ES2244106T3 - Dispositivo para mejorar el flujo transdermico de agentes. - Google Patents
Dispositivo para mejorar el flujo transdermico de agentes.Info
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Abstract
Dispositivo (2) para su utilización en la introducción o retirada de un agente a través de una superficie corporal, que comprende un elemento de perforación de la superficie corporal que comprende un elemento de lámina (6) que presenta una pluralidad de microprotrusiones (4) que se extienden desde una parte proximal de la superficie corporal (48) del elemento, estando adaptadas las microprotrusiones (4) para perforar la superficie corporal hasta una profundidad de hasta 500 m aproximadamente, un depósito (27) para el agente que debe introducirse o retirarse, siendo el depósito (27) adyacente al elemento de perforación (6) y presentando una relación de transmisión de agente con la superficie corporal perforada, una carcasa (15) para contener el depósito de agente (27), y un elemento de fijación (3) para fijar el dispositivo (2) a la superficie corporal, estando el dispositivo (2) caracterizado porque la carcasa (15) se extiende a través del depósito de agente (27) para formar una pluralidadde huecos (7) que colectivamente alojan el depósito (27), y porque entre los huecos existe una pluralidad de soportes (5) que están en contacto con el elemento de lámina (6) y que se extienden a través de la anchura o longitud del mismo.
Description
Dispositivo para mejorar el flujo transdérmico de
agentes.
La presente invención se refiere a la
administración y toma de muestras transdérmica de agentes. Más
particularmente, la presente invención se refiere a la
administración transdérmica de agentes, tales como péptidos y
proteínas, a través de la piel, así como a la toma de muestras
transdérmica de agentes corporales, tales como glucosa, otros
analitos corporales y sustancias adictivas, tales como alcohol y
fármacos ilegales.
El interés en la administración transdérmica de
agentes beneficiosas de alto peso molecular tales como péptidos,
proteínas y oligonucleótidos al cuerpo humano continúa creciendo
debido a la cantidad cada vez mayor de péptidos, proteínas y
oligonucleótidos para utilización en medicina, disponibles en
grandes cantidades y en forma pura. La administración transdérmica
de péptidos, proteínas y oligonucleótidos se enfrenta todavía a
problemas significativos. En muchos casos, la velocidad de
administración o flujo de tales agentes a través de la piel es
insuficiente para producir un efecto terapéutico deseado debido a su
elevado tamaño/peso molecular y a la incapacidad resultante de pasar
a través de vías de paso naturales (poros, folículos capilares,
etc.) a través de la piel. Además, los polipéptidos, proteínas se
degradan fácilmente durante la penetración en la piel, antes de
alcanzar las células objetivo. De forma similar, el flujo pasivo de
pequeñas moléculas (por ejemplo de 200 a 500 dalton) de agente
solubles en agua es a menudo limitado.
Un procedimiento para aumentar la administración
transdérmica de agentes se basa en la aplicación de una corriente
eléctrica a través de la superficie corporal o en el
"electrotransporte". El "electrotransporte" se refiere
generalmente al paso de un agente beneficioso, por ejemplo un
fármaco o un precursor de fármaco, a través de una superficie
corporal tal como la piel, membranas mucosas, agujas y similar. El
transporte del agente se induce o mejora mediante la aplicación de
un potencial eléctrico, que da lugar a la aplicación de corriente
eléctrica, que dispensa o mejora la administración del agente. El
electrotransporte de agentes a través de la superficie corporal
puede alcanzarse de varias formas. Una forma ampliamente utilizada
de electrotransporte, la iontoforesis, conlleva el transporte
inducido eléctricamente de iones con carga. La electroósmosis, otro
tipo de proceso de electrotransporte, conlleva el movimiento de un
solvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia
de un campo eléctrico. La electroporación, todavía otro tipo de
electrotransporte, conlleva el paso de un agente a través de los
poros formados al aplicar un pulso eléctrico de elevado voltaje a
una membrana. En muchos casos, pueden efectuarse simultáneamente más
de uno de estos procesos en diferentes grados. Por consiguiente, el
término "electrotransporte" se proporciona en la presente
memoria en su interpretación más amplia posible, para incluir el
transporte inducido o mejorado eléctricamente de por lo menos un
agente con carga o sin carga, o mezclas de las mismas,
independientemente del mecanismo o los mecanismos específicos por
los que el agente realmente se transporta. La administración por
electrotransporte aumenta generalmente la administración del agente,
en particular la velocidad de administración de materias de elevado
peso molecular (por ejemplo, polipéptidos), en relación con la
administración transdérmica pasiva o no asistida eléctricamente. Sin
embargo, son todavía deseables aumentos adicionales en las
velocidades de administración transdérmica y reducciones de la
degradación de polipéptidos durante la administración
transdérmica.
