応用である。
当該経皮マイクロニードルパッチのマイクロニードルを人体皮膚内に施すステップと、
バッキングの中空部によって、マイクロニードルに活性物質を施すステップと、
投薬が完了すると、当該経皮マイクロニードルパッチを取り出すればよいステップと、を含む。
本発明により提供される不溶性の経皮マイクロニードルパッチは、皮膚に長時間作用でき、且つ経皮投薬に用いる場合、皮膚に作用する膨潤したマイクロニードルが吸水した穴を通じて、薬物が皮膚の微細孔に入り、体内に吸収されることで、薬物の経皮投薬時のバイオアベイラビリティを向上させることができる。投薬終了後にはマイクロニードルは完全に取り出されることができ、体内の代謝負担を増やすことはなく、且つ可溶性材料が体内に蓄積することを回避し、良好な生体安全性を有する。
表1のデータに従い、1gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、9mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.112gのエデト酸ナトリウムカルシウム、0.0534gのグルコノラクトンを秤量し、1mLの超純水に溶解し、架橋液とした。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。得られたマイクロニードルの蛍光顕微鏡図を図1に示し、得られたマイクロニードルが吸水して膨潤した後の蛍光顕微鏡図を図2に示し、吸水後も形状は依然として完全を保っており、体積が大きくなることがわかる。
表1のデータに従い、1gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、9mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.224gのエデト酸ナトリウムカルシウム、0.125gのグルコノラクトンを秤量し、1mLの超純水に溶解し、架橋液とした。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。
表1のデータに従い、1.5gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、8.5mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.281gのエデト酸ナトリウムカルシウム、0.133gのグルコノラクトンを秤量し、1.5mLの超純水に溶解し、架橋液とした。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。
表1のデータに従い、1.5gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、8.5mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.393gのエデト酸ナトリウムカルシウム、0.214gのグルコノラクトンを秤量し、1.5mLの超純水に溶解し、架橋液とした。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。
表1のデータに従い、2gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、8mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.449gのエデト酸ナトリウムカルシウム、0.214gのグルコノラクトンを秤量し、2mLの超純水に溶解し、架橋液とした。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。
表1のデータに従い、2gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、8mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.598gのエデト酸ナトリウムカルシウム、0.285gのグルコノラクトンを秤量し、2mLの超純水に溶解し、架橋液とした。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。
表1のデータに従い、1gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、9mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.561gのエデト酸ナトリウムカルシウム、0.267gのグルコノラクトンを秤量し、2.5mLの超純水に溶解し、架橋液とした。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。
表1のデータに従い、1gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、9mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.748gのエデト酸ナトリウムカルシウム、0.356gのグルコノラクトンを秤量し、2.5mLの超純水に溶解し、架橋液とした。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。
1gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、9mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.561gのエデト酸ナトリウムカルシウムを秤量し、2.5mLの超純水に溶解し、グルコノラクトンフリーの架橋液とした。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。
1gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、9mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.438gのエチレンジアミン四酢酸、0.267gのグルコノラクトンを秤量し、2.5mLの超純水に溶解し、架橋液とした。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。
1gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、9mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.112gのエデト酸ナトリウムカルシウム、0.0267gのグルコノラクトンを秤量し、1mLの超純水に溶解し、架橋液とした。このとき、架橋液におけるエデト酸ナトリウムカルシウムとグルコノラクトンとのモル比は1:0.5であった。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。
1gのアルギン酸ナトリウム粉末を秤量し、9mLの超純水に溶解し、アルギン酸ナトリウム溶液とした。0.561gのエデト酸ナトリウムカルシウム、0.401gのグルコノラクトンを秤量し、2.5mLの超純水に溶解し、架橋液とした。このとき、架橋液におけるエデト酸ナトリウムカルシウムとグルコノラクトンとのモル比は1:1.5であった。アルギン酸ナトリウム溶液及び架橋液を混合し、混合した溶液をマイクロニードル金型に敷き詰め、各マイクロニードルユニットに加えられた溶液の体積は40μLであった。金型を20min真空引きし、30min送風乾燥した後、成形した架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを取り出し、マイクロニードルの背部にバッキングフィルムを貼り付けた。当該アルギン酸ナトリウム溶液と架橋液との混合溶液は、マイクロニードルを作製するプロセスにおいて安定的且つ均一な粘度を保持することができず、マイクロニードルユニットの溶液体積が不正確になる。作製されたマイクロニードルには、肉眼で視認できる未溶解のエデト酸ナトリウムカルシウムとグルコノラクトンの粒子があった。
実施例1~8の膨潤マイクロニードルを恒量になるまで乾燥し、その質量をm1と測定し、純水に浸漬して37℃恒温槽で質量が一定になるまで浸漬し、取り出し、表面水分を拭取った後に秤量して質量をm2とし、下記式:
SR=(m2-m1)/m1×100に従ってハイドロゲル膨潤率を計算する。
(皮膚刺激性試験)
実験動物:ニュージーランド白ウサギ、体重2.5kg。
試験サンプル:各実施例のパッチを、直径2cmの円盤状に裁断したサンプルを4個並列に採取した。
サンプル法:国家食品医薬品監督管理局が発行した「化学薬興奮性、アレルギー性、溶血性研究技術指導原則」に関する規定及び内容を採用した。白ウサギの背部の片側にパッチを貼り付けて7日後に剥がし、評点基準によると、(1)0~0.49は無刺激性であり、(2)0.5~2.99は軽度刺激性であり、(3)3.0~5.99は中度刺激性であり、(4)6.0~8.00は強刺激性である。得られたスコアを平均して、皮膚に対するパッチの刺激性を評価し、その結果を表2に示した。
使用した装置は米国ロゴン会社のSYSTEM912-24全自動経皮拡散サンプリングシステムであり、使用した経皮カップは有効透過面積が0.625cm2であった。使用した皮膚は厚さが800μmの新鮮な豚耳皮膚であった。各実施例の架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを皮膚の角質層側に応用させ、真皮層が収容セルに向かうようにした。収容セルの容積は2.7mLであり、各実施例で得られたマイクロニードルパッチのそれぞれについて、インビトロ経皮透過性試験を行った。ここで、実施例4、6、8は、インビトロ経皮透過性試験を行い、対照群は単結晶シリコン穿刺処理済み皮膚と無処理皮膚であった。透過薬としては、L-アスコルビン酸、トラネキサム酸、及びマトリンをそれぞれ選択した。単結晶シリコン穿刺処理済み皮膚及び無処理皮膚を用いて対照群とした。曲線の描画結果は図3、図4、図5に示すように、架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを補助として用いてアスコルビン酸を透過した場合、累積透過量は単結晶シリコンマイクロニードル対照群の2.74~2.08倍であり、無処理皮膚は透過しなかった。架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを補助として用いてトラネキサム酸を透過した場合、累積透過量は単結晶シリコンマイクロニードル対照群の2.35~1.75倍であり、無処理皮膚は透過しなかった。架橋アルギン酸ナトリウムマイクロニードルを補助として用いてマトリンを透過した場合、累積透過量は単結晶シリコンマイクロニードル対照群の1.83~1.5倍であり、無処理対照群に比べて3.16~2.68倍向上した。
Claims (10)
- 基材及び基材上の針先を含み、且つ主に架橋されたアルギン酸ナトリウムで構成されるマイクロニードルと、
前記基材に結合され、且つ針先に対応する部分が中空部となっているバッキングと、を含む、
