KR20050054483A - 코팅된 미세돌출부를 갖는 경피용 약물 전달 장치 - Google Patents

코팅된 미세돌출부를 갖는 경피용 약물 전달 장치 Download PDF

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웬디 에이. 영
주아니타 에이. 존슨
피터 이. 데드도나
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Abstract

활성 약물과 함께 코팅 제제로서 혼입되거나 미세돌출부 표면에 사전처리되는 습윤제를 사용항혀 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부상에 코팅 제제를 제공하는 방법이다.

Description

코팅된 미세돌출부를 갖는 경피용 약물 전달 장치{Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions}
본 발명은 약제를 피부를 통해 경피적으로 전달 투여하고 그의 전달을 증진시키는 것에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 약리적 활성 약물의 건조 코팅을 가지는 피부 천공 미세돌출부를 사용하여 피부 각질층을 통해 약물학적으로 활성인 약물을 경피용 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 계면 활성 약물 및 습윤제를 포함하는 액제로부터 형성되고 미세돌출부에 적용되는 건성 코팅은 임의로 표면 처리된다. 미세돌출부가 환자의 피부를 천공하고 환자의 간질액이 활성 약물와 접촉하여 용해시킬 때 약물 전달은 촉진된다.
약물은 통상 경구 투여되거나 주사에 의해 투여된다. 불행하게도, 다수의 약물들은 경구 투여되는 경우 이들은 혈류내로 들어가기 전에 역효과를 받거나 흡수되지 못하여 원하는 작용을 갖지 못하기 때문에 완전하게 효능이 없거나 완전하게 효능이 감소된다. 한편, 투여시 약제가 변형되지 않음을 보증하면서 약제를 직접 혈류내로 주사하는 것은 난해하고, 용이하지 않고, 고통스럽고 편리하지 방법으로 때때로 적절히 못한 환자 컴플라이언스를 초래한다.
그러므로, 특히, 경피 전달은 피하 주사 또는 정맥내 주입을 통해 전달되어야 하는 약물이 아닌 경우 이 약물을 투여하는 방법을 제공한다. 약물의 경피 전달은 이들 양면에 있어 개선안을 제공한다. 경구 투여되는 것과 비교하여 경피 전달은 소화관의 거친(harsh) 환경을 막고, 위장관의 약물 대사를 막고, 일차-통과 효과를 감소시키고, 소화 효소 및 간 효소에 의해 일어날 수 있는 불활성화를 막는다. 반대로, 소화관은 경피 투여되는 동안 약물에 영향을 미치지 않는다. 실질적으로 아스피린과 같은 다수의 약물으 소화관에서 부작용을 갖는다. 그러나, 여러 경우에는 수동적 경피 경로를 통한 다수의 약물 전달 또는 유입 속도는 너무 제한되어 있어 치료학적으로 유효하지 못하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "경피"는 피부층을 통해 약물을 전달하는 것을 의미하는 일반적인 용어이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "경피"는 수술용 나이프로 컷팅하거나 피하 주사용 바늘을 사용하여 천공하는 것과 같이 실질적으로 피부를 컷팅하거나 뚫지 않고 피부를 통해 국소 조직 또는 전신 순환계로 약물(예: 약물과 같은 치료제)를 전달하는 것을 의미한다. 경피적 약물 전달은 수동적 확산 및 전기(예:전리 요법) 및 초음파(예: 음성영동법)을 포함하는 다른 외부 에너지원에 의해 전달하는 것을 포함한다. 각질층 및 표피 모두를 통해 약물이 확산되는 동안, 완전한 각질층을 통한 확산 속도는 자주 제한 단계에 있다. 다수의 화합물들은 단순한 수동적 경피 확산에 의해 얻을 수 있는 것 이상의 더욱 빠른 전달 속도를 요하고 있다. 주사와 비교하여, 경피적 약물 전달은 관련된 통증을 없애고 감염의 가능성을 감소시킨다.
이론적으로, 단백질은 위장관에서 분해되기 쉽고 위장관에서 잘 흡수되지 않기 때문에 다수의 치료적 단백질의 전달에서 경피 경로로 약물을 투여하는 것이 이로울 수 있다. 추가로 주사보다는 경피적 장치가 환자에게 더욱 허용가능하다. 그러나, 이들 분자의 크기/분자량이 크기 때문에 의학적으로 유용한 펩티드 및 단백질의 경피적 플럭스는 치료학적으로 유효하기에는 불충분하다. 주로 전달 속도 또는 플럭스는 원하는 효능을 얻기에는 불충분하거나 약물은 표적 사이트(target sight), 예를 들면 환자의 혈류에 도달하기 전에 분해된다.
경피용 약물 전달 시스템은 일반적으로 약물을 투여하기 위하여 수동 확산에 의존하는 반면, 능동적 경피용 약물 전단 시스템은 약물을 전달하기 위하여 외부 에너지원(예: 전기)에 의존한다. 수동적 경피용 약물 전달 시스템이 더욱 일반적이다. 수동적 경피 시스템은 피부와 접촉하도록 개조된, 고농도의 약물을 포함하는 약물 저장소를 갖는다(여기에서, 약물은 환자의 피부를 통하여 신체 조직 또는 혈류내로 확산된다). 경피용 약물 플럭스는 피부 상태, 약물 분자의 크기 및 물리화학적 성질, 및 피부를 통한 농도 구배에 의존한다. 다수 약물에 대하여 피부 침투성이 낮기 때문에 경피 전달의 적용은 제한되어 있다. 침투성이 낮은 것은 주로 지질 이중막에 의해 둘러싸여진 각질 섬유로 채워진 납작한 죽은 세포(각질 세포)로 구성된 가장 바깥쪽 피부층이 각질층 때문이다. 지질 이중막의 구조가 고도로 잘 정돈되어 있기 때문에 상대적으로 각질층은 불침투성이다.
수동의 경피적 확산 약물 플럭스를 증가시키는 일반적인 방법은 약물, 피부 침투성 증진제로 피부를 미리 처리하거나 함께 전달하는 것이다. 약물이 전달되는 체표면에 적용할 때 침투 증진제는 그것을 통해 약물의 흐름을 증진시킨다. 그러나, 단백질의 경피적 수송을 증진시키는 방법으로서의 효능은 적어도 거대 단백질에 대하여는 그의 크기 때문에 제한되어 있다.
