ES2909043T3 - Composiciones de zinc para sistemas de microagujas recubiertos - Google Patents

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Abstract

Un producto sanitario que comprende: una composición que comprende una cantidad terapéuticamente activa de un principio activo y un compuesto de zinc seleccionado del grupo que consiste en zinc, sales de zinc farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos; y un sistema de microagujas; en el que al menos una parte de la composición está presente como un revestimiento sobre al menos una parte de las microagujas; y en donde el compuesto de zinc comprende una sal inorgánica de zinc; y donde el principio activo es una proteína o un péptido.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de zinc para sistemas de microagujas recubiertos
Campo
La presente descripción se refiere a un producto sanitario que comprende un sistema de microagujas y una composición útil.
Antecedentes
Solo un número limitado de moléculas con valor terapéutico demostrado pueden ser transportadas a través de la piel, incluso con el uso de potenciadores químicos aprobados. La barrera principal al transporte de moléculas a través de la piel es el estrato córneo (la capa más externa de la piel).
Se han descrito productos que incluyen sistemas de estructuras relativamente pequeñas, a veces denominadas microagujas o microlancetas, para su uso en relación con la administración de agentes terapéuticos y otras sustancias a través de la piel y otras superficies. Los productos generalmente se presionan contra la piel en un esfuerzo por perforar el estrato córneo de modo que los agentes terapéuticos y otras sustancias puedan pasar a través de esa capa y alcanzar los tejidos subyacentes.
Se han propuesto productos de microagujas que tienen un depósito de fluido y conductos a través de los cuales se puede administrar una sustancia terapéutica a la piel, pero persisten varias dificultades con dichos sistemas, como la capacidad de crear canales muy finos que se puedan usar de manera confiable para el flujo de fluido.
Los productos de microagujas que tienen un revestimiento seco en la superficie de un sistema de microagujas tienen características deseables en comparación con los productos de depósito de fluido. Los productos son generalmente más simples y pueden introducir directamente una sustancia terapéutica en la piel sin necesidad de proporcionar un control fiable del flujo de fluido a través de canales muy finos en el producto de microagujas.
Los productos de microagujas recubiertas suelen administrar sustancias terapéuticas en el espacio intradérmico y se sabe que, al menos en algunos casos, el perfil farmacocinético obtenido con la administración intradérmica puede diferir del de otras vías de administración, como la subcutánea y la intravenosa. El documento de patente US 2009/0016935 A1 describe formulaciones para recubrir asperezas, tales como microagujas, que comprenden un agente biológicamente activo y un polielectrolito de polifosfaceno.
Breve exposición
En una realización, la invención aquí descrita es un producto sanitario que comprende una composición que comprende una cantidad terapéuticamente activa de un agente activo, un compuesto de zinc seleccionado del grupo que consiste en zinc, sales de zinc farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, y un sistema de microagujas, en el que al menos una parte de la composición está presente como revestimiento sobre al menos una parte de las microagujas, en el que el agente activo es una proteína o un péptido, y en el que el compuesto de zinc comprende una sal inorgánica de zinc.
En una realización, la invención aquí descrita es una composición como se define anteriormente para uso como medicamento en un producto como se define anteriormente, en el que dicha composición se va a administrar a un mamífero aplicando dicho producto a la superficie de la piel de un mamífero,permitiendo que el producto permanezca en contacto con la piel durante un período de tiempo para favorecer que una parte del agente activo se transfiera a la piel del mamífero y, posteriormente, retirando el producto del mamífero.
Breve descripción de los dibujos
La invención aquí descrita puede entenderse más completamente considerando la siguiente descripción detallada de varias realizaciones de la invención aquí descrita en relación con los dibujos adjuntos, en los que:
Fig. 1 es una vista transversal esquemática de un sistema de microagujas sin revestimiento.
Fig. 2 es una vista en perspectiva esquemática de un producto de microagujas de tipo parche.
Las figuras no están necesariamente a escala. Los números similares utilizados en las figuras se refieren a componentes similares. Sin embargo, se entenderá que el uso de un número para referirse a un componente en una figura dada no pretende limitar el componente en otra figura etiquetada con el mismo número.
Fig. 3 es un gráfico de la concentración de PTH en plasma/Cmax frente al tiempo.
Fig. 4 es un gráfico de la concentración de rhGH en plasma/Cmax frente al tiempo.
Descripción detallada
En la siguiente descripción, se hace referencia a los dibujos adjuntos que forman parte de la misma, y en los que se muestran a modo de ilustración varias realizaciones específicas.
La siguiente descripción detallada, por lo tanto, no debe tomarse en un sentido limitativo.
Todos los términos científicos y técnicos usados aquí tienen significados comúnmente usados en la técnica a menos que se especifique lo contrario. Las definiciones proporcionadas aquí son para facilitar la comprensión de ciertos términos que se usan aquí con frecuencia y no pretenden limitar el alcance de la presente memoria descriptiva.
Tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una", y "el/la" abarcan realizaciones que tienen referentes en plural, a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, el término "o" se emplea generalmente en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
Las composiciones descritas aquí incluyen al menos un principio farmacéutico activo (denominado aquí "API" o agente activo); y un excipiente que comprende un compuesto de zinc. De acuerdo con las reivindicaciones, el compuesto de zinc se selecciona del grupo que consiste en zinc, sales de zinc farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, y comprende una sal inorgánica de zinc.
Las sales inorgánicas de zinc adecuadas pueden incluir, por ejemplo, cloruro de zinc. En una realización, el compuesto de zinc comprende cloruro de zinc.
En una realización, el compuesto de zinc consiste esencialmente en cloruro de zinc. Por consiste esencialmente en cloruro de zinc, se entiende que el compuesto de zinc de la invención aquí descrita puede contener cantidades mínimas de zinc u otras sales de zinc en la medida en que estas cantidades mínimas no tengan un efecto detectable sobre las propiedades funcionales de la composición, como el efecto sobre parámetros farmacocinéticos tales como Cmax y AUC, como se describe con más detalle a continuación. Debe entenderse que si solo están presentes cantidades mínimas de compuestos distintos del cloruro de zinc, tal como si el 99% o más en peso del compuesto de zinc total es cloruro de zinc, entonces el compuesto de zinc consiste esencialmente en cloruro de zinc. En una realización, el compuesto de zinc consiste en cloruro de zinc.
En una realización, el 90% o más en peso del compuesto de zinc está presente como cloruro de zinc. En una realización, el 95% o más en peso del compuesto de zinc está presente como cloruro de zinc. En una realización, el 98% o más en peso del compuesto de zinc está presente como cloruro de zinc. En una realización, el 99% o más en peso del compuesto de zinc está presente como cloruro de zinc.
