KR20070050074A - 감염 가능성이 낮은 마이크로프로젝션 장치 및 시스템 - Google Patents

감염 가능성이 낮은 마이크로프로젝션 장치 및 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 각질층을 통해 하부 표피층, 또는 표피 및 진피층으로 피어싱하기에 적합한 다수의 마이크로프로젝션 (또는 그의 어레이)을 포함하는 마이크로프로젝션 부재 (또는 시스템)를 갖는 전달 시스템을 포함하는 감염 가능성이 낮은 경피 약물 전달 장치 및 시스템을 제공한다. 일실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 그 내부에 배치된 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 생체 적합성 코팅을 포함한다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 하이드로겔 제제를 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 적어도 하나의 항균제를 갖는 하이드로겔 제제 및 적어도 하나의 생물학적 활성제를 갖는 고체 필름을 포함한다.

Description

감염 가능성이 낮은 마이크로프로젝션 장치 및 시스템 {Microprojection apparatus and system with low infection potential}
본 발명은 일반적으로 경피 약물 전달 장치 및 시스템에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 감염 가능성이 낮은 경피 약물 전달 장치 및 시스템에 관한 것이다.
활성제 (또는 약물)는 가장 통상적으로 경구 투여되거나 또는 주사에 의해 투여된다. 불행하게도, 많은 활성제는 경구 투여될 경우 흡수되지 않거나 또는 혈류에 도달하기 전에 악영향을 받게 되므로, 원하는 활성을 지니지 못하게 되어, 완전히 무효로 되거나 급격히 효능이 감소된다. 한편, 상기 활성제를 투여하는 동안 해당 활성제의 어떠한 변성도 없는 것을 확보하면서 혈류에 해당 활성제를 직접 주사하는 것은, 난해한 동시에 불편하고 또한 불쾌감을 주는 방법인 바, 때때로 환자의 약제 복용 순응도가 나빠지게 된다.
그러므로, 원칙적으로는 경피 전달은 해당 경피 전달이 아니라면 피하 주사 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 필요가 있는 활성제를 투여하는 방법에 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 단어 "경피"란, 수술용 칼에 의한 절개나 피하 주사 바늘에 의한 피부의 피어싱 (piercing)과 같이 피부의 실질적인 절개나 침투 없이 국소 조직이나 전신 순환계통에 피부를 통해 활성제 (예를 들면, 약물 등의 치료제 또는 백신 등의 면역학적 활성제)를 전달하는 것을 의미하는 총칭이다. 경피적 약물 전달은 수동적 확산을 통한 피내, 피부내 및 표피내 전달 뿐만 아니라, 전기 (예를 들면, 이온 도입 (iontophoresis)) 및 초음파 (예를 들면, 음파 영동) 등의 외부 에너지원에 의거한 전달도 포함한다.
보다 통상적인 수동적 경피 약물 전달 시스템은 전형적으로 고농도의 활성제를 수용하는 저장소를 포함한다. 이 저장소는 피부와 접촉하여, 해당 활성제를 피부를 통해 환자의 체내 조직 혹은 혈류 속으로 확산시킬 수 있는데 적합하다.
당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 경피 약물 유동량 (flux)은 피부 상태, 약물 분자의 크기 및 물리적/화학적 특성, 및 피부를 통한 농도 경사에 의존한다. 많은 약물에 대한 피부의 저 침투성으로 인해, 경피 전달은 적용이 제한되어 있었다. 이러한 저 침투성은 주로 각질층, 최외 피부층 (도 1 참조)에 기인한다. 각질층은 일반적으로 지질 이중층으로 둘러싸인 케라틴 섬유 (즉, 케라티노사이트)로 채워진 편평한 사세포로 구성된다. 이러한 고도로 규칙적인 구조의 지질 이중층은 비교적 불침투성 특징을 각질층에 부여한다.
수동적 경피 확산제의 유동량을 증대시키는 통상적인 방법 중의 하나는 약제, 즉, 피부 투과 촉진제로 피부를 전처리하거나, 해당 약제에 의해 공전달하는 것을 포함한다. 피부 투과 촉진제는 해당 약제가 전달되는 체표면에 가해질 경우, 해당 약제의 유동량을 증대시킨다. 그러나, 경피 단백질 유동량의 증대에 있어서의 이들 방법의 효능은 그들의 크기로 인해 적어도 보다 대형의 단백질에 대해서는 제한이 있었다.
경피적으로 전달되는 약제의 양을 향상시키기 위해, 최외 피부층을 기계적으로 통과하거나 붕괴시켜 피부에 미세 경로를 형성시키도록 많은 기술 및 장치가 또한 개발되어 왔다. 실례로는 미국 특허 제3,964,482호에 개시된 약물 전달 장치를 들 수 있다.
경피 약물 전달을 증대시키기 위해 미소한 피부 피어싱 엘리먼트 (즉, 마이크로프로젝션)를 사용하는 기타 시스템 및 장치는 미국 특허 제5,879,326호 공보, 미국 특허 제3,814,097호 공보, 미국 특허 제5,250,023호 공보, 미국 특허 제3,964,482호 공보, 재발행 특허 제25,637호, PCT 공개공보인 WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 및 WO 98/29365에 개시되어 있고, 이들 모두는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
상술한 시스템 및 장치는 전형적으로 약제를 보유하는 저장소 및 이 저장소로부터 각질층을 통해 약제를 전달하는 장치 자체의 중공 타인 (hollow tine) 등의 전달 시스템도 포함한다. 그러한 장치의 일례가 WO 93/17754에 기재되어 있으며, 이 공보에 기재된 장치는 액제 저장소를 갖고 있다.
본 명세서에 참조로 전체로서 포함되어 있는 미국 특허 출원 제10/045,842호에 개시된 바와 같이, 물리적 저장소에 수용시키는 대신에 마이크로프로젝션 상에 코팅되는 전달 대상 활성제를 갖는 것도 가능하다. 이것은 별도의 물리적인 저장소의 필요성을 제거하여 저장소용으로 특별히 약제 또는 조성물을 개발시키는 일을 제거한다. 실례로는 미국 특허 출원 제08/988,292호, 제09/950,436호, 제09/976,762호, 제09/976,978호, 제10/045,842호, 제10/127,108호, 제10/327,330호, 제10/674,626호 및 제10/608,304호에 개시된 매크로플럭스 (Macroflux)® 장치 및 시스템을 들 수 있다.
상기 개시된 시스템 및 장치는 피부의 최외층 (예를 들면, 각질층)을 피어싱하기 위해 각종 형태와 크기의 피어싱 엘리먼트들을 사용한다. 이들 참조문헌에 개시된 피어싱 엘리먼트는 일반적으로 패드나 시트 등과 같은 얇고 편평한 부재로부터 수직으로 뻗어 있다. 이들 장치의 일부에 있어서의 피어싱 엘리먼트들은 매우 작고, 이들은 약 25 내지 400 마이크론에 불과한 마이크로프로젝션 길이와 약 5 내지 50 마이크론에 불과한 마이크로프로젝션 두께를 갖는다. 이에 대응해서 이들 미소한 피어싱/절개 엘리먼트는 이들을 통한 경피 약물 전달의 증대를 위해 최외 피부층 (즉, 각질층) 내에 작은 마이크로슬릿 (microslit)/마이크로컷 (microcut)을 형성시킨다.
당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 각질층은 거주 미생물상으로부터의 가능한 국부 감염에 대한 천연 배리어를 구성한다. 그리하여, 각질층의 파손은 잠재적으로 국부적 피부 감염을 가능하게 한다.
또한 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 감염 위험성은 숙주 체내로 도입되는 미생물의 수 및 성질, 숙주의 면역반응, 폐색 시간 및 폐색 매질의 조성에 의존한다.
감염 위험성은 마이크로프로젝션의 피부로의 투과 깊이 및 피부를 투과하는 마이크로프로젝션의 수에 따라 증가할 것으로 보여진다.
또한, 감염 위험성은 특히 제제가 수화제 함유 저장소를 사용하는 것과 마찬가지로, 미생물 증식을 지지할 수 있는 경우에는, 증가된 착용 시간에 따라 증가할 것으로 보여진다.
상술한 마이크로프로젝션 장치, 특히 매크로플럭스® 장치의 사용을 통한 감염 위험성이 각종 인자 (예를 들면, 짧은 체류 시간, 코팅된 매크로플럭스® 시스템은 세균 증식을 지지하지 않는다)에 의해 최소한으로 되더라도, 감염 가능성이 낮은 마이크로프로젝션 장치 및 시스템을 제공하는 것이 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 피검자에로의 생물학적 활성제의 피내 전달을 제공하는 감염 가능성이 낮은 경피 약물 전달 장치 및 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 제조시의 미생물 증식을 저지하는 경피 약물 전달 장치 및 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 보존시의 미생물 증식을 저지하는 경피 약물 전달 장치 및 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 장치를 피검자의 피부에 사용한 후에 미생물 증식을 실질적으로 감소시키거나 제거시키는 경피 약물 전달 장치 및 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 환자에게 적어도 하나의 피내 전달용 항균제를 혼입하는 생물학적 활성제를 제공하는 것이다.
상기 목적 및 하기에 기재되어 명백해지는 목적에 따르면, 본 발명에 의한 감염 가능성이 낮은 경피 약물 전달 장치 및 시스템은 각질층을 통해 그 밑에 있는 표피층, 또는 표피 및 진피층으로 피어싱하기에 적합한 다수의 마이크로프로젝션 (또는 이의 어레이)을 포함하는 마이크로프로젝션 부재 (또는 시스템)를 포함한다. 일실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 그 내부에 배치된 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 생체 적합성 코팅을 포함한다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 하이드로겔 제제를 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 적어도 하나의 항균제를 갖는 하이드로겔 제제 및 적어도 하나의 생물학적 활성제를 갖는 고체 필름을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 마이크로프로젝션 밀도가 적어도 약 10 마이크로프로젝션/㎠, 더욱 바람직하게는 적어도 약 200 내지 2000 마이크로프로젝션/㎠의 범위이다.
일실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 스텐레스 강, 티탄, 니켈 티탄 합금, 또는 폴리머 재료 등의 유사한 생체 적합성 재료로 구성된다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 폴리머 등의 비전도성 재료로 구성된다. 또는, 마이크로프로젝션 부재는 파릴렌 (Parylene)® 등의 비전도성 재료, 또는 테플론®, 실리콘 또는 기타 저 에너지 재료 등의 소수성 재료로 코팅될 수 있다.
바람직하게는, 항균제는 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 7-에틸비사이클로옥사졸리딘, 염화벤잘코늄, 염화베제토늄, 벤조산, 벤질알콜, 붕산, 브로노폴, 염화세틸피리디늄, 디글루콘산클로르헥시딘, 클로로아세트아미드, 클로로부탄올, 클로로메틸이소티아졸리논 및 메틸이소티아졸린, 디메톡산, 디메틸옥사졸리딘, 디메틸히드록시메틸피라졸, 클로록실레놀, 데히드로아세트산, 디아졸리디닐우레아, 디클로로벤질알콜, DMDM 히단토인, 에틸알콜, 포름알데히드, 글루타르알데히드, 헥사클로로펜, 헥세티딘, 헥사메틸렌트라민, 이미다졸리디닐우레아, 요오도프로피닐부틸카바메이트, 이소티아졸리논, 메텐암모늄클로라이드 (methenammonium chloride), 메틸디브로모글루타로니트릴, MDM 히단토인, 오르토페닐페놀, p-클로로-m-크레졸, 파라벤 (부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤), 페네틸알콜, 페녹시에탄올, 피록탄올라민, 폴리아미노프로필비구아니드, 폴리메톡시비사이클릭옥사졸리딘, 폴리옥시메틸렌, 폴리쿼터늄-42, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 프로피온산, 쿼터늄-15, 살리실산, 이황화셀렌, 붕산나트륨, 요오드산나트륨, 소듐 히드록시메틸글리시네이트, 프로피온산나트륨, 소듐 피리티온, 소르브산, 티메로살, 트리클로산, 트리클로카르반, 운데실렌산, 아연 페노설포네이트, 및 아연 피리티온으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 생물학적 활성제는 저분자량 화합물, 폴리펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 핵산 및 다당류로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 생물학적 활성제는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (leutinizing hormone releasing hormone; LHRH), LHRH 유사체 (고세렐린 (goserelin), 류프롤라이드 (leuprolide), 부세렐린, 트립토렐린, 고나도렐린, 나파렐린, 및 메노트로핀스 (유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH) 등), 바소프레신, 데스모프레신, 코르티코트로핀 (ACTH), ACTH (1-24) 등의 ACTH 유사체, 칼시토닌, 바소프레신, 데아미노 [Val4, D-Arg8] 아르기닌 바소프레신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 에리트로포이에틴 (EPO), 과립구-대식세포 집락 자극인자 (granulocyte macrophage colony stimulating factor; GM-CSF), 과립구 집락 자극인자 (granulocyte colony stimulating factor; G-CSF), 인터루킨-10 (IL-10), 글루카곤, 성장호르몬 방출인자 (GHRF), 인슐린, 인슐리노트로핀, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 엔도르핀, TRN, NT-36 (화학명: N[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아마이드), 리프레신, aANF, bMSH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판 유래 성장인자 방출인자, 카이모파파인, 콜레시스토키닌, 만성 생식샘 자극호르몬, 에포프로스테놀 (epoprostenol; 혈소판 응집 억제제), 글루카곤, 히룰로그 (hirulog), 인터페론, 인터루킨, 메노트로핀 (유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH), 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화 인자, 유로키나제, VEGF, BNP, ANP, ANP 제거 억제제 (clearance inhibitor), 안지오텐신 II 길항제, 항이뇨 호르몬 작용제, 브라디키닌 길항제, 세레다제 (ceredase), CSI's, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP), 엔케팔린, FAB 분절, IgE 펩티드 억제인자, IGF-1, 신경친화인자, 집락 자극인자, 부갑상샘 호르몬 및 작용제, 부갑상샘 호르몬 (PTH), 부갑상샘 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게타이드, 단백질 C, 단백질 S, 레닌 억제제, 티모신 알파-1, 혈전용해제, TNF, 바소프레신 길항제 유사체, 알파-1 항트립신 (재조합체), TGF-β, 폰다파리눅스, 아르데파린, 달테파린, 데피브로타이드, 에녹사파린, 히루딘, 나드로파린, 레비파린, 틴자파린, 펜토산 폴리설페이트, 포르미비르센 (formivirsen) 등의 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 유도체, 알렌드론산, 클로드론산, 에티드론산, 이반드론산, 인카드론산, 파미드론산, 리세드론산, 틸루드론산, 졸레드론산, 아르가트로반, RWJ 445167, RWJ-671818, 펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐 등의 진통제, 및 이들의 유사체 및 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 생물학적 활성제는 백신을 포함한다. 백신은 바이러스류, 세균, 단백질계 백신, 다당류계 백신 및 핵산계 백신을 포함한다.
