RU2735835C1 - Чрескожный пластырь с микроиглами, содержащий донепезил - Google Patents

Чрескожный пластырь с микроиглами, содержащий донепезил Download PDF

Info

Publication number
RU2735835C1
RU2735835C1 RU2019142004A RU2019142004A RU2735835C1 RU 2735835 C1 RU2735835 C1 RU 2735835C1 RU 2019142004 A RU2019142004 A RU 2019142004A RU 2019142004 A RU2019142004 A RU 2019142004A RU 2735835 C1 RU2735835 C1 RU 2735835C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
microneedle
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
donepezil
soluble
Prior art date
Application number
RU2019142004A
Other languages
English (en)
Inventor
Тае Хиунг КИМ
Боойонг ЛИ
Дзунг Донг КИМ
До Хиеон ДЗЕОНГ
Донгчул ШИН
Йонгйоун ХВАНГ
Йун-Сун НАМ
Дзоо Хан ЛИ
Еун Дзин АН
Original Assignee
Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд
Рафас Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд, Рафас Ко., Лтд. filed Critical Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд
Application granted granted Critical
Publication of RU2735835C1 publication Critical patent/RU2735835C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к композиции для получения микроиглы, к растворимой микроигле и чрескожному пластырю с микроиглами, содержащему растворимую микроиглу. Композиция для получения микроиглы содержит донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где массовое соотношение донепезила или его фармацевтически приемлемой соли и гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 1:1,5 до 1:2,9. Технический результат - получение растворимой микроиглы, содержащейся в чрескожном пластыре с микроиглами, обладающей высокой вместимостью загрузки лекарственным средством и превосходной прочностью, содержащей таким образом эффективное количество донепезила или его фармацевтически приемлемой соли даже при небольшой площади микроиглы, при этом чрескожный пластырь обеспечивает низкий уровень раздражения кожи. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 пр., 7 табл., 8 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к композиции для получения микроиглы, содержащей донепезил, к растворимой микроигле для чрескожной доставки донепезила и чрескожному пластырю с микроиглами, содержащему растворимую микроиглу.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Деменция относится к синдрому, характеризующемуся сложными когнитивными расстройствами, которые представлены потерей памяти, регрессом интеллектуального развития, изменением личности, речевым расстройством, поведенческими отклонениями и т.д. С ростом возраста населения в современном обществе число пациентов с деменцией типа Альцгеймера увеличивается и, таким образом, оказание медицинской помощи таким пациентам стало серьезным социальным вопросом. Причина деменции еще не выяснена, но известно, что концентрация нейротрансмиттера, то есть ацетилхолина, в мозге, снижается примерно на 16-30% у пациентов с деменцией по сравнению с нормальными людьми. Также известно, что когнитивные способности пациентов с деменцией типа Альцгеймера могут быть улучшены путем увеличения содержания ацетилхолина в мозге. Соответственно, способ увеличения концентрации ацетилхолина путем применения фактора для расщепления ацетилхолина, то есть ингибитора ацетилхолинэстеразы, широко используется в лечении пациентов с деменцией.
Донепезил, один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы, продается в виде перорального препарата в дозе 5 мг, 10 мг или 23 мг, который вводят один раз в день и используют для лечения легкой и средней или тяжелой степени деменции, вызванной болезнью Альцгеймера. Однако большинство пациентов с деменцией - это пожилые люди, которым трудно глотать пероральный препарат. Кроме того, во многих случаях эти пожилые люди могут не помнить, принимали ли они лекарство или нет, из-за когнитивных расстройств, таких как потеря памяти и т.д., и, следовательно, существует проблема снижения их приверженности к лечению.
Препарат для чрескожного всасывания может быть одним из решений таких проблем пациентов с деменцией. Матричная форма чрескожного препарата донепезила абсорбционного типа была раскрыта в патентной публикации США № 2004/0258741, № 2010/0080842, № 2008/0138388, № 2009/0175929 и международной патентной публикации WO 2011/049038. Однако донепезил гидрохлорид имеет молекулярную массу 415,96 и log P 4,27, что приводит к физико-химическим свойствам, близким к пределу возможного чрескожного проникновения (молекулярная масса 500, log P 5 или менее), и, таким образом, плохо проникает в кожу. По этой причине для преодоления такой низкой скорости проникновения через кожу должна быть получена стандартная обычная матричная форма препарата донепезила для чрескожного всасывания с чрезмерно большой площадью. Кроме того, существует проблема в том, что препарат для чрескожного всасывания должен переносить донепезил по меньшей мере в десятки раз больше, чем доза, используемая в препарате для перорального приема.
Чтобы преодолеть такие проблемы, были разработаны новые системы, такие как ионофорез, электрофорез, нагрев, микроиглы и т.д. Из этих систем микроигла имеет преимущество в том, что ее можно наносить в форме пластыря без какого-либо дополнительного оборудования и, следовательно, ее можно легко применять в повседневной жизни. Пластырь с микроиглами работает таким образом, что ряд микроигл прикрепляется к внутренней стороне пластыря и проделывает крошечные отверстия в поверхности кожи, чтобы доставлять туда лекарственное средство. Пластырь с иглами микровеличины может доставлять лекарство с небольшой болью или без боли по сравнению с инъекционными препаратами. Тем не менее, из-за ограничения величины вместимости загрузки лекарственным средством на единицу площади и т.д., наибольшее внимание было уделено разработке высокоэффективных лекарственных средств (например, вакцин, биопрепаратов и т.д.), от которых можно ожидать эффект при меньшей дозе.
Чтобы преодолеть ограничение во вместимости загрузки лекарственным средством у такого пластыря с микроиглами, были предприняты попытки получить матричный или пленочный тип лекарственного "депо" на его задней стороне и получить гидрогелевый тип микроиглы на его передней стороне и, таким образом, гидрогелевая микроигла может проникать в кожу и затем набухать достаточно, чтобы служить в качестве пути, по которому лекарство может распространяться и доставляться в кожу. Однако такой способ имеет недостаток в том, что лекарственное средство высвобождается просто путем диффузии, и, таким образом, скорость его доставки становится низкой, и лекарственное средство также вызывает раздражение кожи из-за расширения иглы.
В результате проведения теста in vitro с гидрогелевым типом микроиглы из 2 мг вместимости загрузки донепезилом скорость доставки в течение 24 часов составляла всего лишь от 10 до 34%, и требовалось перенести дозу 160 мг, которая была по меньшей мере в 10 раз выше, чем пероральная доза (5 мг/10 мг). Кроме того, вместимость загрузки лекарственным средством на площадь в соответствующей группе составляет 0,08 мг/см2. Таким образом, требуется прикрепить пластырь площадью от 188 до 1250 см2. Однако прикрепление такого большого пластыря к коже в течение длительного времени может вызвать много проблем, таких как воспаления кожи и т.д. Таким образом, необходимо еще разработать технологию максимизации вместимости загрузки лекарственным средством на единицу площади, чтобы пероральное лекарственное средство в дозе от нескольких мг до десятков мг/день могло быть разработано на коммерчески доступном уровне по типу пластыря. Однако количество полимерного материала, который образует микроиглу, уменьшается в соответствии с увеличением вместимости загрузки лекарственным средством, что приводит к уменьшению прочности микроиглы. Таким образом, возникает проблема, заключающаяся в том, что такое уменьшение приводит к уменьшению способности проникновения в кожу, что является природой функций микроигл. Между тем увеличение вместимости загрузки лекарственным средством может быть достигнуто в некоторой степени за счет увеличения количества микроигл на единицу площади, то есть степени интеграции. Однако интервал между микроиглами становится узким по мере увеличения степени интеграции, и, таким образом, происходит снижение способности введения, которое также называют эффектом ногтевого ложа. Такое снижение способности введения приводит к снижению скорости доставки лекарственного средства в кожу.
Таким образом, существует потребность в микроигле, которая использует меньшую дозу лекарственного средства за счет повышения скорости проникновения через кожу и обладает достаточной прочностью, чтобы проникать в кожу даже при увеличении вместимости загрузки лекарственным средством микроиглы, в то же время имея меньшую площадь контакта с кожей.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
Целью настоящего изобретения является предоставление композиции для получения микроиглы для того, чтобы получить микроиглу, которая поддерживает соответствующую прочность для проникновения в кожу, в то же время имея высокую вместимость загрузки лекарственным средством.
Также целью настоящего изобретения является предоставление растворимой микроиглы, которая поддерживает соответствующую прочность для проникновения в кожу, в то же время имея высокую вместимость загрузки лекарственным средством.
Кроме того, целью настоящего изобретения является предоставление чрескожного пластыря с микроиглами, содержащего растворимую микроиглу.
Техническое решение
Для достижения вышеуказанных целей настоящее изобретение предоставляет 1) композицию для получения микроиглы, 2) растворимую микроиглу и 3) чрескожный пластырь с микроиглами.
В контексте настоящего описания термин "микроигла" означает игольчатую структуру, имеющую длину микрометровой (мкм) величины, где ее кончик принимает такую заостренную форму, как игла, и, таким образом, может проникать в кожу. Ее структура обозначена на фиг. 1. Микроигла образует отверстие в самом внешнем слое кожи, то есть в кератиновом слое, и, таким образом, доставляет лекарственное средство через отверстие, образованное в нем. Микроигла имеет очень короткую длину, которая достаточно подходит для того, чтобы не воздействовать на нервные клетки, и таким образом почти не вызывает болей.
В контексте настоящего описания термин "растворимая (растворяющаяся) микроигла" означает микроиглу, которая растворяется in vivo и, таким образом, высвобождает лекарственное средство, переносимое таким образом, когда применяется для проникновения через кожу. Не растворимый, а гидрогелевый тип микроиглы набухает при проникновении в кожу и, таким образом, может оказывать давление на кожу, вызывая раздражение, а также может вызывать боли во время процесса ее удаления. Однако растворимые микроиглы исчезают после нанесения на кожу и, таким образом, вызывают меньшее раздражение кожи и не требуют удаления.
В контексте настоящего описания термин "пластырь" означает лекарственную форму, которая прикреплена к коже для доставки лекарственного средства в организм, где ее структура обозначена на фиг.2.
В дальнейшем каждое из изобретений будет подробно рассмотрено.
Композиция для получения микроиглы
Настоящее изобретение предоставляет композицию для получения микроиглы, содержащую донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и биоразлагаемый полимерный материал.
В контексте настоящего описания термин "донепезил" означает соединение следующей формулы 1, и фармацевтически приемлемая соль донепезила включает все соли, применимые специалистами в данной области техники, но предпочтительно может представлять собой донепезил гидрохлорид:
[Формула 1]
Figure 00000001
В композиции по настоящему изобретению массовое соотношение донепезила или его фармацевтически приемлемой соли и биологически разлагаемого полимерного материала составляет от 1:1 до 1:5, предпочтительно от 1:1,5 до 1:4.
В настоящем изобретении, в случае биоразлагаемого полимерного материала, любой материал может использоваться без ограничений, при условии, что он может образовывать микроиглу и сохранять ее форму, а также может растворяться in vivo после проникновения в кожу. Биоразлагаемый полимерный материал может представлять собой, например, гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полимолочную-гликолевую кислоту, желатин, коллаген, хитозан или их смеси, но не ограничиваясь ими.
В настоящем изобретении средняя молекулярная масса биоразлагаемого полимерного материала может составлять от 300 до 800 кДа, предпочтительно от 500 до 750 кДа.
Согласно одному конкретному варианту осуществления настоящего изобретения биоразлагаемый полимерный материал может состоять из смеси по меньшей мере одного биоразлагаемого полимерного материала и может состоять из смеси одинаковых полимерных материалов, имеющих различные молекулярные массы.
В соответствии с одним конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения биоразлагаемый полимерный материал может представлять собой гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. Средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли может составлять от 300 до 800 кДа, предпочтительно от 500 до 750 кДа.
В композиции по настоящему изобретению донепезил или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве от 20 до 43%, предпочтительно в количестве от 20 до 38% относительно общей массой композиции.
Кроме того, в композиции по настоящему изобретению биоразлагаемый полимерный материал содержится в количестве от 45 до 80%, предпочтительно в количестве от 55 до 65% относительно общей массой композиции.
Согласно одному конкретному варианту осуществления настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению может представлять собой композицию, растворенную в гидрофильном растворителе. Гидрофильный растворитель может представлять собой, например, воду, ионную воду, физиологический солевой раствор, дистиллированную воду, очищенную воду, стерильную очищенную воду и С1–4 спирт, но не ограничивается этим, и может предпочтительно представлять собой воду.
Композиция для получения микроиглы по настоящему изобретению может дополнительно содержать солюбилизаторы, пластификаторы, поверхностно-активные вещества, консерванты, противовоспалительные средства и т.д. для своих целей.
Характеристическая вязкость биоразлагаемого полимерного материала, используемого в получении композиции, может составлять от 0,150 до 0,250 м3/кг, предпочтительно от 0,160 до 0,230 м3/кг и более предпочтительно от 0,165 до 0,210 м3/кг, так что композиция по настоящему изобретению может поддерживать достаточную прочность.
На основании композиции для получения микроиглы по настоящему изобретению, как указано выше, можно получить микроиглу, которая поддерживает соответствующую прочность для проникновения в кожу, имея высокую вместимость загрузки донепезилом.
Растворимая микроигла
Настоящее изобретение относится к растворимой микроигле, содержащей донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и биоразлагаемый полимерный материал; в которой молекулярная масса биоразлагаемого полимерного материала составляет от 300 до 800 кДа; и в которой массовое соотношение донепезила или его фармацевтически приемлемой соли и биологически разлагаемого полимерного материала составляет от 1:1 до 1:5.
Донепезил или его фармацевтически приемлемая соль и биоразлагаемый полимерный материал, содержащиеся в растворимых микроиглах по настоящему изобретению, могут быть таковыми, что используются в композиции для получения микроиглы по настоящему изобретению в том виде, в каком они есть.
В соответствии с одним конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения растворимая микроигла по настоящему изобретению может быть той, что получена методом вытягивания капли-продувки воздухом.
Метод вытягивания капли-продувки воздухом включает в себя следующие стадии:
(1) Точечное нанесение вязкой композиции, содержащей донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и биоразлагаемый полимерный материал, на первую подложку и вторую подложку;
(2) Приведение первой подложки и второй подложки с вязкой композицией, нанесенной на них, в контакт друг с другом;
(3) Удаление первой подложки и второй подложки друг от друга для вытягивания вязкой композиции;
(4) Продувка воздухом вытянутой вязкой композиции для ее высушивания; и
(5) Разрезание высушенной вязкой композиции с образованием микроигл.
Способ получения заключается в использовании вязкой композиции для получения микроиглы по настоящему изобретению в качестве исходного материала. Вязкая композиция образует микроиглу таким образом, что такая композиция вытягивается при контакте с подложкой. Кроме того, вязкая композиция, будучи введенной в организм, является биоразлагаемой, и лекарство высвобождается.
Кроме того, в соответствии с одним конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения вязкая композиция на вышеуказанной стадии (1) может быть получена из следующих стадий:
(i) Растворение биоразлагаемого полимерного материала в гидрофильном растворителе; и
(ii) Добавление донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в раствор, полученный на стадии (i).
Точечное нанесение на вышеуказанной стадии (1) означает подачу вязкой композиции в форме капель. Кроме того, точечное нанесение может быть выполнено с помощью дозатора, предпочтительно с помощью распылительного дозатора.
На вышеуказанной стадии (1) количество вязкой композиции на точечное нанесение может составлять от 0,1 до 0,24 мг, предпочтительно от 0,15 до 0,24 мг.
Первая подложка и вторая подложка могут быть выбраны, например, из гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, полимолочной-гликолевой кислоты, желатина, коллагена, хитозана или их смесей, и первая подложка и вторая подложка могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Продувка воздухом на стадии (4) выше может выполняться при скорости потока в пределах диапазона, который не разрушает вытянутую вязкую композицию. Кроме того, время продувки воздухом может быть соответствующим образом подобрано специалистами в данной области техники.
Разрезание на вышеуказанной стадии (5) может быть выполнено таким образом, что высушенную вязкую композицию дополнительно вытягивают, или специалисты в данной области техники используют соответствующее устройство.
Метод вытягивания капли-продувки воздухом, применяемый в настоящем изобретении, может образовывать микроиглу без какой-либо дополнительной обработки, такой как нагревание, ультрафиолетовые лучи или тому подобное, и, таким образом, такой способ имеет низкий риск денатурализации эффективных компонентов, а также экономичен при коротком времени, требуемом для получения.
Кроме того, метод вытягивания капли-продувки воздухом, применяемый в настоящем изобретении, не использует пресс-форму и, таким образом, остается не поддающимся воздействию поверхностного натяжения и, таким образом, является выгодным для применения биоразлагаемого полимера, имеющего относительно высокую молекулярную массу.
Растворимые микроиглы по изобретению, полученные, как указано выше, могут эффективно проникать в кожу, когда их прочность составляет по меньшей мере 0,058 Н или более. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения прочность растворимой микроиглы по изобретению может составлять от 0,10 до 1,40 Н, предпочтительно от 0,30 до 0,80 Н.
В настоящем изобретении длина растворимой микроиглы может составлять от 500 до 950 мкм, предпочтительно от 650 до 750 мкм от подложки.
В настоящем изобретении диаметр кончика растворимой микроиглы может составлять от 35 до 110 мкм, предпочтительно от 45 до 85 мкм.
В настоящем изобретении масса одной растворимой микроиглы может составлять от 32,5 до 61,5 мкг, предпочтительно от 40 до 61,5 мкг.
Растворимая микроигла по настоящему изобретению может быть применена для профилактики, лечения или облегчения деменции. Деменция может представлять собой, в частности, деменцию Альцгеймера, но не ограничиваясь этим.
Растворимые микроиглы по настоящему изобретению могут сохранять соответствующую прочность для проникновения в кожу, в то же время имея высокую вместимость загрузки лекарственным средством, и, таким образом, даже небольшого количества такой микроиглы может быть достаточно для доставки достаточного количества лекарственного средства в организм. Кроме того, растворимая микроигла по настоящему изобретению биологически разлагается in vivo без раздражения кожи и без необходимости удаления, и, таким образом, демонстрирует очень высокую совместимость с лечением и очень высокую приверженность к лечению.
Чрескожный пластырь с микроиглами
Настоящее изобретение также относится к чрескожному пластырю с микроиглами, содержащему (a) растворимую микроиглу по настоящему изобретению; и (b) подложку, к которой прикреплена по меньшей мере одна растворимая микроигла.
Растворимая микроигла является такой же, как описано выше, и ее подробное описание будет опущено ниже.
Пластырь с микроиглами по настоящему изобретению удерживает микроиглу с одной стороны и может вводить микроиглу в кожу под воздействием давления.
В настоящем изобретении "положка" представляет собой плоский слой, к которому может быть присоединена микроигла, и может содержать, например, гиалуроновую кислоту или ее соль, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полимолочную-гликолевую кислоту, желатин, коллаген, хитозан или их смеси, но не ограничиваясь ими. Подложка предпочтительно содержит гиалуроновую кислоту или ее соль. Кроме того, подложка пластыря с микроиглами по настоящему изобретению может представлять собой материал, обладающий адгезией.
В пластыре с микроиглами по настоящему изобретению величина вместимости загрузки донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью на единицу площади подложки может составлять от 2,2 до 11 нг/мм2, предпочтительно от 6,6 до 10 нг/мм2. В настоящем документе площадь подложки означает только область на чрескожном пластыре, к которой прикреплена растворимая микроигла.
Кроме того, в пластыре с микроиглами по настоящему изобретению количество растворимых микроигл на единицу площади подложки может составлять от 0,2 до 0,5 штук/мм2, предпочтительно от 0,3 до 0,46 штук/мм2.
Кроме того, в пластыре с микроиглами по настоящему изобретению интервал между растворимыми микроиглами, прикрепленными к подложке, может составлять от 0,2 до 0,5 мм, предпочтительно от 0,3 до 0,4 мм. Интервал между растворимыми микроиглами означает расстояние между по меньшей мере двумя микроиглами, расположенными на расстоянии друг от друга, и получается путем измерения линейного расстояния между одним кончиком микроиглы и другим кончиком микроиглы.
Обычно, даже если прочность одной микроиглы является подходящей для проникновения в кожу, степень проникновения в кожу уменьшается из-за эффекта ногтевого ложа при слишком близком интервале между микроиглами в пластыре с микроиглами. Однако растворимые микроиглы по настоящему изобретению обладают высокой вместимостью загрузки лекарственным средством, и, таким образом, достаточно небольшого количества растворимых микроигл, чтобы доставить эффективное количество лекарственного средства в организм. Соответственно, интервал между растворимыми микроиглами может быть настроен до некоторой степени, чтобы не наблюдалось эффекта ногтевого ложа. В конце концов, пластырь с растворимыми микроиглами по настоящему изобретению обладает высокой вместимостью загрузки лекарственным средством, и, таким образом, пластыря с микроиглами даже с узкой площадью может быть достаточно для доставки эффективного количества лекарственного средства в организм.
В пластыре с микроиглами по настоящему изобретению способность к введению растворимых микроигл в кожу на единицу площади составляет 90% или более, предпочтительно 95% или более и более предпочтительно 99% или более.
Кроме того, пластырь с микроиглами по настоящему изобретению обладает биодоступностью по меньшей мере в 1,5 раза более превосходной, чем в случае перорального введения такой же дозы того же донепезила или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно одному конкретному варианту осуществления настоящего изобретения пластырь с микроиглами по настоящему изобретению может принимать структуру, в которой самоклеящиеся полоски прикреплены к подложкам, с одной стороны к которым прикреплены растворимые микроиглы, и с другой противоположной стороны к ним.
Самоклеящиеся полоски могут содержать, например, полиуретан, полиэтилен, полиэфир, полипропилен, поливинилхлорид, гидроколлоид или их смеси.
Чрескожный пластырь с микроиглами по настоящему изобретению может быть применен для профилактики, лечения или облегчения деменции. Деменция может представлять собой, в частности, деменцию Альцгеймера, но не ограничиваясь этим.
Положительные эффекты
Композиция для получения микроиглы по настоящему изобретению может быть применена для получения растворимой микроиглы, которая обладает достаточной прочностью, чтобы проникать в кожу, и в то же время обладает превосходной вместимостью загрузки лекарственным средством (донепезилом).
Кроме того, растворимые микроиглы по настоящему изобретению могут сохранять соответствующую прочность для проникновения в кожу, при этом обладая высокой вместимостью загрузки лекарственным средством (донепезилом), и, таким образом, даже небольшого количества таких микроигл может быть достаточно для доставки достаточного количества лекарственного средства в организм. Кроме того, такие растворимые микроиглы являются биологически разлагаемыми in vivo без раздражения кожи и необходимости удаления, и, таким образом, демонстрируют высокую совместимость с лечением и высокую приверженность к лечению.
Кроме того, чрескожный пластырь с микроиглами по настоящему изобретению позволяет вводить донепезил, который обычно трудно применять, представленный в форме чрескожного введения и, таким образом, может значительно улучшить приверженность к лечению среди пациентов, таких как пациенты с деменцией, и т.д., которые нуждаются в чрескожном введении, а также демонстрирует более превосходную биодоступность, чем в случае перорального введения.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 демонстрирует растворимую микроиглу по настоящему изобретению в структурном виде.
Фиг.2 демонстрирует пластырь с микроиглами по настоящему изобретению в структурном виде.
Фиг.3 демонстрирует результат исследования микроигл, полученных в примерах 1-4, под микроскопом.
Фиг.4 демонстрирует разметки областей, к которым прикреплен пластырь с микроиглами в экспериментальном примере 1.
Фиг.5 демонстрирует результат исследования кожных покровов крыс под оптическим микроскопом до и после введения в них микроиглы (MN) в экспериментальном примере 1.
Фиг. 6 демонстрирует экспериментальное устройство, используемое в способе тестирования на диффузионной ячейке Франца.
Фиг. 7 демонстрирует результат исследования форм микроигл во времени в пластыре с микроиглами, используемом в экспериментальном примере 3.
Фиг. 8 демонстрирует результаты измерения скорости элюирования донепезила в экспериментальном примере 3 в графическом виде, на котором (a) представляет собой количество элюирования донепезила в час; (b) представляет собой скорость элюирования донепезила на один пластырь; и (c) представляет собой накопленное количество элюирования донепезила.
Принцип изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью следующих примеров и экспериментальных примеров. Однако следующие примеры и экспериментальные примеры приведены только с целью иллюстрации настоящего изобретения, и, таким образом, объем настоящего изобретения не ограничивается ими.
<Примеры 1-9> Получение вязкой композиции, микроиглы и пластыря с микроиглами, содержащего донепезил гидрохлорид
(1) Получение вязкой композиции
Биоразлагаемый полимер, то есть гиалуроновую кислоту (средняя молекулярная масса от 565 до 677 кДа), добавляли в воду в соответствии с его количеством, описанным в следующей таблице 1, после чего к нему добавляли донепезила гидрохлорид в соответствии с количеством, описанным в следующей таблице 1, таким образом, что получали вязкую композицию, имеющую среднюю характеристическую вязкость, как описано в следующей таблице 2.
Таблица 1
Компонент Пример
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Гиалуроновая кислота 1,66 2,63 4,2 4,2 1,75 2,63 2,59 3,07 4,2
Донепезила гидрохлорид 0,5 1,5 2,25 2,25 1,0 1,5 1,5 1,5 2,25
(Единица измерения: мг)
Таблица 2
Пример
1 2 3 4 5 6 7 8 9
0,17 0,195 0,195 0,195 0,165 0,165 0,193 0,195 0,195
(Единица измерения: м3/кг)
(2) Формирование микроиглы и пластыря
Вязкую композицию, полученную с использованием донепезила и биоразлагаемого полимерного материала, вытягивали, после чего вытянутую вязкую композицию сушили продувкой воздухом. Высушенную и застывшую вязкую композицию разрезали для получения микроигл и пластыря, содержащего их (площадь с микроиглами, прикрепленными к нему: 226,98 мм2).
Таблица 3
Пример 1 2 3 4 5
Расходное количество на микроиглу 150 мкг 150 мкг 204 мкг 204 мкг 100 мкг
Интервал между микроиглами 0,3 мм 0,2 мм 0,2 мм 0,2 мм 0,3 мм
Количество микроигл 70 105 105 105 70
Пример 6 7 8 9
Расходное количество на микроиглу 150 мкг 150 мкг 171 мкг 240 мкг
Интервал между микроиглами 0,2 мм 0,2 мм 0,2 мм 0,2 мм
Количество микроигл 105 105 105 105
Из результатов было показано, что микроиглы сформированы, как показано на фиг. 3, и длина микроигл и диаметр их кончиков, измеренные с помощью оптического микроскопа, такие же, как показано в следующей таблице 4.
Таблица 4
Пример 1 2 3 4 5
Длина 650±50 мкм 700±50 мкм 900±50 мкм 700±50 мкм 750±50 мкм
Диаметр кончика 50±20 мкм 60±10 мкм 65±10 мкм 65±10 мкм 80±10 мкм
Пример 6 7 8 9
Длина 750±50 мкм 700±50 мкм 700±50 мкм 700±50 мкм
Диаметр кончика 80±10 мкм 60±10 мкм 60±10 мкм 65±10 мкм
<Сравнительный пример>
Сравнительный пример получали в условиях следующей таблицы 5 при проведении того же процесса, который описан в приведенных выше примерах.
Таблица 5
Сравнительный пример 1
Композиция Гиалуроновая кислота 56,2%
Донепезила гидрохлорид 43,8%
Средняя характеристическая вязкость 0,195
Расходное количество на микроиглу 150 мкг
Интервал между микроиглами 0,2 мм
Количество микроигл 105
<Экспериментальный пример 1> Измерение прочности микроигл
Из микроигл, прикрепленных к подложке, прочность на сжатие в трех центральных частях измеряли с помощью прибора для испытаний на растяжение и сжатие. Что касается шести образцов, полученных в аналогичных примерах, прочность неоднократно измеряли для расчета среднего значения прочности. Прочность микроигл, соответствующих примерам 1-9, такая же, как показано в следующей таблице 6.
Таблица 6
Пример
1 2 3 4 5 6 7 8 9
0.242±0 1.121± 0.790± 0.746± 0.962± 0.574± 0.777± 1.32± 0.752±
0,038 0,211 0,124 0,118 0,09 0,181 0,135 0,283 0,483
(Единица измерения: Н)
Как указано выше, можно видеть, что микроигла по настоящему изобретению обладает достаточной прочностью для проникновения в кожу.
<Экспериментальный пример 2> Измерение способности микроиглы к введению в кожу
Восьминедельного самца крысы SD разделяли на нижнюю (BOT), среднюю (MID) и верхнюю (TOP) части, как показано на фиг.4, после чего к ним прикрепляли пластыри с микроиглами, полученные в примере 4, соответственно. Через пять минут с них удаляли пластыри с микроиглами, после чего с помощью оптического микроскопа измеряли количество отверстий на коже крысы, так что эксперимент проводили в повторяющемся режиме три раза одним и тем же способом.
Из результатов можно определить, что микроигла (MN) введена на 95% или более, как показано на фиг. 5. Другими словами, можно увидеть, что микроигла по настоящему изобретению имеет подходящую прочность для проникновения в кожу.
<Экспериментальный пример 3> Измерение скорости элюирования донепезила микроиглы
Скорость элюирования донепезила пластыря с микроиглами по настоящему изобретению измеряли с помощью тестирования на диффузионной ячейке Франца. Тестирование на диффузионной ячейке Франца представляет собой эксперимент, способный проанализировать направление элюирования лекарственного средства в коже; выполняется с помощью испытательного устройства, как показано на фиг. 6; и измеряет скорость элюирования путем определения количества лекарственного средства, доставленного в рецепторную камеру после проникновения через кожу.
Скорость элюирования донепезила определяли с помощью пластыря с микроиглами из примера 1. В частности, замороженную кожу свиньи оттаивали при комнатной температуре, после чего микроиглу, полученную в примере 1, наносили на нее с помощью аппликатора пять раз. После этого кожу свиньи, на которую наносили микроиглу, полученную в примере 1, помещали на рецепторную камеру, заполненную ФСБ 1×, после чего 1 мл его отбирали из рецепторной камеры через предварительно определенный интервал времени, и в рецепторную камеру снова добавляли 1 мл ФСБ 1×. Температуру воды в водяной рубашке поддерживали на уровне 37°C, чтобы постоянно поддерживать температуру рецепторной камеры. В конце эксперимента микроиглу удаляли с кожи свиньи и рассматривали под микроскопом, чтобы исследовать оставшуюся форму микроиглы. Что касается образца, собранного из рецепторной камеры, скорость элюирования анализировали при начальном значении пластыря с помощью ВЭЖХ.
Исходя из результатов, форма микроиглы более не наблюдалась с истечением двух часов после прикрепления пластыря с микроиглами, как показано на фиг. 7. Также было установлено, что донепезил элюируется на 40,88±6,85% через 24 часа и элюируется на 57,74±3,74% через 48 часов, как показано на фиг.8. Другими словами, можно видеть, что микроиглы по настоящему изобретению биоразлагаемы и эффективно элюируют донепезил in vivo.
<Экспериментальный пример 4> Идентификация ФК-профиля донепезила пластыря с микроиглами
Микроиглы, полученные в примерах 3 и 4, соответственно, вводили в бритых восьминедельных самцов крыс SD, после чего от них собирали кровь через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 11, 24, 32 и 48 часов спустя. Кроме того, такое же количество донепезила гидрохлорида, что и количество донепезила гидрохлорида, содержащегося в микроигле, суспендировали/растворяли в очищенной воде и вводили перорально, после чего кровь собирали через 0,17, 0,33, 0,67, 1, 2, 4, 8 и 24 часа спустя. Образец крови подвергали центрифугированию, после чего получали сыворотку и анализировали методом ЖХ/МС/МС для расчета фармакокинетических параметров.
Из результатов можно видеть, что микроигла по настоящему изобретению демонстрирует биодоступность примерно в 2,0-2,5 раза более превосходную, чем в случае перорального введения, как показано в следующей таблице 7. Таким образом, микроигла по настоящему изобретению может доставлять донепезил более эффективно, чем в случае перорального приема.
Таблица 7
Дозированная форма T1/2 Тмакс Смакс Площадь под кривой (AUC)
Пример 4 (n=7) 8,8±2,2 4±1,1 163±25,9 2024±275
Пример 3 (n=7) 15,4±6,3 5,5±2,6 73±16 1591±313
Перорально (n=10) 3,7±1,1 0,93±0,75 90,9±27,9 815±163
<Экспериментальный пример 5> Оценка оптимального содержания донепезила, содержащегося в микроигле
Микроиглы из примеров 1-9 и микроиглу из сравнительного примера 1 хранили при комнатной температуре, чтобы измерить оптимальное содержание донепезила, которое может стабильно содержаться в них.
В сравнительном примере 1, в котором содержание денепезила в микроигле составляет 43,8%, осаждение донепезила обнаруживали с истечением трех дней спустя, и, таким образом, было установлено, что может возникнуть проблема с гомогенностью препарата. Кроме того, также наблюдали ухудшение прочности и способности к введению. С другой стороны, в случае микроигл из примеров 1-9, в которых содержание донепезила составляет от 23,0 до 37,8%, осаждение донепезила не наблюдали.
Таким образом, можно видеть, что подходящее содержание донепезила в микроигле составляет 43% или менее, более предпочтительно 38% или менее.
Промышленная применимость
Растворимая микроигла по настоящему изобретению обладает превосходной прочностью при высокой вместимости загрузки лекарственным средством (донепезилом) и, таким образом, может содержать эффективное количество донепезила или его фармацевтически приемлемой соли даже при небольшой площади микроиглы. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает более низкий уровень раздражения кожи и является экономичным. Кроме того, такая растворимая микроигла является биоразлагаемой in vivo без какого-либо раздражения кожи и необходимости удаления, и, таким образом, демонстрируют высокую совместимость с лечением и высокую приверженность к лекарственным средствам.
Кроме того, чрескожный пластырь с микроиглами по настоящему изобретению позволяет вводить донепезил, который обычно трудно применять, представленный в форме чрескожного введения и, таким образом, может значительно улучшить приверженность к лечению среди пациентов, таких как пациенты с деменцией, и т.д., которые нуждаются в чрескожном введении, а также демонстрирует более превосходную биодоступность, чем в случае перорального введения.
Таким образом, настоящее изобретение может быть эффективно использовано для лечения деменции.

Claims (16)

1. Композиция для получения микроиглы, причем композиция содержит донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где массовое соотношение донепезила или его фармацевтически приемлемой соли и гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 1:1,5 до 1:2,9.
2. Композиция для получения микроиглы по п. 1, в которой характеристическая вязкость гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,150 до 0,250 м3/кг.
3. Композиция для получения микроиглы по п. 1, в которой гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве от 45 до 80% относительно общей массы композиции.
4. Растворимая микроигла, содержащая донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль,
в которой массовое соотношение донепезила или его фармацевтически приемлемой соли и гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 1:1,5 до 1:2,9.
5. Растворимая микроигла по п. 4, в которой содержание донепезила или его фармацевтически приемлемой соли составляет 43 мас.% или менее.
6. Растворимая микроигла по п. 4, в которой прочность составляет 0,058 Н или более.
7. Растворимая микроигла по п. 6, в которой прочность составляет 0,1 Н или более.
8. Растворимая микроигла по п. 4, в которой ее длина составляет от 500 до 950 мкм от подложки.
9. Растворимая микроигла по п. 4, в которой диаметр ее кончика составляет от 35 до 110 мкм.
10. Растворимая микроигла, которую получают методом вытягивания капли-продувки воздухом с использованием композиции для получения микроиглы по любому из пп. 1-3.
11. Чрескожный пластырь с микроиглами, содержащий (a) растворимую микроиглу по любому из пп. 4 или 10; и (b) подложку по меньшей мере с одной растворимой микроиглой, прикрепленной к ней.
12. Чрескожный пластырь с микроиглами по п. 11, в котором величина вместимости загрузки донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью на единицу площади подложки составляет от 2,2 до 11 нг/мм2.
13. Чрескожный пластырь с микроиглами по п. 11, в котором количество растворимых микроигл на единицу площади подложки составляет от 0,2 до 0,5 штук/мм2.
14. Чрескожный пластырь с микроиглами по п. 11, в котором интервал между растворимыми микроиглами, прикрепленными к подложке, составляет от 0,2 до 0,5 мм.
15. Чрескожный пластырь с микроиглами по п. 11, в котором способность к введению растворимых микроигл в кожу на единицу площади составляет 90% или более.
RU2019142004A 2017-05-19 2018-05-16 Чрескожный пластырь с микроиглами, содержащий донепезил RU2735835C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170062465A KR102033686B1 (ko) 2017-05-19 2017-05-19 도네페질을 함유하는 마이크로니들 경피 패치
KR10-2017-0062465 2017-05-19
PCT/KR2018/005614 WO2018212592A1 (ko) 2017-05-19 2018-05-16 도네페질을 함유하는 마이크로니들 경피 패치

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2735835C1 true RU2735835C1 (ru) 2020-11-09

Family

ID=64274118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019142004A RU2735835C1 (ru) 2017-05-19 2018-05-16 Чрескожный пластырь с микроиглами, содержащий донепезил

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11737973B2 (ru)
EP (1) EP3626234B1 (ru)
JP (1) JP7090299B2 (ru)
KR (1) KR102033686B1 (ru)
CN (1) CN110891554A (ru)
CA (1) CA3062616C (ru)
RU (1) RU2735835C1 (ru)
WO (1) WO2018212592A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018151832A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Allergan, Inc. Microneedle array with active ingredient
KR102039582B1 (ko) * 2018-12-12 2019-11-01 주식회사 라파스 인장 공정으로 제조하기에 적합한 마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법 및 이를 포함하는 마이크로니들 제조 방법
WO2020257548A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Microneedles Inc Microneedle patch and fabrication device for production of multilayered microneedles
KR102233393B1 (ko) * 2020-06-11 2021-03-30 주식회사 더마젝 여드름 예방, 치료 또는 개선용 항균물질을 포함하는 마이크로니들 및 이의 제조방법
WO2022158883A1 (ko) * 2021-01-21 2022-07-28 한국식품연구원 식품 품질감지용 마이크로니들 패치 및 식품 품질감지용 마이크로니들 패치 제조방법
KR20220141235A (ko) 2021-04-12 2022-10-19 한미약품 주식회사 마이크로니들 어레이 및 이의 제조방법
JPWO2023021665A1 (ru) * 2021-08-19 2023-02-23
CN114191376B (zh) * 2022-01-05 2024-03-01 中国药科大学 一种用于治疗阿尔兹海默症的微针贴片及其制备方法
KR20240009072A (ko) * 2022-07-13 2024-01-22 금오공과대학교 산학협력단 금 나노입자를 함유하는 마이크로니들 광열 패치

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2428179C2 (ru) * 2006-05-08 2011-09-10 Тейкоку Сейяку Ко., Лтд. Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения
RU2450805C2 (ru) * 2005-12-01 2012-05-20 Новартис Аг Трансдермальная терапевтическая система
KR20140051648A (ko) * 2012-10-23 2014-05-02 연세대학교 산학협력단 히알루론산을 이용한 생분해성 마이크로니들 제조방법
RU2562885C9 (ru) * 2010-04-28 2016-02-20 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Медицинское устройство с наноузором с улучшенным взаимодействием с клеткой
KR20160145475A (ko) * 2015-06-10 2016-12-20 주식회사 엘지생활건강 속용해성 미세바늘 패치
CN106422045A (zh) * 2016-09-05 2017-02-22 中国科学院理化技术研究所 一种柔曲性缓释微针贴片及其制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1437130A4 (en) 2001-10-17 2009-08-26 Hisamitsu Pharmaceutical Co PERCUTANEOUS ABSORPTION PREPARATIONS
WO2006082728A1 (ja) 2005-02-04 2006-08-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮吸収貼付剤
WO2006138719A2 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Georgia Tech Research Corporation Coated microstructures and method of manufacture thereof
JP5097359B2 (ja) 2006-05-09 2012-12-12 久光製薬株式会社 ドネペジル経皮吸収型製剤
WO2008139648A1 (ja) * 2007-05-15 2008-11-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. マイクロニードルのコーティング方法
CL2008003305A1 (es) 2007-11-06 2009-06-05 M/S Panacea Biotec Ltd Composicion inyectable que comprende un agente activo seleccionado de un grupo definido; al menos un polimero bioerosionable, al menos un solvente no toxico y opcionalmente uno o mas excipientes; proceso de preparacion; uso para tratar enfermedades mentales o cancer.
JP5472673B2 (ja) * 2008-09-29 2014-04-16 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアレイ
US20100080842A1 (en) 2008-09-30 2010-04-01 Jianye Wen Transdermal extended-delivery donepezil compositions and methods for using the same
KR101634836B1 (ko) * 2008-12-26 2016-06-29 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 마이크로 니들 디바이스
RU2545696C2 (ru) 2009-10-21 2015-04-10 Тейкоку Сейяку Ко., Лтд. Трансдермально абсорбируемый состав, содержащий донепезил
JP5715617B2 (ja) * 2010-02-24 2015-05-07 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス及びその製造方法
WO2011105496A1 (ja) * 2010-02-24 2011-09-01 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
KR101254240B1 (ko) * 2010-12-17 2013-04-12 주식회사 라파스 마이크로구조체 제조방법
WO2011135533A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Nanopatterned medical device with enhanced cellular interaction
JP5778622B2 (ja) * 2012-05-02 2015-09-16 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードル溶着法
WO2015073919A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 University Medical Pharmaceuticals Corporation Microneedles for therapeutic agent delivery with improved mechanical properties
JP6265774B2 (ja) * 2014-02-18 2018-01-24 久光製薬株式会社 貼付剤
AU2015363883B2 (en) * 2014-12-18 2021-03-25 Icure Pharmaceutical, Inc Transdermal preparation containing donepezil as active ingredient
KR102497984B1 (ko) * 2015-03-19 2023-02-09 라이온 가부시키가이샤 마이크로 니들 제제 및 마이크로 니들 제제의 제조 방법
JP6369992B2 (ja) * 2015-03-19 2018-08-08 ライオン株式会社 溶解型マイクロニードル製剤
KR102594170B1 (ko) * 2015-06-10 2023-10-25 주식회사 엘지생활건강 하이드로퀴논 전달용 용해성 미세바늘 패치
KR101808066B1 (ko) * 2015-07-13 2017-12-14 주식회사 주빅 고형물의 유동화를 이용한 마이크로구조체 및 이의 제조방법
WO2017143153A1 (en) * 2016-02-19 2017-08-24 North Carolina State University Methods and compositions related to physiologically responsive microneedle delivery systems
KR101719319B1 (ko) 2016-04-05 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 효율적인 피부 천공을 위한 마이크로니들 구조

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2450805C2 (ru) * 2005-12-01 2012-05-20 Новартис Аг Трансдермальная терапевтическая система
RU2428179C2 (ru) * 2006-05-08 2011-09-10 Тейкоку Сейяку Ко., Лтд. Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения
RU2562885C9 (ru) * 2010-04-28 2016-02-20 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Медицинское устройство с наноузором с улучшенным взаимодействием с клеткой
KR20140051648A (ko) * 2012-10-23 2014-05-02 연세대학교 산학협력단 히알루론산을 이용한 생분해성 마이크로니들 제조방법
KR20160145475A (ko) * 2015-06-10 2016-12-20 주식회사 엘지생활건강 속용해성 미세바늘 패치
CN106422045A (zh) * 2016-09-05 2017-02-22 中国科学院理化技术研究所 一种柔曲性缓释微针贴片及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ji-YeonKim et al. "Tip-loaded dissolving microneedles for transdermal delivery of donepezilhydrochloride for treatment of Alzheimer’s disease", European Journal of Pharmaceuticsand Biopharmaceutics, no. 105, 2016, p.1-7. *
KIM, Jung Dong et al. "Droplet-born air blowing: novel dissolving microneedle fabrication", Journal of controlled release, 2003, vol.170, p.430 . *
KIM, Jung Dong et al. "Droplet-born air blowing: novel dissolving microneedle fabrication", Journal of controlled release, 2003, vol.170, p.430 . Mary-Carmel Kearney et al. "Microneedle-mediated delivery of donepezil: Potential for improved treatment options in Alzheimer’s disease", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, no.103, 2016, p.43-49. Ji-Yeon Kim et al. "Tip-loaded dissolving microneedles for transdermal delivery of donepezil hydrochloride for treatment of Alzheimer’s disease", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, no. 105, 2016, p.1-7. *
Mary-Carmel Kearney et al. "Microneedle-mediateddelivery of donepezil: Potential for improved treatment options in Alzheimer’s disease",European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, no.103, 2016, p.43-49. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3062616C (en) 2021-08-24
EP3626234A1 (en) 2020-03-25
CA3062616A1 (en) 2019-11-06
JP2020523405A (ja) 2020-08-06
KR102033686B1 (ko) 2019-10-18
WO2018212592A1 (ko) 2018-11-22
JP7090299B2 (ja) 2022-06-24
US11737973B2 (en) 2023-08-29
KR20180127093A (ko) 2018-11-28
US20200179272A1 (en) 2020-06-11
CN110891554A (zh) 2020-03-17
EP3626234B1 (en) 2023-06-28
EP3626234A4 (en) 2020-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2735835C1 (ru) Чрескожный пластырь с микроиглами, содержащий донепезил
Sofi et al. Electrospun nanofibers for the delivery of active drugs through nasal, oral and vaginal mucosa: Current status and future perspectives
Donnelly et al. Hydrogel‐forming microneedle arrays for enhanced transdermal drug delivery
KR101634836B1 (ko) 마이크로 니들 디바이스
KR20050054483A (ko) 코팅된 미세돌출부를 갖는 경피용 약물 전달 장치
Zare et al. Dissolvable carboxymethyl cellulose/polyvinylpyrrolidone microneedle arrays for transdermal delivery of Amphotericin B to treat cutaneous leishmaniasis
Xie et al. Enhanced in vitro efficacy for inhibiting hypertrophic scar by bleomycin-loaded dissolving hyaluronic acid microneedles
CN109310647A (zh) 具有增强渗透的药物组合物
Cao et al. Development of sinomenine hydrochloride-loaded polyvinylalcohol/maltose microneedle for transdermal delivery
US11660264B2 (en) Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines and cluster headaches
CN113332588B (zh) 用于口腔黏膜给药的尖端载药可溶性微针贴片及其制备方法
US20230173241A1 (en) Heat-resistant implantable polymer microneedle and preparation method therefor and application thereof
Mahfufah et al. Application of multipolymers system in the development of hydrogel-forming microneedle integrated with polyethylene glycol reservoir for transdermal delivery of albendazole
Khalid et al. Formulation and characterization of thiolated chitosan/polyvinyl acetate based microneedle patch for transdermal delivery of dydrogesterone
CN114569583B (zh) 一种快速分离型脂质体复合缓释微针及其制备方法
US20220249819A1 (en) Microneedles, and methods for the manufacture thereof
KR102127123B1 (ko) 마이크로구조체 제조방법
KR102187439B1 (ko) 마이크로니들 패취를 이용한 최소 침습적 피부 생체 검사 방법
Khokhlenkova Prospects of using biopolymeric films in medicine and pharmacy
Aulia et al. Implantable Trilayer Microneedle Transdermal Delivery System to Enhance Bioavailability and Brain Delivery of Rivastigmine for Alzheimer Treatment: a Proof-of-concept Study
Aftab Polymeric transdermal drug delivery system of ramipril and repaglinide: in-vitro and ex-vivo evaluation
KR20230010586A (ko) 마이크로니들용 조성물, 마이크로니들 어레이 및 이를 포함하는 경피 패치
KR20220151995A (ko) 리라글루타이드를 함유하는 마이크로니들 제조용 조성물
KR20230154758A (ko) 국소 마취용 용해성 마이크로 니들 및 이를 포함하는 국소 마취용 패치
CN114869861A (zh) 一种用于镇痛的复方利多卡因微针贴片