CN112274633B - 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用 - Google Patents
索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112274633B CN112274633B CN202010974530.1A CN202010974530A CN112274633B CN 112274633 B CN112274633 B CN 112274633B CN 202010974530 A CN202010974530 A CN 202010974530A CN 112274633 B CN112274633 B CN 112274633B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lutai
- weight
- reducing
- microneedle
- microneedle patch
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 50
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 18
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 29
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims abstract description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 26
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 26
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 26
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 16
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 claims description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 6
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 6
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 6
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 4
- -1 2-hydroxybenzoylamino Chemical group 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000005474 octanoate group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用。该微针贴片包括微针针体和基底,针体由以下重量份数的组分制备而成:索马鲁肽0.01‑5份、促渗透成分0.1‑5份、小分子保护剂10‑50份、大分子骨架材料45‑85份、含有pH缓冲剂的水溶液65‑200份;所述促渗透成分选自N‑(8‑(2‑羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐、氮酮和丙二醇中的一种或多种;所述小分子保护剂选自甘露糖、葡萄糖、果糖和海藻糖中的一种或多种;所述大分子骨架材料选自透明质酸或其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物和葡聚糖中的一种或多种。该微针贴片可以提高索马鲁肽在皮肤内部的吸收渗透率,以降低索马鲁肽的用量。
Description
发明领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用。
背景技术
近年随着生物技术的发展,胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptdie-1,GLP-1)系列降糖药对于二型糖尿病的治疗更有效安全。GLP-1是由人胰岛高血糖素基因编码并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素,属于肠促胰岛素家族,其分泌受进食活动调节,具有血糖浓度依赖性降糖效应、降糖效果强、低血糖风险低,同时能有效降低使用人群的体重,具有良好减重效果、改善心血管疾病等多重临床优势。索马鲁肽作为GLP-1类药物中的重磅产品,针对二型糖尿病、肥胖症、心血管疾病具有降糖作用良好、减重明显、降低心血管疾病发生的作用,并且用量低、副作用少,具有无低血糖风险等优势,但作为注射剂使用,已上市索马鲁肽每周用药一次,每针0.25-1.0mg(起始4周,每次0.25mg,之后增至0.5-1.0mg/次),仍然存在经皮注射给药途径疼痛、刺激性、交叉感染、顺应性差的缺点。目前诺和诺德口服型索马鲁肽产品,避免注射,大大改善患者的顺应性,提高了给药率。目前该产品口服是一天一片,每片7或14mg,口服吸收率(生物利用度)仅为0.5~1%,索马鲁肽口服剂型需要的活性成分剂量远远高于皮下注射剂。并且,诺和诺德公司对口服索马鲁肽的定价为26美元/天,即772美元/30片,患者治疗成本花费高昂。
