JP5456234B2 - 非揮発性の対イオンを含有する被覆された微小突起のための製剤 - Google Patents
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Description
物送達系がより一般的である。受動的経皮系は、皮膚(ここで薬物が皮膚を通りかつ患者の身体組織若しくは血流中に拡散する)を接触するよう適合されている、高濃度の薬物を含有する薬物リザーバを有する。経皮薬物流動は、皮膚の状態、薬物分子の大きさおよび物理/化学特性、ならびに皮膚を横断する濃度勾配に依存する。多くの薬物に対する皮膚の低浸透性のため、経皮送達は制限された応用を有していた。この低浸透性は、主として角質層(脂質二重層により囲まれたケラチン線維で満たされた平坦な死んだ細胞(ケラチノサイト)よりなる最外皮膚層)に帰される。脂質二重層のこの高度に秩序正しい構造が、角質層に比較的不浸透性の特徴を付与する。
する。別の代替は微小突起それら自身上に有効成分を含有する被覆を提供することである。こうしたアプローチは、特許文献26、特許文献27、特許文献28および特許文献29(全部は引用することにより本明細書に組込まれる)に開示されている。
上の目的および下に挙げられかつ明らかになるであろうものによれば、本発明の生物学的有効成分を経皮送達するための機器および方法は、一般に、角質層を通って下にある表皮層若しくは表皮および真皮層中に貫通するよう適合されている最低1個の微小突起(若しくはそのアレイ)を包含する微小突起部材(若しくは系)を有する送達系を含んでなる。一態様において、該微小突起は、その中に最低1種の生物学的有効成分が配置されている生物適合性の被覆を包含する。
より高い最低1個のpKaおよびPatmで約50℃より低い融点若しくは約170℃より低い沸点を提示する。こうした酸の例は酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸などを包含する。
度を有する。
[発明の詳細な記述]
定義
別の方法で述べられない限り、本明細書で使用される以下の用語は以下の意味を有する。
薬および経路開存性調節剤を包含する。
コサミニル−N−アセチルムラミル−L−Ala−D−isoGlu−L−Ala−グリセロールジパルミテート;MTP−PEリポソーム:C59H108N6O19PNa−3H20(MTP);ムラメチド(Murametide):Nac−Mur−L−Ala−D−Gln−OCH3;プリューラン(Pleuran):b−グルカン;QS−21;S−28463:4−アミノ−a,a−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール;スクラボペプチド:VQGEESNDK・HCl(IL−1b 163−171ペプチド);およびトレオニル−MDP(Termurtideヤ):N−アセチルムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン、ならびにインターロイキン18、IL−2 IL−12、IL−15を包含する、アジュバントはまた、例えばCpGを含有するオリゴヌクレオチドのようなDNAオリゴヌクレオチドも包含する。加えて、IL−18、IL−2 IL−12、IL−15、IL−4、IL10、γインターフェロンのような免疫調節リンホカイン、およびNFκB調節シグナル伝達タンパク質をコードする核酸配列を使用し得る。
微小突起を蝕刻若しくは押抜きすること、および該シートの面から微小突起を折り畳むか若しくは曲げて図11に示されるもののような形状を形成することにより成形しうる。微小突起アレイはまた、Zuckら、米国特許第6,050,988号明細書に開示されるところの細片(1個若しくは複数)のそれぞれの縁に沿って微小突起を有する1個若しくはそれ以上の細片を成形することによるような他の既知の様式で成形してもよい。微小突起アレイは、水分を含まない薬理学的有効成分を保持する中空針を包含しうる。
り微小突起上の製剤を乾燥することにより得られる。製剤は通常水性製剤である。乾燥工程の間に、水を包含する全部の揮発性物質がほとんど除去される(最終の固体被覆はなお約10%までの水を含有する)。そのイオン化した形態とイオン化していない形態の間の平衡にある揮発性化合物が溶液中に存在する場合は、イオン化していない形態のみが、乾燥工程が起こる時点で製剤から消失し、そしてイオン化した形態は溶液中にとどまりかつ被覆に取り込まれる。
dried)し得るか、若しくは類似の技術を使用して被覆から水を除去し得る。
AH⇔A−+H+
Ka1がAHの平衡定数であれば、該平衡は:
Ka1=(A−)×(H+)/(AH)
として書くことができ、(A−)、(H+)および(AH)は溶液中に存在する種の濃度を表す。
B+H+⇔BH+
Ka2が平衡定数であれば、該平衡は:
Ka2=(B)×(H+)/(BH+)
として書くことができ、(B)、(H+)および(BH+)は溶液中に存在する種の濃度を表す。