También se describen aquí, pero no se reivindican, productos sanitarios en los que el compuesto de zinc consiste esencialmente en acetato de zinc. Por consiste esencialmente en acetato de zinc, se entiende que el compuesto de zinc de la invención aquí descrita puede contener cantidades mínimas de zinc u otras sales de zinc en la medida en que estas cantidades mínimas no tengan un efecto detectable sobre las propiedades funcionales de la composición, como el efecto sobre parámetros farmacocinéticos tales como Cmax y AUC, como se describe con más detalle a continuación. Debe entenderse que si solo están presentes cantidades mínimas de compuestos distintos del acetato de zinc, tal como si el 99% o más en peso del compuesto de zinc total es acetato de zinc, entonces el compuesto de zinc consiste esencialmente en acetato de zinc; el compuesto de zinc puede consistir en acetato de zinc.
En realizaciones, la relación molar de compuesto de zinc a API es mayor que 0,1, mayor que 0,2 o mayor que 0,25. En realizaciones, la relación molar de compuesto de zinc a API es menor que 2,0, menor que 1,5 o menor que 1,0. En una realización, la relación molar de compuesto de zinc a API está entre 0,1 y 2,0. En una realización, la relación molar de compuesto de zinc a API está entre 0,2 y 1,5. En una realización, la relación molar de compuesto de zinc a API está entre 0,25 y 1,0. En una realización, la relación molar de compuesto de zinc a API es de aproximadamente 0,5. En una realización, la relación molar de compuesto de zinc a API es de aproximadamente 0,75. En una realización, la relación molar de compuesto de zinc a API es de aproximadamente 1,0.
En realizaciones, la cantidad de compuesto de zinc es mayor que el 0,5%, mayor que el 1% o mayor que el 2% del peso total de la composición. En realizaciones, la cantidad de compuesto de zinc es menor que el 10%, menor que el 8% o menor que el 6% del peso total de la composición. En una realización, la cantidad de compuesto de zinc está entre el 0,5 y el 10% del peso total de la composición. En una realización, la cantidad de compuesto de zinc está entre el 1 y el 8% del peso total de la composición. En una realización, la cantidad de compuesto de zinc está entre el 2 y el 6% del peso total de la composición. En una realización, la cantidad de compuesto de zinc es aproximadamente el 3% del peso total de la composición. En una realización, la cantidad de compuesto de zinc es aproximadamente el 4% del peso total de la composición. En una realización, la cantidad de compuesto de zinc es aproximadamente el 5% del peso total de la composición.
El al menos un API generalmente puede incluir cualquier componente farmacológicamente activo como vacunas, hormonas, proteínas, péptidos, lipoproteínas, glicoproteínas, polisacáridos, lipopolisacáridos, oligosacáridos, glicolípidos, secuencias de polinucleótidos, vacunas de ADN y antibióticos tales como ceftriaxona.
Según las reivindicaciones, la composición comprende un API que es una proteína o un péptido.
De acuerdo con un aspecto descrito aquí, al menos un API también puede incluir una molécula pequeña que de otro modo sería difícil o imposible de administrar mediante administración transdérmica pasiva. Los ejemplos de tales moléculas incluyen moléculas iónicas, tales como bisfosfonatos, por ejemplo, alendronato o pamedronato de sodio; moléculas con propiedades fisicoquímicas que no favorecen la administración transdérmica pasiva, como la naltrexona y la lidocaína, por ejemplo.
El al menos un API también puede incluir agentes para tratamientos dermatológicos, administración de vacunas o potenciación de una respuesta inmunitaria con coadyuvantes de vacunas. Los ejemplos de vacunas adecuadas incluyen vacunas de ADN, vacunas celulares, como una vacuna de células dendríticas, vacuna de proteína recombinante, vacuna terapéutica contra el cáncer, vacuna contra el ántrax, vacuna contra la gripe, vacuna contra la enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacuna contra el sarampión, vacuna contra las paperas, vacuna contra la varicela, vacuna contra la viruela, vacuna contra la hepatitis, vacuna contra la hepatitis A, vacuna contra la hepatitis B, vacuna contra la hepatitis C, vacuna contra la tos ferina, vacuna contra la rubéola, vacuna contra la difteria, vacuna contra la encefalitis, vacuna contra la encefalitis japonesa, vacuna contra el virus respiratorio sincitial, vacuna contra la fiebre amarilla, vacuna contra la poliomielitis, vacuna contra el herpes, vacuna contra el virus del papiloma humano, vacuna contra el rotavirus, vacuna contra el neumococo, vacuna contra la meningitis, vacuna contra la tos ferina, vacuna contra el tétanos, vacuna contra la fiebre tifoidea, vacuna contra el cólera, vacuna contra la tuberculosis, vacuna contra el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), vacuna contra el VHS-1, vacuna contra el VHS-2, vacuna contra el VIH y combinaciones de los mismos. Por lo tanto, el término "vacuna" incluye antígenos en forma de proteínas, péptidos, lipoproteínas, glicoproteínas, polisacáridos, lipopolisacáridos, oligosacáridos, glicolípidos, secuencias de polinucleótidos, virus debilitados o muertos, partículas de virus, partículas similares a virus, bacterias debilitadas o muertas, paredes celulares bacterianas, toxoides y agentes desensibilizantes como alérgenos de gato, polvo o polen. Ejemplos adicionales de vacunas adecuadas y coadyuvantes de vacunas se describen en las publicaciones de solicitudes de patentes de Estados Unidos núms. 2004/0049150, 2004/0265354, y US2006/0195067.
En realizaciones que incluyen un API que es una vacuna, la formulación acuosa también puede incluir opcionalmente uno o más coadyuvantes. Un coadyuvante es un agente que modifica el efecto de otro agente (en este caso el API vacunal). A menudo se utilizan coadyuvantes para mejorar la respuesta inmunitaria del receptor a la vacuna. La identidad particular del coadyuvante puede depender al menos en parte de la identidad de la vacuna API. Los coadyuvantes pueden incluir fosfato de aluminio, gel de fosfato de aluminio, hidróxido de aluminio, escualeno, betaglucano, oligonucleótidos que contienen CpG, QS-21, dipéptido de glucosaminilmuramilo (GMDP), murametida, bromuro de dimetildioctadecilamonio (DDA), Quil A, dipéptido de treonilo-muramilo (treonilo-MDP), MTP-PE, liposomas de MTP-PE, un compuesto modificador de la respuesta inmunitaria basado en 4-amino-imidazo[4,5-c]quinolina, un compuesto modificador de la respuesta inmunitaria basado en 4-amino[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina, un agonista de TLR6, un agonista de TLR7, un agonista de TLR8, un agonista de TLR9, imiquimod, resiquimod, 2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18 y combinaciones de los mismos.