Un procedimiento para aumentar la velocidad de
administración transdérmica de agentes conlleva el pretratamiento de
la piel con, o administrando conjuntamente con el agente
beneficioso, un mejorador de la permeabilidad de la piel. El término
"mejorador de la permeabilidad" se utiliza ampliamente en la
presente memoria para describir una sustancia que, cuando se aplica
a una superficie corporal a través de la que se administra el
agente, mejora su flujo a través de la misma. El mecanismo puede
conllevar una reducción de la resistencia eléctrica de la superficie
corporal al paso del agente a través de la misma, una mejora en la
selectividad a la permeabilidad y/o a la permeabilidad de la
superficie corporal, y/o a una reducción de la degradación del
agente (es decir, la degradación por encimas de la piel) durante el
electrotransporte.
También se han efectuado muchos intentos de
hendir la piel para mejorar el flujo transdérmico, como las patentes
US nº 3.814.097 publicada por Ganderton et al., nº 5.279.544
publicada por Gross et al., nº 5.250.023 publicada por Lee
et al., nº 3.964.482 publicada por Gerstel et al.,
patente U.S. nº RE 25.637 publicada por Kravitz et al. y la
solicitud PCT WO 96/37155. Estos dispositivos utilizan habitualmente
estructuras generalmente tubulares o cilíndricas, aunque Gerstel no
da a conocer el uso de otras formas, para perforar la capa externa
de la piel. Los elementos perforadores dados a conocer a estas
referencias generalmente se extienden perpendicularmente a un
elemento plano delgado, como una almohadilla o una lámina
metálica.
Más recientemente, se han realizado intentos para
fijar los pequeños elementos de perforación de tales dispositivos en
la piel para mantener abiertas las vías de paso de transmisión de
los fármacos, estas vías de paso se cortan a través del estrato
córneo mediante microprotrusiones. Véase por ejemplo, Cormier et
al., WO 97/48440. Desafortunadamente, debido al tamaño
extremadamente pequeño de las microprotrusiones resulta problemática
la formación de anclas y elementos de anclaje similares.
Las matrices de microprotrusiones dadas a conocer
en el documento WO 97/48440 presentan la forma de una lámina fina
metálica que presenta una pluralidad de aberturas de transmisión del
agente a través de la misma. La lámina presenta una superficie
proximal a la piel y una superficie distal a la piel. Una pluralidad
de microprotrusiones grabadas y estampadas se extienden
aproximadamente perpendicularmente desde la superficie distal a la
piel de la lámina. Un depósito adaptado para contener (en el caso de
administración de agente) o recibir (en el caso de toma de muestras
de agente) el agente está dispuesto en la superficie distal a la
piel de la lámina. La matriz de microprotrusiones y el depósito de
agente se presionan en la superficie de la piel y se mantienen en la
piel utilizando una capa adhesiva o un medio de fijación similar
como se muestra en la figura 1. Así, el elemento de lámina 6 que
presenta las microprotrusiones 4 que se extienden desde una
superficie distal a la piel de la misma se sitúa en la piel con las
microprotrusiones 4 que penetran en la superficie de la piel. El
depósito de agente 27 se muestra en el lado distal a la piel de la
lámina 6. La estructura se mantiene en su posición en la piel 30
mediante una capa 3 que presenta un adhesivo que la recubre en por
lo menos las superficies periféricas 9 de la misma.