可溶性微针新技术是一种新型的给药方式,通过微针阵列刺入皮肤,打开皮肤的通道,活性成分从通道直接进入人体发挥作用,避免了注射带来的患者顺应性差等问题且不影响药物的吸收途径,作为新型创新制剂与糖尿病治疗领域相结合,使药物制剂新技术向更好的方向前进了一步。但是目前可溶性微针使用材料主要以大分子材料为骨架,微针进入皮肤中大分子材料溶胀溶解缓慢,普通的小分子扩散勉强能满足皮肤的用药需求。但是当载药为大分子类药物如蛋白、多肽药物时,药物本身具有分子量大,局部给药扩散慢的缺陷,同时受大分子材料溶胀影响,使得可溶性微针中多肽类药物在局部的扩散入血速度减慢,达峰时间长,难以达到药物的起效浓度,从而影响药物的实际治疗效果。
发明内容
基于此,本发明提供了一种索马鲁肽降糖减重微针贴片,该微针贴片可以提高索马鲁肽在皮肤内部的吸收渗透率,以降低索马鲁肽的用量,从而使其既能改善经皮注射顺应性差的问题,并且较口服给药的生物利用度高,用量少,治疗成本低。
具体技术方案如下:
一种索马鲁肽降糖减重微针贴片,其制备原料包括用于微针成型的大分子骨架材料和索马鲁肽以及促进索马鲁肽渗透吸收的促渗透成分。
在其中一些实施例中,所述索马鲁肽降糖减重微针贴片,包括微针针体和基底,所述针体由以下重量份数的组分制备而成:
其中,所述索马鲁肽、促渗透成分、小分子保护剂和大分子骨架材料的总重量份数为100份;
所述促渗透成分选自N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐、N-甲基-2-吡咯烷酮、氮酮和丙二醇中的一种或多种;
所述小分子保护剂选自甘露糖、葡萄糖、果糖和海藻糖中的一种或多种;
所述大分子骨架材料选自透明质酸或其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物和葡聚糖中的一种或多种。
在其中一些实施例中,所述针体由以下重量份数的组分制备而成:
在其中一些实施例中,所述促渗透成分为N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐、或者氮酮和丙二醇的组合,氮酮和丙二醇的质量比为1:0.8-1.2。
在其中一些实施例中,所述小分子保护剂选自甘露糖和/或海藻糖。
在其中一些实施例中,所述透明质酸或其钠盐的分子量为4000-8000,所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为15000-20000,所述N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物的分子量为1000-5000,所述葡聚糖的分子量为1000-8000。
在其中一些实施例中,所述透明质酸或其钠盐的分子量为4000-8000,所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为16000-18000,所述N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物的分子量为2000-4000,所述葡聚糖的分子量为1500-3000。
在其中一些实施例中,所述大分子骨架材料由A组分和B组分组成,所述A组分为透明质酸或其钠盐,所述B组分选自:聚乙烯吡咯烷酮、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物和葡聚糖中的一种或多种。
在其中一些实施例中,所述A组分和B组分的质量比为1:0.4-1.1。
在其中一些实施例中,所述pH缓冲剂选自磷酸氢二钠/磷酸二氢钾、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠、乙酸/乙酸钠、柠檬酸/柠檬酸钠、磷酸氢二钠/柠檬酸、邻苯二甲酸/盐酸、甘氨酸/盐酸中的一种。
在其中一些实施例中,所述含有pH缓冲剂的水溶液的pH为4±2。
在其中一些实施例中,所述含有pH缓冲剂的水溶液的pH为4±0.5。
在其中一些实施例中,所述针体由以下重量份数的组分制备而成:
所述透明质酸钠的分子量为5KD;
所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为17000;
所述含有pH缓冲剂的水溶液的pH为4±0.5。
在其中一些实施例中,所述基底由质量比为8-12:1.5-2.5:1的大分子透明质酸钠、羟丙基纤维素和甘油溶于水制备而成;所述大分子透明质酸钠的分子量为10KD-60KD,所述羟丙基纤维素的分子量为30000-80000。
本发明还提供了上述的索马鲁肽降糖减重微针贴片的用途。
具体技术方案如下:
上述的索马鲁肽降糖减重微针贴片作为降糖减肥便利贴的用途。
本发明还提供了上述索马鲁肽降糖减重微针贴片的制备方法。
具体技术方案如下:
一种上述索马鲁肽降糖减重微针贴片的制备方法,包括如下步骤:
(1)针体溶液配制:将索马鲁肽溶解在含有pH缓冲剂的水溶液中,再加入小分子保护剂和促渗透成分形成均一的溶液,再加入大分子骨架材料,搅拌混合均匀;
(2)基底溶液配制:将大分子透明质酸钠、羟丙基纤维素和甘油溶于水,形成基底溶液;