En realizaciones, el al menos un API puede ser una composición de materia o mezcla que contiene un componente que es farmacológicamente eficaz cuando se administra en una cantidad de menos de aproximadamente 5 mg, y en algunas realizaciones menos de aproximadamente 0,25 mg.
En realizaciones, el API incluye, por ejemplo, hormona de crecimiento humana (hGH), activador tisular del plasminógeno (TPA), péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina), gonadorelina y napfarelina, menotropinas (hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH)), gonadotropinas menopáusicas humanas (hMG), gonadotropina coriónica humana (hCG), vasopresina, desmopresina, insulina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, hormona paratiroidea (PTH), antagonistas de la hormona paratiroidea, proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), análogos de proteínas relacionadas con la hormona paratiroidea, que pueden ser, sin limitación, uno o más de oxitocina, desamino[Val4,D-Arg8]arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, factor de necrosis tumoral (TNF), eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), interleucinas, IL-2 (IL-2), interleucina-10 (IL-10), glucagón y factor liberador de hormona de crecimiento (GRF). Los agentes pueden estar en varias formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales no irritantes farmacológicamente aceptables. Además, se pueden emplear derivados simples de los agentes (tales como éteres, ésteres, amidas, etc.) que se hidrolizan fisiológicamente al pH corporal, enzimas, etc.
En realizaciones, el API incluye, por ejemplo, hormona de crecimiento humana (hGH), activador tisular del plasminógeno (TPA), péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina), gonadorelina y napfarelina, menotropinas (hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH)), gonadotropinas menopáusicas humanas (hMG), gonadotropina coriónica humana (hCG), vasopresina, desmopresina, insulina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), análogos de ACTH como ACTH (1-24), calcitonina, hormona paratiroidea (PTH), antagonistas de la hormona paratiroidea, proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), oxitocina, desamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, factor de necrosis tumoral (TNF), eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), interleucinas, IL-2 (IL-2), interleucina-10 (IL-10), glucagón, y factor liberador de hormona de crecimiento (GRF). Los agentes pueden estar en varias formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales no irritantes farmacológicamente aceptables. Además, se pueden emplear derivados simples de los agentes (tales como éteres, ésteres, amidas, etc.) que se hidrolizan fisiológicamente al pH corporal, enzimas, etc.
En algunas realizaciones, el principio activo no es un análogo de proteína relacionado con la hormona paratiroidea.
Las composiciones también pueden incluir componentes adicionales, como un segundo (o subsiguiente) API, un segundo (o subsiguiente) excipiente, componentes no indicados aquí o alguna combinación de los mismos.
Los excipientes adicionales pueden funcionar, por ejemplo, para mantener la naturaleza activa del API, para facilitar el rendimiento de revestimiento de la formulación, o una combinación de los mismos. El excipiente particular a utilizar puede depender al menos en parte del o los API particulares que se incluyen en la composición.
Los excipientes ejemplificantes pueden incluir, por ejemplo, tampones, carbohidratos, polímeros, aminoácidos, poliaminoácidos, tensioactivos, proteínas, disolventes no acuosos, sales inorgánicas, ácidos, bases, antioxidantes y sacarina.
En las realizaciones, las composiciones de la invención aquí descrita pueden incluir opcionalmente al menos un tampón como excipiente. Un tampón generalmente puede funcionar para estabilizar el pH de una formulación acuosa que se puede usar para preparar las composiciones de la invención aquí descrita. El tampón particular a utilizar puede depender al menos en parte del o de los API particulares que se incluyen en la formulación acuosa. El pH de la formulación acuosa puede ser importante, por ejemplo, para mantener la solubilidad del API en el nivel deseado. En general, cualquier tampón comúnmente utilizado puede usarse en las formulaciones y composiciones acuosas descritas.
Los tampones ejemplificantes pueden incluir, por ejemplo, histidina, tampones de fosfato, tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de glicina, tampones de acetato de amonio, tampones de succinato, tampones de pirofosfato, tampones de acetato de Tris (TA) y tampones de Tris. Las soluciones salinas tamponadas también se pueden utilizar como tampones. Ejemplos de soluciones salinas tamponadas incluyen, por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato (PBS), solución salina tamponada con T ris (TBS), solución salina-tampón de acetato de sodio (SSA), solución salina-tampón de citrato de sodio (SSC). En las realizaciones, se puede utilizar PBS como tampón.
En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente al menos un carbohidrato, como un azúcar. Los azúcares adecuados pueden incluir, por ejemplo, azúcares no reductores tales como rafinosa, estaquiosa, sacarosa y trehalosa; y azúcares reductores tales como monosacáridos y disacáridos. Los monosacáridos ejemplificantes pueden incluir apiosa, arabinosa, digitoxosa, fucosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, lixosa, manosa, ribosa, tagatosa y xilosa. Los ejemplos de disacáridos pueden incluir, por ejemplo, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, primaverosa, rutinosa, escilabiosa, soforosa, turanosa y vicianosa. En realizaciones, se pueden utilizar sacarosa, trehalosa, fructosa, maltosa o combinaciones de las mismas. Todos los isómeros ópticos de azúcares ejemplificados (D, L y mezclas racémicas) también se incluyen aquí.
En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente al menos un carbohidrato, como un polisacárido. Los polisacáridos adecuados pueden incluir, por ejemplo, almidones tales como hidroxietilalmidón, almidón de maíz pregelantizado, pentaalmidón, dextrina, dextrano o sulfato de dextrano, gamma-ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, betaciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-betaciclodextrina, 2-hidroxi-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina y sulfobutiléter-gamma-ciclodextrina. En realizaciones, se pueden utilizar hidroxietilalmidón, dextrina, dextrano, gamma-ciclodextrina, beta-ciclodextrina o combinaciones de los mismos. En realizaciones, se pueden utilizar dextranos que tienen una masa molecular promedio de 35.000 a 76.000.
En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente al menos un carbohidrato, tal como una celulosa. Las celulosas adecuadas pueden incluir, por ejemplo, hidroxietilcelulosa (HEC), metilcelulosa (MC), celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) y mezclas de las mismas.
En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente al menos un polímero, como por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), alcohol polivinílico (PVA) e isoestearato de polietilenglicol sorbitán. En realizaciones, se pueden utilizar polivinilpirrolidonas (PVP) que tienen un peso molecular medio de 10.000. En realizaciones, se pueden utilizar polivinilpirrolidonas (PVP que tienen un peso molecular promedio de 5000 a 1,5 millones. En realizaciones, se pueden utilizar polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de 300 a 8000.