El depósito de agente 27 en el dispositivo de la
figura 1 a menudo está compuesto por materiales elásticos tales como
geles. Estos materiales elásticos, y que incluso pueden fluir, se
prefirieron con el elemento de lámina 6 ya que el material del tipo
gel puede fluir fácilmente por el interior de las aberturas del
elemento de lámina 6 para entrar en contacto directo con la piel
30.
Un dispositivo según el preámbulo de la
reivindicación 1 se conoce a partir del documento
US-A-3.964.482.
Según la invención se proporciona un dispositivo
para introducir o extraer un agente a través de una superficie
corporal según la reivindicación 1.
Preferentemente, la carcasa presenta una
compresibilidad, en una dirección perpendicular a la superficie
corporal que se está perforando, inferior a 50 \mum
aproximadamente. Más preferentemente, la carcasa está compuesta de
polietileno de alta densidad poroso sinterizado o de una espuma de
poliuretano de celda abierta que presenta una compresibilidad
inferior a 25 \mum aproximadamente y un volumen vacío comprendido
entre el 10 y el 60%, aproximadamente.
El dispositivo según la presente invención puede
utilizarse en conexión con la administración de agente, toma de
muestras del agente o ambos. Particularmente, el dispositivo según
la presente invención se utiliza en conexión con la administración
transdérmica de fármacos, toma de muestras transdérmica de analitos,
o ambos. Los dispositivos de administración para utilizarse con la
presente invención comprenden, pero no se limitan a, dispositivos de
electrotransporte inverso, dispositivos pasivos, accionados por
presión negativa y dispositivos osmóticos.
En las figuras, los números de referencia iguales
se refieren a elementos iguales en los diversos dibujos. Las figuras
1, 2, 5 a 24 no dan a conocer formas de realización de la presente
invención.
La figura 1 es una vista en sección transversal
de un dispositivo de técnica anterior en el momento de la
penetración en la piel;
la figura 2 es el dispositivo de la figura 1 en
un momento posterior mostrando la retirada de las microprotrusiones
de la superficie corporal;
la figura 3 es una vista en sección transversal
ampliada de una carcasa de depósito incompresible y un elemento de
penetración de la piel según la presente invención tomada a lo largo
de la línea III-III en la figura 4;
la figura 4 es una vista en planta superior del
dispositivo de la figura 3, con la capa de seguridad retirada para
facilitar la ilustración;
la figura 5 es una vista en perspectiva ampliada
de la cara inferior de un elemento de penetración de la piel;
las figuras 6, 8 y 9 son vistas en planta
superior de una carcasa incompresible y un elemento de penetración
de la piel, con la capa de seguridad retirada para facilitar la
ilustración;
la figura 7 es una vista en perspectiva
explosionada de una carcasa integral incompresible y un elemento de
penetración de la piel con una capa de seguridad;
la figura 10 es una vista lateral de una carcasa
de depósito incompresible y elemento de penetración de la piel;
la figura 11 es una vista superior de una carcasa
de depósito incompresible según la presente invención, con la capa
de seguridad retirada para facilitar la ilustración;
la figura 12 es una vista en perspectiva de un
depósito incompresible;
la figura 13 es una vista en perspectiva de una
carcasa de un depósito incompresible;
la figura 14 es una vista en perspectiva de una
carcasa de un depósito;
la figura 15 es una vista en perspectiva
explosionada de un sistema de administración/toma de muestras de
agente por electrotransporte;
la figura 16 es una vista en planta inferior del
sistema de administración/toma de muestras de agente por
electrotransporte de la figura 15;
la figura 17 es una vista en alzado de la cara
derecha del sistema de administración/toma de muestras de agente por
electrotransporte de la figura 15;
la figura 18 es una vista en alzado de la cara
posterior del sistema de administración/toma de muestras de agente
por electrotransporte de la figura 15;
la figura 19 es una vista en sección transversal
tomada a lo largo de la línea 19-19 del sistema de
