CN108135837A - 用于涂布微针阵列的锌组合物 - Google Patents

Abstract

一种包含组合物的医疗装置，所述组合物包含治疗活性量的活性剂、锌化合物、和微针阵列。所述锌化合物可选自由锌、药学上可接受的锌盐以及它们的混合物组成的组。至少一部分所述组合物以在至少一部分所述微针上的涂层形式存在。还包括使用本公开的组合物将治疗活性剂递送至哺乳动物的方法。

Description

用于涂布微针阵列的锌组合物

技术领域

本公开涉及带有可用组合物的微针阵列。本公开也涉及用涂覆的微针阵列递送治疗活性剂至哺乳动物的方法。

背景技术

即使使用经许可的化学增强剂，也只有有限数目的经证实具有治疗价值的分子可通过皮肤传送。穿过皮肤传输分子的主要屏蔽是角质层(皮肤的最外层)。

已公开了包括相对较小结构(有时称为微针或微钉)的阵列的装置以结合治疗剂和其它物质通过皮肤和其它表面的递送来使用。通常将装置压贴皮肤以努力刺穿角质层，使得治疗剂和其它物质可以穿过该层并进入下面的组织中。

具有流体贮存器和导管(通过该导管可向皮肤递送治疗物质)的微针设备已被提出，但这样的系统仍存在众多困难，诸如制造能够可靠地用于流体流的非常细的通道的能力。

与流体贮存器装置相比，在微针阵列表面上具有干燥涂层的微针装置具有理想的特征。所述设备通常更简单并可直接向皮肤中注入治疗物质而无需提供流体流经微针设备中非常细的通道的可靠控制。

涂覆的微针装置通常将治疗物质递送到真皮内空间中，并且已知至少在某些情况下，真皮内递送获得的药代动力学特征可不同于其它递送途径，诸如皮下递送和静脉内递送。

发明内容

在一个实施方案中，本公开是包含组合物的医疗装置，该组合物包含治疗活性量的活性剂、选自由锌、药学上可接受的锌盐以及它们的混合物的锌化合物、以及微针阵列组成的组。至少一部分组合物以在至少一部分微针上的涂层形式存在。

在一个实施方案中，本公开是将治疗活性剂递送至哺乳动物的方法，该方法包括将本公开的装置施用于哺乳动物皮肤表面，允许该装置保持与皮肤的接触一段时间以使一部分活性剂传输到哺乳动物皮肤内，并且随后从哺乳动物移除装置。

附图说明

结合附图，参考以下对本公开的各种实施方案的详细说明，可更全面地理解本公开，其中：

图1为未涂覆的微针阵列的示意性剖视图。

图2为贴剂微针装置的示意性透视图。

附图未必按照比例绘制。附图中使用的相似数字指示相似的部件。然而，应当理解，在给定附图中使用数字指示部件并非旨在限制另一附图中用相同数字标记的部件。

图3是血浆PTH浓度/Cmax对时间所作的图。

图4是血浆rhGH浓度/Cmax对时间所作的图。

具体实施方式

在以下的说明书中，参照附图，附图构成本文的一部分，并且其中通过举例说明示出了若干具体的实施方案。应当理解，在不脱离本公开的范围或实质的情况下，可设想并进行其他实施方案。因此，以下的详细说明不应被视为具有限制意义。

除非另外指明，否则本文所使用的所有科学和技术术语具有在本领域中普遍使用的含义。本文提供的定义旨在有利于理解本文频繁使用的某些术语，并且并非旨在限制本公开的范围。

除非上下文另外清楚地指定，否则如本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”涵盖了具有多个指代物的实施方案。除非上下文另外清楚地指定，否则如本说明书和所附权利要求中使用的，术语“或”一般以其包括“和/或”的意义使用。

本文所公开的组合物包含至少一种活性药物成分(本文也称为“API”)；和一种包含锌化合物的赋形剂。在一个实施方案中，锌化合物可选自由锌、药学上可接受的锌盐以及它们的混合物组成的组。

在一个实施方案中，锌化合物包含无机锌盐。合适的无机锌盐可包括例如氯化锌。在一个实施方案中，锌化合物包含氯化锌。

在一个实施方案中，锌化合物基本上由氯化锌组成。基本上由氯化锌组成是指本公开的锌化合物可包含最小量的锌或其它锌盐至以下程度：这些最小量对组合物的官能特性无可检出的效应，诸如对药代动力学参数诸如Cmax和AUC的效应，这在下文中详述。应当理解，如果仅存在除氯化锌之外的最小量的化合物，诸如如果99重量％或更多的总锌化合物是氯化锌，则锌化合物基本上由氯化锌组成。在一个实施方案中，锌化合物由氯化锌组成。

在一个实施方案中，氯化锌占锌化合物90重量％或更多。在一个实施方案中，氯化锌占锌化合物95重量％或更多。在一个实施方案中，氯化锌占锌化合物98重量％或更多。在一个实施方案中，氯化锌占锌化合物99重量％或更多。

在一个实施方案中，锌化合物包含有机锌盐。合适的有机锌盐可包括例如乙酸锌。在一个实施方案中，锌化合物包含乙酸锌。

在一个实施方案中，锌化合物基本上由乙酸锌组成。基本上由乙酸锌组成是指本公开的锌化合物可包含最小量的锌或其它锌盐至以下程度：这些最小量对组合物的官能特性无可检出的效应，诸如对药代动力学参数如Cmax和AUC的效应，这在下文中详述。应当理解，如果仅存在除乙酸锌之外的最小量的化合物，诸如如果99重量％或更多的总锌化合物是乙酸锌，则锌化合物基本上由乙酸锌组成。在一个实施方案中，锌化合物由乙酸锌组成。