En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente al menos un aminoácido. Los aminoácidos adecuados pueden incluir, por ejemplo, lisina, histidina, cisteína, glutamato, acetato de lisina, sarcosina, prolina, treonina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, triptófano serubem, tirosina, valina, alanina, agrinina y glicina. En muchos casos, la forma de sal de los aminoácidos puede usarse para aumentar la solubilidad acuosa del aminoácido en las composiciones. En una realización preferida, las composiciones incluyen histidina.
En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente al menos un poliaminoácido. Los poliaminoácidos adecuados pueden incluir, por ejemplo, polihistidina, ácido poliaspártico y polilisina. En realizaciones, las composiciones pueden incluir al menos una proteína. Las proteínas adecuadas pueden incluir, por ejemplo, albúmina de suero humano y albúmina humana obtenida por bioingeniería.
En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente al menos un tensioactivo que puede ser anfótero, catiónico, aniónico o no aniónico. Los tensioactivos adecuados pueden incluir, por ejemplo, lecitina, polisorbatos (como polisorbato 20, polisorbato 40 y polisorbato 80, por ejemplo), glicerol, lauroanfoacetato de sodio, dodecilsulfato de sodio, cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetilamonio (DoTAC), desoxicolato de sodio, cloruro de benzalconio, laurato de sorbitán y alcoholes alcoxilados (como laureth-4).
En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente al menos una sal inorgánica que no contiene zinc. Las sales inorgánicas adecuadas pueden incluir, por ejemplo, cloruro de sodio y cloruro de potasio.
En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente sacarina, por ejemplo sacarina sódica dihidratada. En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente un lípido como, por ejemplo, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).
En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente al menos un ácido débil, una base débil, un ácido fuerte, una base fuerte o alguna combinación de los mismos. Los ácidos y las bases pueden servir para solubilizar o estabilizar el API. Estos ácidos y bases pueden denominarse contraiones. Estos ácidos y bases pueden ser orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de ácidos débiles incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido pentanoico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido malónico, ácido butírico, ácido crotónico, ácido diglicólido y ácido glutárico. Ejemplos de ácidos fuertes incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido bencenosulfónico y ácido metanosulfónico. Las bases débiles ejemplificantes incluyen, por ejemplo, amoníaco, morfolina, histidina, lisina, arginina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, metilglucamina y glucosamina. Ejemplos de bases fuertes incluyen, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio.
En realizaciones, las composiciones pueden incluir opcionalmente al menos un antioxidante. Los antioxidantes adecuados pueden incluir, por ejemplo, citrato de sodio, ácido cítrico, EDTA, ácido ascórbico, metionina, ascorbato de sodio y combinaciones de los mismos.
Las cantidades de los diversos componentes en las composiciones descritas pueden variar según la identidad de los componentes en los componentes, la cantidad de API deseada en el sistema de microagujas, la cantidad de compuesto de zinc presente en la composición, el tipo de sistema de microagujas que se recubre, otras consideraciones no discutidas aquí, o alguna combinación de las mismas.
Las composiciones también se pueden caracterizar en función de la cantidad de API en la composición. En realizaciones, una composición descrita puede tener de 0,01% a 80% en peso del al menos un API; o del 0,1% al 70% en peso del al menos un API. En las realizaciones en las que se emplea un carbohidrato opcional, las composiciones también se pueden caracterizar en función de la cantidad de carbohidrato en la composición. En realizaciones, una composición descrita puede tener de 0% a 80% en peso de al menos un carbohidrato; o del 5% al 70% en peso de al menos un carbohidrato. En las composiciones en las que se emplea un polímero opcional, las composiciones también se pueden caracterizar en función de la cantidad de polímero en la composición. En realizaciones, una composición descrita puede tener de 0% a 50% en peso de al menos un polímero; o de 1% a 20% en peso de al menos un polímero. En las composiciones en las que se emplea un tensioactivo opcional, las composiciones también se pueden caracterizar en función de la cantidad de tensioactivo en la composición. En realizaciones, una composición descrita puede tener de 0% a 10% en peso de al menos un tensioactivo; o de 0% a 5% en peso de al menos un tensioactivo.
Las composiciones aquí descritas se preparan típicamente aplicando un revestimiento de una formulación líquida sobre un sistema de microagujas y luego secando la formulación líquida para dejar una composición seca en el sistema de microagujas. Las formulaciones líquidas también pueden denominarse formulaciones de revestimiento. Las formulaciones de revestimiento descritas en el presente documento se pueden describir adicionalmente por diversas propiedades de las formulaciones. Las propiedades ejemplificantes que se pueden utilizar para describir más detalladamente las formulaciones de revestimiento incluyen, por ejemplo, la viscosidad de la formulación de revestimiento, la tensión superficial de la formulación de revestimiento, el ángulo de contacto de la formulación de revestimiento sobre el material del material de la microaguja o alguna combinación de los mismos. .
Las formulaciones de revestimiento descritas aquí a menudo incluyen agua como disolvente y también pueden denominarse formulaciones acuosas. Generalmente, la composición del disolvente en una formulación de revestimiento se selecciona de manera que pueda disolver o dispersar el ingrediente farmacéutico activo y los excipientes. Las formulaciones acuosas descritas aquí también pueden incluir codisolventes además de agua. En realizaciones, una formulación acuosa puede incluir opcionalmente disolventes adicionales (también denominados codisolventes) como etanol, iospropanol, metanol, propanol, butanol, propilenglicol, dimetilsulfóxido, glicerina, 1-metil-2-pirrolidinona o N,N-dimetilformamida.
En realizaciones, una formulación de revestimiento se puede caracterizar además por su viscosidad. En general, la viscosidad es una medida de la resistencia de un fluido que está siendo deformado por esfuerzo cortante o esfuerzo de tracción. En las realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas se pueden caracterizar por su resistencia a la deformación por esfuerzo cortante, que también se puede denominar viscosidad de cizallamiento de la formulación acuosa. Se pueden usar varios instrumentos para las pruebas de viscosidad, incluidos los reómetros. En realizaciones, la viscosidad de una formulación de revestimiento se puede medir utilizando un reómetro, por ejemplo, reómetros de TA Instruments (New Castle, DE).
En realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas aquí pueden tener una viscosidad (o viscosidad de cizallamiento) de 500 a 30.000 mPa s (500 a 30.000 centipoises (cps)) cuando se mide a una velocidad de cizallamiento de 100 s-1 a una temperatura de 25°C. En realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas aquí pueden tener una viscosidad (o viscosidad de cizallamiento) de 500 a 10.000 mPas (500 a 10.000 cps) cuando se mide a una velocidad de cizallamiento de 100 s-1 a una temperatura de 25°C. En realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas aquí pueden tener una viscosidad (o viscosidad de cizallamiento) de 500 a 8000 mPas (500 a 8000 cps) cuando se mide a una velocidad de cizallamiento de 100 s-1 a una temperatura de 25°C.
En realizaciones, una formulación de revestimiento se puede caracterizar además por su tensión superficial. Se pueden utilizar varios métodos para medir la tensión superficial. Un tipo ilustrativo de medición de tensión superficial se basa en el método de la gota colgante. En un método de gota colgante para medir la tensión superficial, se suspende una gota de líquido del extremo de un tubo por la tensión superficial. La fuerza debida a la tensión superficial es proporcional a la longitud del límite entre el líquido y el tubo. Aquí se pueden utilizar varios instrumentos que abarcan sistemas ópticos para medir los parámetros relevantes de la gota y paquetes de software para calcular la tensión superficial en base a los parámetros medidos. Un instrumento ilustrativo incluye el Sistema de Análisis de Forma de Gota (Modelo DSA 100S) disponible de Krüss (Hamburgo, Alemania).
En realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas aquí pueden tener una tensión superficial (medida en condiciones de temperatura ambiente o de laboratorio) que no es mayor que 60 mN/m (60 dinas/cm). En realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas aquí pueden tener una tensión superficial que no es mayor que 55 mN/m (55 dinas/cm). En realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas aquí pueden tener una tensión superficial de 40 a 55 mN/m (40 dinas/cm a 55 dinas/cm).
En realizaciones, una formulación de revestimiento se puede caracterizar además por su ángulo de contacto con el material de las microagujas (también denominado "material de microagujas"). Cabe señalar que el ángulo de contacto de la formulación de revestimiento con respecto al material de las microagujas se mide sobre un sustrato horizontal hecho del material de las microagujas. El material de las microagujas puede ser (o incluir) silicio o un metal como acero inoxidable, titanio o aleación de níquel titanio. El material de las microagujas también puede ser (o incluir) un material polimérico de calidad médica. Generalmente, el ángulo de contacto de una formulación de revestimiento descrita con el material de las microagujas es una indicación de la afinidad de la formulación de revestimiento por el material de las microagujas. Cuanto más bajo es el ángulo de contacto, más fuerte es la atracción de la formulación de revestimiento por el material de las microagujas, lo que da como resultado una mayor humectación de la superficie de las microagujas. El ángulo de contacto de la formulación acuosa sobre el material de la microaguja se puede medir usando varios métodos. En realizaciones, el ángulo de contacto de la formulación acuosa sobre el material de las microagujas se puede medir usando el método de gota sésil, por ejemplo. En general, se puede utilizar un goniómetro (o un instrumento que emplee un goniómetro) para medir los ángulos de contacto, un ejemplo de tal instrumento es el Sistema de análisis de forma de gota (Modelo DSA 100S) disponible de Krüss (Hamburgo, Alemania). En realizaciones, el ángulo de contacto se puede medir dentro de los 5 segundos de la transferencia de la formulación de revestimiento sobre el sustrato.
En realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas aquí pueden tener un ángulo de contacto (medido en condiciones de temperatura ambiente o temperatura de laboratorio) con el material de las microagujas de 50° o mayor. En realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas aquí pueden tener un ángulo de contacto de 55° o mayor. En realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas aquí pueden tener un ángulo de contacto de 65° o mayor. En realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas aquí pueden tener un ángulo de contacto de 90° o menor. En realizaciones, las formulaciones de revestimiento descritas aquí pueden tener un ángulo de contacto de 80° o menor.
En realizaciones, el material de la microaguja puede ser un material polimérico de calidad médica. Los tipos ilustrativos de materiales poliméricos de calidad médica incluyen, por ejemplo, policarbonato y polímero cristalino líquido (denominado aquí "LCP").
También se describe aquí una composición como se define aquí para su uso como medicamento en un producto sanitario, en el que dicha composición se administrará a un mamífero aplicando dicho producto sanitario a la piel de un mamífero en el que el producto sanitario comprende un sistema de microagujas y las composiciones descritas aquí y la composición está presente como un revestimiento en al menos una parte de las microagujas; se permite que el producto sanitario permanezca en contacto con la piel durante un período de tiempo para permitir que una parte del agente activo se transfiera a la piel del mamífero y posteriormente se retira del mamífero.
Algunos ejemplos de mamíferos adecuados incluyen seres humanos, primates, cerdos, gatos, perros y roedores. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
En algunas realizaciones, la concentración sérica máxima del agente activo o Cmáximo alcanzado en el mamífero es mayor que el Cmáximo que se obtendría si se aplicara un producto sanitario similar con una composición que carece del compuesto de zinc a un mamífero durante un período de tiempo. Es decir, la inclusión del compuesto de zinc en la formulación provoca un aumento de Cmáximo. En algunas realizaciones, Cmáximo es aproximadamente 1,2 veces más, aproximadamente 1,5 veces más o aproximadamente 2 veces más que en el caso de un producto sanitario equiparable con una composición similar que carece del compuesto de zinc.
En algunas realizaciones, el área bajo la curva o AUC alcanzada en el mamífero es mayor que el AUC que se obtendría si se aplicara a un mamífero un producto sanitario similar con una composición que carece del compuesto de zinc durante un período de tiempo. Es decir, la inclusión del compuesto de zinc en la formulación provoca un aumento en el AUC. En algunas realizaciones, el AUC es aproximadamente 1,2 veces mayor, aproximadamente 1,5 veces mayor o aproximadamente 2 veces mayor que en el caso de un producto sanitario comparable con una composición similar que carece del compuesto de zinc.
En algunas realizaciones, la biodisponibilidad del agente activo alcanzada en el mamífero es mayor que la biodisponibilidad que se obtendría si se aplicara a un mamífero un producto similar con una composición que carece del compuesto de zinc durante un período de tiempo. Es decir, la inclusión del compuesto de zinc en la formulación provoca un aumento de la biodisponibilidad. En algunas realizaciones, la biodisponibilidad es aproximadamente 1,2 veces mayor, aproximadamente 1,5 veces mayor o aproximadamente 2 veces mayor que en el caso de un producto comparable con una composición similar que carece del compuesto de zinc.