능동 수송 시스템은 각질층을 통해 약물 플럭스를 돕는 외부 에너지원을 사용한다. 상기의 경피용 약물 전달을 위한 증진법을 "전기수송"으로 언급한다. 이 메커니즘은 전위를 이용하여 전류를 적용하여 신체 표면, 예로서 피부를 통해 약물의 수송을 돕는다. 다른 능동 수송 시스템은 초음파(음성영동법) 또는 열을 외부 에너지원으로서 사용한다.
또한 가장 바깥쪽 피부층을 기계적으로 관통시키거나 파쇄하여 피부내로 통로를 만들어 경피적으로 전달하고자 하는 약물의 양을 증진시키고자 시도되어 왔다. 스캐리파이어(scarifier)로 알려져 있는 초기의 예방접종 장치는 일반적으로 적용 부위에서 피부를 조금 베어내거나 스크래치하기 위하여 사용되는 다수의 침공(tines) 또는 바늘을 갖고 있다. 예방접종은 예를 들면, Rabenau에 의해 출원된 미국 특허 No. 5,847,726에 기술된 바와 같인 피부에 국소 적용되거나, 다르게는 Galy에 의해 출원된 미국 특허 No. 4,453,926; 또는 Charcornac에 의해 출원된 미국 특허 No. 4,109,655, 또는 Kravitz에 의해 출원된 미국 특허 No. 3,136,314에 기재된 바와 같은 스캐리파이어의 침공에 적용될 수 있난 습윤성 액체로서 적용되었다. 극히 소량의 백신이 피부내로 전달되는 것이 환자를 면역화시킬 때 유효하기 때문에 스캐리파이어가 부분적으로 진피 백식 전달에 제안되었다. 추가로, 과량 및 최소량으로도 만족스럽게 면역화시킬 수 있기 때문에 전달되는 백신량은 특히 중요하지 않다. 그러나, 약물을 전달하기 위하여 스캐리파이더를 사용할 때의 심각한 단점은 경피용 약물 플럭스 및 전달되는 최종(resulting) 투여량을 측정하기 어렵다는 것이다. 또한, 편형시킬 수 있고 절연 천자(puncturing)를 가능하게 하는 피부의 탄력성, 복원성 및 변형성에 기인하여 작은 천공 요소는 자주 피부를 균일하게 관통시키지 못하고/거나 피부 관통시 약물의 액체 코팅을 닦아낸다. 또한, 피부의 자가 치유 과정에 기인하여 피부에 형성된 슬릿 또는 천자(puncture)는 각질층으로부터 천공 요소를 제거한 후 폐쇄되는 경향이 있다. 따라서, 피부의 탄성은 피부내로 이들 요소들이 침투될 때 작은 천공 요소에 적용된 활성 약물 코팅제를 제거하는 작용을 한다. 또한, 천공 요소에 의해 형성된 작은 슬릿은 장치 제거후 신속하게 치유되고 천공 요소에 의해 형성된 통로를 통한 약물의 이동은 제한되어 결국 상기 장치의 경피 플럭스는 한정된다.
경피용 약물 전달을 증진시키기 위해 작은 피부 천공 요소를 사용하는 다른 장치는 유럽특허 0407063A1; Godshall 등에 의해 출원된 미국 특허 5,879,326; Ganderton 등에 의해 출원된 미국 특허 No. 3,814,097; Gross 등에 의한 미국 특허 No. 5,279,544; Lee 등에 의한 미국 특허 No. 5,250,023; Gerstel 등에 의한 미국 특허 No. 3,964,482; Kravitz 등에 의해 출원된 미국 특허 No. Reissue 25,637; 및 PCT 공개번호 WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, 및 WO 98/29365(모두 전체적으로 참고문헌으로 인용된다)에 기술되어 있다. 이 장치들은 피부의 가장 외층(즉, 각질층)을 천공하기 위한 다양한 모양 및 크기의 천공 요소들을 사용한다. 참고 문헌에 기술된 천공 요소들은 일반적으로 얇고 평평한 구성원, 예로서 패드 또는 시트로부터 수직으로 돌출된다. 몇몇 이들 장치에서 천공 요소들은 그의 크기가 단지 약 25-400 마이크로미터(즉 미세칼날(microblade)의 길이 및 너비)이고 미세칼날의 두께가 단지 약 5-50 마이크로미터로 극도로 작다. 이 작은 천공/커팅 요소들은 그를 통해 경피적 약물 전달을 증진시키기 위하여 각질층에 상당한 작은 마이크로슬릿을 만든다.
통상 이 시스템은 약물을 포함하는 저장소 및 장치 그 자체의 속이 빈 바늘(tine)을 통해 저장소로부터 약물을 이동시키기 위한 전달 시스템을 포함한다. 그러한 장치의 한 예는 액체 약물 저장소를 갖는 것으로 WO 93/17754에 기술되어 있다. 저장소에 가압하여 작은 관상 요소를 통해 피부내로 밀어넣어야 한다. 이와 같은 장치의 단점은 가압가능한 액체 저장소를 가하기 위한 추가의 복잡성 및 비용, 및 압력-유도 전달 시스템의 존재에 의해 복잡성을 포함한다.
물리적인 저장소를 대신하여, 미세돌출부상에 코팅되어 전달되는 약물을 가질 수 있다. 이는 저장소, 및 저장소에 특이성인 약물 제제 또는 조성물을 개발할 필요가 없도록 한다.
약물 용액을 미세돌출부에 적용할 때 형성된 코팅은 균일하고 균일하게 적용되는 것이 중요하다. 이는 일단 장치가 피부에 적용되고 각질이 천공되고 나면 더욱 다량의 약물이 미세돌출부상에 유지될 수 있도록 하고, 간질액내 더욱 다량이 약물이 용해될 수 있도록 한다.
추가로, 균일한 코팅은 저장하는 동안, 및 피부내로 삽입되는 동안 더욱 우수한 기계적인 안정성을 제공한다. 충분하지 않고(weak) 불연속적인 코팅은 제조 및 저장하는 동안 벗겨지기 더욱 쉽고, 미세돌출부를 피부내로 적용시키는 동안 피우에 의해 제거되기 쉽다.
