CN108837148A - 一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴及制备方法。所述胰岛素透皮给药贴由以下步骤制得：a、将胰岛素溶于三乙醇胺‑盐酸缓冲液后加入聚乳酸中空纤维，真空处理得到含胰岛素的聚乳酸纤维；b、与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油混合配制成凝胶复合膏；c、在隔绝空气条件下涂敷于基材表面，粘贴隔膜后裁切封装，即得胰岛素透皮给药贴。所述方法具有以下有益效果：本发明制备的透皮给药贴具有缓释效果，并且通过聚乳酸纤维的微针刺和水杨酸的促进皮肤扩张作用，有效增强了药贴的透皮效果，适合黏贴于腹部位置，具有持久的药效，使用极为方便，应用前景佳。

Description

一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴及制备方法
技术领域
本发明涉及医疗领域，具体涉及糖尿病药物的制备，尤其是涉及一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴及制备方法。
背景技术
局部透皮给药是药物通过皮肤吸收的给药方法，指药物应用于皮肤上后，穿过角质层，通过皮肤扩散，在局部或全身启动治疗疾病的作用。与传统的口服或注射给药相比，透皮给药具有很多好处，如通过持续透皮作用维持有效的药物作用浓度、降低毒副反应、避免药物在胃肠道的降解和吸收、提高药物利用率，患者可以自主用药也可以随时撤销用药。
但是透皮给药由于渗透效率低，对药物有较多的限制，目前只能对小分子、离子等进行皮肤渗透给药，并且药效不佳，目前已有报道，通过采用脉冲电极的低频脉冲电流对药物进行定向渗透导入功能。但需要附加一套脉冲装置。这与透皮给药方便易操作的目的不一致。也有报道通过渗透剂促进透皮给药，但由于单纯的渗透剂对皮肤有一定的损伤，而且合适的渗透剂难以选择。而胰岛素是一种蛋白质类激素，是糖尿病患者的常用药，通常采用注射，进行非注射途径的胰岛素研究，一直以来受到国内外医学和药学界的关注。
专利申请号201110106921.2公开了一种胰岛素传递体透皮给药制剂，含有如下组分：胰岛素、磷脂、胆固醇、表面活性剂、透皮促渗剂、三乙醇胺-盐酸和凝胶。其制备方法为：（1）取磷脂、胆固醇、表面活性剂和透皮促渗剂，加入乙醇溶解；（2）取胰岛素，用三乙醇胺-盐酸缓冲液溶解，将所得溶液加入（1）所得的溶液中，通过微射流，使液体均匀化和纳米化，得胰岛素传递体溶液；（3）取凝胶，加水使其溶胀，制成凝胶基质，向其缓慢加入步骤（2）的胰岛素传递体溶液，搅拌均匀，即得。
专利申请号200910236116.4公开了一种透皮给药试剂盒，其中，该透皮给药试剂盒包括微针阵列和透皮给药贴片，微针阵列所扎入皮肤的深度为20~150μm；透皮给药贴片包括药物保持体和作为药物活性成分的胰岛素；药物保持体为能够吸附并保持所吸附的液体的惰性物质。
专利申请号201610110976.3公开了一种含胰岛素的固体制剂及其制备方法，该固体制剂包括以下重量份计的原料：胰岛素干粉1~3份、柠檬酸钠10~40份、月桂酸酰乳酸钠10~12份、甲基纤维素1~8份、氨基甲基丙醇20~30份、硬脂酸4~6份、明胶10~20份、添加剂1~7份。其制备方法是：将胰岛素干粉、柠檬酸钠、月桂酸酰乳酸钠、甲基纤维素、混合均匀，研细通过20目筛，作为活性剂备用；将氨基甲基丙醇、硬脂酸、明胶、添加剂混合均匀，研细通过20目筛，作为填充剂备用；将活性剂和填充剂充分混合后过20目筛，压制成固体制剂，即可。