En algunas realizaciones, el tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima del agente activo o Tmáximo alcanzado en el mamífero es mayor que el Tmáximo que se obtendría si se aplicara un producto similar con una composición que carece del compuesto de zinc a un mamífero durante un período de tiempo. Es decir, la inclusión del compuesto de zinc en la formulación provoca un aumento de Tmáximo. En algunas realizaciones, Tmáximo es aproximadamente 1,2 veces más que, aproximadamente 1,5 veces más que o aproximadamente 2 veces más que en el caso de un producto comparable con una composición similar que carece del compuesto de zinc.
El período de tiempo que se permite al producto permanecer en contacto con la piel se puede elegir de acuerdo con el agente activo y el tipo de composición utilizada para lograr un resultado terapéutico deseado. En algunas realizaciones, se permite que el producto permanezca en contacto con la piel durante más de 1 segundo, más de 10 segundos, más de 30 segundos, más de 1 minuto o más de 5 minutos. En algunas realizaciones, se permite que el producto permanezca en contacto con la piel durante menos de aproximadamente 60 minutos, menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 10 minutos, menos de aproximadamente 5 minutos, menos de aproximadamente 2 minutos o menos de aproximadamente 1 minuto. En algunas realizaciones, se permite que el producto permanezca en contacto con la piel entre aproximadamente 10 segundos y 10 minutos, entre aproximadamente 30 segundos y 5 minutos, o entre aproximadamente 30 segundos y aproximadamente 2 minutos.
En general, un "sistema" se refiere a los productos sanitarios descritos aquí que incluyen más de una estructura (en realizaciones, una pluralidad de ellas) capaz de perforar el estrato córneo para facilitar la administración transdérmica de agentes terapéuticos o la toma de muestras de fluidos a través de o hacia la piel. Los términos "microestructura" o "microaguja" se refieren a las estructuras asociadas con un sistema que son capaces de perforar el estrato córneo para facilitar la administración transdérmica de agentes terapéuticos o la toma de muestras de fluidos a través o hacia la piel. A modo de ejemplo, las microestructuras pueden incluir estructuras de aguja o similares a agujas, así como otras estructuras capaces de perforar el estrato córneo. Por lo tanto, el término matriz de microagujas puede referirse a una pluralidad de estructuras que son capaces de perforar el estrato córneo para facilitar la administración transdérmica de agentes terapéuticos o la toma de muestras de fluidos a través o hacia la piel.
Los sistemas de microagujas útiles en las realizaciones descritas pueden incluir cualquiera de una variedad de configuraciones, como las descritas en las siguientes patentes y solicitudes de patente.
Una realización para los sistemas de microagujas incluye las estructuras descritas en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. núm. 2005/0261631, que describe microagujas que tienen una forma troncocónica y una relación de aspecto controlada. Una realización adicional para los sistemas de microagujas incluye las estructuras descritas en la patente de EE.UU. n° 6,881,203, que describe microagujas cónicas con al menos un canal formado en la superficie exterior. Otra realización para los sistemas de microagujas incluye las estructuras descritas en la solicitud de patente provisional de EE.UU. 61/168,268 y la solicitud de patente provisional de EE.UU. 61/115,840, ambos describen microagujas huecas.
Generalmente, un sistema de microagujas puede incluir una pluralidad de microagujas. La Fig. 1 muestra una parte de un sistema 200 de microagujas que incluye cuatro microagujas 210 (a dos de los cuales se hace referencia en la Fig. 1) colocado en un sustrato 220 de microagujas. Cada microaguja 210 tiene una altura h, que es la longitud desde la punta de la microaguja 210 al sustrato 220 de microagujas. La altura de una sola microaguja o la altura promedio de todas las microagujas en el sistema de microagujas se puede denominar altura de la microaguja, h. En realizaciones, cada una de la pluralidad de microagujas (o el promedio de toda la pluralidad de microagujas) puede tener una altura de aproximadamente 1 a 1.200 micrómetros (gm). En realizaciones, cada una de la pluralidad de microagujas puede tener una altura de aproximadamente 1 a 1.000 gm. En realizaciones, cada una de la pluralidad de microagujas puede tener una altura de aproximadamente 200 a 750 gm.
Una sola microaguja o la pluralidad de microagujas en un sistema de microagujas también se pueden caracterizar por su relación de aspecto. La relación de aspecto de una microaguja es la relación de la altura de la microaguja, h, a la anchura (en la base de la microaguja), w (como se oberva en Fig. 1). La relación de aspecto se puede presentar como h:w. En realizaciones, cada una de la pluralidad de microagujas (o el promedio de toda la pluralidad de microagujas) puede tener una relación de aspecto en el intervalo de 2:1 a 5:1. En realizaciones, cada una de la pluralidad de microagujas puede tener una relación de aspecto de al menos 2:1. En realizaciones, cada una de la pluralidad de microagujas puede tener una relación de aspecto de al menos 3:1.
En realizaciones, una microaguja o la pluralidad de microagujas en un sistema de microagujas también se pueden caracterizar por su forma. En realizaciones, cada una de la pluralidad de microagujas puede tener una forma piramidal cuadrada o la forma de una aguja hipodérmica.
En realizaciones, una sola microaguja o la pluralidad de microagujas en un sistema de microagujas también se pueden caracterizar por su estructura interna. En realizaciones, cada una de la pluralidad de microagujas puede tener una cavidad (por ejemplo, una cavidad cilindrica) que se extiende por toda la longitud de la microaguja (microaguja hueca), una cavidad (por ejemplo, una cavidad cilindrica) que se extiende a través de una parte de la microaguja (una microaguja parcialmente hueca), o ninguna cavidad interna en la microaguja (microaguja sólida). Una cavidad interna puede proporcionar una microaguja con una superficie adicional para recubrir con la formulación y puede permitir que la microaguja se recubra con concentraciones más altas de API.
En realizaciones, se puede aplicar un sistema de microagujas a una superficie de la piel en forma de parche. Tal realización se muestra con más detalle en la Fig. 2. La Fig. 2 ilustra un producto que comprende un parche 20 en forma de una combinación de un sistema 22 de microagujas, adhesivo 24 sensible a la presión y cubierta protectora 26. Tal parche 20, o producto que incluye varios sistemas de microagujas o varios parches 20 puede denominarse producto de entrega. Una parte del 22 sistema de microagujas se ilustra con microagujas 10 que sobresalen de un sustrato 14 de microagujas. Las microagujas 10 puede disponerse en cualquier patrón deseado o distribuirse sobre el sustrato 14 de microagujas al azar. Como se muestra, las microagujas 10 están dispuestas en filas uniformemente espaciadas. En una realización, los sistemas de microagujas pueden tener una superficie orientada distalmente de más de aproximadamente 0,1 cm2 y menos de unos 20 cm2; en realizaciones, de más de aproximadamente 0,5 cm2 y menos de unos 5 cm2. En una realización (no mostrada), una parte del sustrato 14 del parche 20 no tiene patrón. En una realización, la superficie sin patrón ocupa más del 1 por ciento y menos del 75 por ciento de la superficie total del producto que mira hacia la superficie de la piel de un paciente. En una realización, la superficie sin patrón tiene un área de más de aproximadamente 0,65 cm2 (0,10 pulgadas cuadradas) a menos de aproximadamente 6,5 cm2 (1 pulgada cuadrada). En otra realización (mostrada en la Fig. 2), las microagujas están dispuestas sustancialmente sobre toda la superficie del sistema 22.