ことを特徴とする不溶性の経皮マイクロニードルパッチ。 - 前記架橋されたアルギン酸ナトリウムは、アルギン酸ナトリウムと原位置架橋剤で架橋された構造である、
ことを特徴とする請求項1に記載の経皮マイクロニードルパッチ。 - 前記架橋されたアルギン酸ナトリウムは、アルギン酸ナトリウム水溶液と原位置架橋剤の水溶液を均一な水溶液に混合した後、架橋して形成される、
ことを特徴とする請求項2に記載の経皮マイクロニードルパッチ。 - 前記原位置架橋剤は、エデト酸ナトリウムカルシウムとグルコノラクトンとの混合物であり、ここで、前記エデト酸ナトリウムカルシウムとグルコノラクトンとのモル比は1:0.8~1:1.2であり、
好ましくは、前記原位置架橋剤の水溶液において、エデト酸ナトリウムカルシウムの濃度は0.3~1.0mol/Lである、
ことを特徴とする請求項3に記載の経皮マイクロニードルパッチ。 - 前記アルギン酸ナトリウム水溶液と原位置架橋剤の水溶液との体積比は20:1~4:1である、
ことを特徴とする請求項3に記載の経皮マイクロニードルパッチ。 - 前記アルギン酸ナトリウム水溶液の固形分含有量は12~25%である、
ことを特徴とする請求項3に記載の経皮マイクロニードルパッチ。 - 前記マイクロニードルにはさらにポロゲンが含まれ、
好ましくは、前記ポロゲンの添加量はマイクロニードルの全重量の0.1~10wt%を占め、
好ましくは、前記ポロゲンは塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸及びそのナトリウム塩、セルロース系誘導体、トレハロース、マルトース、シクロデキストリン類から選ばれる一種又は数種である、
ことを特徴とする請求項1に記載の経皮マイクロニードルパッチ。 - アルギン酸ナトリウム水溶液と原位置架橋剤の水溶液を混合し、均一な混合液を形成するステップと、
前記混合液をマイクロニードルの金型に置き、真空引きして、溶液を金型ピンホールに充填させると同時にアルギン酸ナトリウム架橋を完了させ、乾燥させるステップと、
乾燥後に得られたマイクロニードルを金型から取り出し、且つ基材とバッキングを結合するステップと、を含む、
ことを特徴とする請求項1~7のいずれか一項に記載の経皮マイクロニードルパッチの調製方法。 - 請求項1~7のいずれか一項に記載の経皮マイクロニードルパッチの経皮投薬における応用。
- 前記経皮マイクロニードルパッチのマイクロニードルを人体皮膚内に施すステップと、
バッキングの中空部によって、マイクロニードルに活性物質を施すステップと、
投薬が完了すると、前記経皮マイクロニードルパッチを取り出すればよいステップと、を含む、
ことを特徴とする請求項9に記載の応用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111073707.1 | 2021-09-14 | ||
CN202111073707.1A CN113797155B (zh) | 2021-09-14 | 2021-09-14 | 一种不可溶的透皮微针贴片及其制备方法和应用 |
PCT/CN2022/113262 WO2023040568A1 (zh) | 2021-09-14 | 2022-08-18 | 一种不可溶的透皮微针贴片及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024500424A true JP2024500424A (ja) | 2024-01-09 |
Family
ID=78895205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023537226A Pending JP2024500424A (ja) | 2021-09-14 | 2022-08-18 | 不溶性の経皮マイクロニードルパッチ及びその調製方法並びに応用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11801373B1 (ja) |
JP (1) | JP2024500424A (ja) |
CN (1) | CN113797155B (ja) |
WO (1) | WO2023040568A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113797155B (zh) * | 2021-09-14 | 2023-06-20 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种不可溶的透皮微针贴片及其制备方法和应用 |
CN115337272B (zh) * | 2022-07-15 | 2023-08-04 | 汕头大学 | 一种天然多糖基化学-物理双交联水凝胶微粒及其制备与应用 |
CN115154883B (zh) * | 2022-07-27 | 2024-05-03 | 武汉理工大学三亚科教创新园 | 一种可更换载药储层的水凝胶微针及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107412201B (zh) * | 2017-05-22 | 2020-06-19 | 莎穆(上海)生物科技有限公司 | 一种葡萄糖响应性艾塞那肽微针贴片及其制备方法 |
CN108578888A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-09-28 | 佛山市顺德区中山大学研究院 | 一种透皮输送活性益生菌的可溶性微针阵列贴片及其制备方法和应用 |