专利申请号201510249440.5公开了一种胰岛素脂质体透皮促进剂及其制备方法，透皮促进剂的成分包括曲酸以及磷酸盐-吐温20缓冲液PBS-T。制备方法包括：将曲酸溶于PBS-T中，震荡，即得促进剂。利用曲酸作为胰岛素脂质体透皮促进剂，来源广泛，价格便宜，具有实用价值，制备方法简单。此发明使用曲酸作为透皮促进剂具有明显促进胰岛素脂质体透皮的作用，提高胰岛素的透皮速率，具有很好的降糖效果。
由此可见，现有技术中的胰岛素由于长期注射，给患者带来了极大地痛苦，甚至出现不良反应如过敏、硬结、炎症等，而通过透皮给药时，由于分子量大、亲水性影响，难以渗透于油脂的皮肤，无法有效发挥药效，限制了发展应用。
发明内容
为有效解决上述技术问题，本发明提出了一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴及制备方法，可有效增加胰岛素的透皮功效，具有持久的药效，使用极为方便。
本发明的具体技术方案如下：
一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴的制备方法，所述胰岛素透皮给药贴是由聚乳酸中空纤维的中空孔负载胰岛素，并与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油制成凝胶复合膏，再进行封装而制得，具体的制备步骤为：
a、将胰岛素溶于三乙醇胺-盐酸缓冲液中，然后加入聚乳酸中空纤维，通过真空处理，使胰岛素进入聚乳酸中空纤维的中空孔中，制得含胰岛素的聚乳酸纤维；
b、将步骤a制得的含胰岛素的聚乳酸纤维与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油混合，并配制成凝胶复合膏；
c、将步骤b制得的凝胶复合膏在隔绝空气条件下涂敷于基材表面，然后粘贴隔膜，裁切并封装在塑料包装中，制得胰岛素透皮给药贴。
优选的，所述步骤a中，三乙醇胺-盐酸缓冲液中，三乙醇胺20~25重量份、盐酸12~15重量份、水60~68重量份。
优选的，所述步骤a中，胰岛素12~18重量份、三乙醇胺-盐酸缓冲液52~63重量份、聚乳酸中空纤维25~30重量份。
优选的，所述步骤a中，聚乳酸中空纤维的孔径为30~50nm。
优选的，所述步骤a中，真空处理的真空度为0.001~0.05Pa，时间为20~40min。
优选的，所述步骤b中，含胰岛素的聚乳酸纤维60~78重量份、水杨酸钠5~8重量份、谷甾醇2~4重量份、卵磷脂3~5重量份、神经酰胺2~5重量份、乙基纤维素4~8重量份、甘油6~10重量份。
优选的，所述步骤c中，基材为PU膜。
优选的，所述步骤c中，隔膜为聚乳酸膜、淀粉改性聚乙烯醇膜中的一种，厚度为100~300A°。
优选的，所述步骤c中，凝胶复合膏的涂覆厚度为50~200μm。
胰岛素是一种蛋白质类激素，是糖尿病患者的常用药，通常采用注射，由于长期注射，给患者带来了极大地痛苦，甚至出现不良反应。由于胰岛素的分子量达到5700，较高的分子量使得透皮难度加大。聚乳酸纤维具有中空孔，可将胰岛素负载其中实现缓释，同时纤维对皮肤具有微针刺作用，可实现胰岛素定向导入皮肤。因此，本发明采用聚乳酸纤维负载胰岛素，并通过水杨酸促使皮肤扩张，增加胰岛素的透皮性。
本发明上述内容还提出一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴，由以下步骤制得：a、将胰岛素溶于三乙醇胺-盐酸缓冲液后加入聚乳酸中空纤维，真空处理得到含胰岛素的聚乳酸纤维；b、与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油混合配制成凝胶复合膏；c、在隔绝空气条件下涂敷于基材表面，粘贴隔膜后裁切封装，即得胰岛素透皮给药贴。
本发明的有益效果为：
1.提出了通过将胰岛素装入聚乳酸纤维中空孔制备用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴的方法。