(3)取适量针体溶液,注入微针阴模中,涂布均匀,离心,清除微针阴模表面多余的针体溶液,将灌注针体溶液的微针阴模干燥;
(4)取适量基底溶液置于步骤(3)干燥后的微针阴模中,涂布均匀,离心,干燥,脱模,即得所述索马鲁肽降糖减重微针贴片。
在其中一些实施例中,所述所述基底溶液的质量浓度为5-8%。
在其中一些实施例中,步骤(3)和步骤(4)中所述离心的条件包括:转速为2500-3500rpm/min,温度为0-10℃,时间为2-5min。
在其中一些实施例中,步骤(3)中所述干燥的条件包括:温度小于35℃,压力为-0.01~-0.03MPa,时间为20-40min。
在其中一些实施例中,步骤(4)中所述干燥的条件包括:温度小于30℃,干燥至含水量为3%-10%。
本发明的索马鲁肽降糖减重微针贴片的优点在于:
本发明将索马鲁肽和特定种类的促渗透成分、小分子保护剂和大分子骨架材料以一定添加量在含有pH缓冲剂的水溶液中混合均匀形成针体溶液,以此制备得到具有良好降糖减重作用的索马鲁肽降糖减重微针贴片。其中,特定的促渗透成分可以增加微针贴片中索马鲁肽在单位时间内进入血液循环系统的量,缩短药物达峰时间,提高药物的作用效果;pH缓冲剂可以促进索马鲁肽在水中的溶解度,及保证恒定的pH范围,提高药物的稳定性及生物活性;再配合特定的小分子保护剂保证药物在干燥过程中的立体结构稳定性,从而保证其药物活性,以及特定种类的大分子骨架材料对微针机械强度的增强以保证微针可有效的刺入皮肤,打开皮肤给药通道;各组分合理配合使所得索马鲁肽降糖减重微针贴片具有良好的机械强度和降糖减重效果,同时该微针贴片克服了载有大分子多肽药物的微针中药物分子因皮肤渗透性差而影响其吸收利用的问题,该微针贴片提高了大分子药物索马鲁肽在皮肤内部的渗透率,索马鲁肽在皮肤组织中扩散进入血液的速度加快,从而提高了其吸收利用率,从而可以降低索马鲁肽的治疗用药量,降低患者的治疗成本。因此,本发明的索马鲁肽降糖减重微针贴片既能改善经皮注射顺应性差及口服给药胃肠道不良反应、稳定性差等问题,并且较口服给药的生物利用度高,降糖减重效果更好,用量少,治疗成本低。
附图说明
图1为索马鲁肽降糖减重微针贴片图。
图2为实施例4中索马鲁肽在大鼠体内代谢的药时曲线图。
图3为实施例5中的糖尿病合并肥胖症患者的体重变化图。
图4为实施例5中糖尿病合并肥胖症患者的空腹血糖(FPG)变化情况图。
图5为实施例5中糖尿病合并肥胖症患者的HbA1C(糖化血红蛋白)/%变化情况图。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂,均为市售产品。
除非另有定义,本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形,意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块,而是可选地还包括没有列出的步骤,或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”、“及/或”描述关联对象的关联关系,表示可以存在三种关系,例如,A和/或B,可以表示:单独存在A,同时存在A和B,单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
本实施例提供了一种索马鲁肽降糖减重微针贴片,包括微针针体和微针基底,其制备方法包括以下步骤:
①针体溶液配制:以重量份数计,分别称取1份索马鲁肽、55份透明质酸钠(分子量为5KD)、25份聚乙烯吡咯烷酮(分子量为17000)、2份N-8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠、17份甘露糖、10份的0.2mol/L乙酸/乙酸钠缓冲液,90份纯化水(其中,索马鲁肽、促渗透成分、小分子保护剂和大分子骨架材料的总量为100份,缓冲液和纯化水的总量为100份)。首先将乙酸/乙酸钠缓冲液与纯化水混合,得pH为4.0的水溶液,然后将索马鲁肽活性成分溶解在上述溶液中,然后将甘露糖、N-8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠溶解在索马鲁肽溶液中,最后加入透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮,搅拌混合均匀。
②基底溶液配制:按重量百分比计,将5%的大分子透明质酸钠(分子量为40KD)、1%的羟丙基纤维素(分子量为40000Da)、0.5%的甘油溶解于93.5%的水中,形成基底溶液。
③取适量针体溶液,注入PDMS材料制备的微针阴模中,涂布均匀,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,清除模具表面多余的针体溶液,将灌注针体溶液的模具置于<30℃的减压干燥器中,-0.02MPa干燥30min。
④取适量基底溶液置于已干燥的阴模中,涂布均匀,置于离心机中,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,将模具置于≤25℃的环境下常压干燥8h以上至含水量为5.2%,脱模,即得索马鲁肽降糖减重微针贴片(如图1所示)。
实施例2
本实施例提供了一种索马鲁肽降糖减重微针贴片,包括微针针体和微针基底,其制备方法包括以下步骤:
①针体溶液配制:以重量份数计,分别称取0.8份索马鲁肽、45份透明质酸钠(分子量为5KD)、25份葡聚糖(分子量为2000)、3.5份N-8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠、25.7份甘露糖、20份柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液,80份纯化水(其中,索马鲁肽、促渗透成分、小分子保护剂和大分子骨架材料的总量为100份,缓冲液和纯化水的总量为100份)。首先将柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液与纯化水混合,得pH为4.3的水溶液,然后将索马鲁肽活性成分溶解在上述溶液中,然后将甘露糖、N-8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠溶解在索马鲁肽溶液中,最后加入透明质酸钠和葡聚糖,搅拌混合均匀。
②基底溶液配制:按重量百分比计,将5%的大分子透明质酸钠(分子量为40KD)、1%的羟丙基纤维素(分子量为40000Da)、0.5%的甘油溶解于93.5%的水中,形成基底溶液。
③取适量针体溶液,注入PDMS材料制备的微针阴模中,涂布均匀,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,清除模具表面多余的针体溶液,将灌注针体溶液的模具置于<30℃的减压干燥器中,-0.02MPa干燥30min。
④取适量基底溶液置于已干燥的阴模中,涂布均匀,置于离心机中,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,将模具置于≤25℃的环境下常压干燥8h以上至含水量为4.8%,脱模,即得索马鲁肽降糖减重微针贴片。
实施例3
本实施例提供了一种索马鲁肽降糖减重微针贴片,包括微针针体和微针基底,其制备方法包括以下步骤:
①针体溶液配制:以重量份数计,分别称取1份索马鲁肽、35份透明质酸钠(分子量为5KD)、22份聚乙烯吡咯烷酮(分子量为17000)、15份N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(分子量为3000),1份氮酮、1份丙二醇,25份海藻糖、10份的0.2mol/L乙酸/乙酸钠缓冲液,90份纯化水(其中,索马鲁肽、促渗透成分、小分子保护剂和大分子骨架材料的总量为100份,缓冲液和纯化水的总量为100份)。首先将乙酸/乙酸钠缓冲液与纯化水混合,得pH为4.0的水溶液,然后将索马鲁肽活性成分溶解在上述溶液中,然后将海藻糖、氮酮、丙二醇溶解在索马鲁肽溶液中,最后加入透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物,搅拌混合均匀。
②基底溶液配制:按重量百分比计,将5%的大分子透明质酸钠(分子量为40KD)、1%的羟丙基纤维素(分子量为40000Da)、0.5%的甘油溶解于93.5%的水中,形成基底溶液。
③取适量针体溶液,注入PDMS材料制备的微针阴模中,涂布均匀,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,清除模具表面多余的针体溶液,将灌注针体溶液的模具置于<30℃的减压干燥器中,-0.02MPa干燥30min。
④取适量基底溶液置于已干燥的阴模中,涂布均匀,置于离心机中,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,将模具置于≤25℃的环境下常压干燥8h以上至含水量为5.5%,脱模,即得索马鲁肽降糖减重微针贴片。
对比例1
本对比例提供了一种索马鲁肽降糖减重微针贴片,包括微针针体和微针基底,其制备方法包括以下步骤:
①针体溶液配制:以重量份数计,分别称取1份索马鲁肽、55份透明质酸钠(分子量为5KD)、25份聚乙烯吡咯烷酮(分子量为17000),19份甘露糖,10份的0.2mol/L乙酸/乙酸钠缓冲液,90份纯化水(其中,索马鲁肽、小分子保护剂和大分子骨架材料的总量为100份,缓冲液和纯化水的总量为100份);首先将乙酸/乙酸钠缓冲液与纯化水混合,得pH为4.0的水溶液,然后将索马鲁肽活性成分溶解在该溶液中,然后将甘露糖溶解在索马鲁肽水溶液中,最后加入透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮,搅拌混合均匀。
②基底溶液配制:按重量百分比计,将5%的大分子透明质酸钠(分子量为40KD)、1%的羟丙基纤维素(分子量为40000Da)、0.5%的甘油溶解于93.5%的水中,形成基底溶液。
③取适量针体溶液,注入PDMS材料制备的微针阴模中,涂布均匀,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,清除模具表面多余的针体溶液,将灌注针体溶液的模具置于<30℃的减压干燥器中,-0.02MPa干燥30min。
④取适量基底溶液置于已干燥的阴模中,涂布均匀,置于离心机中,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,将模具置于≤25℃的环境下常压干燥8h以上至含水量为4.5%,脱模,即得索马鲁肽降糖减重微针贴片。
对比例2
本对比例提供了一种索马鲁肽降糖减重微针贴片,包括微针针体和微针基底,其制备方法包括以下步骤:
①针体溶液配制:以重量份数计,分别称取1份索马鲁肽、55份透明质酸钠(分子量为5KD)、25份聚乙烯吡咯烷酮(分子量为17000)、2份卵磷脂、17份甘露糖、10份的0.2mol/L乙酸/乙酸钠缓冲液,90份纯化水(其中,索马鲁肽、促渗透成分、小分子保护剂和大分子骨架材料的总量为100份,缓冲液和纯化水的总量为100份)。首先将乙酸/乙酸钠缓冲液与纯化水混合,得pH为4.0的水溶液,然后将索马鲁肽活性成分溶解在上述溶液中,然后将甘露糖、N-8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠溶解在索马鲁肽溶液中,最后加入透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮,搅拌混合均匀。
②基底溶液配制:按重量百分比计,将5%的大分子透明质酸钠(分子量为40KD)、1%的羟丙基纤维素(分子量为40000Da)、0.5%的甘油溶解于93.5%的水中,形成基底溶液。
③取适量针体溶液,注入PDMS材料制备的微针阴模中,涂布均匀,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,清除模具表面多余的针体溶液,将灌注针体溶液的模具置于<30℃的减压干燥器中,-0.02MPa干燥30min。
④取适量基底溶液置于已干燥的阴模中,涂布均匀,置于离心机中,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,将模具置于≤25℃的环境下常压干燥8h以上至含水量为3.9%,脱模,即得索马鲁肽降糖减重微针贴片。
对比例3
本对比例提供了一种索马鲁肽降糖减重微针贴片,包括微针针体和微针基底,其制备方法包括以下步骤:
①针体溶液配制:以重量份数计,分别称取1份索马鲁肽、55份透明质酸钠(分子量为5KD)、25份聚乙烯吡咯烷酮(分子量为17000)、2份N-8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠、17份甘露糖、100份纯化水((其中,索马鲁肽、促渗透成分、小分子保护剂和大分子骨架材料的总量为100份)。首先将索马鲁肽活性成分溶解在水中,然后将甘露糖、N-8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠溶解在索马鲁肽溶液中,最后加入透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮,搅拌混合均匀。
②基底溶液配制:按重量百分比计,将5%的大分子透明质酸钠(分子量为40KD)、1%的羟丙基纤维素(分子量为40000Da)、0.5%的甘油溶解于93.5%的水中,形成基底溶液。
③取适量针体溶液,注入PDMS材料制备的微针阴模中,涂布均匀,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,清除模具表面多余的针体溶液,将灌注针体溶液的模具置于<30℃的减压干燥器中,-0.02MPa干燥30min。
④取适量基底溶液置于已干燥的阴模中,涂布均匀,置于离心机中,在3000rpm/min、5℃条件下离心3min,取出,将模具置于≤25℃的环境下常压干燥8h以上至含水量为4.7%,脱模,即得索马鲁肽降糖减重微针贴片。
实施例4
测试实施例1-3和对比例1-3制备的索马鲁肽降糖减重微针贴片中索马鲁肽在SD大鼠体内的代谢水平及速率情况。选取体重200g±20gSD大鼠共18只,作为索马鲁肽降糖减重微针贴片代谢测试对象,每组3只。微针贴片的使用方法:将大鼠背部皮肤,脱毛,清理干净,将微针贴片(1.0mg/片)按压至脱毛区,进行固定,4小时后,剥离基底层。并于按压时间点开始,分别于表1所示时间点进行采血,测量血清中索马鲁肽的含量,并做药时曲线,比较不同组药物的代谢速率。检测结果如表1和图2所示。
表1
结果显示:实施例1-3制备的索马鲁肽降糖减重微针贴片组中的索马鲁肽渗透皮肤的速率高于对比例1-3,其中实施例1的各原料组分的种类和配比最佳,皮肤渗透率最高。而对比例1组由于缺少促渗透性成分,索马鲁肽在皮肤组织中扩散进入血液的速率严重滞后,影响单剂量给药的达峰时间及血药浓度,提示对比例1组的微针贴片需要更长的时间或更短的使用间隔时间,才能维持一定的药物浓度,以满足调节血糖水平的目的,即其所需要的治疗用量更大,治疗成本更高。对比例2组以卵磷脂作为促渗透剂与实施例1组相比,其索马鲁肽透皮渗透有明显的滞后,说明优选促渗透剂可明显缩短索马鲁肽透过皮肤进入体循环的时间。对比例3组因未加入pH缓冲剂,索马鲁肽溶解性及稳定性下降造成血药浓度降低。
实施例5
邀请60名18-60岁肥胖症患者(均分为5组,每组12人,性别年龄随机),分别试用本发明实施例1-3及对比例1制备的微针贴片,阳性组为索马鲁肽注射剂(1.0mg索马鲁肽上市经皮注射制剂)。
本实施例所述的肥胖症患者的纳入标准如下:(1)体质量指数BMI≥28;(2)没有糖尿病等基础疾病。试用人员满足以上条件才能被纳入。
试用方法:将索马鲁肽降糖减重微针贴片按压贴敷在上臂内侧区域,按压1min,贴敷4h后剥离掉基底层即可。
统计方法:
采用SPSS18.0统计软件进行数据统计处理,结果以均数±标准差(s)表示,各组治疗前后数据比较采用两独立样本比较的检验。