Una vez que se ha evaporado al menos una porción del disolvente de la formulación acuosa (ya sea en una sola etapa de contacto o en múltiples etapas de contacto), la formulación acuosa en el sistema de microagujas se puede denominar composición de revestimiento. La composición de revestimiento puede incluir al menos un API de la formulación acuosa. Alternativamente, la composición de revestimiento puede incluir una porción del al menos un excipiente de la formulación acuosa, una porción del disolvente (agua y codisolventes opcionales) de la formulación acuosa, o alguna combinación de los mismos. El contenido de la composición de revestimiento en el sistema de microagujas recubiertas puede depender, al menos en parte, de la formulación acuosa, el método de revestimiento del sistema de microagujas, el número de etapas de contacto, otras etapas opcionales, la duración y la cantidad de demoras entre las etapas de contacto, la velocidad de extracción del depósito, otros factores no discutidos aqui, o alguna combinación de los mismos.
Un sistema de microagujas incluye microagujas fijadas a un sustrato. Al menos una parte de la composición está presente como un revestimiento sobre al menos una parte de las microagujas. Es decir, al menos una parte de la composición no está presente en el sustrato del sistema de microagujas. En una realización, al menos el 50% en peso de la composición está presente sobre las microagujas. En una realización, al menos el 75% en peso de la composición está presente sobre las microagujas. En una realización, al menos el 90% en peso de la composición está presente sobre las microagujas.
Ejemplos
Ejemplo 1 - PTH/Zn
Se preparó una formulación de revestimiento que consistía en 7,45% de rhPTH(1-34) (disponible en Bachem, Bubendorf, Suiza), cloruro de zinc (0,19%), solución de hidroxietilcelulosa de 100 mPas (100 cP) de viscosidad (2,07%), sacarosa (39,88%) y agua para inyección (50,41%). Se prepararon sistemas de microagujas sólidas hechas de polímero de cristal líquido como se describe la patente de EE.UU. n° 9,339,956. Los sistemas tenían 12,7 mm de diámetro y tenían 316 agujas piramidales cuadradas con una altura de 500 micrómetros y una separación de punta a punta de 550 micrómetros. Los sistemas se sumergieron en la formulación de revestimiento para preparar sistemas con puntas recubiertas como se describe en la patente de EE.UU. n° 8,741,377. Se analizó el contenido de rhPTH(1-34) de los sistemas recubiertos mediante HPLC y tenían un contenido medio de 93 qg (n=6). Los parches sMTS se prepararon uniendo el sistema a una capa adhesiva con un diámetro de 27 mm.
Las pruebas en animales se realizaron con cerdos agrícolas de raza mixta (Yorkshire X) hembras jóvenes, vírgenes y adultas, con una pigmentación mínima de la piel. Los animales pesaban aproximadamente de 22 a 30 kilogramos en el momento de la dosificación. Todos los animales fueron anestesiados antes de la aplicación del parche. El sitio de prueba (jamón) se preparó cortando, rasurando y restregando con una esponja Buf-Puf de 3M y agua jabonosa. Finalmente, el sitio de prueba se limpió con una gasa empapada en una solución de alcohol isopropílico al 70% y se dejó secar durante al menos 2 minutos antes de la aplicación del parche. Se aplicó un solo parche de sMTS en el sitio de prueba en el tiempo 0. Los parches permanecieron en la piel durante 15 minutos antes de retirarlos. Se limpió la superficie de la piel después de retirar el parche y se determinó por HPLC la rhPTH residual que quedaba en la superficie de la piel. La rhPTH residual en el parche despuges de la aplicación también se determinó mediante HPLC. La diferencia entre el contenido inicial y el residuo que queda en la piel y el parche se utilizó para determinar una dosis neta administrada de 66 |ug.
Se hicieron extracciones de sangre (1,5 ml por punto de tiempo) de una vena de la oreja en tiempos de 0 min (preaplicación), 2 min, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 30 min, 60 min, 120 min y 180 minutos El volumen de la muestra de plasma fue de aproximadamente 0,7 ml. El plasma se almacenó a -70°C antes del análisis. Las muestras de plasma se analizaron utilizando kits de ensayo ELISA. Se hicieron correr estándares de rhPTH (1-34) en cada placa individual para determinar una curva estándar para esa placa. Los niveles plasmáticos promedio (n=4) normalizados por Cmax se muestran en la FIG. 3 como una línea continua.
Ejemplo Comparativo 1 - PTH
Se preparó una formulación de revestimiento que consistía en 7,22% de rhPTH(1-34) (disponible en Bachem, Bubendorf, Suiza), solución de hidroxietilcelulosa de 100 mPas (100 cP) (2,00%), sacarosa (40,71%) y agua para inyección (50,06%). Se prepararon parches de sMTS como se describe en el Ejemplo 1. Se analizó el contenido de rhPTH(1 -34) de los sistemas recubiertos mediante HPLC y tenían un contenido medio de 66 |ug (n=6). La dosis neta administrada fue de 56 |ug. La prueba y el análisis en animales se realizaron como se describe en el Ejemplo 1. Los niveles promedio en plasma (n = 3) normalizados por Cmax se muestran en la FIG. 3 como una línea discontinua.
Ejemplo 2 - rhGH/Zn
Se preparó una formulación de revestimiento que consistía en 1,3% de rhGH (disponible en ProSpec-Tany TechnoGene Ltd., Ness Ziona, Israel), cloruro de zinc (0,014%), solución de hidroxietilcelulosa de 100 mPas (100 cP) (2,4%), sacarosa (39,85%) y agua para inyección (56,4%). Se prepararon sistemas de microagujas sólidas hechas de polímero de cristal líquido como se describe en la patente de EE.UU. n° 9,339,956. Los sistemas tenían 12,7 mm de diámetro y tenían 316 agujas piramidales cuadradas con una altura de 500 micrómetros y una separación de punta a punta de 550 micrómetros. Los sistemas se sumergieron en la formulación de revestimiento para preparar arreglos con punta recubierta como se describe en la patente de EE.UU. n° 8,741,377. Se analizó el contenido de rhGH de los sistemas recubiertos mediante HPLC y tenían un contenido medio de 1,8 |ug (n=6). Se aplicaron seis parches como dosis única a cada cerdo para una dosis total de 10,5 |ug. Los parches sMTS se prepararon uniendo el sistema a una capa adhesiva con un diámetro de 27 mm.