2.本发明通过将胰岛素装入聚乳酸纤维的中空孔，不仅具有缓释效果，并且通过纤维对皮肤的微针刺，使胰岛素定向导入皮肤，克服皮肤对胰岛素透皮的屏障。
3.本发明制备中复合了水杨酸，可促使皮肤扩张，增加胰岛素的透皮性，从而增加胰岛素的透皮功效。
4.本发明制备的透皮给药贴适合黏贴在腹部位置，具有持久的药效，使用极为方便，应用前景佳。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述方法思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包含在本发明的范围内。
实施例1
a、将胰岛素溶于三乙醇胺-盐酸缓冲液中，然后加入聚乳酸中空纤维，通过真空处理，使胰岛素进入聚乳酸中空纤维的中空孔中，制得含胰岛素的聚乳酸纤维；聚乳酸中空纤维的孔径为30~50nm。
b、将步骤a制得的含胰岛素的聚乳酸纤维与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油混合，并配制成凝胶复合膏；
c、将步骤b制得的凝胶复合膏在隔绝空气条件下涂敷于基材表面，然后粘贴隔膜，裁切并封装在塑料包装中，制得胰岛素透皮给药贴。
步骤c中，基材为PU膜；步骤c中，隔膜为聚乳酸膜；
步骤a中，三乙醇胺-盐酸缓冲液中，三乙醇胺22重量份、盐酸14重量份、水64重量份；步骤a中，胰岛素15重量份、三乙醇胺-盐酸缓冲液57重量份、聚乳酸中空纤维28重量份；步骤b中，含胰岛素的聚乳酸纤维69重量份、水杨酸钠6重量份、谷甾醇3重量份、卵磷脂4重量份、神经酰胺4重量份、乙基纤维素6重量份、甘油8重量份；
步骤a中，真空处理的真空度为0.02Pa，时间为30min；步骤c中，凝胶复合膏的涂覆厚度为120μm。
实施例2
a、将胰岛素溶于三乙醇胺-盐酸缓冲液中，然后加入聚乳酸中空纤维，通过真空处理，使胰岛素进入聚乳酸中空纤维的中空孔中，制得含胰岛素的聚乳酸纤维；聚乳酸中空纤维的孔径为30~50nm。
b、将步骤a制得的含胰岛素的聚乳酸纤维与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油混合，并配制成凝胶复合膏；
c、将步骤b制得的凝胶复合膏在隔绝空气条件下涂敷于基材表面，然后粘贴隔膜，裁切并封装在塑料包装中，制得胰岛素透皮给药贴。
步骤c中，基材为PU膜；步骤c中，隔膜为淀粉改性聚乙烯醇膜；
步骤a中，三乙醇胺-盐酸缓冲液中，三乙醇胺20重量份、盐酸12重量份、水68重量份；步骤a中，胰岛素12重量份、三乙醇胺-盐酸缓冲液63重量份、聚乳酸中空纤维25重量份；步骤b中，含胰岛素的聚乳酸纤维78重量份、水杨酸钠5重量份、谷甾醇2重量份、卵磷脂3重量份、神经酰胺2重量份、乙基纤维素4重量份、甘油6重量份；
步骤a中，真空处理的真空度为0.001Pa，时间为40min；步骤c中，凝胶复合膏的涂覆厚度为50μm。
实施例3
a、将胰岛素溶于三乙醇胺-盐酸缓冲液中，然后加入聚乳酸中空纤维，通过真空处理，使胰岛素进入聚乳酸中空纤维的中空孔中，制得含胰岛素的聚乳酸纤维；聚乳酸中空纤维的孔径为30~50nm。
b、将步骤a制得的含胰岛素的聚乳酸纤维与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油混合，并配制成凝胶复合膏；
c、将步骤b制得的凝胶复合膏在隔绝空气条件下涂敷于基材表面，然后粘贴隔膜，裁切并封装在塑料包装中，制得胰岛素透皮给药贴。
步骤c中，基材为PU膜；步骤c中，隔膜为聚乳酸膜；
步骤a中，三乙醇胺-盐酸缓冲液中，三乙醇胺25重量份、盐酸15重量份、水60重量份；步骤a中，胰岛素18重量份、三乙醇胺-盐酸缓冲液52重量份、聚乳酸中空纤维30重量份；步骤b中，含胰岛素的聚乳酸纤维60重量份、水杨酸钠8重量份、谷甾醇4重量份、卵磷脂5重量份、神经酰胺5重量份、乙基纤维素8重量份、甘油10重量份；
步骤a中，真空处理的真空度为0.05Pa，时间为20min；步骤c中，凝胶复合膏的涂覆厚度为200μm。
实施例4
a、将胰岛素溶于三乙醇胺-盐酸缓冲液中，然后加入聚乳酸中空纤维，通过真空处理，使胰岛素进入聚乳酸中空纤维的中空孔中，制得含胰岛素的聚乳酸纤维；聚乳酸中空纤维的孔径为30~50nm。
b、将步骤a制得的含胰岛素的聚乳酸纤维与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油混合，并配制成凝胶复合膏；
c、将步骤b制得的凝胶复合膏在隔绝空气条件下涂敷于基材表面，然后粘贴隔膜，裁切并封装在塑料包装中，制得胰岛素透皮给药贴。
步骤c中，基材为PU膜；步骤c中，隔膜为淀粉改性聚乙烯醇膜；
步骤a中，三乙醇胺-盐酸缓冲液中，三乙醇胺21重量份、盐酸13重量份、水66重量份；步骤a中，胰岛素13重量份、三乙醇胺-盐酸缓冲液60重量份、聚乳酸中空纤维27重量份；步骤b中，含胰岛素的聚乳酸纤维73重量份、水杨酸钠6重量份、谷甾醇3重量份、卵磷脂3重量份、神经酰胺3重量份、乙基纤维素5重量份、甘油7重量份；
步骤a中，真空处理的真空度为0.01Pa，时间为35min；步骤c中，凝胶复合膏的涂覆厚度为100μm。
实施例5
a、将胰岛素溶于三乙醇胺-盐酸缓冲液中，然后加入聚乳酸中空纤维，通过真空处理，使胰岛素进入聚乳酸中空纤维的中空孔中，制得含胰岛素的聚乳酸纤维；聚乳酸中空纤维的孔径为30~50nm。
b、将步骤a制得的含胰岛素的聚乳酸纤维与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油混合，并配制成凝胶复合膏；
c、将步骤b制得的凝胶复合膏在隔绝空气条件下涂敷于基材表面，然后粘贴隔膜，裁切并封装在塑料包装中，制得胰岛素透皮给药贴。
步骤c中，基材为PU膜；步骤c中，隔膜为聚乳酸膜；
步骤a中，三乙醇胺-盐酸缓冲液中，三乙醇胺24重量份、盐酸14重量份、水62重量份；步骤a中，胰岛素16重量份、三乙醇胺-盐酸缓冲液56重量份、聚乳酸中空纤维28重量份；步骤b中，含胰岛素的聚乳酸纤维65重量份、水杨酸钠7重量份、谷甾醇4重量份、卵磷脂4重量份、神经酰胺4重量份、乙基纤维素7重量份、甘油9重量份；
步骤a中，真空处理的真空度为0.04Pa，时间为34min；步骤c中，凝胶复合膏的涂覆厚度为160μm。
对比例1
a、将胰岛素溶于三乙醇胺-盐酸缓冲液中，分散均匀。
b、将步骤a制得的含胰岛素的分散液与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油混合，并配制成凝胶复合膏；
c、将步骤b制得的凝胶复合膏在隔绝空气条件下涂敷于基材表面，然后粘贴隔膜，裁切并封装在塑料包装中，制得胰岛素透皮给药贴。
步骤c中，基材为PU膜；步骤c中，隔膜为聚乳酸膜；
步骤a中，三乙醇胺-盐酸缓冲液中，三乙醇胺24重量份、盐酸14重量份、水62重量份；步骤a中，胰岛素16重量份、三乙醇胺-盐酸缓冲液56重量份、聚乳酸中空纤维28重量份；步骤b中，含胰岛素的分散液65重量份、水杨酸钠7重量份、谷甾醇4重量份、卵磷脂4重量份、神经酰胺4重量份、乙基纤维素7重量份、甘油9重量份；
步骤a中，真空处理的真空度为0.04Pa，时间为34min；步骤c中，凝胶复合膏的涂覆厚度为160μm。
上述实施例1~5及对比例1制得的胰岛素透皮给药贴，测试其胰岛素单位面积渗透量，测试表征的方法或条件如下：
胰岛素单位面积渗透量：取实验专用人造皮肤，将5cm×5cm本发明制得的透皮给药贴粘贴于皮肤角质层上，皮肤另一面与生理盐水紧密接触，定速搅拌，分别于1、3、5h取接受液1.0ml，测定各接受液中胰岛素的浓度，计算单位面积累积渗透量。
结果如表1所示。
表1：

Claims (10)

1.一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴的制备方法，其特征在于：所述胰岛素透皮给药贴是由聚乳酸中空纤维的中空孔负载胰岛素，并与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油制成凝胶复合膏，再进行封装而制得，具体的制备步骤为：
a、将胰岛素溶于三乙醇胺-盐酸缓冲液中，然后加入聚乳酸中空纤维，通过真空处理，使胰岛素进入聚乳酸中空纤维的中空孔中，制得含胰岛素的聚乳酸纤维；
b、将步骤a制得的含胰岛素的聚乳酸纤维与水杨酸钠、谷甾醇、卵磷脂、神经酰胺、乙基纤维素、甘油混合，并配制成凝胶复合膏；
c、将步骤b制得的凝胶复合膏在隔绝空气条件下涂敷于基材表面，然后粘贴隔膜，裁切并封装在塑料包装中，制得胰岛素透皮给药贴。
2.根据权利要求1所述一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，三乙醇胺-盐酸缓冲液中，三乙醇胺20~25重量份、盐酸12~15重量份、水60~68重量份。
3.根据权利要求1所述一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，聚乳酸中空纤维的孔径为30~50nm。
4.根据权利要求1所述一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，胰岛素12~18重量份、三乙醇胺-盐酸缓冲液52~63重量份、聚乳酸中空纤维25~30重量份。
5.根据权利要求1所述一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，真空处理的真空度为0.001~0.05Pa，时间为20~40min。
6.根据权利要求1所述一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，含胰岛素的聚乳酸纤维60~78重量份、水杨酸钠5~8重量份、谷甾醇2~4重量份、卵磷脂3~5重量份、神经酰胺2~5重量份、乙基纤维素4~8重量份、甘油6~10重量份。
7.根据权利要求1所述一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴的制备方法，其特征在于：所述步骤c中，基材为PU膜。
8.根据权利要求1所述一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴的制备方法，其特征在于：所述步骤c中，隔膜为聚乳酸膜、淀粉改性聚乙烯醇膜中的一种，厚度为100~300A°。
9.根据权利要求1所述一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴的制备方法，其特征在于：所述步骤c中，凝胶复合膏的涂覆厚度为50~200μm。
10.权利要求1~9任一项所述方法制备得到的一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴。
CN201810803447.0A 2018-07-20 2018-07-20 一种用于糖尿病的胰岛素透皮给药贴及制备方法 Withdrawn CN108837148A (zh)

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