US11318292B2 (en) * | 2018-05-28 | 2022-05-03 | Microneedles Inc. | Microneedle patch for transdermal injections |
CN109364366A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-02-22 | 华中科技大学 | 模板法制备多孔聚合物微针的方法及其应用 |
CN113797155B (zh) * | 2021-09-14 | 2023-06-20 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种不可溶的透皮微针贴片及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-09-14 CN CN202111073707.1A patent/CN113797155B/zh active Active
-
2022
- 2022-08-18 WO PCT/CN2022/113262 patent/WO2023040568A1/zh active Application Filing
- 2022-08-18 JP JP2023537226A patent/JP2024500424A/ja active Pending
-
2023
- 2023-06-05 US US18/329,399 patent/US11801373B1/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230347124A1 (en) | 2023-11-02 |
WO2023040568A1 (zh) | 2023-03-23 |
US11801373B1 (en) | 2023-10-31 |
CN113797155B (zh) | 2023-06-20 |
CN113797155A (zh) | 2021-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2024500424A (ja) | 不溶性の経皮マイクロニードルパッチ及びその調製方法並びに応用 | |
AU2003279641B2 (en) | Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions | |
CN109364017B (zh) | 快速分离型可溶性微针及其制备方法 | |
US11737973B2 (en) | Microneedle percutaneous patch containing donepezil | |
CN113332588B (zh) | 用于口腔黏膜给药的尖端载药可溶性微针贴片及其制备方法 | |
WO2016155082A1 (zh) | 一种溶胀型丝素蛋白微针给药系统及其制备方法 | |
WO2021244630A1 (zh) | 一种耐热型可植入式聚合物微针及其制备方法和应用 | |
CN112641931A (zh) | 艾塞那肽微针的制备方法 | |
CN112022919A (zh) | 经皮吸收的苍艾油传递体凝胶及其制备方法 | |
CN113599530B (zh) | 一种空载相转化水凝胶微针、中华眼镜蛇神经毒素相转化水凝胶微针及其制备方法和应用 | |
CN114569583B (zh) | 一种快速分离型脂质体复合缓释微针及其制备方法 | |
CN114917465B (zh) | 一种自发热微针载药贴片及其制备方法 | |
CN113679657B (zh) | 用于治疗失眠的丝素蛋白微针透皮贴片及其制备方法 | |
CN113181141B (zh) | 一种氟比洛芬凝胶贴膏及其制备方法 | |
WO2021047628A1 (zh) | 一种缓释微针贴片及其制备方法 | |
CN108837148A (zh) | 一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴及制备方法 | |
CN110354102A (zh) | 一种双相经皮给药系统及其制备方法 | |
CN114404366B (zh) | 苦参总碱透皮吸收纳米微乳 | |
CN116440062B (zh) | 一种搭载左西孟旦用于治疗心力衰竭的可溶性微针贴片及其制备方法 | |
CN109925297A (zh) | 含乌头碱的经皮给药系统及其制备方法和应用 | |
CN217014772U (zh) | 气泡式空心微针 | |
CN114869861A (zh) | 一种用于镇痛的复方利多卡因微针贴片 | |
CN115192885A (zh) | 一种基于复合材料的可溶性微针及其制备方法 | |
CN114931564A (zh) | 一种长效抗真菌贴剂 | |
CN113368034A (zh) | 败血症治疗用可溶性微针贴片及其制作方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230620 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230620 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20230620 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240111 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240402 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240412 |