Las pruebas en animales se realizaron con cerdos agrícolas de raza mixta (Yorkshire X) hembras, jóvenes, novatas y adultas con una pigmentación mínima de la piel. Los animales pesaban aproximadamente de 22 a 30 kilogramos en el momento de la dosificación. Todos los animales fueron anestesiados antes de la aplicación del parche. Los sitios de prueba (jamón) se prepararon cortando, rasurando y restregando con una esponja Buf Puf de 3M y agua jabonosa. Finalmente, los sitios de prueba se limpiaron con una gasa empapada en una solución de alcohol isopropílico al 70% y se dejaron secar durante al menos 2 minutos antes de la aplicación del parche. Se aplicó un solo parche sMTS a cada uno de los seis sitios de prueba en el tiempo 0. Los parches permanecieron en la piel durante 30 minutos antes de retirarlos. Se limpió la superficie de la piel después de retirar el parche y se determinó por HPLC la rhPTH residual que quedaba en la superficie de la piel. La rhPTH residual en el parche después de la aplicación también se determinó mediante HPLC. La diferencia entre el contenido inicial y el residuo que queda en la piel y el parche se utilizó para determinar una dosis neta liberada de 10,0 |ug.
Se hicieron extracciones de sangre (1,5 ml por punto de tiempo) de una vena de la oreja en tiempos de 0 min (preaplicación), 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 120 min, 180 min, 300 min y 420 min. El volumen de la muestra de plasma fue de aproximadamente 0,7 ml. El plasma se almacenó a -70°C antes del análisis. Las muestras de plasma se analizaron utilizando kits de ensayo ELISA. Se hicieron correr estándares de rhGH (1 -34) en cada placa individual para determinar una curva estándar para esa placa. Los niveles plasmáticos promedio (n=4) normalizados por Cmax se muestran en la FIG. B4 como una línea sólida.
Ejemplo Comparativo 1 - rhGH
Se preparó una formulación de revestimiento que consistía en rhGH al 1,3% (disponible en ProSpec-Tany TechnoGene Ltd., Ness Ziona, Israel), solución de hidroxietilcelulosa 100 mPa s (100 cP) (2,3%), sacarosa (40,0%) y agua para inyección (56,5%). Se prepararon parches de sMTS como se describe en el Ejemplo 2. Se analizó el contenido de rhGH de los sistemas recubiertos mediante HPLC y tenían un contenido medio de 1,8 gg (n=6). Se aplicaron seis parches como dosis única a cada cerdo para una dosis total de 11,0 gg. La dosis neta liberada fue de 10,7 gg. Se realizaron pruebas y análisis en animales como se describe en el Ejemplo 1. En la FIG. 4 como una línea discontinua.
Se han descrito diversas realizaciones de COMPOSICIONES DE ZINC PARA SISTEMAS DE MICROAGUJAS RECUBIERTAS. Un experto en la técnica apreciará que la invención aquí descrita se puede poner en práctica con realizaciones distintas de las descritas. Las realizaciones de la invención aquí descrita se presentan con fines de ilustración y no de limitación, y la presente invención aquí descrita está limitada únicamente por las reivindicaciones que siguen.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un producto sanitario que comprende:
una composición que comprende una cantidad terapéuticamente activa de un principio activo y un compuesto de zinc seleccionado del grupo que consiste en zinc, sales de zinc farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos; y
un sistema de microagujas;
en el que al menos una parte de la composición está presente como un revestimiento sobre al menos una parte de las microagujas; y en donde el compuesto de zinc comprende una sal inorgánica de zinc; y donde el principio activo es una proteína o un péptido.
2. Un producto sanitario según la reivindicación 1, en el que el compuesto de zinc comprende una sal divalente de zinc.
3. Un producto sanitario según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de zinc comprende cloruro de zinc.
4. Un producto sanitario según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporción molar de compuesto de zinc a principio activo es de 0,1 a 2,0.
5. Un producto sanitario según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporción molar de compuesto de zinc a principio activo es de 0,2 a 1,5.
6. Un producto sanitario según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad de compuesto de zinc es del 1% al 8% del peso total de la composición.
7. Un producto sanitario según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad de compuesto de zinc es del 2% al 6% del peso total de la composición.
8. Un producto sanitario según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente activo se selecciona del grupo que consiste en la hormona del crecimiento humano (hGH), el activador del plasminógeno tisular (TPA), el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, napfarelina, menotropinas, hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH), goanadotropinas menopáusicas humanas (hMG), gonadotropina coriónica humana (hCG), vasopresina, desmopresina, insulina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ACTH (1 -24), calcitonina, hormona paratiroidea (PTH), antagonistas de la hormona paratiroidea, proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), oxitocina, desamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, factor de necrosis tumoral (TNF), eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), interleucinas, interleucina-2 [[IL-2] ] (IL-2 ), interleucina-10 (IL-10), glucagón y factor liberador de la hormona del crecimiento (GRF).
9. Un producto sanitario según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que más del 50% en peso de la composición está presente como un revestimiento sobre las microagujas.
10. Un producto sanitario según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que más del 75% en peso de la composición está presente como un revestimiento sobre las microagujas.
11. Un producto sanitario según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que más del 90% en peso de la composición está presente como un revestimiento sobre las microagujas.
12. Una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como medicamento en un producto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicha composición debe administrarse a un mamífero aplicando dicho producto a la superficie de la piel del mamífero, permitiendo que el producto permanezca en contacto con la piel durante un período de tiempo para permitir que una parte del agente activo se transfiera a la piel del mamífero y, posteriormente, retirando el producto del mamífero.
13. Una composición para uso según la reivindicación 12, en la que la Cmax alcanzada en el mamífero es mayor que la Cmax que se alcanzaría si se aplicara al mamífero un producto similar con una composición que carece de compuesto de zinc durante el período de tiempo.
14. Una composición para usar según las reivindicaciones 12 o 13, en la que el AUC alcanzado en el mamífero es mayor que el AUC que se alcanzaría si se aplicara al mamífero un producto similar con una composición que carece de compuesto de zinc durante el período de tiempo.
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