AH+B⇔A−+BH+
に従って塩を形成する。
Ka1/Ka2=(A−)×(BH+)/(AH)×(B)
として書くことができる。
る。
めに示される。それらは本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでなく、しかし単にそれらの代表として具体的に説明されると解釈されるべきである。ポリペプチドおよび他の電解質中でのイオン性種の分布の一計算方法が考案された。平衡の計算のための等式は長年利用可能であった。それらは古典的な平衡の法則に基づく。それらを使用してポリペプチドのような高分子電解質の正味の電荷ならびにタンパク質のpIを成功裏に計算し得る。正味の電荷およびpIの計算はポリペプチドを特徴付けおよび精製するための強力なツールである。にもかかわらず、これらの計算は、特定の一pHの溶液中に存在する種についての直接の情報を生じない。例えば、疑われる低溶解性を伴う種が存在しているpH範囲はこれらの方法から予測されない。高分子電解質中の異なるイオン形態の間の平衡を推定するために多様な試みがなされた。これらの試みは、Edsall J.T.(Proteins as acids and bases,in proteins,amino acids and peptides as ions and dipolar ions、Cohn E.J.とEdsall J.T.編;Hafner Pub;ニューヨークおよびロンドン、1943、444−505)により要約されている。
実施例
方法
ポリペプチドについて、関与する酸−塩基基およびそれらのpKa値は、それぞれ:末端カルボキシル、pKa=3.05;アスパラギン酸のβ−カルボキシル、pKa=3.93;グルタミン酸のγ−カルボキシル、pKa=4.43;システインのチオール、pKa=8.38;チロシンのフェノール、pKa=10.36;ヒスチジンのイミダゾリウム、pKa=5.96;末端アンモニウム、pKa=8.1;リシンのε−アンモニウム、pKa=10.59;アルギニンのグアニジウム、pKa=12.48である。上のpKa値は文献から集められかつ実施例で使用された平均値である。pI値は、それらのpKa値から計算した分子の正味の電荷プロファイルから外挿した。
高分子電解質中の種の濃度の決定:
弱酸AHについて、平衡を書くことができる
Ka=(A−)×(H+)/(AH)
であり、(A−)、(H+)および(AH)は種のそれぞれの濃度である。
きる:
pH=pKa+log((A−)/(AH))
(A−)+(H+)=1と想定して、この等式は:
中性のモル分画=1/(1+10pH−pKa)=P
を生じ、これはまた、酸の中性となる確率としても定義し得る。同様に:
イオン化した負に荷電したモル分画=1−1/(1+10pH−pKa)=1−P
正味の電荷=1/(1+10pH−pKa)−1
弱塩基Bについて、平衡を書くことができる:
Ka=(B)×(H+)/(BH+)
である。
pH=pKa−log(BH+/B)、
中性のモル分画=1/(1+10pKa−pH)=Q
イオン化した正に荷電したモル分画=1−1/(1+10pKa−pH)=1−Q
正味の電荷=1−1/(1+10pKa−pH)
該種は、溶液中の化合物の酸性官能基および塩基性官能基の電荷の全部の可能な組合せと定義する。例えば、化合物が酸性官能基のみを提示する場合、該種は0−、1−、2−などのような値をとる。同様に、化合物が塩基性官能基のみを提示する場合、該種は0+、1+、2+などのような値をとる。化合物が酸性および塩基性双方の官能基を有する場合には、該種は0−0+、0−1+、1−0+、1−1+などの値をとる。正味の荷電した種は、同一の正味の電荷を提示する全部の種の総和と定義する。それらは:...−2、−1、0、+1、+2...という値をとる。
0−:P1
1−:1−P1
である。
0−0+:P1×Q1
0−1+:P1×(1−Q1)
1−0+:(1−P1)×Q1
1−1+:(1−P1)×(1−P1)
である。
0−0+:P1×Q1×Q2
0−1+:(P1×Q1×(1−Q2))+(P1×(1−Q1)×Q2)
0−2+:P1×(1−Q1)×(1−Q2)
1−0+:(1−P1)×Q1×Q2
1−1+:((1−P1)×Q1×(1−Q2))+((1−P1)×(1−Q1)×Q2)
1−2+:(1−P1)××(1−Q1)×(1−Q2)
など
である。
−1:(1−P1)×Q1×Q2
0:(P1×Q1×Q2)+((1−P1)×Q1×(1−Q2))+((1−P1)×(1−Q1)×Q2)
+1:(P1×Q1×(1−Q2))+(P1×(1−Q1)×Q2)+(1−P1)××(1−Q1)×(1−Q2)
+2:P1×(1−Q1)×(1−Q2)
高分子電解質の種および価数の計算アルゴリズム:
上の等式に基づき、高分子電解質中に存在する電荷、正味の電荷、種および価数を計算するのに使用されるアルゴリズムが得られた。以下で、ベクトル若しくはマトリックスを示す太字および上付き文字、ならびに下付き文字はベクトル若しくはマトリックスの要素を表す。
