CN112741897A - 一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物 - Google Patents
一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112741897A CN112741897A CN201911035004.2A CN201911035004A CN112741897A CN 112741897 A CN112741897 A CN 112741897A CN 201911035004 A CN201911035004 A CN 201911035004A CN 112741897 A CN112741897 A CN 112741897A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microarray
- composition
- peptide
- glucagon
- receptor agonist
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002493 microarray Methods 0.000 title claims abstract description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 21
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 claims description 10
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 claims description 10
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 8
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 8
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 6
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 6
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 claims description 6
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004349 Polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Substances 0.000 claims description 6
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019448 polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 claims description 4
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 claims description 4
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 8
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 3
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 206010051814 Eschar Diseases 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical group CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 231100000333 eschar Toxicity 0.000 description 1
- ZPTAEPZWLGMIGE-UHFFFAOYSA-N ethene ethenyl acetate pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(CCC1)=O.C(C)(=O)OC=C.C=C ZPTAEPZWLGMIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012775 microarray technology Methods 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920006327 polystyrene foam Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000009430 psychological distress Effects 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
本发明涉及一种胰高血糖素样肽‑1受体激动剂的微阵列递药系统,属于制药技术领域。本发明的组合物至少包括A、B两部分，其中A为微阵列膜片，B为胰高血糖素样肽‑1受体激动剂。本发明的优点：在现有微阵列的形貌基础上，通过研究该系统与药物之间的相互作用，突破现有微阵列系统的制备材料、形貌、使用性能，使其更适用于药物递送。最终提供一种工艺稳定、高载药量及药物分布均匀的用于递送GLP‑1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，解决现有微阵列制备材料无法递送GLP‑1受体激动剂的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统,属于制药技术领域。
背景技术
GLP-1受体激动剂(GLP-1receptor agonist，GLP-1RA)能够通过通过激动GLP-1受体而发挥降血糖作用。目前全球已有8款GLP-1受体激动剂类降糖药获批上市，主要产品有：艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、索马鲁肽、贝那鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽，其中：已有6款产品在国内上市，进口有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽；国产有贝那鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽。上述GLP-1受体激动剂类药物的制剂无论是长效制剂还是短效制剂，其剂型均为注射剂，给药方式均为皮下注射。
为了摆脱注射剂带来的困扰，提高患者使用的方便性，2019年9月20日，诺和诺德索马鲁肽片剂获得美国FDA批准，该药是全球批准的首个口服GLP-1受体激动剂药物，剂型有3mg、7mg和14mg三个规格。口服索马鲁肽每日1次口服给药，相对于每周只需注射1次索马鲁肽注射液，这次口服药显得更加便携，同时也提高的患者的顺应性。但是，口服索马鲁肽也存在以下问题：1、给药剂量增加：多肽类药物口服生物利用度极低，索马鲁肽口服生物利用度为1％-2％[213051s000lbl]，导致口服索马鲁肽的剂量(3mg、7mg和14mg)高于索马鲁肽注射液(0.25mg、0.5mg和1mg)，由于药物剂量增加，导致了用药成本增加，诺和诺德披露了其标价——所有规格为26美元/天，对于普通中国百姓来说，价格偏高，用药可及性大幅度降低。2、给药频率增加：由于口服索马鲁肽体内吸收差，为了达到良好的治疗效果，相比每周注射一次的注射液，口服需要每日一次，给药频率显著性增加；3、按规定时间服用：为了不影响索马鲁肽的口服吸收，药品说明书上明确规定：需要每日早上起来空腹服用，服药后等30min才能吃饭、喝水或服用其他药物[213051s000lbl.]，大大降低患者服用的便利性。
由于GLP-1类药物对糖尿病患者有多重益处，每周注射1次的长效制剂也极大方便了患者的血糖管理。口服索马鲁肽的上市也将会帮助患者摆脱注射带来的不便和心理折磨。但是，GLP-1类药物仍然需要一种更优秀的递药方式，进一步满足医生用药的科学性和患者的顺应性。因此，提供一种不需要注射给药、不需要增加给药剂量、不收胃肠道吸收影响的GLP-1受体激动剂的递药系统迫在眉睫。
微阵列递药系统是一种生物利用度高、成本低、无损伤性、无痛感、依从性高的递药系统。但是，目前该系统用于GLP-1受体激动剂的递药未见报道。首先，微阵列递药系统自身就面临商业化困境，目前全球范围内没有药品监管机构批准上市的用于药物递送的微阵列商品。其次，微阵列递药系统与生物药结合更是难上加难，主要原因如下：1、工艺过程导致药物不稳定：大部分生物大分子药物的稳定性较差，即使加入保护剂，仍需要温和的制备工艺，避免有机溶剂等生物相容性不好的试剂和辅料的使用，而目前大多数研究机构采用的微阵列制备工艺，过程涉及到：光、电和热等系列复杂过程，影响药物活性。2、载药量低：载药量低限制了微阵列的生物药递送(通常微克级别)。生物大分子药物递送的挑战是如何递送大剂量的药物并保持其生物活性。相较于小分子药物，大分子药物往往需要递送更高剂量的(毫克级别)的药物以达到预期的治疗效果。由于绝大多数生物大分子药物在体内外的不稳定，较高浓度或较高剂量的药物难以负载在常规的微阵列之上。因此载药量的大小是需要突破的硬瓶颈。3、微阵列上药物含量均匀度：在微米级的突触上，工业上做到药物含量均匀一致性是迈向商业化的第一步，而现有的制备过程中，尤其是放大生产以后很难做到递送药量的稳态。
总之，糖尿病患者与日俱增的提供GLP-1类药物递送顺应性的需求和难以实现利用微阵列递药系统的优点递送GLP-1类药物的矛盾急需解决。
发明内容
本发明的目的在于针对现有GLP-1受体激动剂递药系统上的不足、利用微阵列递药系统的优点，解决现有微阵列制备材料无法递送GLP-1受体激动剂的问题。提供一种组合物，可以更加便利可靠的实现GLP-1受体激动剂的微阵列递送。
本发明在现有微阵列的形貌基础上，通过研究该系统与药物之间的相互作用，突破现有微阵列系统的制备材料、形貌、使用性能，使其更适用于药物递送，解决了两者相结合的瓶颈和困难。最终提供了一种工艺稳定、高载药量及药物分布均匀的用于递送GLP-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物。
本发明是通过以下技术方案实现的：
首先，为了解决GLP-1类药物递送顺应性的需求，本发明提供一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，其特征是该组合物至少包括A、B两部分，其中A为微阵列膜片，B为胰高血糖素样肽-1受体激动剂。
其次，使用现有成熟技术和材料制备微阵列工艺过程涉及到：光、电、热和倒模法中的溶剂等系列复杂过程和问题，将导致药物不稳定，制约了现有技术无法实现商业化，无上市产品。本发明提供了一种全新的组合物体系，在该组合物配方下采用基于原子力探针的流变微纳加工制备工艺，可实现微阵列膜片和胰高血糖素样肽-1受体激动剂的结合，为实现这一工艺，其中：
本发明提供的组合物在常温常压下测定的玻璃化转变温度值在-40摄氏度至150摄氏度；熔点值在30摄氏度至180摄氏度。
组合物中所述A组分的质量为20％至80％，B组分的质量为0.1％至50％，其中A:B组分的质量比为：1:0.1至1:1的范围。
通常，微阵列主要采用的是玻璃、PDMS、硅片、尼龙或硝酸纤维素等材质制成，载药量低，安全性差，刺激性大。本发明提供的组合物中所述微阵列膜片，其包括：热塑性聚氨酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物、聚乳酸羟基乙酸、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚氧乙烯中的至少一种。
再次，为了将药物稳定的通过表皮层注射递送，本发明提供的一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，其中：膜片厚度为0.5毫米至2毫米；膜片上突触的尺寸为：底部直径100微米至300微米，高度300微米至1000微米；膜片上突触的顶部为针状或圆锥状。
更进一步，使用本发明递送了索马鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽中的至少一种。
再次，本发明也提供了将胰高血糖素样肽-1受体激动剂递送给人类身体的药盒，所述药盒包括以下物质的标准剂量：
A微阵列膜片；
B胰高血糖素样肽-1受体激动剂；
其中A和B形成的组合物常温常压下测定的玻璃化转变温度值、熔点值分别在-40摄氏度至150摄氏度、30摄氏度至180摄氏度；组分A:B的比例在1:0.1至1:1的质量比范围，
其中所述药盒，包括通过表皮层注射递送给药的说明。
最后，本发明也提供了一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，用于制备治疗糖尿病，特别是II型糖尿病的药物，或用于医学以及体重超标和/或肥胖的减肥处理。
本发明的优点：在现有微阵列的形貌基础上，通过研究该系统与药物之间的相互作用，突破现有微阵列系统的制备材料、形貌、使用性能，使其更适用于药物递送。最终提供一种工艺稳定、高载药量及药物分布均匀的用于递送GLP-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，解决现有微阵列制备材料无法递送GLP-1受体激动剂的问题。
附图说明
图1为家兔局部皮肤刺激性试验。
图2为微阵列药物组合物的体外药物释放曲线。
图3为微阵列药物组合物的第5天药效图。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例和附图对本发明的实施作详细说明，以下实施例是在以本发明方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例，例如微阵列膜片A由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯制备，B为胰高血糖素样肽-1受体激动剂为Semaglutide的组合物或其它符合A为微阵列膜片，B为胰高血糖素样肽-1受体激动剂的条件的组合物，不再赘述。
实施例一：微阵列膜片的安全性和刺激性评价
分别采用热塑性聚氨酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物、聚乳酸羟基乙酸、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚氧乙烯微制备阵列，评价安全性和刺激性，硅片、PDMS材料作为对照组。
具体如下：80只ICR小鼠，随机分成8组，每组10只。人工刮去腹部和背部毛，裸露表皮。取a热塑性聚氨酯微阵列、b乙烯-醋酸乙烯共聚物微阵列、c聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物微阵列、d聚乳酸羟基乙酸微阵列、e醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯微阵列、f聚氧乙烯微阵列、g硅片微阵列、h PDMS微阵列，与裸露表皮处手按压5min，使上述微阵列作用于皮肤，分别于0、1、4、6小时观察伤口愈合情况并记录。
打分表：
上述结果表明，小鼠接受普通的玻璃或尼龙微阵列作用后，在表皮层留下了明显的红肿圆形创伤，并且该创伤至少持续作用后的6小时才逐渐改善。而使用热塑性聚氨酯微、乙烯-醋酸乙烯共聚物微阵、聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物微、聚乳酸羟基乙酸微、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯微阵列、聚氧乙烯微阵列，只有在刚与表皮发生作用时产生微小的创伤，而且伤口没有后续的红肿，并且该创伤在作用后的1小时就回复成正常皮肤。因此表明，本发明提供的新的微阵列膜片的安全性明显优于现有技术。
家兔局部皮肤刺激性试验
健康成年兔7只。采用自身对照法，每只动物分别在背部左右两侧设置两处完整皮肤区，分别接受a热塑性聚氨酯微阵列、b乙烯-醋酸乙烯共聚物微阵列、c聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物微阵列、d聚乳酸羟基乙酸微阵列、e聚氧乙烯微阵列、f硅片微阵列、g PDMS微阵列的处理，每日处理前和处理后1h观察记录红斑和水肿，末次药后30至60min、24、48和72h继续观察。若存在中度及以上刺激，则继续恢复观察14天，恢复期结束对给药部位进行组织病理学检查。按皮肤刺激反应评分标准进行评分，计算平均分值，进行刺激强度评价。无红斑、水肿计0分，轻度红斑、水肿(勉强可见)各计1分，中度水肿、红斑(明显可见)各计2分，重度水肿(皮肤隆起1mm，轮廓清楚)、红斑各计3分，紫红色红斑到轻度焦痂形成、严重水肿(皮肤隆起1mm以上并有扩大)各计4分；各项评分取平均值后，0至0.49为无刺激性，0.5至2.99为轻度刺激性，3至5.99为中度刺激性，6至8为重度刺激性。
结果如图1所示：黑色显示为给药前，灰色显示为给药后。硅片或PDMS微阵列对家兔的刺激性显著大于本发明提供的新型微阵列薄片，尤其是在连续性刺激皮肤后，硅片微阵列刺激过的部位会出现重度水肿，刺激性评级为重度刺激，为而本发明提供的技术方案在该方面的计分值均在1.5以下，为轻度刺激性。
实施例二：组合物的玻璃化转变温度和熔点的研究
取本发明提供的5中不同材质微阵列膜片，分别与索马鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽形成组合物，研究组合物的玻璃化转变温度和熔点。通过与现有公开的微阵列膜片的玻璃化转变温度和熔点比对，以及制备后样品的降解研究以说明现有已公开技术无法实现索马鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽的表皮层递药。
如下表所示
注：A热塑性聚氨酯41D、B乙烯-醋酸乙烯共聚物150、C聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物、D聚氧乙烯、E醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、F玻璃、G PDMS。
结果表明，本发明提供的常温常压下测定的玻璃化转变温度值、熔点值分别在-40摄氏度至150摄氏度、30摄氏度至180摄氏度的组合物更适合采用温和的原子力探针加工方式开展。玻璃膜片在500摄氏度的加工条件下仍然无法完成；PDMS由于需要更高的加工温度，无法采用低温的原子力探针加工方式实施，其更适合采用现有的倒模法制备，但该工艺方案面临放大生产和质量稳定的问题。并且，降解实验的结果也表明，采用本发明方案制备出的样品，成品有效成分降解均控制在2％以内，显著性优于现有技术。因此，现有的微阵列膜片作为本发明组合物中的A组份时，无法实现本技术方案，同时，本发明提供的组合物为了产业化实施，需要对组合物的玻璃化转变温度和熔点值加以限制，而现有常规技术正是因为不在该限制范围内，所示不能实施本发明。
实施例三：机械强度和表皮层穿透能力试验证明
更进一步，研究了本发明提供的组合物的表皮层递药能力，并与现有微阵列技术产品进行比对。
利用安捷伦纳米压痕力学测试系统(Agilent Nano Indenter G200)对聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物-利拉鲁肽微阵列组合物、玻璃-利拉鲁肽微阵列组合物的力学性能进行分析。测试出不同尺寸的突触的一个加载-卸载循环过程的载荷-位移曲线图，将曲线中加压段最大荷载、突触形变量和是否断裂数据汇总制表如下：
注：A聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物-利拉鲁肽微阵列组合物、B玻璃-利拉鲁肽微阵列组合物。
根据现有技术常识，表皮层递药需要对组合物施加10mN的压力，即可以实现。本发明提供的测试压力是在50mN开展的，该压力下足够保证微阵列将药物压入表皮层。测试结果表明，当微阵列结构在200um*1500um和300um*1500um时，突触顶头会发生断裂。现有玻璃膜片的微阵列组合物在50mN压力下几乎没有发生压缩形变。
穿透能力试验
将猪耳朵皮肤切片用蒸馏水冲洗干净后平铺在泡沫聚苯乙烯板上，拇指以5N的力按压组合物刺入猪耳朵皮肤，停留在皮肤内3min，取出组合物，立即用亚甲基蓝溶液染色，1min后用异丙醇试剂洗去亚甲基蓝溶液，观察猪皮肤表面的颜色变化；同时，观察给药前后突触形貌的完整性，有无弯曲和断裂。
实验结果表明：本发明提供的组合物均可产生很好的透皮效果，而现在技术的微阵列由于直径太短无法穿透皮肤。
实施例四：微阵列药物组合物的体外药物释放研究
采用双室Franz扩散池，评价热塑性聚氨酯与索玛鲁肽质量比为：1mg:0.1mg、1mg:0.25mg、1mg:0.5mg、1mg:1mg的不同比例组合物的药物释放行为。将大鼠皮肤固定于供应室和接受室之间，皮肤角质层朝上。以pH6.8的磷酸盐缓冲液为接受液，磁力搅拌速度设定为50r/min，(32.0±0.5)℃恒温水浴，平衡30min后开始试验，分别于5min、10min、20min、30min、1h、2h、4h、8h、12、18h、24h取样1mL，同时补充相同体积和温度的接受液。样品经0.22um微孔滤膜滤过后HPLC法测定含量。
结果如图2所示，本发明提供的热塑性聚氨酯微与索玛鲁肽组合物，A/B组分质量比例从1:0.1至1:1均能很好的在24小时内实现药物的稳定释放。随着微阵列上突触的溶解，药物最终释放度达到90％左右。具有良好的药物释放性能。
实施例五:组合物的施用
在所有实验中，将本发明提供的组合物施用至刚断奶猪的修刮过的肋腹。将1cm×2cm尺寸的环标记于各只猪修刮过的肋腹面，将1cm×2cm的各组合物样品置于标记的区域并利用带手套的手指将其平整地铺在整个区域。然后，利用聚脂背衬膜(3M Health Care)将所述部位封闭，通过粘附绷带固定其位置。
实施例六:组合物的药效学研究
20只SD大鼠(180-200g)，分为2组，8只/组，分别按照实施例5试用组合物(实施例3制备的合格样品)和生理盐水，给药剂量为45mg/kg，。分别与给药后的第1、2、5、7天的同一时间给每只大鼠腹腔注射18mmol/葡萄糖，并于给药后的5、10、20分钟眼眶取血，采用血糖浓度测试试剂盒测定血糖浓度。
具体结果如图3所示，第5天，空白对照组在注射完葡萄糖后，5分钟血糖明显升高，并在20分钟仍未回到基态浓度，而组合物组在10分钟就可以观察到血糖浓度已经下降，20分钟回到基态浓度，说明本发明制备工艺制备出的组合物在体内具有明显的降糖作用，所以可以作为在制备2型糖尿病的药物中的应用和在制备减肥药物中的应用。
除上述实施外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，其特征是：该组合物至少包括A、B两部分，其中A为微阵列膜片，B为胰高血糖素样肽-1受体激动剂。
2.根据权利要求1所述胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，其特征是：所述组合物在常温常压下的玻璃化转变温度值为-40摄氏度至150摄氏度。
3.根据权利要求1所述胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，其特征是：所述组合物在常温常压下的熔点值为30摄氏度至180摄氏度。
4.根据权利要求1所述胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，其特征是：所述A组分的质量为20％至80％，B组分的质量为0.1％至50％，其中A：B组分的质量比为1:0.1至1:1。
5.根据权利要求1所述胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，其特征是：所述微阵列膜片包括热塑性聚氨酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物、聚乳酸羟基乙酸、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚氧乙烯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，其特征是：
a、膜片厚度为0.5毫米至2毫米；
b、膜片上突触的尺寸为：底部直径100微米至300微米，高度300微米至1000微米；
c、膜片上突触的顶部为针状或圆锥状。
7.根据权利要求1所述胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物，其特征是：所述胰高血糖素样肽-1受体激动剂包括索马鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽中的至少一种。
8.用于递送如权利要求1所述组合物的药盒，所述药盒包括以下物质的标准剂量：
A微阵列膜片；
B胰高血糖素样肽-1受体激动剂；
其中A和B形成的组合物常温常压下测定的玻璃化转变温度值、熔点值分别在-40摄氏度至150摄氏度、30摄氏度至180摄氏度；
组分A:B的比例在1:0.1至1:1的质量比范围。
9.根据权利要求8所述的药盒，其特征是：包括通过表皮层注射递送给药的说明。
10.一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物的应用，其特征是：包括在制备2型糖尿病的药物中的应用和在制备减肥药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911035004.2A CN112741897A (zh) | 2019-10-29 | 2019-10-29 | 一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911035004.2A CN112741897A (zh) | 2019-10-29 | 2019-10-29 | 一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112741897A true CN112741897A (zh) | 2021-05-04 |
Family
ID=75640673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911035004.2A Pending CN112741897A (zh) | 2019-10-29 | 2019-10-29 | 一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112741897A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023159702A1 (zh) * | 2022-02-22 | 2023-08-31 | 广州新济药业科技有限公司 | 一种司美格鲁肽可溶性微针组合物及其制备方法 |
-
2019
- 2019-10-29 CN CN201911035004.2A patent/CN112741897A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023159702A1 (zh) * | 2022-02-22 | 2023-08-31 | 广州新济药业科技有限公司 | 一种司美格鲁肽可溶性微针组合物及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sartawi et al. | Dissolving microneedles: Applications and growing therapeutic potential | |
| Jin et al. | Insulin delivery systems combined with microneedle technology | |
| Kang et al. | Microneedles for drug delivery: recent advances in materials and geometry for preclinical and clinical studies | |
| JP5538897B2 (ja) | 体表適用製剤、並びに、体表適用製剤保持シート | |
| EP2641614B1 (en) | Pharmaceutical preparation integrated with microneedles for skin treatment | |
| EP1789076B1 (en) | Methods of inducing melanogenesis in a subject. | |
| CN112274633B (zh) | 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用 | |
| Yang et al. | Polymeric microneedle‐mediated sustained release systems: Design strategies and promising applications for drug delivery | |
| Lin et al. | Novel strategy for immunomodulation: Dissolving microneedle array encapsulating thymopentin fabricated by modified two-step molding technology | |
| CN101904812A (zh) | 用于奥昔布宁经皮治疗的组合物和方法 | |
| RU2735835C1 (ru) | Чрескожный пластырь с микроиглами, содержащий донепезил | |
| CN112472660B (zh) | 一种含有壬二酸的微针贴片及其制备方法 | |
| Yang et al. | Actively separated microneedle patch for sustained-release of growth hormone to treat growth hormone deficiency | |
| CN105339023A (zh) | 用于经皮递送化合物的设备、系统和方法 | |
| Bhadale et al. | A systematic review of carbohydrate-based microneedles: Current status and future prospects | |
| Li et al. | Time–action profile of an oral enteric insulin formulation in healthy Chinese volunteers | |
| Zhu et al. | A bilayer microneedle for therapeutic peptide delivery towards the treatment of diabetes in db/db mice | |
| Soni et al. | Article reviewing transdermal drug delivery system | |
| Smith et al. | The clinical and translational prospects of microneedle devices, with a focus on insulin therapy for diabetes mellitus as a case study | |
| CN112741897A (zh) | 一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的组合物 | |
| Jeong et al. | Polyvinylpyrrolidone based graphene oxide hydrogels by radiation crosslinking for conductive microneedle patches | |
| CN112741798A (zh) | 一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂的微阵列递药系统的制备工艺 | |
| CN110664787B (zh) | 右美托咪定缓释微针阵列及其制备方法 | |
| CN113893333A (zh) | 一种胰岛素缓释口腔贴片及其制备方法、应用 | |
| Hirao et al. | Comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of biphasic insulin aspart 50 and 30 in patients with type 2 diabetes mellitus: a single-center, randomized, double-blind, two-period, crossover trial in Japan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20230413 Address after: No. 699-1, Xuanwu Avenue, Nanjing, Jiangsu 210000 Applicant after: Nanjing Baijin Enterprise Management Consulting Co.,Ltd. Address before: No.18, building 6928-210000, Xuanwu District, Nanjing City, Jiangsu Province Applicant before: Nanjing Tengen Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20240205 Address after: Room 415, 4th Floor, No. 371 Taiping South Road, Qinhuai District, Nanjing City, Jiangsu Province, 210000 Applicant after: NANJING BAIXINYU MEDICINE Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: No. 699-1, Xuanwu Avenue, Nanjing, Jiangsu 210000 Applicant before: Nanjing Baijin Enterprise Management Consulting Co.,Ltd. Country or region before: China |