본 발명의 장치 및 방법이 건성 균일한 코팅으로 코팅된 미세돌출부를 갖는 미세돌출부 장치를 사용하여 약물학적으로 활성인 약물을 경피적으로 전달하여 이들 한계를 극복시켰다. 본 발명은 다수의 각질층 천공 미세돌출부상에 균일한 코팅으로 가짐으로써 바람직하게 포유동물 및 가장 바람직하게 인간의 각질층을 통해 약물학적으로 활성인 약물을 전달하는 장치 및 방법에 관한 것이다. 약물학적으로 활성인 약물은 다수의 피부 천공 미세돌출부상에서 형성된 건성 코팅으로서 전달될 때 치료학적으로 유효한 것으로 충분한 효능이 있는 것으로 선별된다. 추가로, 약제는 미세돌출부를 코팅하기 위하여 필요한 용해도 및 점섬을 갖는 코팅 수용액을 형성하기 위하여 충분한 수용해도를 가져야 한다.
미세돌출부에 적용시킬 때 약물 제제의 습윤성을 증진시키므로써 균일한 코팅을 형성할 수 있다. 약물 용액을 적용시키기 전에 미세돌출부를 표면 처리하거나, 이후 미세돌출부에 적용되는 약물 용액중에 다양한 습윤제 및 계면활성 약물을 혼입시켜 증진시킬 수 있다.
미세돌출부 어레이는 금속, 예로서 스테인레스 스틸 또는 티타늄으로 통상 제조된다. 미세돌출부가 티타늄으로 제조될 경우, 미세돌출부의 외부 표면은 자연적으로 산화되어 표면에 소수성 특성을 제공하는 산화티타늄의 얇은 층을 형성한다. 용이하게 산화되지 않는 합금 및 스테인레스 스틸 및 다른 금속 또한 소수성 특성을 나타낸다. 실리콘 또는 플라스틱과 같이 미세돌출부를 제조하기 위하여 사용할 수 있는 다른 금속 또한 소수성 특성을 나타낸다.
미세돌출부의 표면 성질을 변형시키는 처리는 화학적 프리-에칭, 플라즈마 처리, 및 열 처리에 의한 피트의 형성을 포함한다. 알칼리성 세제로 미세돌출부 표면을 세정하는 것도 효과적이다. 이를 포함하여 미세돌출부의 표면 에너지를 변형시키는 다른 처리는 약물 제제를 사용하여 미세돌출부를 균일하게 코팅할 수 있는 능력에 대하여 중요한 작용을 할 수 있다. 습윤제로 미세돌출부 표면을 처리하는 것인 더욱 바람직하다.
마지막 경우에서 미세돌출부 어레이는 습윤제를 포함하는 용액에 침지되거나 그로 분무한다. 이어서 약물 용액은 하나 이상의 기술에 의해 적용된다. 습윤제 용액 및 약물 용액으로 처리하는 사이에 미세돌출부를 세정하고/거나 건조시킬 수 있다.
습윤제는 통상 양친매성(amphiphilic) 분자로서 기술될 수 있다. 습윤제를 포함하는 용액을 소수성 기판상에 적용시킬 때 분자의 소수성 그룹은 소수성 기판에 결합하는 반면, 분자의 친수성 부위는 물과 접촉한 상태로 존재한다. 결과적으로, 기판의 소수성 표면을 습윤제의 친수성 그룹으로 코팅하여 이후 제조에 의해 잘 습식되도록 한다.
습윤제는 또한 계면활성 약물을 포함한다. SDS 등과 같인 음전하로 존재한다. 또한 양전하, 예로서, 세틸 피리디늄 클로라이드(CPC), TMAC, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 중성, 예로서 트윈(특히 트윈 20 및 트윈 80), 소르비탄, 또는 라우레트일 수 있다. 이들 습윤제는 임계 미셀농도(CMC) 이상에서 그의 최대 효과를 나타내고 그 효과는 CMC 이하의 약 1차 등급크기만큼 낮은 농도에서 식별가능할 수 있다. 습윤제는 또한 양친매성 특성을 갖는 폴리머를 포함한다. 이는 셀룰로오스 유도체, 예로서, HEC, HPC, HPMC, MC, HEMC, EHEC 및 Pluronics를 포함한다. 이 양친매성 폴리머는 용액의 습윤성에도 작용하는 용액의 점도를 변형시키기 위하여 사용될 수 있다. 용액중에서 계면활성 약물을 포함하므로써 추가로 증진될 수 있는 용액내 습윤성을 띠는 일부 단백질 및 펩티드를 주목할 만 하다.
약물 용액중 습윤제
습윤제를 사용하여 미세돌출부를 사전처리하는 것외에도, 습윤제는 미세돌출부를 코팅하기 위하여 사용되는 약물 제제에 혼입될 수 있다. 이러한 접근법은 특히 폴리사카라이드 약물 예로서 펜토산 폴리설페이트 또는 저분자 헤파린, 플라스미드 DNA 또는 올리고뉴클레오티드와 같은 핵산 유도체 및 니코틴 또는 펜타닐과 같은 친수성 저분자 약물에 유용하다. 또한, 일부의 습윤성을 나타내는 펩티드를 사용할 때에도 약물 제제에 습윤제를 가하는 것이 이롭다.
본 발명의 바람직한 일면은 약제학적으로 활성인 약물 및 습윤제를 미세돌출부에 적용시킨 후, 건조시켜 코팅을 형성시켜 다수의 미세돌출부상에 코팅된 약제학적으로 활성인 약물을 각질층을 통해 전달하기 위한 장치로 구성된다. 임의로 미세돌출부는 미세돌출부상에 형성되는 코팅의 균일성을 증진시키기 위하여 표면 처리된다. 장치는 복수, 바람직하게 다수의 각질층-천공 미세돌출부를 갖는 구성원으로 구성된다. 각 미세돌출부의 길이는 500μm 미만이거나, 500μm를 초과한다면, 미세돌출부가 500μm 초과의 두께로 피부를 확실하게 뚫을 수 있도록 수단이 제공된다. 이들 이세돌출부는 그 위에 건성의 코팅을 갖는다. 건조에 앞서 코팅은 약물학적으로 활성인 약물 및 습윤제의 수용액을 포함한다. 약물학적으로 활성인 약물은 미세돌출부상에 적절하게 적용되거나 코팅될 수 있는 용량으로 약제학적으로 유효한 충분한 효능을 갖고 있다. 일단 미세돌출부상에 코팅되면 용액은 약제학적 유효량의 약물학적으로 활성인 약물을 제공한다. 추가로 상기 코팅은 본 분야에 공지된 건조 방법을 사용하여 미세돌출부상에서 건조된다.