administración/toma de muestras de agente por electrotransporte de
la figura 17;
la figura 20 es una vista esquemática en sección
transversal de un sistema pasivo de administración/toma de muestras
de agente;
la figura 21 es una vista en perspectiva
explosionada de todavía otra carcasa de depósito integral
incompresible y elemento de penetración de la piel;
la figura 22 es un gráfico que muestra el
porcentaje de vías de paso teñidas una hora después de la aplicación
de matrices de microprotrusión en la piel de cobayas desprovistas de
pelo;
la figura 23 es un gráfico que muestra el cierre
de vías de paso como función del tiempo después de la aplicación de
matrices de microprotrusión en la piel de cobayas desprovistas de
pelo; y
la figura 24 es otro gráfico que muestra el
cierre de vías de paso como función del tiempo después de la
aplicación de matrices de microprotrusión en la piel de cobayas
desprovistas de pelo;
Volviendo ahora a los dibujos en detalle, el
dispositivo de la figura 2 según la presente invención se muestra
generalmente en la figura 3 comprendiendo el elemento de lámina 6 de
penetración de la piel y la carcasa 15. El dispositivo 2 se utiliza
para mejorar la administración o toma de muestras transdérmica de
una agente. Los términos "sustancia", "agente" y
"fármaco" se utilizan en la presente memoria de forma
intercambiable y comprenden de forma amplia sustancias
fisiológicamente activas o farmacológicamente para producir un
efecto localizado o sistémico en mamíferos incluyendo humanos y
primates, aves, animales domésticos valiosos, animales de deporte o
de granja, o para administrar a animales de laboratorio tales como
ratones, ratas, cobayas y similares. Estos términos asimismo
incluyen sustancias tales como glucosa, otros analitos corporales
que se encuentran en los tejidos, fluido intersticial, y/o sangre,
alcohol, sustancias legales y fármacos ilegales, etc. que pueden
tomarse como muestra a través de la piel.
La principal barrera al flujo transdérmico de
agentes (por ejemplo, fármacos que deben administrarse y analitos de
los que deben tomarse muestras) es la capa más exterior de la piel
(es decir, el estrato córneo). La división interior de la epidermis
comprende generalmente tres capas que se identifican comúnmente como
stratum granulosum, stratum malpighii y stratum
germinativum. Esencialmente no se presenta resistencia al
transporte o a la a la absorción de un agente a través del
stratum granulosum, stratum malpighii y stratum
germinativum. El dispositivo 2 comprende un elemento 15 rígido
de soporte y un elemento de lámina 6 flexible (ver figura 5 en la
que el dispositivo 2 está en una posición invertida para mostrar las
microprotrusiones) y comprende una pluralidad de microprotrusiones 4
que se extienden hacia el exterior del mismo. El dispositivo 2 se
presiona contra un área de la piel a través de la que se administra
o se toman muestras de un agente transdérmicamente. Las
microprotrusiones 4 forman unas incisiones diminutas en la piel y
penetran por lo menos a través del estrato córneo con lo que el
agente se conduce a través de la piel con poca a ninguna
resistencia. Habitualmente, las microprotrusiones penetran en la
piel a una profundidad de hasta 500 \mum, más habitualmente hasta
una profundidad comprendida entre 50 y 300 \mum. Las
microprotrusiones 4 pueden ser microcuchillas (figuras 3 y 5),
agujas (no se representan), o cualquiera entre una variedad de
configuraciones para perforar la piel o la superficie corporal. Las
microprotrusiones 4 penetran en el estrato córneo de la epidermis
cuando se aplica presión a la parte superior (es decir, la cara
distal a la piel) de la carcasa 15 para incrementar la
administración de, o tomar muestras de un agente a través de una
superficie corporal. El término "superficie corporal" como se
utiliza en la presente memoria se refiere generalmente a la piel,
membranas mucosas, y uñas de un animal o humano, y a la superficie
exterior de una planta. Las microprotrusiones 4 penetran la
superficie corporal para crear una buena conducción del agente desde
el sistema hasta el interior del cuerpo, o viceversa.