PKAa=(pKaa1、pKaa2、...、pKaaN)T
PKAb=(pKab1、pKab2、...、pKabM)T
P=(p1、p2、...、pN)T
Q=(q1、q2、...、qM)T
pi=1/(1+10pH−pKaai) (1)
qj=1/(1+10pKabj−pH) (2)
式中、PおよびQはそれぞれ酸性成分および塩基性官能基について中性のモル分画である。それらはまた、酸若しくは塩基いずれかについての中性である確率としても理解し得
る。CHARGEaが酸の電荷の1ベクトルを単位とするNを示す一方、CHARGEbが塩基の1ベクトルを単位とするMであるとしよう:
CHARGEa=(chargea1、chargea2、...、chargeaN)T
CHARGEb=(chargeb1、chargeb2、...、chargebM)T
chargeai=1/(1+10pH−pKai)−1 (3)
chargebj=1/(1+10pKabj−pH) (4)
(6)
Prob(α=1−、1種の酸)=1−p1
(7)
Prob(α=2−、1種の酸)=...=
=Prob(α=N−、1種の酸)=0
(8)
を有する。
Prob(α=0−、i+1種の酸)
=Prob(α=0−、i種の酸|(i+1番目の酸=0)Prob(i+1番目の酸=0)
Prob(α=j−、i+1種の酸)
=Prob(α=j−、i種の酸|(i+1)番目の酸=0)Prob(i+1番目の酸=0)
+Prob(α=(j−1)−、i種の酸|(i+1)番目の酸=1)Prob(i+1番目の酸=1)
である。
Prob(α=0−、i+1種の酸)
=Prob(α=0−、i種の酸)Prob(i+1番目の酸=0)
(9)
Prob(α=j−、i+1種の酸)
=Prob(α=j−、i種の酸)Prob(i+1番目の酸=0)
+Prob(α=(j−1)−、i種の酸)Prob(i+1番目の酸=1)
(10)
等式(9)および(10)は確率を計算するための容易な方法をわれわれに与える。それらを実行するため、RがN種のマトリックスを単位とするN+1であるとしよう:
r[j,i]=Prob(α=(j−1)−、i種の酸)
われわれは、(6)、(7)、(8)、(9)および(10)を:
r[1,1]=P1 (11)
r[2,1]=1−P1 (12)
r[3,1]=...=r[N+1,1]=0 (13)
r[1,i+1]=r[1,i]pi+1 (14)
r[j+1,i+1]=r[j+1,i]pi+1+r[j,i](1−pi+1)
(15)
i=1...(N−1)、j=1、...、N
として書き直すことができる。
C=A×BT (16)
c[i,j]=Prob(α=(i−1)−(j−1)+) (17)
i=1、2、...、N+1
j=1、2、...、M+1
であり、式中、CはM+1個のマトリックスを単位とするN+1である。最後に、正味の荷電した種(β)を、Cに基づき構築し得る:
上に基づき、選択した化合物の荷電した若しくは中性の種の分布を計算し得、それを以下の実施例に具体的に説明する。
下方に移動し始める。同時に、イオン化したアセテートを表す破線が0.00の腺から上方に移動し始める。約pH 4.7で、等しい数の荷電したおよび荷電していない部分が存在する。約7以上のpHで、もはやいかなる荷電していない酢酸も存在せず、そして、本質的に全部の種が荷電した酢酸イオンである。
Claims (31)
- 生物学的有効成分、非揮発性の対イオンおよび揮発性の弱酸の製剤を含んでなる、角質層を貫通する微小突起を有する経皮送達機器を被覆するための組成物であって、
前記製剤があるpHを有し、
前記生物学的有効成分が、前記製剤のpHで正の電荷を有し、最低1個の弱酸性および/もしくは1個の弱塩基性の官能基を含有し、かつpH4ないしpH10のpH範囲で中性の種として存在するものであり、
前記揮発性の弱酸が2より高い最低1個のpKaおよび大気圧で50℃より低い融点もしくは170℃より低い沸点を提示し、
前記非揮発性の対イオンが2より低い最低1個のpKaを提示する強酸であり、
前記製剤は、1個もしくはそれ以上の微小突起上に被覆されかつ乾燥された場合に、被覆からの対イオンの喪失を低下させ、該被覆のpHを安定化しかつ皮膚中への挿入に際して該被覆の体液に対する溶解性を高める被覆を形成する、組成物。 - 前記生物学的有効成分が、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、成長ホルモン放出因子(GHRF)、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、TRN、NT−36(化学名:N−[[(s)−4−オキソ−2−アゼチジニル]カルボニル]−L−ヒスチジル−L−プロリンアミド)、リプレシン、下垂体ホルモン、HGH、HMG、酢酸デスモプレシン、卵胞ルテオイド、aANF、成長因子、成長因子放出因子(GFRF)、bMSH、GH、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール、グルカゴン、HCG、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−10(IL−10)、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRHアナログ、ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン、メノトロピン、ウロフォリトロピン(FSH)およびLH、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ[Val4,D−Arg8]アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン(ACTH)、ACTHアナログ、ACTH(1−24)、ANP、ANP消失阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、CSI、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、エンケファリン、FABフラグメント、IgEペプチド抑制物質、IGF−1、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン(PTH)、PTHアナログ、PTH(1−34)、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインC、プロテインS、レニン阻害薬、チモシンα−1、血栓溶解薬、TNF、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−1アンチトリプシンならびにTGF−βよりなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的有効成分が、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原であって、これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌(Bordetella pertussis)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ジフテリア菌(Corynebacterium diptheriae)、サイトメガロウイルス、A群連鎖球菌、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、レジオネラ ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、風疹ウイルス、肺炎双球菌(Streptococcus pneumoniae)、帯状疱疹(Varicella zoster)ウイルスならびにコレラ菌(Vibrio cholerae)を包含する抗原よりなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記強酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸よりなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記製剤があるpHを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のpHで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、前記生物学的有効成分の前記正の電荷を中和する、請求項1に記載の組成物。
- pHを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン(遊離酸若しくは塩として)が生物学的有効成分にさらに添加される、請求項5に記載の組成物。
- 前記生物学的有効成分が、4と10との間のpHで、最低1対100の、荷電していない種と荷電した種との間のモル比を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記非揮発性の対イオンが、前記生物学的有効成分の、荷電していない種と荷電した種との間の前記モル比を、1対100未満に低下させる、請求項1に記載の組成物。
- 角質層を貫通するよう構成されている最低1個の微小突起を有する経皮送達機器をさらに含んでなり、前記製剤が前記微小突起上に被覆されかつ乾燥されている、請求項1に記載の組成物。
- 生物学的有効成分、非揮発性の対イオンおよび揮発性の弱酸を含んでなる製剤で被覆された最低1個の角質層を貫通する微小突起を含んでなる、生物学的有効成分を経皮送達するための機器であって、
前記製剤があるpHを有し、