본 발명의 또다른 바람직한 일면은 약물학적으로 활성인 약물을 경피 전달하기 위한 장치를 제조하는 방법으로 구성된다. 본 방법은 다수의 각질층-천공 미세돌출부를 갖는 구성원을 제공하는 것을 포함한다. 약물학적으로 활성인 약물 및 습윤제의 수용액을 미세돌출부에 적용시킨 후 건조시켜 그 위에서 건성의 약제-함유 코팅을 형성한다. 약물학적으로 활성인 약물은 코팅에 포함될 수 있는 용량으로 약제학적으로 유효한 충분한 효능을 갖고 있다. 조건에 기인하여 약물학적으로 활성인 약물가 불활성화되지 않는 한 조성물은 어느 온도에서나 제조될 수 있다. 일단 미세돌출부상에 코팅되면 용액은 약제학적 유효량의 약물학적으로 활성인 약물을 제공한다.
코팅의 두께는 바람직하게 미세돌출부 두께 미만, 더욱 바람직하게 50μm 미만 가장 바람직하게는 25μm미만이다. 통상, 코팅 두께는 미세돌출부상에서 측정된 평균 두께이다.
가장 바람직한 제제는 ACTH (1-24), 칼시토닌, 데스모프레신, LHRH, LHRH 유사체, 고세레린, 류프로라이드, 파라티로이드 호르몬 (PTH), 바소프레신, 데아민[Val4, D-Arg8] 아르기닌 바소프레신, 부세레린, 트립토레린, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, FSH, EPO, GM-CSF, G-CSF, IL-10, 글루카곤, 성장 호르몬 방출 인자 (GRF) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 이들 약제의 유사체를 포함한다. 바람직한 약제는 추가로 통상의 백신 및 DNA 백신 및 저분자의 효능이 있는 약물, 예로서 펜타닐, 서펜타닐 및 레니펜타닐을 포함한다.
공지된 코팅 방법을 사용하여 코팅은 미세돌출부에 적용될 수 있다. 예를 들면, 2002년 3월 15일에 출원된 계류중인 미국 특허 제 10/099604 호에 기술된 수성 코팅 용액내로 미세돌출부를 침지시키거나 부분적으로 침지시킬 수 이다. 다르게는 코팅 용액을 미세돌출부상에 분무할 수 있다. 바람직하게 스프레이는 약 10-200 피코티러 크기의 드로플릿(droplet)을 갖는다. 더욱 바람직하게 드로플릿의 크기 및 위치는 인쇄 기술을 사용하여 정확하게 조절하여 코팅 용액이 미세돌출부를 갖는 구성원의 다른 "비-천공" 부위상이 아닌 미세돌출부상에 직접 놓이도록 한다.
본 발명의 또다른 일면은 각질층 천공 미세돌출부는 시트를 에칭하거나 펀치한 후 상기 시트면 밖으로 구부리거나 접어 시트로부터 형성된다. 코팅은 미세돌출부 형성전에 시트에 적용시킬 수 있는 반면, 바람직하게 시트면 밖으로 접기 전에 미세돌출부를 절단하거나 에칭한 후 코팅을 적용시킬 수 있다. 미세돌출부를 시트면으로부터 접거가 구부린 후 코팅하는 것이 더욱 바람직하다.
도면의 간단한 설명
본 발명은 첨부된 도면 및 도에 도식화된 바람직한 일례를 참고로하여 상세히 기술될 것이다:
도 1은 미세돌출부중 한 실례의 일부분의 투시도이고;
도 2는 미세돌출부상에 배치된코팅을 포함하는 도 1의 미세돌출부의 투시도이다.
본 발명의 모드
정의
달리 언급되지 않는 한 본명세서에서 사용된 다음 용어는 다음 의미를 갖는다.
용어 "경피적"은 약물을 피부 내로 및/또는 피부를 통해 국소적 또는 전신적 치료를 위해 전달하는 것을 의미한다.
용어 "경피적 플럭스"는 경피 전달 속도을 의미한다.
본명세서에서 사용된 "공동-전달" 용어는 보조 약물이 본 약물 전달 이전에, 약물의 경피적 전달 이전 또는 도중, 본 약물의 경피적 전달 도중, 본 약물의 경피적 플럭스 도중 및 이후, 및/또는 본 약물의 경피적 플럭스 이후에 경피적으로 전달되는 것을 의미한다. 부가적으로, 두개 이상의 약물은 미세돌출부 상에 코팅되어 약물의 공동-전달을 유도한다.
본명세서에서 용어 "약물학적으로 활성인 약물"은 치료학적 유효량으로 투여될 때 약물학적으로 효능이 있는 약물을 포함하는 물질의 조성물 또는 혼합물을 언급한다. 활성인 약물의 예는 제한 없이 황체호르몬방출호르몬(LHRH), LHRH 유사체(고세렐린, 루프롤리드, 부세렐린, 트립토렐린, 고나도렐린, 및 납파렐린, 메노트로핀(유로폴리트로핀(FSH) 및 LH)), 바소프레신, 데스모프레신, 코르티코트로핀(ACTH), ACTH(1-24)와 같은 ACTH 유사체, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬(PTH), 바소프레신, 데아미노[Val4, D-Arg8]아르기닌 바소프레신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 에리트로포이에틴(EPO), 과립구 대식 세포 대장 자극 인자(GM-CSF), 인터루킨-10(IL-10) 및 글루카곤을 포함한다. 하나 이상의 약물을 본 발명의 방법에서 약물 제제내로 혼입시킬 수 있고, 용어 "약물학적으로 활성인 약물"의 사용은 두개 이상의 약물 또는 약제를 사용하는 것을 결코 제외시키지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 약물은 다양한 형태, 예로서, 유리 염기, 산, 하전 또는 비하전 분자, 분자 컴플렉스의 성분 또는 비자극성의 약물학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 또한, 체온, pH, 효소 등에서 용이하게 가수분해되는 약물의 단순한 유도체(예: 에테르, 에스테르, 아미드 등)을 사용할 수 있다.