统计结果:
表1测试前患者各项指标参数
表2测试后患者各项指标参数
针对单纯肥胖症患者,结果显示,与对比例1制备的普通索马鲁肽微针贴片比较,实施例1-3制备的索马鲁减重微针贴片的减重效果更好。其中,实施例1的减重效果最佳,基本与市售的注射制剂相当,两者差异不大,无显著性意义。
实施例6
邀请30名18-60岁的有Ⅱ型糖尿病合并肥胖症的患者(其中15名男性,15名女性,均分为5组,每组6人,性别年龄随机),分别试用本发明实施例1-3及对比例1制备的微针贴片,阳性组为索马鲁肽注射剂(1.0mg索马鲁肽上市经皮注射制剂)。
2013版《中国2型糖尿病防治指南》推荐诊断标准(同1999WHO标准)参见下表:
注:IFG和IGT统称为糖调节受损,也称为糖尿病前期。
根据2013版《中国2型糖尿病防治指南》推荐诊断标准(同1999WHO标准)制定本实施例所述的Ⅱ型糖尿病合并肥胖症患者的纳入标准如下:(1)糖尿病患者的空腹血糖参考值:轻度糖尿病:7.0~8.4mmol/L,中度糖尿病:8.4~11.1mmol/L,重度糖尿病:大于11.1mmol/L。均可纳入。(2)肥胖或超重纳入指标:体质量指数BMI≥28。试用人员需同时满足以上两个条件才能被纳入。
试用方法:将索马鲁肽降糖减重微针贴片按压贴敷在上臂内侧区域,按压1min,贴敷4h后剥离掉基底层即可。
统计方法:
采用SPSS18.0统计软件进行数据统计处理,结果以均数±标准差(s)表示,各组治疗前后数据比较采用两独立样本比较的检验。
统计结果:
表1测试前患者各项指标参数
表2测试后患者各项指标参数
针对Ⅱ型糖尿病合并肥胖症的患者,结果显示(如表2以及图3-图5所示),与对比例1制备的普通索马鲁肽微针贴片比较,实施例1-3制备的索马鲁肽降糖减重微针贴片的减重降糖效果更好,尤其是减重效果远好于对比例1。其中,实施例1的减重降糖效果最佳,基本与市售的注射制剂相当,两者差异不大,无显著性意义。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种索马鲁肽降糖减重微针贴片,其特征在于,包括微针针体和基底,所述针体由以下重量份数的组分制备而成:
其中,所述索马鲁肽、促渗透成分、小分子保护剂和大分子骨架材料的总重量份数为100份;
所述促渗透成分为N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐、或者氮酮和丙二醇的组合,氮酮和丙二醇的质量比为1:0.8-1.2;
所述小分子保护剂选自甘露糖、葡萄糖、果糖和海藻糖中的一种或多种;
所述大分子骨架材料选自透明质酸或其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物和葡聚糖中的一种或多种;
所述含有pH缓冲剂的水溶液的pH为4±2。
2.根据权利要求1所述的索马鲁肽降糖减重微针贴片,其特征在于,所述针体由以下重量份数的组分制备而成:
3.根据权利要求1所述的索马鲁肽降糖减重微针贴片,其特征在于,所述小分子保护剂选自甘露糖和/或海藻糖;和/或,
所述大分子骨架材料由A组分和B组分组成,所述A组分为透明质酸或其钠盐,所述B组分选自:聚乙烯吡咯烷酮、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物和葡聚糖中的一种或多种;和/或,
所述pH缓冲剂选自磷酸氢二钠/磷酸二氢钾、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠、乙酸/乙酸钠、柠檬酸/柠檬酸钠、磷酸氢二钠/柠檬酸、邻苯二甲酸/盐酸、甘氨酸/盐酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的索马鲁肽降糖减重微针贴片,其特征在于,所述大分子骨架材料由A组分和B组分组成,所述A组分为透明质酸或其钠盐,所述B组分选自:聚乙烯吡咯烷酮、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物和葡聚糖中的一种或多种,所述A组分和B组分的质量比为1:0.4-1.1。
5.根据权利要求1-4任一项所述的索马鲁肽降糖减重微针贴片,其特征在于,所述透明质酸或其钠盐的分子量为4000-8000,所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为15000-20000,所述N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物的分子量为1000-5000,所述葡聚糖的分子量为1000-8000。
6.根据权利要求1所述的索马鲁肽降糖减重微针贴片,其特征在于,所述针体由以下重量份数的组分制备而成:
所述透明质酸钠的分子量为5KD;
所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为17000;
所述含有pH缓冲剂的水溶液的pH为4±0.5。
7.根据权利要求1-4任一项所述的索马鲁肽降糖减重微针贴片,其特征在于,所述基底由质量比为8-12:1.5-2.5:1的大分子透明质酸钠、羟丙基纤维素和甘油溶于水制备而成;所述大分子透明质酸钠的分子量为10KD-60KD,所述羟丙基纤维素的分子量为30000-80000。
8.权利要求1-7任一项所述的微针贴片在制备降糖减肥便利贴中的用途。