在一个实施方案中，乙酸锌占锌化合物90重量％或更多。在一个实施方案中，乙酸锌占锌化合物95重量％或更多。在一个实施方案中，乙酸锌占锌化合物98重量％或更多。在一个实施方案中，乙酸锌占锌化合物99重量％或更多。

在一个实施方案中，锌化合物包含二价锌盐。合适的二价锌盐包括氯化锌和乙酸锌。

在一个实施方案中，锌化合物基本上由二价锌盐组成。基本上由二价锌盐组成是指本公开的锌化合物可包含最小量的锌或非二价锌盐至以下程度：这些最小量对组合物的官能特性无可检出的效应，诸如对药代动力学参数如Cmax和AUC的效应，这在下文中详述。应当理解，如果仅存在除二价锌盐之外的最小量的化合物，诸如如果99重量％或更多的总锌化合物是二价锌盐，则锌化合物基本上由二价锌盐组成，在一个实施方案中，锌化合物由二价锌盐组成。

在一个实施方案中，二价锌盐占锌化合物90重量％或更多。在一个实施方案中，二价锌盐占锌化合物95重量％或更多。在一个实施方案中，二价锌盐占锌化合物98重量％或更多。在一个实施方案中，二价锌盐占锌化合物99重量％或更多。

在实施方案中，锌化合物对API的摩尔比大于0.1，大于0.2，或者大于0.25。在实施方案中，锌化合物对API的摩尔比小于2.0，小于1.5，或者小于1.0。在一个实施方案中，锌化合物对API的摩尔比介于0.1和2.0之间。在一个实施方案中，锌化合物对API的摩尔比介于0.2和1.5之间。在一个实施方案中，锌化合物对API的摩尔比介于0.25和1.0之间。在一个实施方案中，锌化合物对API的摩尔比为约0.5。在一个实施方案中，锌化合物对API的摩尔比为约0.75。在一个实施方案中，锌化合物对API的摩尔比为约1.0。

在实施方案中，锌化合物的量大于0.5％，大于1％，或者大于2％的组合物总重量。在实施方案中，锌化合物的量小于10％，小于8％，或者小于6％的组合物总重量。在一个实施方案中，锌化合物的量为介于0.5和10％的组合物总重量之间。在一个实施方案中，锌化合物的量为介于1和8％的组合物总重量之间。在一个实施方案中，锌化合物的量为介于2和6％的组合物总重量之间。在一个实施方案中，锌化合物的量为3％的组合物总重量。在一个实施方案中，锌化合物的量为4％的组合物总重量。在一个实施方案中，锌化合物的量为5％的组合物总重量。

所述至少一种API可通常包括任何药理活性组分。所述至少一种API可包括疫苗、激素、蛋白、肽、脂蛋白、糖蛋白、多糖、脂多糖、低聚糖、糖脂、多核苷酸序列、DNA疫苗和抗生素诸如头孢曲松。在一个实施方案中，API选自由激素、蛋白、肽、脂蛋白、糖蛋白、多糖、脂多糖、低聚糖、糖脂、多核苷酸序列、和抗生素组成的组。在一个实施方案中，API为蛋白质或肽。

所述至少一种API还可为否则可能难以或不能通过被动透皮递送来递送的小分子。这样的分子的例子包括离子型分子，诸如：双膦酸盐如阿仑膦酸钠或帕米膦酸钠；具有不利于被动透皮递送的理化特性的分子，例如，诸如纳曲酮和利多卡因。

所述至少一种API还可包括用于皮肤病学治疗、疫苗递送或用疫苗佐剂增强免疫应答的药剂。合适的疫苗的示例包括DNA疫苗、细胞疫苗诸如树突状细胞疫苗、重组蛋白疫苗、治疗癌症疫苗、炭疽热疫苗、流感疫苗、莱姆症疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、百日咳疫苗、风疹疫苗、白喉疫苗、脑炎疫苗、日本脑炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、黄热病疫苗、脑灰质炎疫苗、疱疹疫苗、人乳头状瘤病毒疫苗、轮状病毒疫苗、肺炎球菌疫苗、脑膜炎疫苗、百日咳疫苗、破伤风疫苗、伤寒热疫苗、霍乱疫苗、肺结核疫苗、严重急性呼吸综合征(SARS)疫苗、HSV-1疫苗、HSV-2疫苗、HIV疫苗以及它们的组合。术语“疫苗”因而包括以下形式的抗原：蛋白、肽、脂蛋白、糖蛋白、多糖、脂多糖、低聚糖、糖脂、多核苷酸序列、减毒或灭活病毒、病毒颗粒、病毒样颗粒、减毒或灭活细菌、细菌细胞壁、类毒素和脱敏剂诸如猫、灰尘或花粉过敏原。合适的疫苗和疫苗佐剂的其他例子在美国专利申请公开No.2004/0049150、No.2004/0265354和No.US2006/0195067中有所描述，这些专利申请的公开内容以引用方式并入本文。

在包含为疫苗的API的实施方案中，水性制剂还可任选地包含一种或多种佐剂。佐剂为改变另一药剂(在这种情况下为疫苗API)的效果的药剂。佐剂常常用来增强接受者对疫苗的免疫应答。佐剂的具体种类可至少部分地取决于API疫苗的种类。佐剂可包括磷酸铝、磷酸铝凝胶、氢氧化铝、角鲨烯、β-葡聚糖、含CpG的寡核苷酸、QS-21、葡萄糖胺基胞壁酰二肽(GMDP)、murametide、二甲基二(十八烷基)溴化铵(DDA)、Quil A、苏氨酰-胞壁酰二肽(苏氨酰-MDP)、MTP-PE、MTP-PE脂质体、基于4-氨基-咪唑并[4,5-c]喹啉的免疫应答调节剂化合物、基于4-氨基[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉的免疫应答调节剂化合物、TLR6激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂、TLR9激动剂、咪喹莫特、雷西莫特、2-丙基[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、IL-2、IL-4、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18以及它们的组合。

在实施方案中，所述至少一种API可为含当以低于约5mg、在一些实施方案中低于约0.25mg的量施用时药理学上有效的组分的物质或混合物的组合物。

在实施方案中，API包括例如人类生长激素(hGH)、组织纤溶酶原激活剂(TPA)、降钙素基因相关的肽(CGRP)、促黄体生成素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林)、戈那瑞林和那法瑞林(napfarelin))、促生育素(卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH))、人绝经期促性腺激素(hMG)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、加压素、去氨加压素、胰岛素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺素(PTH)、甲状旁腺素拮抗剂、甲状旁腺素相关的蛋白(PTHrP)、甲状旁腺素相关的蛋白类似物，其可无限制地为以下一种或多种：催产素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、肿瘤坏死因子(TNF)、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素、IL-2(IL-2)、白介素-10(IL-10)、高血糖素和生长激素释放因子(GRF))。所述药剂可呈各种形式，诸如游离碱、酸、带电或不带电的分子、分子配合物的组分或无刺激性的药理学上可接受的盐。此外，可采用这些药剂的简单衍生物(诸如醚、酯、酰胺等)，所述衍生物在人体pH、酶等作用下是生理学上水解的。

在一些实施方案中，API是人类生长激素(hGH)。

在一些实施方案中，API是组织纤溶酶原激活剂(TPA)。

在一些实施方案中，API是降钙素基因相关的肽(CGRP)。

在一些实施方案中，API是促黄体生成素释放激素(LHRH)。

在一些实施方案中，API是戈舍瑞林。

在一些实施方案中，API是醋酸亮丙瑞林。

在一些实施方案中，API是布舍瑞林。

在一些实施方案中，API是曲普瑞林。

在一些实施方案中，API是戈那瑞林。

在一些实施方案中，API是那法瑞林。

在一些实施方案中，API是卵泡刺激素(FSH)。

在一些实施方案中，API是促黄体生成素(LH)。

在一些实施方案中，API是人绝经期促性腺激素(hMG)。

在一些实施方案中，API是人绒毛膜促性腺激素(hCG)。

在一些实施方案中，API是加压素。

在一些实施方案中，API是去氨加压素。

在一些实施方案中，API是胰岛素。

在一些实施方案中，API是促肾上腺皮质激素(ACTH)，

在一些实施方案中，API是ACTH类似物，诸如ACTH(1-24)。

在一些实施方案中，API是降钙素。

在一些实施方案中，API是甲状旁腺素(PTH)。

在一些实施方案中，API是甲状旁腺素拮抗剂。

在一些实施方案中，API是甲状旁腺素相关的蛋白(PTHrP)。

在一些实施方案中，API是催产素。

在一些实施方案中，API是去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素。

在一些实施方案中，API是干扰素α。

在一些实施方案中，API是干扰素β。

在一些实施方案中，API是干扰素γ。

在一些实施方案中，API是肿瘤坏死因子(TNF)。

在一些实施方案中，API是促红细胞生成素(EPO)。

在一些实施方案中，API是粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

在一些实施方案中，API是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。

在一些实施方案中，API是白介素。

在一些实施方案中，API是高血糖素。

在一些实施方案中，API是生长激素释放因子(GRF)。

在实施方案中，API包括例如人类生长激素(hGH)、组织纤溶酶原激活剂(TPA)、降钙素基因相关的肽(CGRP)、促黄体生成素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林)、戈那瑞林和那法瑞林(napfarelin))、促生育素(卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH))、人绝经期促性腺激素(hMG)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、加压素、去氨加压素、胰岛素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺素(PTH)、甲状旁腺素拮抗剂、甲状旁腺素相关的蛋白(PTHrP)、催产素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、肿瘤坏死因子(TNF)、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素、IL-2(IL-2)、白介素-10(IL-10)、高血糖素和生长激素释放因子(GRF))。所述药剂可呈各种形式，诸如游离碱、酸、带电或不带电的分子、分子配合物的组分或无刺激性的药理学上可接受的盐。此外，可采用这些药剂的简单衍生物(诸如醚、酯、酰胺等)，所述衍生物在人体pH、酶等作用下是生理学上水解的。

在一些实施方案中，活性物质不是甲状旁腺素相关的蛋白类似物。

组合物还可包含附加组分，诸如本文未提及的第二(或后续的)API、第二(或后续的)赋形剂组分或它们的某种组合。

附加的赋形剂可起到例如保持API的活性性质、促进制剂的涂布性能或它们的组合的作用。待利用的具体赋形剂可至少部分地取决于组合物中包含的具体的API(或多种API)。

示例性赋形剂可包括例如缓冲剂、碳水化合物、聚合物、氨基酸、聚氨基酸、表面活性剂、蛋白、非水溶剂、无机盐、酸、碱、抗氧化剂和糖精。

在实施方案中，公开的组合物可任选地包括至少一种缓冲剂作为赋形剂。缓冲液一般可起到稳定水性制剂的pH的作用，该水性制剂可用于制备所公开的组合物。待利用的具体缓冲剂可至少部分地取决于水性制剂中包含的具体的API(或多种API)。水性制剂的pH可能很重要，例如用以保持API在所需水平下的溶解度。一般来讲，任何常用的缓冲剂均可用于公开的水性制剂和组合物中。

示例性缓冲剂可包括例如组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐(TA)缓冲剂和三羟甲基氨基甲烷缓冲剂。也可利用缓冲盐水溶液作为缓冲剂。示例性缓冲盐水溶液包括例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)、三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水(TBS)、乙酸钠缓冲盐水(SSA)、柠檬酸钠缓冲盐水(SSC)。在实施方案中，PBS可用作缓冲剂。

在实施方案中，组合物可任选地包括至少一种碳水化合物，诸如糖。合适的糖可包括例如非还原糖，诸如棉子糖、水苏糖、蔗糖和海藻糖；以及还原糖(诸如单糖和二糖)。示例性单糖可包括芹菜糖、阿拉伯糖、毛地黄毒素糖、岩藻糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖、核糖、塔格糖和木糖。示例性二糖可包括例如纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芦丁糖、绵枣儿二糖、槐二糖、松二糖和荚豆二糖。在实施方案中，可利用蔗糖、海藻糖、果糖、麦芽糖或它们的组合。所示例的糖的所有光学异构体(D、L和外消旋混合物)也可以包括在本文中。

在实施方案中，组合物可任选地包括至少一种碳水化合物，诸如多糖。合适的多糖可包括例如淀粉诸如羟乙基淀粉、预糊化玉米淀粉、戌淀粉、糊精、葡聚糖或硫酸葡聚糖、γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、2-羟基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。在实施方案中，可以利用羟乙基淀粉、糊精、葡聚糖、γ-环糊精、β-环糊精或其组合。在实施方案中，可以利用具有35,000至76,000平均分子量的葡聚糖。

在实施方案中，组合物可任选地包括至少一种碳水化合物，诸如纤维素。合适的纤维素可以包括例如羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基纤维素(HPC)以及它们的混合物。

在实施方案中，组合物可任选地包括至少一种聚合物，例如诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇脱水山梨糖醇异硬脂酸酯。在实施方案中，可以利用具有10,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在实施例中，可利用平均分子量为5,000-1,500,000吡咯烷酮(PVP)。在实施方案中，可以利用具有300至8,000平均分子量的聚乙二醇。

在实施方案中，组合物可任选地包括至少一种氨基酸。合适的氨基酸可包括例如赖氨酸、组氨酸、半胱氨酸、谷氨酸酯、赖氨酸醋酸酯、肌氨酸、脯氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、血清色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸和甘氨酸。在许多情况下可使用氨基酸的盐形式来提高氨基酸在组合物中的水性溶解度。在一个优选的实施方案中，组合物包括组氨酸。

在实施方案中，组合物可任选地包括至少一种聚氨基酸。合适的聚氨基酸可包括例如聚组氨酸、聚天冬氨酸和聚赖氨酸。在实施方案中，组合物可包含至少一种蛋白。合适的蛋白质可以包括例如人血清白蛋白和生物工程人白蛋白。

在实施方案中，组合物可任选地包括至少一种表面活性剂，该表面活性剂可为两性的、阳离子的、阴离子的或非离子的。合适的表面活性剂可包括例如卵磷脂、聚山梨醇酯(诸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯80)、甘油、N-月桂酰胺基乙基-N-羟乙基乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(DoTAC)、去氧胆酸钠、烷基苄基二甲基氯化铵、脱水山梨糖醇月桂酸酯和烷氧基化醇(诸如月桂基聚氧乙烯醚-4)。

在实施方案中，组合物可任选地包括至少一种不含锌的无机盐。合适的无机盐可包括例如氯化钠和氯化钾。

在实施方案中，组合物可任选地包括糖精，例如糖精钠二水物。在实施方案中，组合物可任选地包括脂质诸如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。

在实施方案中，组合物可任选地包括至少一种弱酸、弱碱、强酸、强碱或它们的某种组合。酸和碱可起到增溶或稳定化API的作用。这些酸和碱可以称为抗衡离子。这些酸和碱可以是有机或无机的。示例性弱酸包括例如乙酸、丙酸、戊酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富马酸、谷氨酸、天冬氨酸、丙二酸、丁酸、巴豆酸、二甘醇酸和戊二酸。示例性强酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。示例性弱碱包括例如氨、吗啉、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、甲基葡糖胺和葡糖胺。示例性强碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。

在实施方案中，组合物可任选地包括至少一种抗氧化剂。合适的抗氧化剂可包括例如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA、抗坏血酸、甲硫氨酸、抗坏血酸钠以及它们的组合。

各种组分在公开的组合物中的量可随组分中组分的种类、微针阵列上需要的API的量、组合物中存在的锌化合物的量、被涂布的微针阵列的类型、本文未讨论的其他因素或它们的某种组合而变化。

组合物还可基于组合物中API的量来表征。在实施方案中，公开的组合物可具有0.01重量％至80重量％的至少一种API；或0.1重量％至70重量％的所述至少一种API。在其中使用任选的碳水化合物的多个实施方案中，组合物也可基于组合物中碳水化合物的量来表征。在实施方案中，公开的组合物可具有0重量％至80重量％的至少一种碳水化合物；或5重量％至70重量％的至少一种碳水化合物。在其中使用任选的聚合物的组合物中，组合物也可基于组合物中聚合物的量来表征。在实施方案中，公开的组合物可具有0重量％至50重量％的至少一种聚合物；或1重量％至20重量％的至少一种聚合物。在其中使用任选的表面活性剂的组合物中，组合物也可基于组合物中表面活性剂的量来表征。在实施方案中，公开的组合物可具有0重量％至10重量％的至少一种表面活性剂；或0重量％至5重量％的至少一种表面活性剂。

本文所公开的组合物通常通过将液体制剂涂覆在微针阵列上并随后干燥液体制剂、以使干燥组合物留在微针阵列上进行制备。液体制剂也可称为涂布制剂。本文所公开的涂层制剂还可通过制剂的各种性质来表征。可以用来进一步描述涂层制剂的示例性特性包括例如涂层制剂的粘度、涂层制剂的表面张力、涂层制剂在微针材料上的接触角或它们的某种组合。

本文所公开的涂层制剂常常包括水作为溶剂，并且也可称为水性制剂。一般来讲，选择涂层制剂中的溶剂组合物使得其可溶解或分散活性药物成分和赋形剂。除水以外，本文所公开的水性制剂还可包含共溶剂。在实施方案中，水性制剂可任选地包含附加的溶剂(也称共溶剂)诸如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亚砜、甘油、1-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺。

在实施方案中，涂层制剂还可通过其粘度来表征。一般来讲，粘度为因剪切应力或拉伸应力而变形的流体的阻力的量度。在实施方案中，公开的涂层制剂可通过其对因剪切应力而变形的阻力来表征，该阻力也可被称为水性制剂的剪切粘度。可使用多种仪器来进行粘度测试，包括流变仪。在实施方案中，涂层制剂的粘度可使用流变仪测定，例如来自特拉华州纽卡斯尔的TA仪器公司(TA Instruments,New Castle,DE)的流变仪。

在实施方案中，当在100s^-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，本文所公开的涂层制剂可具有500至30,000厘泊(cps)的粘度(或剪切粘度)。在实施方案中，当在100s^-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，本文所公开的涂层制剂可具有500至10,000cps的粘度(或剪切粘度)。在实施方案中，当在100s^-1的剪切速率和25℃的温度下测定时，本文所公开的涂层制剂可具有500至8,000cps的粘度(或剪切粘度)。

在实施方案中，涂层制剂还可通过其表面张力来表征。可利用多种方法来测定表面张力。一种示例性的表面张力测定方法基于悬滴法。在测定表面张力的悬滴法中，一滴液体因表面张力作用而从管的末端悬垂。因表面张力所致的力与液体和管之间边界的长度成正比。涵盖用于测定液滴的相关参数的光学系统和用于基于所测得的参数计算表面张力的软件包的各种仪器均可用于本文。一种示例性仪器包括可得自德国汉堡克鲁斯公司(Krüss,Hamburg,Germany)的液滴形状分析系统(Drop Shape Analysis System)(DSA 100S型)。

在实施方案中，本文所公开的涂层制剂可具有不大于60达因/cm的表面张力(在环境或室温条件下测定)。在实施方案中，本文所公开的涂层制剂可具有不大于55达因/cm的表面张力。在实施方案中，本文所公开的涂层制剂可具有40达因/cm至55达因/cm的表面张力。

在实施方案中，涂层制剂还可通过其与微针的材料(也称“微针材料”)的接触角来表征。应该指出的是，涂层制剂相对于微针材料的接触角在由微针材料制成的水平基底上测定。微针材料可以是(或包括)硅或金属，诸如不锈钢、钛或镍钛合金。微针材料还可以是(或包含)医用级聚合物材料。一般来讲，公开的涂层制剂与微针材料的接触角是涂层制剂对微针材料的亲和力的指示。接触角越小，涂层制剂对微针材料的吸引力越强，从而使得微针表面的润湿度增加。水性制剂在微针材料上的接触角可使用多种方法测定。在实施方案中，水性制剂在微针材料上的接触角可使用例如静滴法测定。一般来讲，可以利用测角计(或采用测角计的仪器)来测定接触角，此类仪器的示例是得自德国汉堡的克鲁斯公司(Krüss(Hamburg,Germany))的液滴形状分析系统(Drop Shape Analysis System)(DSA 100S型)。在实施方案中，可在向基底上转移涂料制剂的5秒钟内测定接触角。

在实施方案中，本文所公开的涂层制剂与微针材料的接触角(在环境或室温条件下测定)可为50°或更大。在实施方案中，本文所公开的涂层制剂可具有55°或更大的接触角。在实施方案中，本文所公开的涂层制剂可具有65°或更大的接触角。在实施方案中，本文所公开的涂层制剂可具有90°或更小的接触角。在实施方案中，本文所公开的涂层制剂可具有80°或更小的接触角。

在实施方案中，微针材料可为医用级聚合物材料。医用级聚合物材料的示例性类型包括例如聚碳酸酯和液晶聚合物(本文称为“LCP”)。

本文还公开了将治疗活性剂递送至哺乳动物的方法。该方法可包括将装置施用至哺乳动物皮肤的步骤，其中该装置包括微针阵列和本文所公开的组合物，并且该组合物以在至少一部分微针上的涂层形式存在。允许该装置保持与皮肤的接触一段时间以使一部分活性剂传输到哺乳动物皮肤内。随后从哺乳动物移除该装置。

合适哺乳动物的一些示例包括人类、灵长类动物、猪、猫、狗、和啮齿类动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。

在一些实施方案中，哺乳动物体内达到的活性剂峰值血清浓度或C_max大于如果将具有缺乏锌化合物的组合物的类似装置施用于哺乳动物一段时间将获得的C_max。即，在制剂中包括锌化合物引起C_max的提高。在一些实施方案中，C_max比具有缺乏锌化合物的类似组合物的相同装置高约1.2倍，约1.5倍，或约2倍。

在一些实施方案中，在哺乳动物体内达到的曲线下面积或AUC大于如果将具有缺乏锌化合物的组合物的类似装置施用于哺乳动物一段时间将获得的AUC。即，在制剂中包括锌化合物引起AUC的提高。在一些实施方案中，AUC比具有缺乏锌化合物的类似组合物的相同装置高约1.2倍，约1.5倍，或约2倍。

在一些实施方案中，在哺乳动物体内达到的活性剂的生物利用率大于如果将具有缺乏锌化合物的组合物的类似装置施用于哺乳动物一段时间将获得的生物利用率。即，在制剂中包括锌化合物引起生物利用率的提高。在一些实施方案中，生物利用率比具有缺乏锌化合物的类似组合物的相同装置高约1.2倍，约1.5倍，或约2倍。

在一些实施方案中，哺乳动物体内达到活性剂峰值血清浓度的时间或T_max大于如果将具有缺乏锌化合物的组合物的类似装置施用于哺乳动物一段时间将获得的T_max。即，在制剂中包括锌化合物引起T_max的提高。在一些实施方案中，T_max比具有缺乏锌化合物的类似组合物的相同装置高约1.2倍，约1.5倍，或约2倍。

可根据活性剂和用于取得期望的治疗效果的组合物类型，选择允许该装置保持与皮肤接触的时间。在一些实施方案中，允许该装置保持与皮肤接触多于约1秒，多于约10秒，多于约30秒，多于约1分钟，或多于约5分钟。在一些实施方案中，允许该装置保持与皮肤接触小于约60分钟，小于约30分钟，小于约10分钟，小于约5分钟，小于约2分钟，或小于约1分钟。在一些实施方案中，允许该装置保持与皮肤接触约10秒至10分钟，约30秒至5分钟，或者约30秒至约2分钟。

一般来讲，“阵列”是指包含超过一个(在实施例中，多个)结构的本文所述医疗设备，所述结构能够刺穿角质层以利于治疗剂的透皮递送或者通过皮肤或对皮肤进行的流体取样。术语“微结构”或“微针”是指与能够刺穿角质层以利于治疗剂的透皮递送或者通过皮肤或对皮肤进行的流体取样的阵列相关的结构。以举例的方式，微结构可以包括针或针样结构以及能够刺穿角质层的其它结构。因此术语“微针阵列”可指能够刺穿角质层以利于治疗剂的透皮递送或者通过皮肤或对皮肤进行的流体取样的多个结构。

本发明所公开的实施方案中可用的微针阵列可以包括多种构造中的任何一种，例如下面的专利和专利申请中描述的那些，所述文献的公开内容以引用方式并入本文。微针阵列的一个实施方案包括美国专利申请公开2005/0261631(其公开内容以引用方式并入本文)中所公开的结构，该专利申请描述了呈截锥形并具有受控的纵横比的微针。微针阵列的另一个实施方案包括美国专利6,881,203(其公开内容以引用方式并入本文)中所公开的结构，该专利描述了在外表面上形成至少一个通道的锥形微针。微针阵列的另一个实施方案包括美国临时专利申请61/168,268(其公开内容以引用方式并入本文)和美国临时专利申请61/115,840(其公开内容以引用方式并入本文)中所公开的结构，这两篇专利均描述了中空微针。

一般来讲，微针阵列可包括多根微针。图1示出了包括四根微针210(图1中提及了其中的两根)的微针阵列200的一部分，这四根微针210位于微针基底220上。每根微针210具有高度h，该高度h为从微针210的针尖到微针基底220的长度。单根微针的高度或微针阵列上的所有微针的平均高度可称为微针的高度h。在实施方案中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)可具有约1微米到1200微米(μm)的高度。在实施方案中，多根微针中的每根微针可具有约1至1000μm的高度。在实施方案中，多根微针中的每一根可具有约200-750μm的高度。

微针阵列中的单根微针或多根微针也可由其纵横比表征。微针的纵横比为微针的高度h对宽度(在微针的基部处)w的比率(如图1中所见)。纵横比可以表示为h:w。在实施方案中，多根微针中的每一根(或所有多根微针的平均)可具有在2:1至5:1范围内的高宽比。在实施方案中，多根微针中的每一根可具有至少2:1的纵横比。在实施方案中，多根微针中的每一根可具有至少3:1的高宽比。

在实施方案中，微针或微针阵列中的多根微针还可通过其形状来表征。在实施方案中，多根微针中的每一根可呈四方锥体形或皮下注射针的形状。

在实施方案中，单根微针或微针阵列中的多根微针还可通过其内部结构来表征。在实施方案中，多根微针中的每一根可具有在微针(中空微针)的整个长度上延伸的空腔(例如圆柱形空腔)、延伸穿过微针(部分中空微针)的一部分的空腔(例如圆柱形空腔)或在微针(实心微针)中无内部空腔。内部空腔可提供微针额外的表面积以用于涂布所述制剂并可允许向微针上涂布更高浓度的API。

在实施方案中，可以贴剂的形式向皮肤表面施用微针阵列。这样的实施方案在图2中更详细地示出。图2示出一种包含贴剂20的装置，该贴剂为微针阵列22、压敏粘合剂24和背衬26的组合的形式。此类贴剂20或包含多根微针阵列或多个贴剂20的装置可以称为递送装置。微针阵列22的一部分示出为具有从微针基底14突出的微针10。微针10可以任何所需的图案布置或者无规地分布在微针基底14上。如图所示，微针10以均匀间隔的行布置。在一个实施方案中，微针阵列可具有大于约0.1cm²并小于约20cm²的面向远端的表面积；在实施方案中，大于约0.5cm²并小于约5cm²。在一个实施方案中(未示出)，贴片20的基底14的一部分是非图案化的。在一个实施方案中，非图案化表面的面积大于面向患者皮肤表面的装置表面的总面积的约1％并小于约75％。在一个实施方案中，非图案化表面的面积为大于约0.10平方英寸(0.65cm²)至小于约1平方英寸(6.5cm²)。在另一个实施方案中(图2中所示)，微针布置在阵列22的基本整个表面积上。

在(或从单个接触步骤或从多个接触步骤)从水性制剂蒸发溶剂的至少一部分后，微针阵列上的水性制剂可被称为涂料组合物。所述涂料组合物可包含至少一种来自水性制剂的API。或者，所述涂料组合物可包含来自水性制剂的所述至少一种赋形剂的一部分、来自水性制剂的所述溶剂(水和任选的共溶剂)的一部分或它们的某种组合。涂布的微针阵列上的涂料组合物的含量可至少部分地取决于水性制剂、涂布微针阵列的方法、接触步骤数、其他任选的步骤、接触步骤之间延迟的长度和量、从贮存器取出时的速度、本文未讨论的其他因素或它们的某种组合。

微针阵列包括附接于基底的微针。在一个实施方案中，至少一部分组合物存在于微针上。即，至少一部分组合物不存在于微针阵列的基底上。在一个实施方案中，至少50重量％的组合物存在于微针上。在一个实施方案中，至少75重量％的组合物存在于微针上。在一个实施方案中，至少90重量％的组合物存在于微针上。

实施例部分

实施例1–PTH/Zn

制备一种涂层制剂，其包含7.45％rhPTH(1-34)(购自瑞士布本多夫的巴亨公司(Bachem，Bubendorf，Switzerland))，氯化锌(0.19％)，羟乙基纤维素100cP溶液(2.07％)，蔗糖(39.88％)，和用于注入的水(50.41％)。由液晶聚合物制成的固体微针阵列如美国专利9,339,956所述进行制备。该阵列直径为12.7mm并且具有316个四方锥体针，针高度为500微米并且针尖与针尖的间距为550微米。如美国专利8,741,377所述，将该阵列浸入涂层制剂以制备针尖经涂覆的阵列。通过HPLC分析经涂覆的阵列的rhPTH(1-34)含量，并且具有93mcg(n＝6)的平均含量。sMTS贴剂通过将阵列附接到具有27mm直径的粘合剂叠层上进行制备。

用年轻的首次实验成年雌性杂种养殖猪(约克郡(Yorkshire)X)进行动物实验，这些猪具有最小的皮肤色素沉着。动物在给药时重量约为22至30千克。所有动物在施用贴剂前进行麻醉。测试部位(大腿后部)通过剪毛、剃刮、并用3M Buf Puf和肥皂水洗擦进行准备。测试部位最后用浸泡70％异丙醇溶液的纱布片清洁并在施用贴剂前干燥至少2分钟。在0时将单个sMTS贴剂施用于测试部位。贴剂在移除前保持在皮肤上15分钟。在移除贴剂后擦拭皮肤表面，并且通过HPLC测定皮肤表面上留下的残余rhPTH。施用贴剂后残余的rhPTH也通过HPLC测定。初始含量和残留在皮肤与贴剂上的残余之间的差值用于测定净递送剂量为66mcg。

在0分钟(施用前)、2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、60分钟、120分钟、和180分钟时从耳静脉处抽血(每个时间点抽血1.5mL)。血浆样品体积为约0.7mL。血浆在分析前储存在-70℃下。使用ELISA分析试剂盒分析血浆样品。在每个单块板上运行rhPTH(1-34)标准品以测定该板的标准曲线。通过Cmax归一化的平均血浆含量(n＝4)如图3实线所示。

比较例1–PTH

制备一种涂层制剂，其包含7.22％rhPTH(1-34)(购自瑞士布本多夫的巴亨公司(Bachem，Bubendorf，Switzerland))，羟乙基纤维素100cP溶液(2.00％)，蔗糖(40.71％)，和用于注入的水(50.06％)。sMTS贴剂如实施例1所述进行制备。通过HPLC分析经涂覆的阵列的rhPTH(1-34)含量，并且具有66mcg(n＝6)的平均含量。净递送剂量为56mcg。如实施例1所述进行动物实验和分析。通过Cmax归一化的平均血浆含量(n＝3)如图3虚线所示。

实施例2–rhGH/Zn

制备一种涂层制剂，其包含1.3％rhGH(购自以色列耐斯茨奥纳的ProSpec-TanyTechnoGene公司(ProSpec-Tany TechnoGene Ltd.，Ness Ziona，Israel))，氯化锌(0.014％)，羟乙基纤维素100cP溶液(2.4％)，蔗糖(39.85％)，和用于注入的水(56.4％)。由液晶聚合物制成的固体微针阵列如美国专利9,339,956所述进行制备。该阵列直径为12.7mm并且具有316个四方锥体针，针高度为500微米并且针尖与针尖的间距为550微米。如美国专利8,741,377所述，将该阵列浸入涂层制剂以制备针尖经涂覆的阵列。通过HPLC分析经涂覆的阵列的rhGH含量，并且具有1.8mcg(n＝6)的平均含量。每头猪施用六个贴剂作为单剂量，总剂量为10.5mcg。sMTS贴剂通过将阵列附接到具有27mm直径的粘合剂叠层上进行制备。

用年轻的首次实验成年雌性杂种养殖猪(约克郡(Yorkshire)X)进行动物实验，这些猪具有最小的皮肤色素沉着。动物在给药时重量约为22至30千克。所有动物在施用贴剂前进行麻醉。测试部位(大腿后部)通过剪毛、剃刮、并用3M Buf Puf和肥皂水洗擦进行准备。测试部位最后用浸泡70％异丙醇溶液的纱布片清洁并在施用贴剂前干燥至少2分钟。在0时将单个sMTS贴剂施用于六个测试部位中的每一者。贴剂在移除前保持在皮肤上30分钟。在移除贴剂后擦拭皮肤表面，并且通过HPLC测定皮肤表面上留下的残余rhPTH。施用贴剂后残余的rhPTH也通过HPLC测定。初始含量和残留在皮肤与贴剂上的残余之间的差值用于测定净递送剂量为10.0mcg。

在0分钟(施用前)、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟、300分钟、和420分钟时从耳静脉处抽血(每个时间点抽血1.5mL)。血浆样品体积为约0.7mL。血浆在分析前储存在-70℃下。使用ELISA分析试剂盒分析血浆样品。在每个单块板上运行rhGH(1-34)标准品以测定该板的标准曲线。通过Cmax归一化的平均血浆含量(n＝4)如图B4实线所示。

比较例1–rhGH

制备一种涂层制剂，其包含1.3％rhGH，(购自以色列耐斯茨奥纳的ProSpec-TanyTechnoGene公司(ProSpec-Tany TechnoGene Ltd.，Ness Ziona，Israel))，羟乙基纤维素100cP溶液(2.3％)，蔗糖(40.0％)，和用于注入的水(56.5％)。sMTS贴剂如实施例2所述进行制备。通过HPLC分析经涂覆的阵列的rhGH含量，并且具有1.8mcg(n＝6)的平均含量。每头猪施用六个贴剂作为单剂量，总剂量为11.0mcg。净递送剂量为10.7mcg。动物实验和分析如实施例1所述进行。通过Cmax归一化的平均血浆含量(n＝4)如图4虚线所示。

公开了用于涂覆的微针阵列的锌组合物的各种实施方案。本领域的技术人员将会知道，本发明可通过除所公开的那些实施方案以外的实施方案进行实施。本发明所公开的实施方案用于举例说明而非限制，并且本发明仅由随后的权利要求书限制。

Claims (16)

1.一种医疗装置，包括：

组合物，所述组合物包含治疗活性量的活性剂；

锌化合物，所述锌化合物选自由锌、药学上可接受的锌盐以及它们的混合物组成的组；以及

微针阵列，

其中至少一部分所述组合物以在至少一部分所述微针上的涂层形式存在。

2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述锌化合物包含无机锌盐。

3.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其中所述锌化合物包含二价锌盐。

4.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中所述锌化合物包含氯化锌或乙酸锌。

5.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中锌化合物对活性物质的摩尔比为0.1至2.0。

6.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中锌化合物对活性物质的摩尔比为0.2至1.5。

7.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中锌化合物对活性物质的摩尔比为0.25至1.0。

8.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中所述活性剂是蛋白或肽。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的医疗装置，其中所述活性剂选自由人类生长激素(hGH)、组织纤溶酶原激活剂(TPA)、降钙素基因相关的肽(CGRP)、促黄体生成素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林)、戈那瑞林和那法瑞林(napfarelin)、促生育素(卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH))、人绝经期促性腺激素(hMG)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、加压素、去氨加压素、胰岛素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺素(PTH)、甲状旁腺素拮抗剂、甲状旁腺素相关的蛋白(PTHrP)、催产素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、肿瘤坏死因子(TNF)、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素、IL-2(IL-2)、白介素-10(IL-10)、高血糖素和生长激素释放因子(GRF))组成的组。

10.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中超过50重量％的所述组合物以在所述微针上的涂层形式存在。

11.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中超过75重量％的所述组合物以在所述微针上的涂层形式存在。

12.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中超过90重量％的所述组合物以在所述微针上的涂层形式存在。

13.一种将治疗活性剂递送至哺乳动物的方法，所述方法包括：施用根据前述权利要求中任一项所述的装置于所述哺乳动物皮肤表面，允许所述装置保持与所述皮肤接触一段时间以使一部分所述活性剂传输到所述哺乳动物皮肤内，并且随后从所述哺乳动物移除所述装置。

14.根据权利要求13所述的将治疗活性剂递送至哺乳动物的方法，其中在所述哺乳动物体内达到的Cmax大于如果将具有缺乏锌化合物的组合物的类似装置施用于所述哺乳动物所述一段时间将获得的Cmax。

15.根据权利要求13或14所述的将治疗活性剂递送至哺乳动物的方法，其中在所述哺乳动物体内达到的AUC大于如果将具有缺乏锌化合物的组合物的类似装置施用于所述哺乳动物所述一段时间将获得的Cmax。

16.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置或方法，其中所述活性剂不是PTHrP类似物。