용어 "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효속도"는 원하는, 보통은 유용한 결과를 내는데 필요한 약물학적으로 활성인 약물의 양 또는 속도를 언급한다. 코팅에 사용된 약물의 양은 치료학적 유효량의 약물을 전달하여 원하는 결과를 얻는데 필요한 양이다. 실제로, 이는 전달되는 특정 약물학적으로 활성인 약물, 전달 부위, 치료될 질병의 경중, 원하는 치료 효과 및 전달되는 약물의, 코팅으로부터 부피 조직으로의 용해 및 방출 동력학에 따라 매우 다양할 것이다. 본명세서에 기재된 방법에 따라 미세돌출부내 혼입되고 경피적으로 전달되는 약물학적으로 활성인 약물의 치료학적 유효량에 대한 정확한 범위를 정하는 것은 실용적인 것이 아니다.
용어 "미세돌출부" 또는 "미세칼날"은 살아있는 동물, 특히 인간의 피부의 아래의 상피층 또는 상피 및 진피층 내로 각질층을 관통하도록 설계된 천공 요소를 언급한다. 이 천공 요소는 상당한 출혈을 유발하는 깊이까지 피부를 관통해서는 안되고 바람직하게는 전혀 출혈을 유발하지 않는 깊이까지 피부를 관통한다. 대표적으로 천공 요소는 500 마이크로미터 미만, 바람직하게는 250 마이크로미터 미만의 칼날 길이를 갖는다. 대표적으로 미세돌출부는 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 폭 및 두께를 갖는다. 미세돌출부는 바늘, 속이 빈 바늘, 칼날, 핀,펀치, 및 이들의 조합과 같은 서로 다른 형태로 형성된다.
본명세서에서 사용된 용어 "미세돌출부 어레이"는 각질층을 천공하기 위해 어레이 내에 배치된 다수개의 미세돌출부를 언급한다. 미세돌출부 어레이는 얇은 시트로부터 다수개의 미세돌출부를 에칭 또는 펀칭하고 도 1에 도시된 것과 같은 배치를 형성하도록 시트의 평면으로부터 돌출부를 접거나 구부려 형성될 수 있다. 미세돌출부 어레이는 Zuck, US 특허 제 6,050,988호에 개시된 바와 같이 각 스트립의 모서리를 따라 미세돌출부를 갖는 하나 이상의 스트립을 형성하는 것과 같은 공지의 방법으로 형성될 수도 있다. 미세돌출부 어레이는 건조한 약물학적으로 활성인 약물을 보유하는 속이 빈 바늘의 형태로 형성될 수도 있다.
시트 또는 구성원의 영역에 대한 기술 및 시트 또는 구성원의 영역에 대한 일부 특성에 대한 기술은 시트 경계 또는 외부 주변 경계 영역에 관한 것이다.
용어 "패턴 코팅"은 미세돌출부의 선택된 영역 상으로 약물을 코팅하는 것을 언급한다. 하나 이상의 약물이 단일 미세돌출부 어레이 상으로 코팅된 패턴일 수 있다. 패턴 코팅은 미세적정, 및 잉크 젯 프린팅과 같은 공지된 마이크로-유체 분산 기술을 사용하여 미세돌출부에 적용될 수 있다.
본 발명은 약제학적으로 활성인 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 경피적으로 전달하는 장치를 제공한다. 본 장치는 각질층으로부터 돌출된 여러 개의 각질층-천공 미세돌출부를 갖는다. 미세돌출부는 각질층을 관통하여 그 아래의 상피층, 또는 상피층 및 진피층을 관통하도록 설계되었고 실질적인 출혈을 유발할 정도로 깊이 관통하지는 않는다. 미세돌출부는 그 표면에 활성 약물을 함유한 건조 코팅을 실질적으로 함유한다. 피부의 각질층을 천공하면, 약제-함유 코팅은 체액(세포간 유체 또는 세포간질 유체와 같은 세포외 유체)에 의해 용해되고 국소 또는 전신 요법을 위해 피부내로 방출된다.
코팅 용해 및 방출의 동력학은 약물의 특성, 코팅 과정, 코팅 두께 및 코팅 조성(예를 들면 코팅 제제 첨가제의 존재)를 포함하는 많은 인자에 의존한다. 방출 동력학 프로필에 따라, 연장된 시간에 대해(예를 들면 약 8시간 까지) 피부에 대한 천공 관계에서 코팅된 미세돌출부를 유지하는 것이 필요할 수 있다. 이는 부착제를 사용하여 미세돌출부 어레이를 고정함으로써 또는 WO 97/48440호에 개시된 바와 같은 고정된 마세돌출부를 사용하여 달성될 수 있는데, WO 97/48440은 전체로서 참고문헌으로써 포함된다.
도 1은 본 발명으로 사용하기 위한 각질층-천공 미세돌출부의 일례를 도시한다. 도 1은 다수의 미세돌출부 10을 갖는 구성원의 일부를 나타낸다. 미세돌출부 10은 오픈닝 14를 갖고 시트 12로부터 실질적으로는 90도 각도로 돌출되어 있다. 시트 12를 시트 12를 위해 지지체 15를 포함하는 전달 패취로 결합할 수 있고 피부에 접착시키기 위한 접착제를 추가로 포함할 수 있다. 이 일례에서 미세돌출부 10은 얇은 금속 시트 12로부터 다수의 미세돌출부을 에칭하거나 펀칭하고 시트 면 밖으로 미세돌출부 10을 구부려서 형성한다. 금속, 예로서 스테인레스 및 티타늄이 바람직하다. 금속 미세돌출부 구성원은 Trautman 등의 미국 특허 No. 6,038,196; Zuck 미국 특허 No. 6,050,988; 및 Daddona 등의 미국 특허 No. 6,091,975(본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다)에 기술되어 있다. 본 발명과 함꼐 사용할 수 있는 다른 미세돌출부 구성원은 실리콘을 에칭하거나, 칩 에칭 기술을 사용하거나 에칭된 마이크로-몰드를 사용하여 플라스틱을 몰딩하여 형성된다. 실리콘 및 플라스틱 미세돌출부 구성원은 Godshall 등의 미국 특허 5,879,326(본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다)에 기술되어 있다.
도 2는 약물학적으로 활성인 약물-함유 코팅 16을 갖는 미세돌출부 10을 갖는 미세돌출부 구성원을 도시한다. 코팅 16은 미세돌출부 10을 부분적으로 또는 전체적으로 커버할 수 있다. 예를 들면, 코팅은 미세돌출부상에 건성 패턴 코팅으로 존재할 수 있다. 코팅은 미세돌출부의 형성전 또는 후에 미세돌출부에 적용될 수 있다.
미세돌출부상의 코팅은 다양한 공지 방법에 의해 형성될 수 있다. 그러한 하나의 방법은 딥-코팅법이다. 미세돌출부를 약물-함유 코팅 용액에 일부 또는 전체적으로 침지시켜 미세돌출부를을 코팅하기 위한 방법으로 딥-코팅법을 기술할 수 있다. 다르게는 장치 전체를 코팅 용액에 침지시킬 수 있다. 피부를 천공하는 미세돌출부 구성원의 일부분만을 코팅하는 것이 바람직하다.
상기 기술된 바와 같은 부분 침지 기술을 사용하여, 미세돌출부의 팁만으로 코팅하는 것을 제한할 수 있다. 미세돌출부의 팁만으로 코팅하는 것을 제한하는 롤러 코팅 메카니즘 또한 존재한다. 이 기술은 2001년 3월 16일 출원된 미국 특허 출원 (시리얼 번호 제 10/099,604 호)(전체적으로 참고문헌으로서 인용된다)에 기술되어 있다.
다른 코팅법은 코팅 용액을 미세돌출부상에 분무하는 것을 포함한다. 분무법은 코팅 조성물의 에어로졸 현탁액의 형성을 포함할 수 있다. 바람직한 일례로, 약 10 내지 약 200 피코리터 크기의 드로플릿을 형성하는 에어로졸 현탁액을 미세돌출부상에 분무하고 건조시킨다. 또다른 일면으로, 패턴 코팅 18로서 도 2에 나타낸 바와 같이 미세돌출부 10상에 극소량의 코팅 용액을 디파짓할 수 있다. 미세돌출부 표면상에 배치되는 액체를 위치시키기 위한 분배 시스템을 사용하여 패턴 코팅 18을 적용시킬 수 있다. 배치되는 액체의 양은 바람직하게 0.1 내지 20 나노리터/미세돌출부 범위이다. 적절한 정밀계측 액체 디스펜서는 Tisone등의 미국 특허s 5,916,524; 5,743,960; 5,741,554, 및 5,738,728(본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다)에 기술되어 있다. 미세돌출부 코팅 용액은 또한 공지된 솔레노이스 밸브 디스펜서를 사용하는 잉크젯 기술, 선택적 유동 모티브 수단 및 통상 전기장을 사용하여 조절되는 위치화 수단을 사용하여 적용시킬 수 있다. 프린트 산업으로부터의 다른 액체 분배 기술 또는 본 분야에 공지되어 있는 공지된 유사한 액제 분배 기술을 사용하여 본 발명의 패턴 코팅을 적용시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 코팅 용액은 약물학적으로 활성인 약물 및 임의로 습유제의 용액 또는 현탁액이다. 이 용액의 점도는 미세돌출부를 적절히 효과적으로 코팅하기 위하여 약 200 센티포아즈 미만 및 3센티포아즈 초과가 되도록 한다. 코팅 용액의 점도는 제제중 약물의 농도를 변화시키거나 셀룰로오스 유도체와 같이 점도 증진제를 가하거나, 수크로오스, 트레할로스, 메레지토스, 소르비톨, 만닛톨 등과 같은 부형제로 고체 함량을 증가시켜 조절할 수 있다.
바람직한 코팅 두께는 시트의 단위 면적당 미세돌출부 밀도 및 코팅 조성물의 점도 및 농도 및 선택된 코팅법에 따라 다르다. 통상, 두꺼운 코팅에 기인하여 각질층을 천공할 때 미세돌출부가 떨어질 경향이 있기 때문에 코팅 두께는 50 마이크로미터 미만이어야 한다. 바람직한 코팅의 평균 두께는 미세돌출부 표면으로부터 직각으로 측정된 바 10 마이크로미터 미만이다. 통상, 코팅의 평균 두께는 미세돌출부의 전체 코팅된 부위상에서 측정된다. 더욱 바람직한 코팅의 평균 두께는 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크론이다.
본 발명에서 사용되는 약물은 투여량이 약 10 마이크로그램 내지 약 2 밀리그램인 것을 요한다. 10 cm2 이상의 면적 및 시트 1 cm2당 500 미세돌출부 이상의 미세돌출부 밀도를 갖는 시트 12를 갖는 도 1에 나타낸 타입의 미세돌출부상에 이 범위내 양이 코팅될 수 있다.
상기 기술된 특성을 갖는 바람직한 약물학적으로 활성인 약물은 데스모프레신, 황체호르몬방출호르몬(LHRH), LHRH 유사체(고세렐린, 루프롤리드, 부세렐린, 트립토렐린) PTH, 칼시토닌, 바소프레신, 데아미노[Val4, D-Arg8]아르기닌 바소프레신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 메노트로핀(유로폴리트로핀(FSH) 및 LH)), 에리트로포이에틴(EPO), GM-CSF, G-CSF, IL-10, GRF, 통상의 백신, DNA 백신 및 글루카곤을 포함한다.
모든 경우에 있어, 코팅을 적용시킨 후, 다양한 수든에 의해 미세돌출부상에 코팅 용액을 건조시킨다. 바람직한 일면에서 코팅된 장치는 주변의 실온 조건하에서 건조된다. 그러나, 다양한 온도 및 습도 수준을 사용하여 미세돌출부상의 코팅 용액을 건조시킬 수 있다. 추가로, 장치를 가열, 동결건조, 냉동 건조시키거나 코팅으로부터 수분을 제거하기 위한 유사한 기술을 사용할 수 있다.
건조된 코팅의 물리적 인티그러티 및 코팅 용액의 필요한 용해도 및 점도 특성에 악영향을 주지 않는 한 다른 공지된 제제 애주번트를 코팅 용액에 가할 수 있다.
하기 실시예는 본 분야의 기술자가 더욱 명확하게 이해하고 본 발명을 실행할 수 있도록 제공된다. 이는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니며 본 발명의 대표예로서 이해되어야 한다.
실시예 1
습윤제로 미세돌출부를 사전처리하는 방법으로서 하기 시험을 수행하였다.
습윤성이 불충분한 펜토산 폴리설페이트 (PPS)를 약물 모델로서 사용하였다. 20 wt% PPS 용액을 물에서 제조하였다. 플루오레세인 또한 0. 001 M의 농도로 이 용액에 포함되었다. 플루오레세인은 형성된 코팅의 광학 현미경 평가에서 보조하기 위하여 포함시켰다.
우선 티타늄 호일 한 조각을 아세톤으로 클렌징한 후 0.1%의 소듐 도데실 설페이트 (SDS) 용액에 디핑하였다. 상기 조각을 물로 세척하고 블랏팅하여 건조시켰다. 연속하여 상기 조각을 PPS 용액에 디핑하고 1시간동안 실온에서 방치시켜 건조시켰다. 추가의 비처리 및 사전 에칭된 티타늄 조각 또한 PPS 용액에 디핑하고 건조시켰다. 현광 현미경하에서 조각을 외관상 조사하여 평가하였다. 비처리되거나 사전 에칭된 물질과 비교할 때 티타늄 호일 조각을 습윤제로 사전처리하므로써 코팅의 균일성은 개선되었다는 결과가 나타났다.
실시예 2
습윤성이 불충분한 약물
습윤성이 불충분한 펜토산 폴리설페이트 (PPS)를 약물 모델로서 사용하였다. 20 wt% PPS 용액을 물에서 제조하였다. 이 용액에 다양한 습윤제를 다양한 농도로 가하였다. 코팅 평가를 위해 모든 용액내 플루오레세인은 0.001 M로 존재하였다. 아세톤으로 클렌징된 티타늄 호일 한 조각을 용액에 디핑하고 1시간동안 실온에서 방치시켜 건조시켰다. 형광 현미경으로 코팅을 외관상 평가하였다. 각 시험 제제로부터 기인된 코팅을 불충분, 적정, 또는 우수로 평가하였다. 습윤제가 코팅의 균일성을 개선시킨다는 결과가 나타났다(표 1). 또한, 현미경을 통해 건조시 무정형 유리질 물질이 수득되었음이 나타났다. 재수화시킨 후 혼합물을 매우 신속하에 용해시켰다.
표 1 : 20 % PPS 용액의 코팅 균일성에 대한 습윤제의 효능
습윤제 농도(%) 코팅의 균일성
없음 - 불충분
SDS 0.1 우수
SDS 0.01 우수
SDS 0.001 불충분
트윈 80 1 우수
트윈 80 0.1 우수
트윈 80 0.01 불충분
HEC 0.1 우수
HEC 0.01 불충분
실시예 3
저농도의 약물은 담체 매트릭스에서 습윤성이 불충분하였다.
멜레지토스 (트리사카라이드, 두개의 글루코오소 및 하나의 프락토오스로 구성됨, 분자량: 504.44)를 담체 모델로서 사용하고 오브알부민을 약물 모델로서 사용하였다. 20 wt% 멜레지토스, 0.1 wt% 오브알부민 용액을 물에서 제조하였다. 이용액에 다양한 습윤제를 상이한 농도로 가하였다. 코팅 평가를 위해 모든 용액내 플루오레세인은 0.001 M로 존재하였다. 아세톤으로 클렌징된 티타늄 호일 한 조각을 용액에 디핑하고 1시간동안 실온에서 방치시켜 건조시켰다. 형광 현미경으로 평가하였다. 습윤제가 코팅의 균일성을 개선시킨다는 결과가 나타났다(표 2). 또한, 현미경을 통해 건조시 무정형 유리질 물질이 수득되었음이 나타났다. 재수화시킨 후 혼합물을 매우 신속하에 용해시켰다.
표 2 : 20 wt% 멜레지토스, 0.1 wt% 오브알부민 용액의 코팅 균일성에 대한 습윤제의 효능
첨가제 농도(%) 코팅의 균일성
없음 - 불충분
SDS 0.1 우수
SDS 0.01 우수
SDS 0.001 불충분
트윈 80 1 우수
트윈 80 0.1 우수
트윈 80 0.01 불충분
HEC 0.1 우수
HEC 0.01 불충분
이 농도에서는 오브알부민이 우수한 습윤성을 나타내지 않음에 주목하라. 고농도의 오브알부민은 제제의 코팅 성질을 개선시키기 위하여 습윤제를 필수적으로 가할 것을 요하지는 않는다.
실시예 4
약물 입자는 담체 매트릭스에서 습윤성이 불충분하였다.
멜레지토스를 담체 모델로서 사용하고 지름이 2 마이크론인 형광 비드를 약물 입자 모델로서 사용하였다. 20 wt% 멜레지토스, 2 wt% 비드 용액을 물에서 제조하였다. 이 용액에 다양한 습윤제를 상이한 농도로 가하였다. 코팅 평가를 위해 모든 용액내 플루오레세인은 0.001 M로 존재하였다. 아세톤으로 클렌징된 티타늄 호일 한 조각을 용액에 디핑하고 1시간동안 실온에서 방치시켜 건조시켰다. 형광 현미경으로 평가하였다. 습윤제가 코팅의 균일성을 개선시킨다는 결과가 나타났다(표 3). 또한, 현미경을 통해 무정형의 멜레지토스 매트릭스가 형광 입자를 둘러싸고 있음이 나타났다. 재수화시킨 후 이들 입자를 용이하게 제거하였다.
표 3 : 20 wt% 멜레지토스, 2 wt% 형광 비드 현탁액의 코팅 균일성에 대한 습윤제의 효능
첨가제 농도(%) 코팅의 균일성
없음 - 불충분
SDS 0.1 우수
SDS 0.01 우수
SDS 0.001 불충분
트윈 80 1 우수
트윈 80 0.1 우수
트윈 80 0.01 불충분
HEC 0.1 우수
HEC 0.01 불충분
실시예 5
점도 효과
습윤성이 불충분한 펜토산 폴리설페이트 (PPS)를 약물 모델로서 사용하였다. 45 wt% PPS 용액을 물에서 제조하였다. 제제의 점도를 평가하고 667s-1의 전단율로 53 센티포아즈임을 밝혀냈다. 접촉각은 90°였다. 접촉각은 기판 지지체 표면과 기판과 액상 드로플릿 접촉 지점의 접선 사이의 각으로서 정의될 수 있다. 코팅은 약 30% CD으로 상당히 균일성인 것으로 밝혀졌다. 이 실시예는 점도의 중요성을 강조한다. 본 실시예에서 용액의 점도를 증가시킴에 따라 균일성인 코팅을 얻게 되었다(비교: 습윤제를 포함하지 않는 제제를 포함하는 실시예 2의 표 1).
하기 표는 정성을 달리하고, 수크로오르의 농도를 달리하여 계면활성 약물을 사용하지 않고 습윤성이 불충분한 용액의 습윤성을 증진시킬 수 있음을 설명한다.
점도(센티포아즈) 수크로오스 농도(%w/w) 코팅의 질1
3 30 코팅되지 않음
7 40 코팅가능
19 50 균일한 코팅
61 60 균일한 코팅
100 65 코팅 가능
1"코팅되지 않음"은 제제가 미세돌출부상에 코팅되어 있지 않음을 나타낸다.
"코팅가능"은 미세돌출부상에 코팅이 존재함을 나타낸다.
"균일한 코팅"은 미세돌출부로부터 미세돌출부까지의 코팅 및 어레이로부터 어레이까지의 코팅이 균일함을 나타낸다.
비록 상기 실시예에서는 표면 사전처리 기술 및 약물 제제내 습윤제의 포함을 각각 별개로 논의하였지만 이들 두 방법은 논의된 바와 같이 각각 수행되거나 두개 모두를 단일 일례로 사용할 수 있다.
본 발명이 발명의 구체적인 실시예들과 관련하여 상세하게 설명된 반면에, 본 발명의 범위 및 정신으로부터 벗어남이 없이 다양한 변경과 변형이 이루어질 수 있음을 본 기술분야의 숙련된 자들에게는 명백할 것이다. 따라서, 상기 설명은 단지 설명하기 위함이며 제한하고자 하는 것이 아니라고 해석되어야 한다. 본 발명은 하기 청구 범위로서만 제한된다.

Claims (23)

  1. 하나 이상의 미세돌출부로 구성된 미세돌출부 어레이를 제공하고;
    화학적 프리-에칭, 플라즈마 처리, 열 처리, 알칼리성 세제에 의한 세정 및 습윤제에 의한 세정으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법으로 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 처리하고;
    활성인 약물을 포함하는 코팅 제제를 제공하고;
    코팅 제제를 하나 이상의 미세돌출부의 처리된 표면에 적용시키고;
    표면상의 코팅 제제를 건조시켜 코팅을 형성하는 단계를 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 코팅 제제가 약물학적 유효량의 약물을 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 처리 단계가 화학적 프리-에칭을 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 처리 단계가 플라즈마 처리를 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 처리 단계가 열 처리를 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 처리 단계가 하나 이상의 미세돌출부의 적어도 하나의 표면을 알칼리성 세제로 세정하는 것을 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 처리 단계가 하나 이상의 미세돌출부의 적어도 하나의 표면을 습윤제로 세정하는 것을 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 습윤제가 계면활성 약물을 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 계면활성 약물이 소듐 도데실 설페이트, 세틸 피리디늄 클로라이드, TMAC, 벤즈알코늄 클로라이드, 트윈, 소르비탄, 및 라우레트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 계면활성 약물을 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 습윤제가 임계 미셀농도 이상의 농도로 존재하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 습윤제가 HEC, HPC, HPMC, MC, HEMC, EHEC 및 Pluronics로 구성된 그룹으로부터 선택되는 습윤제를 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 습윤제가 단백질 및 펩티드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 습윤제를 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  13. 제 9항에 있어서, 트윈이 트윈 20 및 트윈 80으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 트윈을 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 코팅 제제가 약 3 센티포아즈 내지 약 200 센티포아즈의 점도를 갖고 약 100도 미만의 접촉각을 갖는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  15. 하나 이상의 미세돌출부로 구성된 미세돌출부 어레이를 제공하고;
    활성 약물 및 습윤제를 포함하는 코팅 제제를 제공하고;
    하나 이상의 미세돌출부 표면에 코팅 제제를 적용시키고;
    표면상의 코팅 제제를 건조시켜 코팅을 형성하는 단계를 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 코팅 제제가 약물학적 유효량의 약물을 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  17. 제 7항에 있어서, 습윤제가 계면활성 약물을 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 계면활성 약물이 소듐 도데실 설페이트, 세틸 피리디늄 클로라이드, TMAC, 벤즈알코늄 클로라이드, 트윈, 소르비탄, 및 라우레트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 계면활성 약물을 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  19. 제 15항에 있어서, 습윤제가 임계 미셀농도 이상의 농도로 존재하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  20. 제 15항에 있어서, 습윤제가 HEC, HPC, HPMC, MC, HEMC, EHEC 및 Pluronics로 구성된 그룹으로부터 선택되는 습윤제를 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  21. 제 15항에 있어서, 습윤제가 단백질 및 펩티드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 습윤제를 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  22. 제 18항에 있어서, 트윈이 트윈 20 및 트윈 80으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 트윈을 포함하는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
  23. 제 15항에 있어서, 코팅 제제가 약 3 센티포아즈 내지 약 200 센티포아즈의 점도를 갖고 약 100도 미만의 접촉각을 갖는, 미세돌출부 어레이의 하나 이상의 미세돌출부 표면을 코팅하는 방법.
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