9.一种权利要求1-7任一项所述的索马鲁肽降糖减重微针贴片的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)针体溶液配制:将索马鲁肽溶解在含有pH缓冲剂的水溶液中,再加入小分子保护剂和促渗透成分形成均一的溶液,再加入大分子骨架材料,搅拌混合均匀;
(2)基底溶液配制:将大分子透明质酸钠、羟丙基纤维素和甘油溶于水,形成基底溶液;
(3)取适量针体溶液,注入微针阴模中,涂布均匀,离心,清除微针阴模表面多余的针体溶液,将灌注针体溶液的微针阴模干燥;
(4)取适量基底溶液置于步骤(3)干燥后的微针阴模中,涂布均匀,离心,干燥,脱模,即得所述索马鲁肽降糖减重微针贴片。
10.根据权利要求9所述的索马鲁肽降糖减重微针贴片的制备方法,其特征在于,所述基底溶液的质量浓度为5-8%;和/或,
步骤(3)和步骤(4)中所述离心的条件包括:转速为2500-3500rpm/min,温度为0-10℃,时间为2-5min;和/或,
步骤(3)中所述干燥的条件包括:温度小于35℃,压力为-0.01~-0.03MPa,时间为20-40min;和/或,
步骤(4)中所述干燥的条件包括:温度小于30℃,干燥至含水量为3%-10%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010974530.1A CN112274633B (zh) | 2020-09-16 | 2020-09-16 | 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010974530.1A CN112274633B (zh) | 2020-09-16 | 2020-09-16 | 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112274633A CN112274633A (zh) | 2021-01-29 |
CN112274633B true CN112274633B (zh) | 2023-11-07 |
Family
ID=74420469
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010974530.1A Active CN112274633B (zh) | 2020-09-16 | 2020-09-16 | 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112274633B (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113440604B (zh) * | 2021-06-24 | 2022-05-31 | 浙江泽瑞生物医药有限公司 | 一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂及其制备方法 |
CN114699510A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-07-05 | 浙江湃肽生物有限公司 | 一种司美格鲁肽微针阵列及其制备方法 |
IT202200000953A1 (it) * | 2022-01-20 | 2023-07-20 | River Pharma S R L | Processo per la preparazione di un sistema a rilascio controllato |
CN114469877A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-05-13 | 兰州积石药业有限公司 | 一种司美格鲁肽植入剂及其制备方法 |
CN114470170B (zh) * | 2022-02-22 | 2023-09-19 | 广州新济药业科技有限公司 | 一种司美格鲁肽可溶性微针组合物及其制备方法 |
CN114903843B (zh) * | 2022-06-02 | 2023-01-13 | 优微(珠海)生物科技有限公司 | 一种微针制剂、微针贴片及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103260608A (zh) * | 2010-12-16 | 2013-08-21 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 包含glp-1激动剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物 |
CN107569447A (zh) * | 2017-09-20 | 2018-01-12 | 广州新济薇娜生物科技有限公司 | 载有结核菌素纯蛋白衍化物的可溶性微针贴片及其制备方法 |
CN108606957A (zh) * | 2016-12-13 | 2018-10-02 | 南京星银药业集团有限公司 | 一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7442682B2 (en) * | 2004-10-19 | 2008-10-28 | Nitto Denko Corporation | Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities |
CN114515269A (zh) * | 2015-04-06 | 2022-05-20 | 株式会社Lg生活健康 | 微针及其制造方法 |
-
2020
- 2020-09-16 CN CN202010974530.1A patent/CN112274633B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103260608A (zh) * | 2010-12-16 | 2013-08-21 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 包含glp-1激动剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物 |
CN108606957A (zh) * | 2016-12-13 | 2018-10-02 | 南京星银药业集团有限公司 | 一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法 |
CN107569447A (zh) * | 2017-09-20 | 2018-01-12 | 广州新济薇娜生物科技有限公司 | 载有结核菌素纯蛋白衍化物的可溶性微针贴片及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112274633A (zh) | 2021-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112274633B (zh) | 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用 | |
KR101881609B1 (ko) | 피부 치료용 미세침 집적형 제제 | |
CN108434125B (zh) | 一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂的制备方法 | |
CN101095942B (zh) | 一种包含稳定剂的Exendin-4注射剂药物配方 | |
CN107349175A (zh) | 一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法 | |
CN114601918B (zh) | 一种葡萄糖响应胰岛素微针贴片及其制备方法 | |
WO2022152131A1 (zh) | 司美格鲁肽可溶性微针贴片及其制备方法 | |
CN104069485A (zh) | 一种利拉鲁肽原位凝胶制剂及其制备方法 | |
Karmakar et al. | Recent advancements on novel approaches of insulin delivery | |
CN113304124B (zh) | 一种口服胰岛素壳聚糖纳米粒溶液及其制备方法 | |
Hwu et al. | Acarbose improves glycemic control in insulin-treated Asian type 2 diabetic patients: results from a multinational, placebo-controlled study | |
CN114099414A (zh) | 一种可控缓释药物的微针及其制备方法 | |
Dehghani et al. | An insight into the polymeric nanoparticles applications in diabetes diagnosis and treatment | |
KR20210012979A (ko) | 레반-단백질 나노복합체 및 이의 용도 | |
WO2022268174A1 (zh) | Mazdutide的应用 | |
CN106581646A (zh) | 口服胰岛素组合物 | |
CN112138148B (zh) | 一种生长激素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112741897A (zh) | 一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物 | |
CN114470170B (zh) | 一种司美格鲁肽可溶性微针组合物及其制备方法 | |
CN108553639B (zh) | 一种壳聚糖/胰岛素纳米缓释经皮制剂及其制备方法 | |
CN113509544B (zh) | 一种具有降血糖作用的药物组合物 | |
CN109485720A (zh) | 口服降血糖多肽、其脂肪酸修饰衍生物以及用途 | |
TWI794035B (zh) | 抗皺組成物、抗皺微針貼片及其製法 | |
CN109893655A (zh) | miR-327抑制剂和/或FGF10促进剂在预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用 | |
CN114831927A (zh) | 一种食蟾虫凝胶外用药组合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |