CN108434125A - 一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂的制备方法 - Google Patents

一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种介孔二氧化硅‑胰岛素纳米缓释经皮贴剂及其制备方法。其中载药层组分包括介孔二氧化硅‑胰岛素纳米、压敏胶、促渗剂、交联剂、抑菌剂、基质、亲水性辅料、冻干保护剂。本发明以可降解的介孔二氧化硅包载胰岛素，制备出一种长效缓释纳米降血糖贴剂，具有降低副作用以及无痛便捷等特点。胰岛素是体内唯一能降低血糖的激素，二氧化硅纳米微球对蛋白类的药物有很好的吸附能力，可以担载蛋白类的药物，在一定程度上解决了蛋白药物在体内应用存在的问题；同时二氧化硅纳米微球有良好的可降解性，安全稳定；可保护胰岛素避免生物体酶的破坏，提高生物利用度。本发明实现了无痛、缓释、便捷的给药，制备方法简便，生产成本低。

Description

一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂的制备方法
技术领域
本发明属于药剂学技术领域，具体涉及一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米经皮贴剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病是危害人类健康的常见病，由糖尿病引起的死亡率仅次于心血管病和肿瘤。胰岛素（insulin）是胰脏β细胞分泌的、唯一一种能在体内降低血糖的激素，也是糖尿病临床的一线药物。目前全部I型糖尿病人以及处于II型后期的糖尿病人都必须接受胰岛素注射治疗。同时胰岛素作为一种蛋白类药物，由于其分子量大、尺寸大，并且具有特定的三级结构，且不稳定，在人体环境中容易被破坏，导致蛋白变性而失去活性。目前临床上使用最多的的是胰岛素注射剂。为了使血糖得到控制，患者需要至少每天注射一次。长期频繁注射胰岛素会给病人身心带来相当大的压力和痛苦，同时注射部位会出现皮肤红肿、发痒、硬结及感染，皮下脂肪萎缩或纤维化增生等严重的副作用。
由此，我们应用先进的纳米缓释技术，使用可降解的介孔二氧化硅作为载体制备出胰岛素纳米长效缓释贴剂。
纳米二氧化硅(SiO2)微球因其比表面积大、表面吸附力强、稳定性高、表面能大，并且其表面富含可供改性的化学官能团，目前已经广泛用于模板化包药、药物运载、药物缓释等医疗领域。介孔二氧化硅是一种新型的多孔无机纳米惰性材料，不仅具有实心硅球的优良性能，同时比表面积更大，在其表面接枝其它功能团的生物分子后，可被用作药物、催化剂载体，酶固定化，生物标记等方面，尤其用于药物缓释、靶向、智能给药等多种药物载体可以使药剂具有良好的生物可降解性和生物相容性。从而研究出一种更加长效稳定的胰岛素纳米缓释系统，不仅可以使患者减少注射次数，还可以避免较大的机体血糖波动给患者带来的不适。
发明内容
本发明目的在于，解决胰岛素注射生理痛苦、瞬时低血糖、长期注射形成脂肪垫、价格昂贵、注射频繁等问题。本发明利用纳米医药技术提高胰岛素生物利用度，增加缓释释药，降低副作用，避免低血糖，具有药效期长以及便捷的优点。
本发明技术方案是提供一种胰岛素缓释系统制剂：介孔二氧化硅-胰岛素缓释系统。介孔二氧化硅包载的胰岛素纳米（介孔二氧化硅-胰岛素纳米）平均粒径达到80-200nm，纳米颗粒越小，药物的透皮吸收性越好。
所述介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂，其由背衬层、载药层和防粘层组成，载药层组分包括介孔二氧化硅-胰岛素纳米、压敏胶、促渗剂、交联剂、抑菌剂、水凝胶基质、保湿剂、亲水性辅料、冻干保护剂；载药层以凝胶形式被封闭于背衬层和防粘层之间。
其中，载药层的组分以重量份数计包括：介孔二氧化硅-胰岛素纳米3.5-17份、压敏胶20-30份、促渗剂10-20份、交联剂10-15、抑菌剂0.1-1份、水凝胶基质20-40份、保湿剂3-5份、亲水性辅料5-10份、冻干保护剂5-10份。
本发明的第二个技术方案是提供所述胰岛素纳米透皮制剂的制备方法，包括以下步骤：
A：将胰岛素原料药溶解于pH为7.47的碱性缓冲溶液中，配制成浓度2 mg/mL的原料药溶液，备用；
称取0.6g CTAB，10 mL 乙二醇（EG），90mL H2O和2.75 mL氨水(Ammonium Hydroxide,AMH) ，上述溶液混合，60℃油浴搅拌30 min ，随后迅速加入 1.2 mL 四乙基硅烷（TEOS），继续搅拌反应2h，之后陈化24 h，取出样品，13000 rpm 离心15 min，再用乙醇和水分别清洗三次，然后用20mL 酸性乙醇混合液回流24 h，13000 rpm 离心15 min，沉淀再用乙醇和水分别清洗三次，冷冻干燥得MSN-OH；称取100 mg MSN-OH，超声溶解在20 mL 无水乙醇中，再加入400 μL 3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTES），常温下搅拌反应24 h，将纳米悬浮液13000rpm离心15 min，然后用乙醇和水分别洗三次冻干成MSN-NH2，复溶于缓冲溶液制成4 mg/mL的介孔二氧化硅纳米溶液，备用；
B：在25℃室温搅拌条件下，向1 mL介孔二氧化硅纳米溶液中缓缓加入胰岛素原料药溶液1 mL，常温机械搅拌 2 d，离心分离，除去上层清液，加入冻干保护剂5 mg，将固体溶于2mL纯化水中，超声分散10 min，固体冻干处理；
C：将B步骤得到的产物11 mg，与交联剂15 mg,促渗剂15 mg、抑菌剂0.5mg、保湿剂5 mg和亲水性辅料5 mg溶解于3ml纯化水中，加入到30 mg水凝胶基质和20 mg压敏胶混匀，即得载药层；
D：载药层均匀涂布在背衬层上，盖上防粘层，监测合格，抽真空密封，即得所述纳米缓释经皮贴剂。
步骤A中的酸性乙醇混合液为乙醇和醋酸按体积比10:1混合，其中醋酸的pH为1.3。
所述胰岛素为胰岛素或其生物活性衍生物，包括人胰岛素、重组人胰岛素、来自非人类的动物的胰岛素、速效胰岛素、速效胰岛素类似物、中效胰岛素、长效胰岛素中的一种。
每片贴剂中至少含200mg/kg的胰岛素。
亲水性辅料为海藻酸盐、阿拉伯胶、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、聚丙烯酸钠中的任意两种或两种以上，冻干保护剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖中的任意两种或两种以上。
促渗剂为吡咯烷酮类、亚砜类、Azone及其类似物、氨基酸及其酯、萜烯类、脂肪酸及其酯、环糊精类、胺类、表面活性剂类、醇类和磷脂类中一种或几种；
优选为Azone及其类似物、表面活性剂、醇类、亚砜类中的一种或几种组合，其中各组分在载药层中的含量以重量分数计为：Azone及其类似物0-20%，表面活性剂0-20%，醇类0-40%。
本发明的优点在于：
1、本发明制备的介孔二氧化硅-胰岛素纳米经皮贴剂大大提高了药物的溶解度。
2、本发明制备的介孔二氧化硅-胰岛素纳米经皮贴剂中的介孔二氧化硅-胰岛素纳米具有很大的比表面积，具有很高的载药量，提高药物的生物利用度。
3、本发明制备的介孔二氧化硅-胰岛素纳米经皮贴剂具有长效缓释的特性，能够减少患者的用药次数，也可避免注射给患者带来的生理和心理痛苦。
4、胰岛素纳米贴剂能够避免由于肌肉注射而引起的脂肪垫结现象而影响药物的吸收，同时有效避免肌肉注射有可能导致的瞬时低血糖。
附图说明
图1 中A是介孔二氧化硅-胰岛素纳米的粒径，B介孔二氧化硅-胰岛素纳米的电势；
图2是介孔二氧化硅-胰岛素纳米药物的释放；
图3是介孔二氧化硅-胰岛素载药层的累积渗透率；
图4是本发明的介孔二氧化硅-胰岛素纳米经皮贴剂对糖尿病的治疗效果。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案作进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1：
A：将胰岛素原料药溶解于pH为7.47的碱性缓冲溶液中，配制成浓度2 mg/mL的原料药溶液，备用；
称取0.6g CTAB，10 mL 乙二醇（EG），90mL H2O和2.75 mL氨水(Ammonium Hydroxide,AMH) ，上述溶液混合，60℃油浴搅拌30 min ，随后迅速加入 1.2 mL 四乙基硅烷（TEOS），继续搅拌反应2h，之后陈化24 h，取出样品，13000 rpm 离心15 min，再用乙醇和水分别清洗三次，然后用20mL 酸性乙醇混合液回流24 h，13000 rpm 离心15 min，沉淀再用乙醇和水分别清洗三次，冷冻干燥得MSN-OH；称取100 mg MSN-OH，超声溶解在20 mL 无水乙醇中，再加入400 μL 3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTES），常温下搅拌反应24 h，将纳米悬浮液13000rpm离心15 min，然后用乙醇和水分别洗三次冻干成MSN-NH2，复溶于缓冲溶液，制成4 mg/mL的介孔二氧化硅纳米溶液，备用；
B：在25℃室温搅拌条件下，向1 mL介孔二氧化硅纳米溶液中缓缓加入胰岛素原料药溶液1 mL，常温机械搅拌 2 d，离心分离，除去上层清液，加入冻干保护剂5 mg，将固体溶于2mL纯化水中，超声分散10 min，固体冻干处理；
C：将B步骤得到的产物11 mg，与交联剂15 mg,促渗剂15 mg、抑菌剂0.5mg、保湿剂5 mg和亲水性辅料5 mg溶解于3ml纯化水中，加入到30 mg水凝胶基质和20 mg压敏胶混匀，即得载药层；
D：载药层均匀涂布在背衬层上，盖上防粘层，监测合格，抽真空密封，即得所述纳米缓释经皮贴剂。
实施例2人参皂苷/胰岛素纳米凝胶的体外释放
将1ml载药层置于截留分子量为10000的透析袋中，同时将透析袋置于pH为7.4的30 ml的PBS溶液（NaCl,137 mM;KCl,2.7 mM，Na2HPO4,10 mM; KH2PO4, 2 mM; pH值7.4）中，向缓冲溶液中加入葡萄糖，以达到人体较高的血糖浓度，再将PBS缓冲溶液置于37℃恒温的摇床中，转速233min/r，在不同的时间点取样500 μL，同时再补加500 μL的较高血糖浓度的PBS。采用紫外分光光度法检测波长276nm，计算累积量。如图2所示,反映出胰岛素在3天内全部释放。
实施例3 体外经皮吸收实验
制备12张完整的小鼠腹部皮肤，采用扩散池实验，根据公式计算渗透量
(Q，μg.cm2)
式中，Cn为第n个取样点测得的药物浓度；Ci为第i个取样点测得的药物浓度；A为有效接触面积(cm2)；V为接收池体积(ml)；V0为取样体积(ml)。
以单位面积累计渗透量(Q)为纵坐标，时间(t)为横坐标，绘制透皮吸收实验，如图3所示，说明介孔二氧化硅胰岛素纳米凝胶透皮率较高。
实施例4胰岛素纳米凝胶经皮贴剂对糖尿病模型小鼠的治疗：
建模及分组：体重18-20g的昆明鼠、链脲佐菌素（streptozotocin STZ）50～150mg/kg，正常饲养60天后，如果连续两天血糖值超过11.1mmol/Ｌ或者葡萄糖耐量试验120min时的血糖值仍未恢复到注射前水平则认为糖尿病小鼠造模成功，30只小鼠成功建立其模型。将糖尿病小鼠分为3组，实验组为透皮给药组，胰岛素注射组，设阳性对照组。
称量实验小鼠的体重，按150mg/kg剂量进行透皮治疗，实验小鼠固定在木板上，除去腹部的毛后，紧贴介孔二氧化硅-胰岛素纳米经皮贴剂，面积为3 cm2，将小鼠放回笼子正常饲养。
血糖指标检测：将各组给药治疗0、2、4、6、10、24h后从尾静脉取血，在测定血糖浓度，考察血糖浓度变化情况，如图4所示，说明介孔二氧化硅-胰岛素纳米凝胶确实具有较好的降糖效果。
实施例5
透皮制剂的刺激性观察：
实验小鼠经介孔二氧化硅-胰岛素纳米经皮贴剂治疗后，无明显的精神状态不正常现象，连续观察2天后，未发现透皮部位皮肤出现红肿和发炎等现象。
以上所述为本发明最佳实施方式的举例，其中未详细述及的部分均为本领域普通技术人员的公知常识。本发明的保护范围以权利要求的内容为准，任何基于本发明的技术启示而进行的等效变换，也在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂，其由背衬层、载药层和防粘层组成，其特征在于：载药层组分包括介孔二氧化硅-胰岛素纳米、压敏胶、促渗剂、交联剂、抑菌剂、水凝胶基质、保湿剂、亲水性辅料、冻干保护剂；载药层以凝胶形式被封闭于背衬层和防粘层之间。
2.根据权利要求1所述的一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂，其特征在于：每片贴剂中至少含200mg/kg的胰岛素，介孔二氧化硅-胰岛素纳米的平均粒径达到80~200nm。
3.根据权利要求1所述的一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂，其特征在于：所述胰岛素为胰岛素或其生物活性衍生物，包括人胰岛素、重组人胰岛素、来自非人类的动物的胰岛素、速效胰岛素、速效胰岛素类似物、中效胰岛素、长效胰岛素中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂，其特征在于：亲水性辅料为海藻酸盐、阿拉伯胶、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、聚丙烯酸钠中的任意两种或两种以上，冻干保护剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖中的任意两种或两种以上。
5.根据权利要求1所述的一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂，其特征在于：促渗剂为吡咯烷酮类、亚砜类、Azone及其类似物、氨基酸及其酯、萜烯类、脂肪酸及其酯、环糊精类、胺类、表面活性剂类、醇类和磷脂类中一种或几种。
6.根据权利要求1所述的介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂，其特征在于：载药层的组分以重量份数计包括：介孔二氧化硅-胰岛素纳米3.5-17份、压敏胶20-30份、促渗剂10-20份、交联剂10-15、抑菌剂0.1-1份、水凝胶基质20-40份、保湿剂3-5份、亲水性辅料5-10份、冻干保护剂5-10份。
7.一种制备如权利要求6所述的介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
A：将胰岛素原料药溶解于pH为7.47的碱性缓冲溶液中，配制成浓度2 mg/mL的原料药溶液，备用；
称取0.6g CTAB，10 mL 乙二醇，90mL H2O和2.75 mL氨水，上述溶液混合，60℃油浴搅拌30 min ，随后迅速加入 1.2 mL 四乙基硅烷，继续搅拌反应2h，之后陈化24 h，取出样品，13000 rpm 离心15 min，再用乙醇和水分别清洗三次，然后用20mL 酸性乙醇混合液回流24h，13000 rpm 离心15 min，沉淀再用乙醇和水分别清洗三次，冷冻干燥得MSN-OH；称取100mg MSN-OH，超声溶解在20 mL 无水乙醇中，再加入400 μL 3-氨丙基三乙氧基硅烷，常温下搅拌反应24 h，将纳米悬浮液13000 rpm离心15 min，然后用乙醇和水分别洗三次冻干成MSN-NH2，复溶于缓冲溶液中，制成4 mg/mL介孔二氧化硅纳米溶液备用；
B：在25℃室温搅拌条件下，向1 mL介孔二氧化硅纳米溶液中缓缓加入胰岛素原料药溶液1 mL，常温机械搅拌 2 d，离心分离，除去上层清液，加入冻干保护剂5 mg，将固体溶于2mL纯化水中，超声分散10 min，固体冻干处理；
C：将B步骤得到的产物11 mg，与交联剂15 mg,促渗剂15 mg、抑菌剂0.5mg、保湿剂5 mg和亲水性辅料5 mg溶解于3ml纯化水中，加入到30 mg水凝胶基质和20 mg压敏胶混匀，即得载药层；
D：载药层均匀涂布在背衬层上，盖上防粘层，监测合格，抽真空密封，即得所述纳米缓释经皮贴剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤A中的酸性乙醇混合液为乙醇和醋酸按体积比10:1混合，其中醋酸的pH为1.3。
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