적절한 항원 제제로는 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고뉴클레오티드 및 지질 단백질의 형태의 항원을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 이들 서브유닛 백신은 백일해 균 (Bordetella pertussis)(재조합 PT 액신스-무세포), 파상풍균 (Clostridium tetani)(정제, 재조합체), 디프테리아균 (Corynebacterium diphteriae)(정제, 재조합체), 거대세포 바이러스 (당단백질 서브유닛), A군 연쇄상구균 (Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 다당류, 독성 서브유닛 캐리어 (carrier)에 연결된 M 단백질/펩티드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스 (재조합 Pre S1, Pre-S2, S, 재조합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스 (재조합체-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스 (캡시드 단백질, TA-GN 재조합 단백질 L2 및 E7 [HPV-6으로부터], HPV-11로부터의 MEDI-501 재조합 VLP L1, 4가 재조합 BLP L1 [HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7 [HPV-16으로부터]), 레기오엘라 프네우모필라 (Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질 (purified bacterial surface protein), 수막염균 (Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩티드), 풍진 바이러스 (Rubella virus)(합성 펩티드), 폐렴연쇄구균 (Streptococcus pneumoniae)(수마구균 BOMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트 [1, 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트 [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트 [1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F]), 매독균 (Treponema pallidum)(표면 지질단백질), 수두 대상포진 바이러스 (Varicella zoster virus)(서브 유닛, 당단백질), 콜레라균 (Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 지질다당류)을 포함한다.
전체 바이러스 또는 세균은 거대세포 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스 및 수두 대상포진 바이러스 등의 약화 또는 사멸 바이러스; 보르데텔라 백일해 (Bordetella pertussis), 파상풍균 (Clostridium tetani), 디프테리아균 (Corynebacterium diphtheriae), A군 연쇄상구균, 폐렴 레지오넬라 (Legionella pneumophilla), 수막염균 (Neisseria meningitides), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 폐렴 연쇄구균 (Streptococcus pneumoniae), 매독균 (Treponema pallidum), 및 콜레라균 (Vibrio cholerae) 등의 약화 또는 사멸 세균, 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
항원 제제를 함유하는 추가의 시판 중인 백신은 플루 백신 (flu vaccines), 라임 질환 백신 (Lyme disease vaccine), 광견병 백신 (rabies vaccine), 풍진 백신, 볼거리 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신 및 디프테리아 백신을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
핵산을 포함하는 백신은 예를 들면 수퍼코일 플라스미드 DNA 등의 단일쇄 핵산 및 이중쇄 핵산; 선상 플라스미드 DNA; 코스미드; 세균성 인공 염색체 (BAC); 효모 인공 염색체 (YAC); 포유동물 인공 염색체; 및 예를 들면 mRNA 등의 RNA 분자를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 핵산의 크기는 수천 킬로베이스 (kilobase)까지 일 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 핵산은 단백질 제제와 결합할 수 있거나, 예를 들면, 포스포로티오에이트 부분 등의 화학적 변성부분을 하나 이상 포함할 수 있다. 핵산의 부호화 서열은 면역 반응이 요구되는 항원 서열을 포함한다. 또한, DNA의 경우, 프로모터 및 폴리아데닐화 서열도 백신 구조에 편입된다. 부호화될 수 있는 항원은 암 항원뿐만 아니라 감염성 질환, 병원체의 모든 항원 성분을 포함한다. 그리하여, 핵산은 예를 들면 감염성 질환, 암, 알레르기, 자가면역질환 및 염증성 질환의 분야에 있어서의 용도를 발견한다.
백신 항원과 함께 백신을 구성할 수 있는 적절한 면역반응 촉진용 보조제는 인산알루미늄 겔; 수산화알루미늄; 알갈글루칸: β-글루칸; 콜레라 독성 B 서브유닛; CRL1005: x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록 폴리머; 감마 이눌린: 선상 (비분기) β-D(2->1)폴리프럭토푸라녹실-α-D-글루코스; 게르부 보조제: N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민 (GMDP), 디메틸디옥타데실암모늄클로라이드 (DDA), L-프롤린아연염 착물 (Zn-Pro-8); 이미퀴모드 (1-(2-메틸프로필)-1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; ImmTherTM: N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-이소Glu-L-Ala-글리세롤디팔미테이트; MTP-PE 리포솜: C59H108N6O19PNa-3H2O (MTP); 무라메타이드: Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; 플레우란: β-글루칸; QS-21; S-28463: 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올; 살보 펩티드: VQGEESNDK·HCl (IL-1β 163-171 펩티드); 및 트레오닐-MDP (TermurtideTM): N-아세틸무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민, 및 인터루킨 18, IL-2, IL-12, IL-15를 포함한다. 보조제는 예를 들면 CpG 함유 올리고뉴클레오티드 등의 DNA 올리고뉴클레오티드도 포함한다. 또한, IL-18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질 등의 면역 조절 림포킨류를 부호화하는 핵산 서열이 이용될 수 있다.
마이크로프로젝션 부재에 도포되어 고형 생체 적합성 코팅을 형성하는 코팅 제제는 수성 및 비수성 제제를 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 생체 적합성 담체 내에 용해되거나 상기 담체 내에 현탁될 수 있는 적어도 하나의 항균제 및 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 항균제는 코팅 제제의 약 0.005 내지 5.0 중량%의 범위로 포함된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 에탄올이 방부제로서 사용되는 경우에는, 항균제는 고형 제제의 약 20 중량% 이하의 범위로 포함된다.
바람직하게는, 생물학적 활성제는 코팅 제제의 약 0.1 내지 30 중량%의 범위로 포함된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 적어도 1종의 완충액을 포함한다. 적절한 완충액의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 말레산, 인산, 트리카르발릴산, 말론산, 아디프산, 시트라콘산, 글루타라트산 (glutaratic acid), 이타콘산, 메사콘산, 시트라말산, 디메틸올프로피온산, 티글리산 (tiglic acid), 글리세르산, 메타크릴산, 이소크로톤산, β-히드록시부티르산, 크로톤산, 안젤산 (angelic acid), 히드라크릴산, 아스파르트산, 글루탐산, 글리신 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 양성 이온성, 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있는 적어도 1종의 계면활성제를 포함한다. 이러한 계면활성제의 예로는 라우로암포아세트산나트륨, 도데실황산나트륨 (SDS), 염화세틸피리디늄 (CPC), 도데실트리메틸암모늄클로라이드 (TMAC), 염화벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트류, 소르비탄라우레이트 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우레스-4의 알콕시화 알콜류를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 계면활성제의 농도는 코팅 제제의 약 0.001 내지 2.0 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 양친매성을 지닌 적어도 1종의 폴리머 재료 또는 폴리머를 포함하며, 그 예로는 플루로닉 뿐만 아니라, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 또는 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC) 등의 셀룰로스 유도체를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅 제제 중의 양친매성을 나타내는 폴리머의 농도는 바람직하게는 상기 코팅 제제의 약 0.01 내지 20 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.03 내지 10 중량%의 범위이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 하기 그룹, 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 친수성 폴리머 및 유사 폴리머를 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 코팅 제제 중의 친수성 폴리머의 농도는 코팅 제제의 약 0.01 내지 20 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 10 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 생체 적합성 담체를 포함하며, 상기 생체 적합성 담체의 예로는 인간 알부민, 생체 공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 수크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스, 및 스타키오스를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 코팅 제제 중의 생체 적합성 담체의 농도는 코팅 제제의 약 2 내지 70 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 50 중량%의 범위이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 안정제를 포함하며, 상기 안정제의 예로는 비환원당, 다당류 또는 환원당 또는 DNase 억제제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
적절한 비환원당의 예로는 수크로스, 트레할로스, 스타키오스 또는 라피노스를 들 수 있다.
적절한 다당류의 예로는 덱스트란, 가용성 전분, 덱스트린, 및 이눌린을 들 수 있다.
적절한 환원당의 예로는 아피오스, 아라비노스, 릭소스, 리보스, 크실로스, 디지톡소스, 푸코스, 퀘르시톨, 퀴노보스, 람노스, 알로스, 알트로스, 프룩토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스 (gulose), 하마멜로스, 이도스 (idose), 만노스, 타가토스 등의 단당류; 및 프리메베로스, 비키아노스, 루티노스, 스킬라비오스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스, 소포로스, 및 투라노스 등의 이당류를 들 수 있다.
적절한 DNase 억제제의 예로는 세포외 및 세포내 DNase 억제제를 들 수 있다. 바람직한 세포외 DNase 억제제의 예로는 아우린트리카르복실산 (ATA); EDTA; EGTA; 및 프로파미딘을 들 수 있다. 바람직한 세포내 DNase 억제제의 예로는 스트렙토마이세스종 균주 560의 폴리케티스 (polyketice) 대사산물인 DMI-2를 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 조성물 및 고체 코팅은 DNase 억제제의 전체 건조중량의 약 1% 내지 약 20%를 포함한다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 혈관수축제를 포함하며, 이러한 혈관수축제의 예로는 아미데프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 가장 바람직한 혈관수축제는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린을 포함한다.
혈관수축제의 농도는 사용할 경우, 바람직하게는 코팅 제제의 약 0.1 중량% 내지 10 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 적어도 하나의 "경로 개통 조정제 (pathway patency modulator)"를 포함하며, 상기 경로 개통 조정제의 예로는 삼투압제 (예를 들면, 염화나트륨), 양성 이온성 화합물 (예를 들면, 아미노산), 및 베타메타손 21-인산이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산나트륨염, 파라메타손 인산이나트륨 및 프레드니솔론 21-숙신산나트륨염 등의 항염증제, 및 시트르산, 시트르산염 (예를 들면, 시트르산나트륨), 덱스트린 황산나트륨, 아스피린 및 EDTA 등의 항응고제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 가용화제/착화제를 포함하며, 상기 가용화제/착화제의 예로는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 히드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린을 들 수 있다.
가용화제/착화제의 농도는 사용할 경우, 바람직하게는 코팅 제제의 약 1 중량% 내지 20 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세톤, 에틸에테르, 벤젠, 아밀렌 수화물, 메틸이소부틸케톤, 프로필렌글리콜, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜 등의 적어도 하나의 비수용매를 포함한다. 바람직하게는, 비수용매는 코팅 제제의 약 5 중량% 내지 99 중량%의 범위로 코팅 제제에 존재한다.
바람직하게는, 코팅 제제의 점도는 약 3 센티포아즈 내지 500 센티포아즈이다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 생체 적합성 코팅의 두께는 마이크로프로젝션 표면에서 측정된 것으로, 25 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 10 마이크론 미만이다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 바람직하게는 수성 제제를 포함한다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 하이드로겔 제제 내에 용해되거나 현탁될 수 있는 적어도 하나의 항균제 및 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 하이드로겔 제제를 수용하기에 적합한 겔 팩을 포함한다.
바람직하게는, 항균제는 하이드로겔 제제의 약 0.005 내지 5 중량%의 범위로 포함된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 에탄올이 방부제로서 사용되는 경우에는, 항균제는 하이드로겔 제제의 20 중량% 이하로 포함된다.
바람직하게는, 생물학적 활성제는 하이드로겔 제제의 약 0.1 내지 30 중량%의 범위로 포함된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 하나의 상술한 완충액을 포함한다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 바람직하게는 고분자 네트워크를 갖는 수성 하이드로겔을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 고분자 네트워크는 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈) 및 플루로닉을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
하이드로겔 제제는 바람직하게는 양성 이온성, 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 계면활성제는 라우로암포아세트산나트륨, 도데실황산나트륨 (SDS), 염화세틸피리디늄 (CPC), 도데실트리메틸암모늄클로라이드 (TMAC), 염화벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트류, 소르비탄라우레이트 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우레스-4 등의 알콕시화 알콜류를 포함한다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 양친매성을 지닌 폴리머 재료 또는 폴리머를 포함하며, 그 예로는 플루로닉 뿐만 아니라, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC) 및 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC) 등의 셀룰로스 유도체를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 가용화제/착화제를 포함하며, 상기 가용화제/착화제의 예로는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 히드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린을 들 수 있다. 베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7 베타-사이클로덱스트린이 가장 바람직하다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 프로필렌글리콜, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜 등의 적어도 하나의 비수용매를 포함한다. 바람직하게는, 비수용매는 하이드로겔 제제의 약 5 중량% 내지 75 중량%의 범위로 하이드로겔 제제에 존재한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 상하부면, 마이크로프로젝션 부재를 통해 뻗어있는 다수의 개구부 및 마이크로프로젝션 부재의 하부면으로부터 돌출하는 각질층을 피어싱하는 다수의 마이크로프로젝션을 포함한다. 마이크로프로젝션 부재는 또한 하이드로겔 제제 및 고체 제제 함유 필름을 포함한다. 바람직하게는, 고체 제제 함유 필름은 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하고, 더욱 바람직하게는 고체 제제 함유 필름은 적어도 하나의 항균제 및 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함한다.
일실시형태에 있어서, 고체 필름은 마이크로프로젝션 부재의 상부면에 인접하게 배치된다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 고체 필름은 마이크로프로젝션 부재의 하부면에 인접하게 배치된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 하나의 항균제를 함유하고, 생물학적 활성제를 함유하지 않는다.
일실시형태에 있어서, 고체 필름은 적어도 하나의 항균제, 적어도 하나의 생물학적 활성제, 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈) 또는 플루로닉 등의 폴리머 재료, 글리세롤, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 가소제, 트윈 20 또는 트윈 80 등의 계면활성제, 및 물, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올 또는 아세톤 등의 적어도 하나의 휘발성 용매로 구성되는 액제를 캐스팅하여 제조된다.
일실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하기 위해 사용되는 액제는 항균제 0.005 내지 5 중량%, 생물학적 활성제 0.1 내지 20 중량%, 폴리머 5 내지 40 중량%, 가소제 5 내지 40 중량%, 계면활성제 0 내지 2 중량%, 및 휘발성 용매로 구성되는 잔부를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 완충액을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 착화제/가용화제를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 혈관수축제를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 경로 개통 조정제를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 따르면, 본 발명의 약제를 전달하기 위한 방법은 하기 단계, (i) 다수의 마이크로프로젝션, 및 그 내부에 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 생체 적합성 코팅을 포함하는 마이크로프로젝션 부재를 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계 및 (ii) 코팅된 마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션이 피부를 피어싱하고, 약제 함유 코팅이 체액에 의해 용해되어, 피부로 방출되는 단계를 포함한다.
코팅된 마이크로프로젝션 부재는 바람직하게는 5초 내지 24 시간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 마이크로프로젝션 부재는 피부로부터 제거된다.
본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 약제를 전달하기 위한 방법은 하기 단계: (i) 마이크로프로젝션 부재, 및 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 하이드로겔 제제를 포함하는 겔 팩을 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계, (ii) 마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션이 각질층을 피어싱하는 단계, 및 (iii) 사용된 마이크로프로젝션 부재의 상부에 겔 팩을 배치하여, 하이드로겔 제제가 마이크로프로젝션에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계를 포함한다.
마이크로프로젝션 부재-겔 팩 어셈블리는 바람직하게는 5분 내지 7일간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 마이크로프로젝션 부재는 피부로부터 제거된다.
상술한 실시형태의 또 하나의 측면에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 약제를 함유하는 생체 적합성 코팅을 포함하고, 항균제는 하이드로겔 제제 및/또는 생체 적합성 코팅에 존재하며, 생물학적 활성제는 생체 적합성 코팅에 함유되고, 하이드로겔 제제는 생물학적 활성제를 함유하지 않기 때문에, 수화기구에 지나지 않는다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 따르면, 본 발명의 약제를 전달하기 위한 방법은 하기 단계: (i) 마이크로프로젝션 부재, 및 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 하이드로겔 제제를 포함하는 겔 팩을 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계, (ii) 마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션이 각질층을 피어싱하는 단계, (iii) 마이크로프로젝션 부재를 환자의 피부로부터 제거하는 단계, 및 (iv) 전처리된 피부의 상부에 겔 팩을 배치하여, 하이드로겔 제제가 마이크로프로젝션에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계를 포함한다.
겔 팩은 바람직하게는 5분 내지 7일간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 겔 팩은 피부로부터 제거된다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 약제를 전달하기 위한 방법은 하기 단계, (i) 마이크로프로젝션 부재, 하이드로겔 제제를 포함하는 겔 팩, 및 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 고체 필름을 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계, 및 (ii) 마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션이 각질층을 피어싱하고, 하이드로겔 제제가 약제를 수화시켜 고체 필름으로부터 방출시켜, 약제가 마이크로프로젝션에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계를 포함한다.
마이크로프로젝션 부재는 바람직하게는 5초 내지 24 시간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 마이크로프로젝션 부재는 피부로부터 제거된다.
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 특히 예시된 재료, 방법 또는 구조 자체에 한정되지 않고, 이들은 물론 변경가능한 것은 당연하다. 따라서, 본 명세서에 기재된 것과 유사 혹은 등가의 다수의 재료 및 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있지만, 본 명세서에서는 바람직한 재료 및 방법에 대해 설명하기로 한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명의 특정 실시형태를 설명하기 위한 것일 뿐, 이것에 한정하고자 하는 것이 아님은 당연하다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하고 있는 것과 마찬가지의 의미를 지닌다.
또한, 앞에서 혹은 이하의 설명에 있어서 본 명세서에 인용된 모든 특허 공개, 특허 및 특허 출원은 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
마지막으로, 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 단수 형태는 그 내용이 달리 명확히 지적되지 않는 한 복수의 형태도 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들면 단수 형태로 기재된 "항균제"는 이러한 항균제를 2종 이상 포함하는 것을 의미하고, 단수 형태로 기재된 "마이크로프로젝션"은 이러한 마이크로프로젝션을 2개 이상 포함하는 것을 의미한다.
정의:
본 명세서에서 사용되는 용어 "경피"란, 국소 혹은 전신 치료를 위해 피부 속으로 및/또는 피부를 통해 약제를 전달하는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "경피"란, 이온 도입 및 음파 영동 등의 에너지원 확산 전달뿐만 아니라, 수동적 확산을 통해 피부내로 및/또는 피부를 통해 활성제를 피내, 피부내 및 표피내 전달을 의미하는 동시에 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "경피 유동"이란, 경피 전달의 속도를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "공전달"이란, 항균제 및/또는 생물학적 활성제가 전달되기 전, 항균제 및/또는 생물학적 활성제의 경피 유동전과 경피 유동시, 항균제 및/또는 생물학적 활성제의 경피 유동시, 항균제 및/또는 생물학적 활성제의 경피 유동시와 경피 유동후, 및/또는 항균제 및/또는 생물학적 활성제의 경피 유동후에, 보충제(들)가 경피 투여되는 것을 의미한다. 또한, 2종 이상의 항균제 및/또는 생물학적 활성제를 본 발명의 코팅 및/또는 하이드로겔 제제 및/또는 고체 필름에 처방함으로써, 항균제 및/또는 생물학적 활성제의 공전달을 할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항균제"는 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 7-에틸비사이클로옥사졸리딘, 염화벤잘코늄, 염화베제토늄, 벤조산, 벤질알콜, 붕산, 브로노폴, 염화세틸피리디늄, 디글루콘산클로르헥시딘, 클로로아세트아미드, 클로로부탄올, 클로로메틸이소티아졸리논 및 메틸이소티아졸린, 디메톡산, 디메틸옥사졸리딘, 디메틸히드록시메틸피라졸, 클로록실레놀, 데히드로아세트산, 디아졸리디닐우레아, 디클로로벤질알콜, DMDM 히단토인, 에틸알콜, 포름알데히드, 글루타르알데히드, 헥사클로로펜, 헥세티딘, 헥사메틸렌트라민, 이미다졸리디닐우레아, 요오도프로피닐부틸카바메이트, 이소티아졸리논, 메텐암모늄클로라이드 (methenammonium chloride), 메틸디브로모글루타로니트릴, MDM 히단토인, 오르토페닐페놀, p-클로로-m-크레졸, 파라벤 (부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤), 페네틸알콜, 페녹시에탄올, 피록탄올라민, 폴리아미노프로필비구아니드, 폴리메톡시비사이클릭옥사졸리딘, 폴리옥시메틸렌, 폴리쿼터늄-42, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 프로피온산, 쿼터늄-15, 살리실산, 이황화셀렌, 붕산나트륨, 요오드산나트륨, 소듐 히드록시메틸글리시네이트, 프로피온산나트륨, 소듐 피리티온, 소르브산, 티메로살, 트리클로산, 트리클로카르반, 운데실렌산, 아연 페노설포네이트, 및 아연 피리티온을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "생물학적 활성제"는 저분자량 화합물, 폴리펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 핵산 및 다당류를 포함한다.
따라서, 용어 "생물학적 활성제"는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), LHRH 유사체 (고세렐린, 류프롤라이드, 부세렐린, 트립토렐린, 고나도렐린, 나파렐린, 및 메노트로핀스 (유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH) 등), 바소프레신, 데스모프레신, 코르티코트로핀 (ACTH), ACTH (1-24) 등의 ACTH 유사체, 칼시토닌, 바소프레신, 데아미노 [Val4, D-Arg8] 아르기닌 바소프레신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 에리트로포이에틴 (EPO), 과립구-대식세포 집락 자극인자 (GM-CSF), 과립구 집락 자극인자 (G-CSF), 인터루킨-10 (IL-10), 글루카곤, 성장호르몬 방출인자 (GHRF), 인슐린, 인슐리노트로핀, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 엔도르핀, TRN, NT-36 (화학명: N[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아마이드), 리프레신, aANF, bMSH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판 유래 성장인자 방출인자, 카이모파파인, 콜레시스토키닌, 만성 생식샘 자극호르몬, 에포프로스테놀 (혈소판 응집 억제제), 글루카곤, 히룰로그, 인터페론, 인터루킨, 메노트로핀 (유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH), 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화 인자, 유로키나제, VEGF, BNP, ANP, ANP 제거 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 항이뇨 호르몬 작용제, 브라디키닌 길항제, 세레다제, CSI's, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP), 엔케팔린, FAB 분절, IgE 펩티드 억제인자, IGF-1, 신경친화인자, 집락 자극인자, 부갑상샘 호르몬 및 작용제, 부갑상샘 호르몬 (PTH), 부갑상샘 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게타이드, 단백질 C, 단백질 S, 레닌 억제제, 티모신 알파-1, 혈전용해제, TNF, 바소프레신 길항제 유사체, 알파-1 항트립신 (재조합체), TGF-β, 폰다파리눅스, 아르데파린, 달테파린, 데피브로타이드, 에녹사파린, 히루딘, 나드로파린, 레비파린, 틴자파린, 펜토산 폴리설페이트, 포르미비르센 등의 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 유도체, 알렌드론산, 클로드론산, 에티드론산, 이반드론산, 인카드론산, 파미드론산, 리세드론산, 틸루드론산, 졸레드론산, 아르가트로반, RWJ 445167, RWJ-671818, 펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐 등의 진통제, 및 이들의 유사체 및 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "생물학적 활성제"는 또한 백신을 포함하는데, 상기 백신의 예로는 바이러스류 및 세균, 단백질계 백신, 다당류계 백신, 및 핵산계 백신을 들 수 있다.
적절한 항원 제제로는 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고뉴클레오티드 및 지질 단백질의 형태의 항원을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 이들 서브유닛 백신은 백일해 균 (Bordetella pertussis)(재조합 PT 액신스-무세포), 파상풍균 (Clostridium tetani)(정제, 재조합체), 디프테리아균 (Corynebacterium diphteriae)(정제, 재조합체), 거대세포 바이러스 (당단백질 서브유닛), A군 연쇄상구균 (당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 다당류, 독성 서브유닛 캐리어에 연결된 M 단백질/펩티드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스 (재조합 Pre S1, Pre-S2, S, 재조합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스 (재조합체-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스 (캡시드 단백질, TA-GN 재조합 단백질 L2 및 E7 [HPV-6으로부터], HPV-11로부터의 MEDI-501 재조합 VLP L1, 4가 재조합 BLP L1 [HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7 [HPV-16으로부터]), 레기오엘라 프네우모필라 (Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질), 수막염균 (Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩티드), 풍진 바이러스 (Rubella virus)(합성 펩티드), 폐렴연쇄구균 (Streptococcus pneumoniae)(수마구균 BOMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트 [1, 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트 [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트 [1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F]), 매독균 (Treponema pallidum)(표면 지질단백질), 수두 대상포진 바이러스 (서브 유닛, 당단백질), 콜레라균 (Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 지질다당류)을 포함한다.
전체 바이러스 또는 세균은 거대세포 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스 및 수두 대상포진 바이러스 등의 약화 또는 사멸 바이러스; 보르데텔라 백일해 (Bordetella pertussis), 파상풍균 (Clostridium tetani), 디프테리아균 (Corynebacterium diphtheriae), A군 연쇄상구균, 폐렴 레지오넬라 (Legionella pneumophilla), 수막염균 (Neisseria meningitides), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 폐렴 연쇄구균 (Streptococcus pneumoniae), 매독균 (Treponema pallidum), 및 콜레라균 (Vibrio cholerae) 등의 약화 또는 사멸 세균, 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
항원 제제를 함유하는 추가의 시판 중인 백신은 플루 백신, 라임 질환 백신, 광견병 백신, 풍진 백신, 볼거리 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신 및 디프테리아 백신을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
핵산을 포함하는 백신은 예를 들면 수퍼코일 플라스미드 DNA 등의 단일쇄 핵산 및 이중쇄 핵산; 선상 플라스미드 DNA; 코스미드; 세균성 인공 염색체 (BAC); 효모 인공 염색체 (YAC); 포유동물 인공 염색체; 및 예를 들면 mRNA 등의 RNA 분자를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 핵산의 크기는 수천 킬로베이스까지 일 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 핵산은 단백질 제제와 결합할 수 있거나, 예를 들면, 포스포로티오에이트 부분 등의 화학적 변성부분을 하나 이상 포함할 수 있다. 핵산의 부호화 서열은 면역 반응이 요구되는 항원 서열을 포함한다. 또한, DNA의 경우, 프로모터 및 폴리아데닐화 서열도 백신 구조에 편입된다. 부호화될 수 있는 항원은 암 항원뿐만 아니라 감염성 질환, 병원체의 모든 항원 성분을 포함한다. 그리하여, 핵산은 예를 들면 감염성 질환, 암, 알레르기, 자가면역질환 및 염증성 질환의 분야에 있어서의 용도를 발견한다.
백신 항원과 함께 백신을 구성할 수 있는 적절한 면역반응 촉진용 보조제는 인산알루미늄 겔; 수산화알루미늄; 알갈글루칸: β-글루칸; 콜레라 독성 B 서브유닛; CRL1005: x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록 폴리머; 감마 이눌린: 선상 (비분기) β-D(2->1)폴리프럭토푸라녹실-α-D-글루코스; 게르부 보조제: N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민 (GMDP), 디메틸디옥타데실암모늄클로라이드 (DDA), L-프롤린아연염 착물 (Zn-Pro-8); 이미퀴모드 (1-(2-메틸프로필)-1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; ImmTherTM: N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-이소Glu-L-Ala-글리세롤디팔미테이트; MTP-PE 리포솜: C59H108N6O19PNa-3H2O (MTP); 무라메타이드: Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; 플레우란: β-글루칸; QS-21; S-28463: 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올; 살보 펩티드: VQGEESNDK·HCl (IL-1β 163-171 펩티드); 및 트레오닐-MDP (TermurtideTM): N-아세틸무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민, 및 인터루킨 18, IL-2, IL-12, IL-15를 포함한다. 보조제는 예를 들면 CpG 함유 올리고뉴클레오티드 등의 DNA 올리고뉴클레오티드도 포함한다. 또한, IL-18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질 등의 면역 조절 림포킨류를 부호화하는 핵산 서열이 이용될 수 있다.
상술한 항균제 및 생물학적 활성제는 유리 염기, 산, 전하를 띠거나 전하를 띠지 않은 분자, 분자착물의 성분 또는 비자극성의 약리학적으로 허용가능한 염 등의 각종 형태일 수도 있다.
하나 이상의 항균제 및/또는 생물학적 활성제를 약제 공급원, 저장소, 및/또는 본 발명의 코팅으로 혼입할 수 있고, 용어 "약제"의 사용은 결코 이러한 약제의 2종 이상의 사용을 배제하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "마이크로프로젝션"이란, 살아있는 동물, 특히 포유동물, 더욱 바람직하게는 각질층을 통해 인간의 피부의 하부의 표피층 또는 표피 및 진피층으로 피어싱하거나 절개하는데 적합한 피어싱 엘리먼트를 의미한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 피어싱 엘리먼트는 프로젝션 길이가 1000 마이크론 미만이다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 피어싱 엘리먼트는 프로젝션 길이가 500 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 250 마이크론 미만이다. 마이크로프로젝션은 또한 폭 (도 2에서 "W"로 나타냄)이 약 25 내지 500 마이크론의 범위이고, 두께가 약 10 내지 100 마이크론의 범위이다. 마이크로프로젝션은 니들, 블레이드, 핀, 펀치 및 이들의 조합 등의 상이한 형상으로 형성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "마이크로프로젝션 부재"란, 일반적으로 각질층을 피어싱하기 위한 어레이 형태로 배열된 다수의 마이크로프로젝션을 포함하는 마이크로프로젝션 어레이를 의미한다. 마이크로프로젝션 부재는 도 2에 도시된 바와 같이 얇은 시트로부터 다수의 마이크로프로젝션을 에칭하거나 펀칭하고, 이들 마이크로프로젝션을 해당 시트의 평면으로부터 접거나 구부려서 소정 형상을 형성함으로써 형성될 수 있다. 마이크로프로젝션 부재는 또한, 예를 들면 미국 특허 제6,050,988호에 개시된 바와 같은 스트립의 각각의 가장자리를 따라 마이크로프로젝션을 지닌 1개 이상의 스트립을 형성하는 방법과 같은 기타 공지의 방법으로 형성될 수 있고, 상기 미국 특허는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "코팅 제제"란, 마이크로프로젝션 및/또는 이의 어레이를 코팅하는데 사용되는 자유로이 유동하는 조성물 또는 혼합물을 의미하는 동시에 포함하는 것을 뜻한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생체 적합성 코팅" 및 "고체 코팅"이란, 실질적으로 고체 상태의 "코팅 제제"를 의미하는 동시에 포함하는 것을 뜻한다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 일반적으로 마이크로프로젝션 부재 (또는 시스템)를 갖는 전달 시스템을 포함한다. 상기 마이크로프로젝션 부재는 각질층을 통해 하부 표피층, 또는 표피 및 진피층으로 피어싱하기에 적합한 다수의 마이크로프로젝션 (또는 그의 어레이)을 포함한다.
본 발명의 추가 특징과 이점은 첨부도면에 예시된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시형태에 대한 하기의 더욱 구체적인 설명으로부터 명백해질 것이며, 전체 도면에 있어서 동일한 참조부호는 일반적으로 동일한 부분 혹은 엘리먼트를 나타낸다.
도 1은 각질층, 표피층 및 진피층을 예시하는 인간 숙주의 피부를 도시한다.
도 2는 마이크로프로젝션 부재의 일례의 일부에 대한 사시도이다.
도 3은 본 발명에 의한 마이크로프로젝션에 배치된 코팅을 갖는 도 2에 도시된 마이크로프로젝션 부재의 사시도이다.
도 4는 접착 이면 (adhesive backing)을 갖는 마이크로프로젝션 부재의 측단면도이다.
도 5는 마이크로프로젝션 시스템의 겔 팩의 일실시형태에 대한 분해사시도이다.
도 6은 마이크로프로젝션 시스템의 마이크로프로젝션 부재의 일실시형태에 대한 분해사시도이다.
도 7은 도 5에 도시된 겔 팩 및 도 6에 도시된 마이크로프로젝션 부재를 포함하는 마이크로프로젝션 어셈블리의 일실시형태에 대한 사시도이다.
도 8은 그 내부에 배치된 마이크로프로젝션 부재를 갖는 리테이너의 측단면도이다.
도 9는 도 8에 도시된 리테이너의 사시도이다.
도 10은 애플리케이터 및 리테이너의 분해사시도이다.
이제부터 도 2를 참조하면, 본 발명에 사용하기 위한 마이크로프로젝션 부재 (30)의 일실시형태가 도시되어 있다. 도 2에 예시된 바와 같이, 마이크로프로젝션 부재 (30)는 다수의 마이크로프로젝션 (34)을 갖는 마이크로프로젝션 어레이 (32)를 포함한다. 상기 마이크로프로젝션 (34)은 바람직하게는 상술한 실시형태에 있어서 개구부 (38)를 포함하는 시트로부터 실질적으로 90°각도로 뻗어 있다.
본 발명에 의하면, 상기 시트 (36)는 해당 시트 (36)용 이면 (40)을 포함한 전달용 패치에 혼입될 수 있고, 피부에 상기 패치를 붙이기 위한 접착제 (16)를 부가적으로 포함할 수 있다 (도 4 참조). 본 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 (34)은 얇은 금속제의 시트 (36)로부터 다수의 마이크로프로젝션 (34)을 에칭하거나 펀칭하여, 이들 마이크로프로젝션 (34)을 상기 시트 (36)의 평면으로부터 구부림으로써 형성된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 마이크로프로젝션 부재 (30)는 마이크 로프로젝션 밀도가 적어도 약 10 마이크로프로젝션/㎠, 더욱 바람직하게는 적어도 약 200 내지 2000 마이크로프로젝션/㎠의 범위이다. 바람직하게는, 약제가 통과하는 단위 면적당 개구부의 개수는 적어도 약 10 개구부/㎠ 이상 약 2000 개구부/㎠ 미만이다.
상술한 바와 같이, 마이크로프로젝션 (34)은 프로젝션 길이가 바람직하게는 1000 마이크론 미만이다. 일실시형태에 있어서, 상기 마이크로프로젝션 (34)는 프로젝션 길이가 500 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 250 마이크론 미만이다. 마이크로프로젝션 (34)은 또한 바람직하게는 폭이 약 25 내지 500 마이크론의 범위이고, 두께가 약 10 내지 100 마이크론의 범위이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 (34)은 길이가 바람직하게는 145 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 145 ㎛, 보다 바람직하게는 약 70 내지 140 ㎛의 범위이다. 상술한 실시형태는 예를 들면, 피검자의 피부에 도포한 후의 출혈 및 자극을 최소화함으로써 마이크로프로젝션 부재 (30)의 생체 적합성을 향상시키기에 적합하다. 또한, 생체 적합성을 향상시킨 상기 마이크로프로젝션 부재 (30)는 마이크로프로젝션 밀도가 바람직하게는 약 100 마이크로프로젝션/㎠ 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 약 200 내지 3000 마이크로프로젝션/㎠의 범위를 갖는 어레이를 포함한다.
마이크로프로젝션 부재 (30)는 스텐레스 강, 티탄, 니켈 티탄 합금 등의 각종 금속 또는 유사한 생체 적합성 재료로 제작될 수 있다.
본 발명에 의하면, 마이크로프로젝션 부재 (30)는 폴리머 등의 비도전성 재 료로 구성할 수도 있다. 또는, 마이크로프로젝션 부재는 파릴렌® 등의 비전도성 재료, 또는 테플론®, 실리콘 또는 기타 저 에너지 재료 등의 소수성 재료로 코팅될 수 있다. 상술한 소수성 재료 및 관련된 기준 (예를 들면, 포토레지스트) 층은 미국 특허 출원 제60/484,142호에 개시되어 있으며, 이 특허 공개는 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 마이크로프로젝션 부재는 미국 특허 제6,083,196호, 제6,050,988호 및 제6,091,975호에 개시된 부재를 포함하지만, 이들에 한정되지 않으며, 상기 미국 특허는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 마이크로프로젝션 부재는 실리콘 칩 에칭기술을 이용한 실리콘 에칭 또는 에칭된 마이크로몰드를 이용한 플라스틱 성형에 의해 형성된 부재를 포함하고, 이들 부재는 미국 특허 제5,879,326호에 개시되어 있으며, 이 특허는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서에 상세히 토의된 바와 같이, 본 발명의 마이크로프로젝션 부재 (또는 시스템)는 적어도 약제 공급원 또는 약제 전달 매개물 (즉, 생체 적합성 코팅, 하이드로겔 제제, 고체 필름)을 포함한다. 전달 매개물에 배치되는 항균제의 양은 미생물 증식을 억제하는데 필요한 양일 것이다. 실제로, 이는 특정 항균제, 전달 매개물, 약제의 종류, 약제의 pH 등에 따라 광범위하게 변화할 것이다.
본 발명에 따르면, 항균제는 마이크로프로젝션 부재에 배치되는 생체 적합성 코팅에 함유되거나, 하이드로겔 제제에 함유되거나, 생체 적합성 코팅 및 하이드로 겔 제제 양쪽에 함유될 수 있다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 약제 함유 고체 필름을 포함하고, 항균제는 생체 적합성 코팅, 하이드로겔 제제 또는 고체 필름, 또는 이들 3개의 모든 전달 매개물에 함유될 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 생물학적 활성제는 적어도 하나의 상술한 전달 매개물에 함유된다. 당해 기술분야의 숙련가가 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 또한 하나의 전달 매개물 또는 분리형 전달 매개물에 약제를 배치함으로써 2개 이상의 생물학적 활성제의 공전달을 용이하게 수용할 수 있다.
일실시형태에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 그 내부에 배치된 적어도 하나의 항균제 및 적어도 하나의 생물학적 활성제를 갖는 생체 적합성 코팅을 포함한다. 피부의 각질층을 피어싱할 때에, 약제 함유 코팅은 체액 (세포내액 및 간질액 등의 세포외액)에 의해 용해되어, 전신 요법을 위해 피부로 방출된다 (예를 들면, 볼루스 (bolus) 전달).
이제부터 도 3을 참조하면, 생체 적합성 코팅 (35)을 포함하는 마이크로프로젝션 (34)을 갖는 마이크로프로젝션 부재 (31)가 도시되어 있다. 본 발명에 의하면, 상기 코팅 (35)은 각 마이크로프로젝션 (34)을 부분적으로 또는 완전히 피복할 수 있다. 예를 들면, 상기 코팅 (35)은 상기 마이크로프로젝션 (34) 상의 건식 패턴 코팅일 수 있다. 상기 코팅 (35)은 또한 상기 마이크로프로젝션 (34)을 형성하기 전후에 도포될 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 코팅 (35)은 다양한 공지된 방법에 의해 마이크로프 로젝션 (34)에 도포될 수 있다. 바람직하게는, 상기 코팅은 단지 피부를 피어싱하는 마이크로프로젝션 부재 (30) 또는 마이크로프로젝션 (34)의 부분 (예를 들면, 선단부 (39))에만 도포된다.
이러한 코팅 방법의 하나로서 침지 코팅법을 들 수 있다. 침지 코팅은 마이크로프로젝션 (34)을 코팅 용액으로 부분적으로 또는 완전히 침지함으로써 마이크로프로젝션을 피복하는 수법으로서 설명될 수 있다. 부분 침지 기술을 이용하면, 마이크로프로젝션 (34)의 선단부 (39)에만 상기 코팅 (35)을 제한하는 것이 가능하다.
또 다른 피복 방법으로는, 마찬가지로 마이크로프로젝션 (34)의 선단부 (39)에 코팅 (35)을 제한하는 롤러 코팅 기구를 이용하는 롤러 피복법을 들 수 있다. 이 롤러 피복법은 예를 들면, 미국 특허 출원 제10/099,604호 (미국 특허 공개 제2002/0132054호)에 개시되어 있고, 이 특허 출원은 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다. 상기 미국 특허 출원에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 개시된 롤러 피복법은 피부를 피어싱하는 동안 마이크로프로젝션 (34)으로부터 용이하게 제거되지 않는 평활한 코팅을 제공한다.
본 발명에 의하면, 마이크로프로젝션 (34)은 구멍 (도시 생략), 홈 (도시 생략), 표면 요철 (도시 생략) 또는 유사한 변형 형태와 같은 코팅 (35)의 용적을 수용 및/또는 증대시키는데 적합한 수단도 포함할 수 있고, 이러한 수단은 다량의 코팅이 침착될 수 있는 증대된 표면적을 제공한다.
본 발명의 범위 내에서 사용할 수 있는 또 다른 피복 방법으로는 분무 피복 법을 들 수 있다. 본 발명에 의하면, 분무 피복법은 코팅 조성물의 에어로졸 현탁액의 형성을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 약 10 내지 200 피코리터의 액적 크기를 지닌 에어로졸 현탁액이 마이크로프로젝션 (10) 상에 분무되고 나서 건조된다.
패턴 코팅은 마이크로프로젝션 (34)을 코팅하는데 사용될 수도 있다. 패턴 코팅은 마이크로프로젝션 표면상에 퇴적된 액체를 위치결정하기 위한 분배 시스템을 이용하여 도포될 수 있다. 상기 퇴적된 액체의 양은 바람직하게는 마이크로프로젝션 1개당 0.1 내지 20 나노리터의 범위이다. 적절한 정밀 계량 액체 디스펜서의 예는 미국 특허 제5,916,524호, 미국 특허 제5,743,960호, 미국 특허 제5,741,554호, 및 미국 특허 제5,738,728호에 개시되어 있고, 이들 특허는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
마이크로프로젝션 코팅 제제 또는 용액은 공지의 솔레노이드 밸브 디스펜서, 임의의 유체 가동 수단 및 일반적으로 전계를 이용해서 제어되는 위치결정수단을 이용하는 잉크 젯 수법에 의해 도포될 수도 있다. 인쇄 산업의 기타 액체 분배 수법 또는 당해 기술분야에 공지된 유사한 액체 분배 수법은 본 발명의 패턴 코팅을 도포하는데 사용될 수 있다.
이제부터 도 8 및 도 9를 참조하면, 보존 및 적용을 위해서, 마이크로프로젝션 부재 (30 또는 31)는 미국 특허 출원 제09/976,762호 (특허 공개 제2002/0091357호)에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 바람직하게는 접착 탭 (6)에 의해 리테이너 링 (40)에 매달려 있으며, 상기 특허 출원은 참조로 전체로서 본 명 세서에 포함된다.
리테이너 링 (40)에 마이크로프로젝션 부재를 배치한 후, 마이크로프로젝션 부재는 환자의 피부에 적용된다. 바람직하게는, 마이크로프로젝션 부재는 도 10에 도시되고 공동 계류 중인 미국 특허 출원 제09/976,978호에 기재되어 있는 바와 같은 충격식 애플리케이터 (45)를 이용해서 피부에 적용되고, 상기 특허 출원은 참조로 전체로서 본 명세서에 포함된다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 고체 생체 적합성 코팅을 형성하기 위해 마이크로프로젝션 부재 (31)에 도포된 코팅 제제는 수성 및 비수성 제제를 포함할 수 있다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 생체 적합성 코팅은 적어도 하나의 항균제 및 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함한다. 본 발명에 의하면, 상기 항균제 및 생물학적 활성제는 생체 적합성 담체 내에 용해되거나 상기 담체 내에 현탁될 수 있다.
바람직하게는, 항균제는 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 7-에틸비사이클로옥사졸리딘, 염화벤잘코늄, 염화베제토늄, 벤조산, 벤질알콜, 붕산, 브로노폴, 염화세틸피리디늄, 디글루콘산클로르헥시딘, 클로로아세트아미드, 클로로부탄올, 클로로메틸이소티아졸리논 및 메틸이소티아졸린, 디메톡산, 디메틸옥사졸리딘, 디메틸히드록시메틸피라졸, 클로록실레놀, 데히드로아세트산, 디아졸리디닐우레아, 디클로로벤질알콜, DMDM 히단토인, 에틸알콜, 포름알데히드, 글루타르알데히드, 헥사클로로펜, 헥세티딘, 헥사메틸렌트라민, 이미다졸리디닐우레아, 요오도프로피닐부틸카바메이트, 이소티아졸리논, 메텐암모늄클로 라이드, 메틸디브로모글루타로니트릴, MDM 히단토인, 오르토페닐페놀, p-클로로-m-크레졸, 파라벤 (부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤), 페네틸알콜, 페녹시에탄올, 피록탄올라민, 폴리아미노프로필비구아니드, 폴리메톡시비사이클릭옥사졸리딘, 폴리옥시메틸렌, 폴리쿼터늄-42, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 프로피온산, 쿼터늄-15, 살리실산, 이황화셀렌, 붕산나트륨, 요오드산나트륨, 소듐 히드록시메틸글리시네이트, 프로피온산나트륨, 소듐 피리티온, 소르브산, 티메로살, 트리클로산, 트리클로카르반, 운데실렌산, 아연 페노설포네이트, 및 아연 피리티온으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 생물학적 활성제는 저분자량 화합물, 폴리펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 핵산 및 다당류로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 생물학적 활성제는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), LHRH 유사체 (고세렐린, 류프롤라이드, 부세렐린, 트립토렐린, 고나도렐린, 나파렐린, 및 메노트로핀스 (유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH) 등), 바소프레신, 데스모프레신, 코르티코트로핀 (ACTH), ACTH (1-24) 등의 ACTH 유사체, 칼시토닌, 바소프레신, 데아미노 [Val4, D-Arg8] 아르기닌 바소프레신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 에리트로포이에틴 (EPO), 과립구-대식세포 집락 자극인자 (GM-CSF), 과립구 집락 자극인자 (G-CSF), 인터루킨-10 (IL-10), 글루카곤, 성장호르몬 방출인자 (GHRF), 인슐린, 인슐리노트로핀, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 엔도르핀, TRN, NT-36 (화학명: N[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카보닐]-L-히스티딜- L-프롤린아마이드), 리프레신, aANF, bMSH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판 유래 성장인자 방출인자, 카이모파파인, 콜레시스토키닌, 만성 생식샘 자극호르몬, 에포프로스테놀 (혈소판 응집 억제제), 글루카곤, 히룰로그, 인터페론, 인터루킨, 메노트로핀 (유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH), 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화 인자, 유로키나제, ANP, ANP 제거 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 항이뇨 호르몬 작용제, 브라디키닌 길항제, 세레다제, CSI's, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP), 엔케팔린, FAB 분절, IgE 펩티드 억제인자, IGF-1, 신경친화인자, 집락 자극인자, 부갑상샘 호르몬 및 작용제, 부갑상샘 호르몬 (PTH), 부갑상샘 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게타이드, 단백질 C, 단백질 S, 레닌 억제제, 티모신 알파-1, 혈전용해제, TNF, 바소프레신 길항제 유사체, 알파-1 항트립신 (재조합체), TGF-β, 폰다파리눅스, 아르데파린, 달테파린, 데피브로타이드, 에녹사파린, 히루딘, 나드로파린, 레비파린, 틴자파린, 펜토산 폴리설페이트, 포르미비르센 등의 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 유도체, 알렌드론산, 클로드론산, 에티드론산, 이반드론산, 인카드론산, 파미드론산, 리세드론산, 틸루드론산, 졸레드론산, 아르가트로반, RWJ 445167, RWJ-671818, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 생물학적 활성제는 백신을 포함한다. 백신은 바이러스류, 세균, 단백질계 백신, 다당류계 백신 및 핵산계 백신을 포함한다.
적절한 항원 제제로는 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고뉴클레오티드 및 지질 단백질의 형태의 항원을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 이들 서브유닛 백신은 백일해 균 (Bordetella pertussis)(재조합 PT 액신스-무세포), 파상풍균 (Clostridium tetani)(정제, 재조합체), 디프테리아균 (Corynebacterium diphteriae)(정제, 재조합체), 거대세포 바이러스 (당단백질 서브유닛), A군 연쇄상구균 (Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 다당류, 독성 서브유닛 캐리어에 연결된 M 단백질/펩티드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스 (재조합 Pre S1, Pre-S2, S, 재조합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스 (재조합체-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스 (캡시드 단백질, TA-GN 재조합 단백질 L2 및 E7 [HPV-6으로부터], HPV-11로부터의 MEDI-501 재조합 VLP L1, 4가 재조합 BLP L1 [HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7 [HPV-16으로부터]), 레기오엘라 프네우모필라 (Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질, 수막염균 (Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩티드), 풍진 바이러스 (Rubella virus)(합성 펩티드), 폐렴연쇄구균 (Streptococcus pneumoniae)(수마구균 BOMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트 [1, 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트 [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트 [1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F]), 매독균 (Treponema pallidum)(표면 지질단백질), 수두 대상포진 바이러스(서브 유닛, 당단백질), 콜레라균 (Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 지질다당류)을 포 함한다.
전체 바이러스 또는 세균은 거대세포 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스 및 수두 대상포진 바이러스 등의 약화 또는 사멸 바이러스; 보르데텔라 백일해 (Bordetella pertussis), 파상풍균 (Clostridium tetani), 디프테리아균 (Corynebacterium diphtheriae), A군 연쇄상구균, 폐렴 레지오넬라 (Legionella pneumophilla), 수막염균 (Neisseria meningitides), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 폐렴 연쇄구균 (Streptococcus pneumoniae), 매독균 (Treponema pallidum), 및 콜레라균 (Vibrio cholerae) 등의 약화 또는 사멸 세균, 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
항원 제제를 함유하는 추가의 시판 중인 백신은 플루 백신, 라임 질환 백신, 광견병 백신, 풍진 백신, 볼거리 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신 및 디프테리아 백신을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
핵산을 포함하는 백신은 예를 들면 수퍼코일 플라스미드 DNA 등의 단일쇄 핵산 및 이중쇄 핵산; 선상 플라스미드 DNA; 코스미드; 세균성 인공 염색체 (BAC); 효모 인공 염색체 (YAC); 포유동물 인공 염색체; 및 예를 들면 mRNA 등의 RNA 분자를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 핵산의 크기는 수천 킬로베이스까지 일 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 핵산은 단백질 제제와 결합할 수 있거나, 예를 들면, 포스포로티오에이트 부분 등의 화학적 변성부분을 하나 이상 포함할 수 있다. 핵산의 부호화 서열은 면역 반응이 요구되는 항원 서열을 포함한다. 또한, DNA의 경우, 프로모터 및 폴리아데닐화 서열도 백신 구조에 편입된다. 부호화될 수 있는 항원은 암 항원뿐만 아니라 감염성 질환, 병원체의 모든 항원 성분을 포함한다. 그리하여, 핵산은 예를 들면 감염성 질환, 암, 알레르기, 자가면역질환 및 염증성 질환의 분야에 있어서의 용도를 발견한다.
백신 항원과 함께 백신을 구성할 수 있는 적절한 면역반응 촉진용 보조제는 인산알루미늄 겔; 수산화알루미늄; 알갈글루칸: β-글루칸; 콜레라 독성 B 서브유닛; CRL1005: x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록 폴리머; 감마 이눌린: 선상 (비분기) β-D(2->1)폴리프럭토푸라녹실-α-D-글루코스; 게르부 보조제: N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민 (GMDP), 디메틸디옥타데실암모늄클로라이드 (DDA), L-프롤린아연염 착물 (Zn-Pro-8); 이미퀴모드 (1-(2-메틸프로필)-1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; ImmTherTM: N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-이소Glu-L-Ala-글리세롤디팔미테이트; MTP-PE 리포솜: C59H108N6O19PNa-3H2O (MTP); 무라메타이드: Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; 플레우란: β-글루칸; QS-21; S-28463: 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올; 살보 펩티드: VQGEESNDK·HCl (IL-1β 163-171 펩티드); 및 트레오닐-MDP (TermurtideTM): N-아세틸무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민, 및 인터루킨 18, IL-2, IL-12, IL-15를 포함한다. 보조제는 예를 들면 CpG 함유 올리고뉴클레오티드 등의 DNA 올리고뉴클레오티드도 포함한다. 또한, IL-18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질 등의 면역 조절 림포킨류를 부호화하는 핵산 서열이 이용될 수 있다. 상술한 약제는 유리 염기, 산, 전하 를 띠거나 전하를 띠지 않은 분자, 분자착물의 성분 또는 비자극성의 약리학적으로 허용가능한 염 등의 각종 형태일 수도 있다.
바람직하게는, 항균제는 코팅 제제의 약 0.005 내지 5.0 중량%의 범위로 포함된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 에탄올이 방부제로서 사용되는 경우에는, 항균제는 고형 제제의 약 20 중량% 이하로 포함된다. 코팅 제제 중의 에탄올 및 다른 휘발성 항균제의 사용은 특히 제조시의 미생물 증식을 저지하는데 유용하다.
바람직하게는, 생물학적 활성제는 코팅 제제의 약 0.1 내지 30 중량%의 범위로 포함된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 적어도 1종의 완충액을 포함한다. 적절한 완충액의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 말레산, 인산, 트리카르발릴산, 말론산, 아디프산, 시트라콘산, 글루타라트산 (glutaratic acid), 이타콘산, 메사콘산, 시트라말산, 디메틸올프로피온산, 티글리산 (tiglic acid), 글리세르산, 메타크릴산, 이소크로톤산, β-히드록시부티르산, 크로톤산, 안젤산 (angelic acid), 히드라크릴산, 아스파르트산, 글루탐산, 글리신 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 양성 이온성, 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있는 적어도 1종의 계면활성제를 포함한다. 이러한 계면활성제의 예로는 라우로암포아세트산나트륨, 도데실황산나트륨 (SDS), 염화세틸피리디늄 (CPC), 도데실트리메틸암모늄클로라이드 (TMAC), 염화벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트류, 소르비탄라우레이트 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우레스-4의 알콕시화 알콜류를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 계면활성제의 농도는 코팅 제제의 약 0.001 내지 2.0 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 양친매성을 지닌 적어도 1종의 폴리머 재료 또는 폴리머를 포함하며, 그 예로는 플루로닉 뿐만 아니라, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 또는 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC) 등의 셀룰로스 유도체를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅 제제 중의 양친매성을 나타내는 폴리머의 농도는 바람직하게는 상기 코팅 제제의 약 0.01 내지 20 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.03 내지 10 중량%의 범위이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 하기 그룹, 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 친수성 폴리머를 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 코팅 제제 중의 친수성 폴리머의 농도는 약 0.01 내지 20 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 10 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 생체 적합성 담체를 포함하며, 상기 생체 적합성 담체의 예로는 인간 알부민, 생체 공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 수크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스, 및 스타키오스를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 코팅 제제 중의 생체 적합성 담체의 농도는 코팅 제제의 약 2 내지 70 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 50 중량%의 범위이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 안정제를 포함하며, 상기 안정제의 예로는 비환원당, 다당류 또는 환원당 또는 DNase 억제제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
적절한 비환원당의 예로는 수크로스, 트레할로스, 스타키오스 또는 라피노스를 들 수 있다.
적절한 다당류의 예로는 덱스트란, 가용성 전분, 덱스트린, 및 이눌린을 들 수 있다.
적절한 환원당의 예로는 예를 들면, 아피오스, 아라비노스, 릭소스, 리보스, 크실로스, 디지톡소스, 푸코스, 퀘르시톨, 퀴노보스, 람노스, 알로스, 알트로스, 프룩토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 하마멜로스, 이도스, 만노스, 타가토스 등의 단당류; 및 예를 들면, 프리메베로스, 비키아노스, 루티노스, 스킬라비오스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스, 소포로스, 및 투 라노스 등의 이당류를 들 수 있다.
적절한 DNase 억제제의 예로는 세포외 및 세포내 DNase 억제제를 들 수 있다. 바람직한 세포외 DNase 억제제의 예로는 아우린트리카르복실산 (ATA); EDTA; EGTA; 및 프로파미딘을 들 수 있다. 바람직한 세포내 DNase 억제제의 예로는 스트렙토마이세스종 균주 560의 폴리케티스 대사산물인 DMI-2를 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 조성물 및 고체 코팅은 DNase 억제제의 전체 건조중량의 약 1% 내지 약 20%를 포함한다.
본 발명의 코팅 제제 및 따라서, 생체 적합성 코팅은 공동 계류중인 미국 특허 출원 제10/674,626호에 개시된 바와 같은 혈관수축제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 특허 출원은 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다. 상기 공동 계류 중인 특허 출원에 설명된 바와 같이, 혈관수축제는 마이크로프로젝션 부재 상에 도포시 및 도포후 출혈을 제어하는데 사용된다. 바람직한 혈관수축제의 예로는 아미데프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 가장 바람직한 혈관수축제는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린을 포함한다.
당해 기술분야의 숙련가에 의해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 코팅 제제 및 따라서, 고체 생체 적합성 코팅 (또는 후술하는 하이드로겔 제제 또는 고체 필름)에로의 혈관수축제의 첨가는 마이크로프로젝션 부재 또는 어레이의 사용 후에 일어날 수 있는 출혈을 방지하고, 사용 부위에서의 혈류 감소 및 피부 부위로부터 시스템 순환으로의 흡수율의 감소를 통한 약제의 약물 동태를 연장시키는데 특히 유용하다.
혈관수축제의 농도는 사용할 경우, 바람직하게는 코팅 제제의 약 0.1 중량% 내지 10 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 코팅 제제는 공동 계류 중인 미국 특허 출원 제09/950,436호에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 "경로 개통 조정제"를 포함하고, 상기 특허 출원은 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다. 상기 공동 계류 중인 특허 출원에 개시되어 있는 바와 같이, 상기 경로 개통 조정제는 피부의 자연적인 치유과정을 방지하거나 감소시킴으로써, 마이크로프로젝션 부재 어레이에 의해 각질층에 형성된 경로 혹은 마이크로슬릿의 폐쇄를 방지한다. 경로 개통 조정제의 예로는 삼투압제 (예를 들면, 염화나트륨) 및 양성 이온성 화합물(예를 들면, 아미노산)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
상기 공동 계류 중인 특허 출원에 정의된 바와 같이, 용어 "경로 개통 조정제"는 추가로 베타메타손 21-인산이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산나트륨염, 파라메 타손 인산이나트륨 및 프레드니솔론 21-숙신산나트륨염 등의 항염증제, 및 시트르산, 시트르산염 (예를 들면, 시트르산나트륨), 덱스트린 황산나트륨, 아스피린 및 EDTA 등의 항응고제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 가용화제/착화제를 포함하며, 상기 가용화제/착화제의 예로는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 히드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린을 들 수 있다. 가장 바람직한 가용화제/착화제는 베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7 베타-사이클로덱스트린을 포함한다.
가용화제/착화제의 농도는 사용할 경우, 바람직하게는 코팅 제제의 약 1 중량% 내지 20 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 아세톤, 에틸에테르, 벤젠, 아밀렌 수화물, 메틸이소부틸케톤, 프로필렌글리콜, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜 등의 적어도 하나의 비수용매를 포함한다. 바람직하게는, 비수용매는 코팅 제제의 약 5 중량% 내지 99 중량%의 범위로 코팅 제제에 존재한다.
다른 공지의 제제 보조제도 이들이 코팅 제제의 필요한 용해도 및 점도 특성 및 건조된 코팅의 물리적 완전성에 악영향을 주지 않는 한, 코팅 제제에 첨가될 수 있다.
바람직하게는, 코팅 제제의 점도는 약 3 센티포아즈 내지 500 센티포아즈이다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 코팅의 두께는 마이크로프로젝션 표면에서 측정된 것으로, 25 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 10 마이크론 미만이다.
원하는 코팅 두께는 생물학적 활성제의 필요한 용량, 따라서 그 용량을 전달하는데 필요한 코팅 두께, 시트의 단위 면적당 마이크로프로젝션의 밀도, 코팅 조성물의 점도와 농도 및 선택된 코팅 방법을 포함한 몇몇 인자에 의존한다.
모든 경우에, 코팅이 도포된 후에, 코팅 제제는 각종 수단에 의해 마이크로프로젝션 (34) 상에 건조된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 코팅된 마이크로프로젝션 부재 (30)는 주변 실내 조건에서 건조된다. 다른 실시형태에 있어서, 피복된 마이크로프로젝션 부재는 진공건조된다. 그러나, 각종 온도 및 습도 레벨이 마이크로프로젝션상의 코팅 제제를 건조시키는데 이용될 수 있다. 또한, 코팅된 마이크로프로젝션 부재는 코팅으로부터 물을 제거하기 위해 가열되거나, 동결 건조되거나, 냉동 건조되거나 유사한 기술이 사용될 수 있다.
이제부터 도 7을 참조하면, 본 발명의 범위 내에 사용될 수 있는 또 하나의 마이크로프로젝션 부재 (또는 전달 시스템)가 도시되어 있다. 도 7에 예시된 바와 같이, 부재 (80)는 겔 팩 (62), 및 마이크로프로젝션 어레이 (32)와 같은 마이크로 프로젝션 부재를 갖는 마이크로프로젝션 어셈블리 (70)를 포함한다.
이제부터 도 5를 참조하면, 겔 팩 (62)은 그 내부에 소정량의 하이드로겔 제제 (68)를 수용하기에 적합한 중앙에 배치된 저장소 또는 개구부 (66)를 갖는 하우징 또는 링 (64)을 포함한다. 도 5에 예시된 바와 같이, 링 (64)은 추가로 링 (64)의 외부 평면에 배치된 백킹 부재 (65)를 포함한다. 바람직하게는, 백킹 부재 (65)는 하이드로겔 제제에 대하여 불침투성을 나타낸다.
바람직한 실시형태에 있어서, 겔 팩 (62)은 추가로 통상적인 접착제에 의해 겔 팩 링 (64)의 외면에 부착되는 박리성 릴리스 라이너 (69)를 포함한다. 하기에 상세히 설명되는 바와 같이, 릴리스 라이너 (69)는 사용된 (또는 맞물린) 마이크로프로젝션 어셈블리 (70)에 겔 팩 (62)을 적용하기 전에 제거된다.
이제부터 도 6을 참조하면, 마이크로프로젝션 어셈블리 (70)는 백킹 멤브레인 링 (72) 및 피부 접착링 (74)을 포함한다.
예시된 겔 팩 (62) 및 마이크로프로젝션 어셈블리 (70), 및 본 발명의 범위 내에 사용될 수 있는 이들의 추가 실시형태의 상세는 공동 계류 중인 2003년 10월 24일자로 출원된 가출원 제60/514,433호에 설명되어 있으며, 이 가출원은 본 명세서에 전체로서 참조로 포함된다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 하나의 항균제 및 적어도 하나의 생물학적 활성제를 함유한다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 생물학적 활성제를 함유하지 않기 때문에, 수화기구에 지나지 않는다.
본 발명에 따르면, 하이드로겔 제제가 생물학적 활성제를 함유하지 않는 경우에는, 생물학적 활성제는 상술한 바와 같이, 마이크로프로젝션 어레이 (32) 상의 코팅에 배치되거나, 또는 상술한 공동 계류 중인 특허 출원 제60/514,433호에 계시된 바와 같이, 마이크로프로젝션 어레이 (32)의 피부측 또는 어레이 (32)의 상부면에, 유사하게 본 명세서에 전체로서 참조로 포함되는 PCT 특허 공개 제WO 98/28037호에 개시된 바와 같은 고체 필름에 함유된다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 바람직하게는 수성 제제를 포함한다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 하이드로겔 제제 내에 용해되거나 현탁될 수 있는 적어도 하나의 항균제 및 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함한다.
바람직하게는, 항균제는 하이드로겔 제제의 약 0.005 내지 5 중량%의 범위로 포함된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 에탄올이 방부제로서 사용되는 경우에는, 항균제는 하이드로겔 제제의 20 중량% 이하로 포함된다.
바람직하게는, 생물학적 활성제는 하이드로겔 제제의 약 0.1 내지 30 중량%의 범위로 포함된다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 하나의 상술한 완충액을 포함한다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 바람직하게는 제제가 제제와, 마이크로프로젝션 어레이와, 피부와, 임의로 고체 필름 간의 최적 접촉을 달성하기 위해 중요한 충분한 습윤 특성을 나타내는 것을 확보하도록 충분한 표면 활성을 갖는다.
본 발명에 따르면, 충분한 습윤 특성은 하이드로겔 제제 중에 계면활성제 또는 양친매성을 갖는 폴리머 재료 등의 습윤제를 혼입함으로써 달성된다. 임의로, 습윤제는 또한 고체 필름에 혼입될 수도 있다.
본 발명에 따르면, 계면활성제는 양성 이온성, 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있다. 적절한 계면활성제의 예로는 라우로암포아세트산나트륨, 도데실황산나트륨 (SDS), 염화세틸피리디늄 (CPC), 도데실트리메틸암모늄클로라이드 (TMAC), 염화벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트류, 소르비탄라우레이트 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우레스-4 등의 알콕시화 알콜류를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 가장 바람직한 계면활성제는 트윈 20, 트윈 80 및 SDS를 포함한다.
적절한 폴리머의 예로는 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈) 및 플루로닉 등의 셀룰로스 유도체를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 계면활성제의 농도는 하이드로겔 제제의 약 0.001 내지 2 중량%의 범위이다. 양친매성을 나타내는 폴리머의 농도는 바람직하게는 하이드로겔 제제의 약 0.5 내지 40 중량%의 범위이다.
당해 기술분야의 숙련가에 의해 알 수 있는 바와 같이, 상술한 습윤제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 가용화제/착화제를 포함하며, 상기 가용화제/착화제의 예로는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 히드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린을 들 수 있다. 베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7 베타-사이클로덱스트린이 가장 바람직하다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 프로필렌글리콜, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜 등의 적어도 하나의 비수용매를 포함한다. 바람직하게는, 비수용매는 하이드로겔 제제의 약 5 중량% 내지 75 중량%의 범위로 하이드로겔 제제에 존재한다.
본 발명에 따르면, 하이드로겔 제제는 유사하게 공동 계류 중인 미국 특허 출원 제09/950,436호에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 경로 개통 조정제를 포함ㅎ할 수 있다. 상술한 바와 같이, 상기 경로 개통 조정제의 예로는 삼투압제 (예를 들면, 염화나트륨), 양성 이온성 화합물 (예를 들면, 아미노산), 및 베타메타손 21-인산이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산나트륨염, 파라메타손 인산이나트륨 및 프레드니솔론 21-숙신산나트륨염 등의 항염증제, 및 시트르산, 시트르산염 (예를 들면, 시트르산나트륨), 덱스트란 황산나트륨 및 EDTA 등의 항응고제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
하이드로겔 제제는 추가로 적어도 하나의 혈관수축제를 포함한다. 적절한 혈관수축제의 예로는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 아미데프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신 및 크실로메타졸린, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 제제가 겔 팩에 함유될 수 있고, 적용 과정 시에 이의 완전성을 유지하며, 마이크로프로젝션 어셈블리 개구부를 통해 피부 경로로 유동할 수 있도록 충분한 유체 상태가 되도록 충분한 점도를 나타낸다.
뉴턴 특성을 나타내는 하이드로겔 제제에 대해서는, 하이드로겔 제제의 점도는 바람직하게는 25℃에서 측정된 것으로서, 약 2 내지 300 포아즈 (P)의 범위이 다. 전단 박화 (shear-thinning) 하이드로겔 제제에 대해서는, 25℃에서 측정된 점도는 바람직하게는 각각 667/s 및 2667/s의 전단 속도에서 1.5 내지 30 P의 범위 또는 0.5 및 10 P이다. 팽창성 제제에 대해서는, 25℃에서 측정된 점도는 바람직하게는 667/s의 전단 속도에서 약 1.5 내지 30 P의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면, 마이크로프로젝션 부재는 상하부면, 마이크로프로젝션 부재를 통해 뻗어있는 다수의 개구부 및 마이크로프로젝션 부재의 하부면으로부터 돌출하는 각질층을 피어싱하는 다수의 마이크로프로젝션을 갖고, 하이드로겔 제제를 함유하는 겔 팩 및 고체 제제 함유 필름을 포함한다. 상술한 시스템의 상세는 전체로서 본 명세서에 참조로 포함되는 공동 계류 중인 특허 출원 제60/514,433호에 기재되어 있다.
바람직하게는, 제제 함유 고체 필름은 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하고, 더욱 바람직하게는 제제 함유 고체 필름은 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 따르면, 고체 필름은 마이크로프로젝션 부재의 상부면에 인접하게 배치된다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 고체 필름은 마이크로프로젝션 부재의 하부면에 인접하게 배치된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 하이드로겔 제제는 적어도 하나의 항균제를 함유하고, 생물학적 활성제를 함유하지 않는다.
일실시형태에 있어서, 고체 필름은 적어도 하나의 항균제, 적어도 하나의 생물학적 활성제, 히드록시에틸스타치, 덱스트란, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드 록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 에틸히드록시에틸셀룰로스 (EHEC), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈) 또는 플루로닉 등의 폴리머 재료, 글리세롤, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 가소제, 트윈 20 또는 트윈 80 등의 계면활성제, 및 물, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올 또는 아세톤 등의 적어도 하나의 휘발성 용매로 구성되는 액제를 캐스팅하여 제조된다.
일실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하기 위해 사용되는 액제는 항균제 0.005 내지 5 중량%, 생물학적 활성제 0.1 내지 20 중량%, 폴리머 5 내지 40 중량%, 가소제 5 내지 40 중량%, 계면활성제 0 내지 2 중량%, 및 휘발성 용매로 구성되는 잔부를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 완충액을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 착화제/가용화제를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 혈관수축제를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 고체 필름을 제조하는데 사용되는 액제는 적어도 하나의 상술한 경로 개통 조정제를 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 따르면, 본 발명의 약제를 전달하기 위한 방법은 하 기 단계, (i) 다수의 마이크로프로젝션 및 그 내부에 배치된 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 생체 적합성 코팅을 포함하는 마이크로프로젝션 부재 (31)를 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계 및 (ii) 코팅된 마이크로프로젝션 부재 (31)를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션 (34)이 피부를 피어싱하고, 약제 함유 코팅이 체액에 의해 용해되어, 피부로 방출되는 단계를 포함한다. 코팅된 마이크로프로젝션 부재 (31)는 바람직하게는 5초 내지 24 시간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 마이크로프로젝션 부재 (31)는 제거된다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 따르면, 본 발명의 약제를 전달하기 위한 방법은 하기 단계: (i) 마이크로프로젝션 부재 (30), 및 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 하이드로겔 제제 (68)를 포함하는 겔 팩 (62)을 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계, (ii) 마이크로프로젝션 부재 (30)를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션이 환자의 각질층을 피어싱하는 단계, (iii) 릴리스 라이너 (69)를 겔 팩 (62)으로부터 제거하는 단계, 및 (iv) 겔 팩 (62)을 사용된 마이크로프로젝션 부재 (30)의 상부에 배치하여, 하이드로겔 제제 (68)가 마이크로프로젝션 (34)에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하여, 국소 또는 전신 요법을 달성하는 단계를 포함한다.
마이크로프로젝션 부재-겔 팩 어셈블리는 바람직하게는 약 5분 내지 7일간 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 마이크로프로젝션 부재-겔 팩 어셈블리는 피부로부터 제거된다.
상술한 실시형태의 또 하나의 측면에 있어서, 마이크로프로젝션 부재 (31)는 약제를 함유하는 생체 적합성 코팅을 포함하고, 항균제는 하이드로겔 제제 (68) 및/또는 생체 적합성 코팅에 존재하며, 생물학적 활성제는 생체 적합성 코팅에 함유되고, 하이드로겔 제제 (68)는 생물학적 활성제를 함유하지 않기 때문에, 수화기구에 지나지 않는다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 따르면, 본 발명의 약제를 전달하기 위한 방법은 하기 단계: (i) 마이크로프로젝션 부재, (30) 및 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 하이드로겔 제제 (68)를 포함하는 겔 팩 (62)을 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계, (ii) 마이크로프로젝션 부재 (30)를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션 (34)이 각질층을 피어싱하는 단계, (iii) 마이크로프로젝션 부재를 환자의 피부로부터 제거하는 단계, 및 (iv) 전처리된 피부의 상부에 겔 팩 (62)을 배치하여, 하이드로겔 제제 (68)가 마이크로프로젝션 (34)에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계를 포함한다.
겔 팩 (62)은 바람직하게는 5분 내지 7일간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 겔 팩 (62)은 피부로부터 제거된다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 약제를 전달하기 위한 방법은 하기 단계, (i) 마이크로프로젝션 부재 (30), 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 하이드로겔 제제를 포함하는 겔 팩 (62), 및 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 고체 필름을 갖는 전달 시스템을 제공하는 단계, 및 (ii) 마이크로프로젝션 부재 (30)를 액츄에이터를 통해 환자의 피부에 사용하여, 마이크로프로젝션 (34)이 각질층을 피어싱하고, 하이드로겔 제제 (68)가 약제를 수화시켜 고체 필름으로부터 방출시켜, 약제가 마이크로프로젝션 (34)에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계를 포함한다.
마이크로프로젝션 부재 (30)는 바람직하게는 5초 내지 24 시간 지속하는 기간 동안 피부에 둔다. 원하는 착용 시간 후에, 마이크로프로젝션 부재 (30)는 피부로부터 제거된다.
상술한 실시형태의 한 측면에 있어서, 항균제는 하이드로겔 제제 및/또는 고체 필름에 존재하며, 생물학적 활성제는 고체 필름에 함유되고, 하이드로겔 제제는 생물학적 활성제를 함유하지 않기 때문에, 수화기구에 지나지 않는다.
본 발명이 어떤 식으로든 이점에 관해서는 제한되지 않기 때문에, 피부 보호제를 통한 약물 수송을 촉진시키기 위해서는, 본 발명은 또한 다양한 이온 도입 또는 전기 수송 (electrotransport) 시스템과 함께 이용될 수 있음은 당해 기술분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 구체적인 전기 수송 약물 전달 시스템은 본 명세서에 참조로 전체로서 포함되어 있는 미국 특허 제5,147,296호, 제5,080,646호, 제5,169,382호 및 제5,169,383호에 개시되어 있다.
용어 "전기 수송"은 일반적으로 피부, 점막 또는 손발톱 등의 체표면을 통한 유익한 약제, 예를 들면 약물 또는 약물 전구체의 통과를 말한다. 약제의 수송은 전위의 인가에 의해 유도되거나 향상되어, 전류의 인가를 가져오고, 약제를 전달하 거나 약제의 전달을 향상시키거나, "리버스" 전기 수송에 관해서는 약제를 샘플링하거나 약제의 샘플링을 향상시킨다. 약제의 인체 내 또는 인체 밖으로의 전기 수송은 각종 방법으로 달성될 수 있다.
광범위하게 이용되는 전기 수송법 중의 하나인 이온 도입은 전하를 띤 이온의 전기적으로 유도된 수송을 포함한다. 전하를 띠지 않거나 또는 중성 전하를 띤 분자의 경피 수송 (예를 들면, 글루코스의 경피 샘플링)에 포함되는 전기 수송법의 다른 형태인 전기 침투법은 전계의 영향하에 약제를 지닌 용매의 막을 통한 이동을 포함한다. 전기 수송법의 또 다른 형태인 전기 천공법은 전기 펄스, 고전압 펄스를 막에 인가함으로써 형성되는 세공을 통한 약제의 통과를 포함한다.
많은 경우에 있어서, 상술한 과정들 중 한가지 이상이 동시에 상이한 정도로 일어날 수도 있다. 따라서, 용어 "전기 수송"이란 약제가 실제로 수송되는 특정 메카니즘(들)에 관계없이, 적어도 1종의 전하를 띤 또는 전하를 띠지 않는 약제 또는 그 혼합물의 전기적으로 유도되거나 향상된 수송을 포함하도록 본 명세서에서 가능한 가장 넓은 의미로 해석된다. 또한, 초음파 영동 (sonophoresis) 또는 압전 소자 등의 다른 수송 향상법은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다.
본 발명이 전기 수송, 초음파 영동 또는 압전 시스템과 관련하여 사용되는 경우에는, 마이크로프로젝션 어셈블리 (70)는 처음에 상술한 바와 같이 피부에 사용된다. 릴리스 라이너 (69)는 전기 수송, 초음파 영동 또는 압전 시스템의 일부인 겔 팩 (62)으로부터 제거된다. 그 다음에, 상기 어셈블리는 피부 주형에 배치되어, 하이드로겔 제제 (68)가 겔 팩 (62)으로부터 방출되고, 마이크로프로젝션 (34)에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통과하여, 전기 수송, 초음파 영동 또는 압전 과정을 통한 약물 수송의 부가적인 촉진과 함께 국소 또는 전신 요법을 달성하는 것이다. 본 발명이 상술한 시스템 중 하나와 함께 사용되는 경우에는, 전체 피부 접촉 면적은 약 2 내지 120 ㎠일 수 있다.
본 발명의 정신과 범위로부터 일탈하는 일없이, 당해 기술분야의 숙련가는 각종 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명에 대해 각종 변화와 변경을 행할 수 있다. 이와 같이 해서, 이들 변화와 변경은 적절한 동시에 정당한 것이며, 나아가서는, 이하의 청구의 범위와 등가의 범위 내에 들어가는 것으로 의도하고자 한다.

Claims (34)

  1. 각질층을 피어싱하는 다수의 마이크로프로젝션, 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제를 갖는 마이크로프로젝션 부재를 포함하는 감염 가능성이 낮은 경피 약물 전달 장치로, 상기 적어도 하나의 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 항균제가 마이크로프로젝션에 의해 환자의 피부에 형성된 마이크로슬릿을 통해 전달되기에 적합한 감염 가능성이 낮은 경피 약물 전달 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 생물학적 활성제 및 항균제로 된 제제로 형성되는, 마이크로프로젝션 상에 배치되는 생체 적합성 코팅을 추가로 포함하는 장치.
  3. 제 1 항에 있어서, 생물학적 활성제 및 항균제로 된 하이드로겔 제제를 추가로 포함하는 장치.
  4. 제 1 항에 있어서, 항균제로 된 하이드로겔 제제 및 생물학적 활성제로 된 고체 필름을 추가로 포함하는 장치.
  5. 제 1 항에 있어서, 항균제는 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 7-에틸비사이클로옥사졸리딘, 염화벤잘코늄, 염화베제토늄, 벤조산, 벤질알콜, 붕산, 브로노폴, 염화세틸피리디늄, 디글루콘산클로르헥시딘, 클로로아세트아미드, 클로로부탄올, 클로로메틸이소티아졸리논 및 메틸이소티아졸린, 디메톡산, 디메틸옥사졸리딘, 디메틸히드록시메틸피라졸, 클로록실레놀, 데히드로아세트산, 디아졸리디닐우레아, 디클로로벤질알콜, DMDM 히단토인, 에틸알콜, 포름알데히드, 글루타르알데히드, 헥사클로로펜, 헥세티딘, 헥사메틸렌트라민, 이미다졸리디닐우레아, 요오도프로피닐부틸카바메이트, 이소티아졸리논, 메텐암모늄클로라이드 (methenammonium chloride), 메틸디브로모글루타로니트릴, MDM 히단토인, 오르토페닐페놀, p-클로로-m-크레졸, 파라벤 (부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤), 페네틸알콜, 페녹시에탄올, 피록탄올라민, 폴리아미노프로필비구아니드, 폴리메톡시비사이클릭옥사졸리딘, 폴리옥시메틸렌, 폴리쿼터늄-42, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 프로피온산, 쿼터늄-15, 살리실산, 이황화셀렌, 붕산나트륨, 요오드산나트륨, 소듐 히드록시메틸글리시네이트, 프로피온산나트륨, 소듐 피리티온, 소르브산, 티메로살, 트리클로산, 트리클로카르반, 운데실렌산, 아연 페노설포네이트, 및 아연 피리티온으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 장치.
  6. 제 1 항에 있어서, 생물학적 활성제는 저분자량 화합물, 폴리펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 핵산 및 다당류로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 장치.
  7. 제 1 항에 있어서, 생물학적 활성제는 항원 제제를 포함하는 장치.
  8. 제 2 항에 있어서, 생체 적합성 코팅은 코팅 제제로 형성되는 장치.
  9. 제 8 항에 있어서, 항균제는 코팅 제제의 약 0.005 내지 5.0 중량%의 범위인 장치.
  10. 제 1 항에 있어서, 코팅 제제는 아스코르브산, 시트르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 말레산, 인산, 트리카르발릴산, 말론산, 아디프산, 시트라콘산, 글루타라트산 (glutaratic acid), 이타콘산, 메사콘산, 시트라말산, 디메틸올프로피온산, 티글리산 (tiglic acid), 글리세르산, 메타크릴산, 이소크로톤산, β-히드록시부티르산, 크로톤산, 안젤산 (angelic acid), 히드라크릴산, 아스파르트산, 글루탐산, 글리신 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 완충액을 포함하는 장치.
  11. 제 1 항에 있어서, 코팅 제제는 라우로암포아세트산나트륨, 도데실황산나트륨 (SDS), 염화세틸피리디늄 (CPC), 도데실트리메틸암모늄클로라이드 (TMAC), 염화벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트류, 소르비탄라우레이트 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우레스-4의 알콕시화 알콜류로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 장치.
  12. 제 1 항에 있어서, 코팅 제제는 양친매성을 갖는 적어도 하나의 폴리머 재료 를 포함하는 장치.
  13. 제 1 항에 있어서, 코팅 제제는 히드록시에틸스타치, 카르복시메틸셀룰로스및 이의 염, 덱스트란, 폴리(비닐알콜), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 친수성 폴리머를 포함하는 장치.
  14. 제 1 항에 있어서, 코팅 제제는 생체 공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 수크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 생체 적합성 담체를 포함하는 장치.
  15. 제 1 항에 있어서, 코팅 제제는 비환원당, 다당류, 환원당 및 DNase 억제제로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 안정제를 포함하는 장치.
  16. 제 1 항에 있어서, 코팅 제제는 아미데프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합 물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 혈관수축제를 포함하는 장치.
  17. 제 1 항에 있어서, 코팅 제제는 삼투압제, 양성 이온성 화합물, 항염증제 및 항응고제로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 경로 개통 조정제 (pathway patency modulator)를 포함하는 장치.
  18. 제 1 항에 있어서, 코팅 제제는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 히드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 가용화제/착화제를 포함하는 장치.
  19. 제 3 항에 있어서, 하이드로겔 제제는 마이크로프로젝션 부재와 연통하는 장치.
  20. 제 19 항에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 하이드로겔 제제를 수용하기에 적합한 겔 팩을 포함하는 장치.
  21. 제 19 항에 있어서, 항균제의 농도는 하이드로겔 제제의 약 0.005 내지 5 중 량%의 범위인 장치.
  22. 제 4 항에 있어서, 고체 필름은 마이크로프로젝션 부재에 인접하게 배치되고, 하이드로겔 제제는 고체 필름과 연통하기에 적합한 장치.
  23. 제 22 항에 있어서, 고체 필름은 항균제를 포함하는 장치.
  24. 제 22 항에 있어서, 하이드로겔 제제는 생물학적 활성제를 함유하지 않는 장치.
  25. 제 22 항에 있어서, 고체 필름은 항균제, 생물학적 활성제, 폴리머 재료, 가소제, 계면활성제 및 휘발성 용매로 구성되는 액제를 캐스팅하여 제조되는 장치.
  26. 제 25 항에 있어서, 액제는 항균제 0.005 내지 5 중량%, 생물학적 활성제 0.1 내지 20 중량%, 폴리머 재료 5 내지 40 중량%, 가소제 5 내지 40 중량%, 계면활성제 0 내지 2 중량%, 및 휘발성 용매로 구성되는 잔부를 포함하는 장치.
  27. 각질층을 피어싱하는 다수의 마이크로프로젝션, 및 생물학적 활성제 및 항균제를 갖고 마이크로프로젝션 상에 배치되는 생체 적합성 코팅을 갖는 마이크로프로젝션 부재를 포함하는 전달 시스템을 제공하는 단계; 및
    코팅된 마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부 부위에 사용하여, 각질층을 피어싱하는 다수의 마이크로프로젝션이 각질층을 피어싱하여, 생물학적 활성제를 환자에게 전달하는 단계를 포함하는 생물학적 활성제를 환자에게 경피적으로 전달하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 5초 내지 24 시간 범위의 기간 동안 피부 부위에 사용한 채로 있는 방법.
  29. 각질층을 피어싱하는 다수의 마이크로프로젝션을 갖는 마이크로프로젝션 부재, 및 생물학적 활성제 및 항균제로 된 하이드로겔 제제를 갖는 겔 팩을 포함하는 전달 시스템을 제공하는 단계,
    마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부 부위에 사용하여, 각질층을 피어싱하는 다수의 마이크로프로젝션이 각질층을 피어싱하는 단계, 및
    겔 팩을 마이크로프로젝션 부재 상에 배치하여, 하이드로겔 제제가 마이크로프로젝션에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계를 포함하는 생물학적 활성제를 환자에게 경피적으로 전달하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 5분 내지 7일간 범위의 기간 동안 피부 부위에 사용한 채로 있는 방법.
  31. 각질층을 피어싱하는 다수의 마이크로프로젝션을 갖는 마이크로프로젝션 부재, 및 생물학적 활성제 및 항균제로 된 하이드로겔 제제를 갖는 겔 팩을 포함하는 전달 시스템을 제공하는 단계,
    마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부 부위에 사용하여, 각질층을 피어싱하는 다수의 마이크로프로젝션이 각질층을 피어싱하는 단계,
    마이크로프로젝션 부재를 제거하는 단계, 및
    겔 팩을 처리된 피부 부위에 배치하여, 하이드로겔 제제가 마이크로프로젝션에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동하는 단계를 포함하는 생물학적 활성제를 환자에게 경피적으로 전달하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 5분 내지 7일간 범위의 기간 동안 피부 부위에 사용한 채로 있는 방법.
  33. 각질층을 피어싱하는 다수의 마이크로프로젝션 부재, 생물학적 활성제 및 항균제를 갖는 고체 필름, 및 하이드로겔 제제를 갖는 겔 팩을 포함하는 전달 시스템을 제공하는 단계, 및
    마이크로프로젝션 부재를 액츄에이터를 통해 환자의 피부 부위에 사용하여, 각질층을 피어싱하는 다수의 마이크로프로젝션이 각질층을 피어싱하고, 하이드로겔 제제가 생물학적 활성제를 수화시켜 고체 필름으로부터 방출시켜, 생물학적 활성제가 마이크로프로젝션에 의해 형성된 각질층의 마이크로슬릿을 통해 이것으로 이동 하는 단계를 포함하는 생물학적 활성제를 환자에게 경피적으로 전달하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 마이크로프로젝션 부재는 5초 내지 24 시간 범위의 기간 동안 피부 부위에 사용한 채로 있는 방법.
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