前記生物学的有効成分が、前記製剤のpHで正の電荷を有し、最低1個の弱酸性および/もしくは1個の弱塩基性の官能基を含有し、かつpH4ないしpH10のpH範囲で中性の種として存在するものであり、
前記揮発性の弱酸が2より高い最低1個のpKaおよび大気圧で50℃より低い融点もしくは170℃より低い沸点を提示し、
前記非揮発性の対イオンが2より低い最低1個のpKaを提示する強酸であり、
前記製剤は、1個もしくはそれ以上の微小突起上に被覆されかつ乾燥された場合に、被覆からの対イオンの喪失を低下させ、該被覆のpHを安定化しかつ皮膚中への挿入に際して該被覆の体液に対する溶解性を高める被覆を形成する、機器。 - 前記微小突起が、500マイクロメートル未満の深さまで角質層を貫通するよう適合されている、請求項10に記載の機器。
- 被覆の厚さが前記微小突起の厚さに等しいか若しくはそれ未満である、請求項10に記載の機器。
- 生物学的有効成分、非揮発性の対イオン、揮発性の弱酸および製剤補助物質の製剤を含んでなる、角質層を貫通する微小突起を有する経皮送達機器を被覆するための組成物であって、
前記製剤があるpHを有し、
前記生物学的有効成分が、前記製剤のpHで正の電荷を有し、最低1個の弱酸性および/もしくは1個の弱塩基性の官能基を含有し、かつpH4ないしpH10のpH範囲で中性の種として存在するものであり、
前記揮発性の弱酸が2より高い最低1個のpKaおよび大気圧で50℃より低い融点もしくは170℃より低い沸点を提示し、
前記非揮発性の対イオンが2より低い最低1個のpKaを提示する強酸であり、
前記製剤は、1個もしくはそれ以上の微小突起上に被覆されかつ乾燥された場合に、被覆からの対イオンの喪失を低下させ、該被覆のpHを安定化しかつ皮膚中への挿入に際して該被覆の体液に対する溶解性を高める被覆を形成する、組成物。 - 前記製剤補助物質が抗酸化剤を含んでなる、請求項13に記載の組成物。
- 前記製剤補助物質が界面活性剤を含んでなる、請求項13に記載の組成物。
- 前記製剤補助物質が両親媒性ポリマーを含んでなる、請求項13に記載の組成物。
- 前記製剤補助物質が親水性ポリマーを含んでなる、請求項13に記載の組成物。
- 前記製剤補助物質が生物適合性の担体を含んでなる、請求項13に記載の組成物。
- 前記製剤補助物質が安定剤を含んでなる、請求項13に記載の組成物。
- 前記製剤補助物質が血管収縮薬を含んでなる、請求項13に記載の組成物。
- 前記製剤補助物質が経路開存性調節剤を含んでなる、請求項13に記載の組成物。
- 前記製剤補助物質が可溶化剤/複合体形成剤を含んでなる、請求項13に記載の組成物。
- 前記製剤補助物質が非水性溶媒を含んでなる、請求項13に記載の組成物。
- 前記製剤が500センチポアズ未満かつ3センチポアズ以上の粘度を有する、請求項13に記載の組成物。
- 複数の角質層を貫通する微小突起を含んでなる経皮送達機器への生物学的有効成分の被覆の塗布方法であって、
生物学的有効成分の製剤を提供する段階;
非揮発性の対イオンおよび揮発性の弱酸を添加することにより前記製剤のpHを安定化する段階;および
前記製剤を前記微小突起に塗布する段階
を含んでなり、
前記製剤があるpHを有し、
前記生物学的有効成分が、前記製剤のpHで正の電荷を有し、最低1個の弱酸性および/もしくは1個の弱塩基性の官能基を含有し、かつpH4ないしpH10のpH範囲で中性の種として存在するものであり、
前記揮発性の弱酸が2より高い最低1個のpKaおよび大気圧で50℃より低い融点もしくは170℃より低い沸点を提示し、
前記非揮発性の対イオンが2より低い最低1個のpKaを提示する強酸である、経皮送達機器への生物学的有効成分の被覆の塗布方法。 - 前記製剤のpHを安定化する段階が、前記生物学的有効成分上の電荷を中和するのに十分な非揮発性の対イオンを添加することを含んでなる、請求項25に記載の方法。
- pHを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン(遊離酸若しくは塩として)が生物学的有効成分に添加される、請求項26に記載の方法。
- 前記非揮発性の対イオンを添加する前に前記製剤の正味の電荷を決定する段階をさらに含んでなり、かつ、前記製剤を安定化する段階が、前記決定された電荷を中和するのに十分な非揮発性の対イオンを添加することを含んでなる、請求項25に記載の方法。
- pHを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン(遊離酸若しくは塩として)を生物学的有効成分に添加する段階をさらに含んでなる、請求項28に記載の方法。
- 正味の電荷を決定する段階が、前記生物学的有効成分のpKaに基づくイオン種の分布を評価することを含んでなる、請求項28に記載の方法。
- 正味の電荷を決定する段階が、再帰アルゴリズムを使用することを包含する、請求項30に記載の方法。
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