En las formas de realización mostradas en las
figuras 3 a 5, el elemento de lámina 6 está formado por una
pluralidad de aberturas 8, cada abertura 8 presenta por lo menos una
microprotrusión 4 a lo largo de la periferia de la misma. Las
microprotrusiones 4 cortan microhendiduras en el estrato córneo,
mejorando con ello el flujo transdérmico de agente liberado por, o
recogido en, el contenedor de agente o depósitos de recogida 27
alojados por la pluralidad de huecos 7.
El elemento de lámina 6 puede estar formado por
metal, silicona o plástico, aunque se prefieren los metales tales
como el acero inoxidable o el titanio. El elemento de lámina 6 es
generalmente elástico y flexible debido a su espesor relativamente
fino. Por ejemplo, cuando el elemento de lámina 6 está realizado en
un metal como el acero inoxidable o el titanio, el elemento de
lámina 6 presentará habitualmente un espesor comprendido entre 5
\mum y
100 \mum aproximadamente solamente, y más habitualmente comprendido entre 25 \mum y 50 \mum aproximadamente.
100 \mum aproximadamente solamente, y más habitualmente comprendido entre 25 \mum y 50 \mum aproximadamente.
Según la presente invención, una carcasa
sustancialmente incompresible 15 está dispuesta a través del
elemento de lámina 6 (figuras 3 y 4). A continuación la carcasa 15
se fija a la superficie corporal con una capa adhesiva de fijación
3. La capa 3 (figuras 7 y 10) comprende un material laminar que
cubre la carcasa 15 y se extiende más allá del borde periférico de
la carcasa 15 para entrar en contacto con la piel del paciente 30.
Habitualmente el dispositivo 2 se aplica a la piel al presionar el
dispositivo 2 en el interior de la piel, causando que el tejido se
desplace. En esta condición, el borde periférico de la capa 3 se
adhiere a la superficie 30 de la piel que rodea el dispositivo 2. A
continuación, la presión aplicada manualmente se libera, causando
que la piel y el tejido subyacente retornen parcialmente a su estado
original. Sin embargo, la capa 3 mantiene la carcasa 15 firmemente
contra la piel 30 causando que la piel 30 presente parcialmente un
estado desplazado, como mejor se muestra en la figura 10. Debido a
que la carcasa 15 es sustancialmente incompresible, las
microprotrusiones 4 se mantienen en una relación de perforación con
la superficie corporal, incluso durante el movimiento normal del
paciente. Así, utilizando la carcasa incompresible 15, se evita el
problema de los dispositivos de la técnica anterior, es decir la
retirada gradual de las microprotrusiones 4 desde la piel como se
muestra en la figura 2. Debido a que la carcasa de depósito 15 es
sustancialmente incompresible, puede aplicarse una fuerza segura de
sujeción por la capa de seguridad 3 sin causar que el material del
depósito del agente se deforme, el cual habitualmente comprende un
líquido viscoso, gel o un material similar semisólido/elástico,
fluya o se deforme de otra forma permitiendo con ello que las
protrusiones 4 se retiren desde la piel como era la tendencia con
los dispositivos de la técnica anterior (figuras 1 y 2).
La carcasa mostrada en las figuras 3 y 4 es una
estructura incompresible que forma una pluralidad de huecos 7, que
se extiende a través del espesor del elemento de soporte, cuyos
huecos 7 alojan colectivamente el depósito 27 (figura 3) para
contener el agente que se administrará o para recibir el agente del
que se tomarán muestras. Entre los huecos 7 se presentan una
pluralidad de soportes o elementos transversales 5, que están en
contacto con y se extienden a través de la anchura o longitud del
elemento de lámina 6. Los elementos transversales 5 transmiten la
fuerza de sujeción que se aplica a la parte superior de la carcasa
15 por la capa 3. Cuando se utiliza con un dispositivo de
electrotransporte transdérmico el elemento de lámina 6 y/o la
carcasa 15 están preferentemente aislados o protegidos
eléctricamente de los elementos conductores de la corriente (por
ejemplo los electrodos) del dispositivo de electrotransporte para
evitar cortocircuitar el depósito de fármacos. Esto puede lograrse
utilizando materiales aislantes eléctricos o recubrimientos para el
elemento de lámina 6 y/o carcasa 15.
La capa 3 puede realizarse en un material laminar
que puede ser tanto elástico como no elástico. Ejemplos de
materiales no elásticos laminares incluyen películas de polietileno
teraftalato y otras películas de polímero reforzados con tejido. Un
ejemplo de película elástica es Medar^{TM}. Se prefieren los
materiales laminares elásticos para la capa.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "incompresible" cuando se refiere a la carcasa 15
significa que la carcasa 15 se comprime sólo en una pequeña cantidad
en una dirección perpendicular a la dirección de la piel, por la
presión de sujeción aplicada por la capa de fijación 3.
Preferentemente, la carcasa 15 se comprime en una distancia inferior
a 250 \mum, y más preferentemente inferior a 50 \mum, cuando la
fuerza de sujeción se aplica por la capa de fijación 3.
La carcasa 15 puede realizarse en cualquier
material que presente la anteriormente dicha reducida
compresibilidad. Los materiales adecuados incluyen los metales,
aleaciones metálicas, cerámicas, vidrios, plásticos incompresibles,
espumas poliméricas incompresibles, y polímeros reforzados
incompresibles (es decir, fibras de carbono reforzado). Un material
incompresible preferente de carcasa es un polietileno de alta
densidad sinterizado poroso comercializado bajo el nombre comercial
Porex® por Porex Technologies, Inc, de Fairburn, GA.
La carcasa 15 puede ser tanto rígida como
flexible, pero preferentemente es flexible con lo que es más fácil
conformarse a una superficie corporal del paciente (por ejemplo la
piel en un brazo del paciente). Preferentemente, cuando la carcasa
15 presenta una superficie proximal a la piel plana, la carcasa 15
presenta la capacidad de flexionarse en una configuración curvada en
respuesta a la fuerza de sujeción aplicada por la capa 3. Mas
preferentemente, la carcasa 15 se flexiona (en respuesta a la fuerza
de sujeción aplicada) hasta un grado tal que la superficie proximal
a la piel de la carcasa 15 presenta un radio de curvatura de menos
de 10 cm aproximadamente. Alternativamente, la carcasa puede
disponerse en secciones rígidas individuales, secciones adyacentes
que están unidas como bisagras entre sí.
En las figuras 3, 4 y 6 a 14 se ilustran varias
carcasas 15 de depósito. En las figuras 3, 4, 6 a 9 y 15, la carcasa
15 comprende una pared periférica 53 (por ejemplo anular) que
presenta por lo menos un elemento transversal 5 que se extiende a
través del elemento de soporte 15 para crear así una pluralidad de
huecos 7 que alojan el depósito para el agente y para transmitir la
fuerza de sujeción aplicada de forma sustancialmente regular a
través del elemento de lámina 6 y sin comprimir la carcasa 15. Los
elementos transversales se extienden generalmente en diagonal en las
figuras 6, 8 y 15 a través del volumen definido por la pared
exterior de la carcasa 15. La diagonal, tal como se utiliza en la
presente memoria, se concibe para describir formas de realización
distintas de elementos transversales que unen dos vértices de una
figura rectilínea que son no adyacentes o que pasan a través de dos
aristas no adyacentes de un poliedro, como se pone de manifiesto a
partir de las formas de realización mostradas en las figuras. Tal
como puede apreciarse, los elementos transversales comprenden unos
elementos transversales oblicuos (figura 8) y no oblicuos (figura 9)
así como configuraciones en forma de celdas (figura 4). La cantidad
de elementos transversales depende de varios factores, por ejemplo,
la integridad estructural relativa o flexibilidad del elemento de
lámina 6 y de la carcasa 15, la distancia a través de la carcasa 15,
el tamaño del área de contacto depósito de
agente-piel, y el volumen de agente en el depósito.
En general, cuando se utiliza un elemento de lámina 6 formado por
metal de espesor reducido, la máxima distancia entre los elementos
transversales adyacentes 5 en la carcasa 15 no será mayor a 4 veces
aproximadamente, y preferentemente no mayor de 2 veces la distancia
entre microprotrusiones 4 adyacentes en el elemento de lámina 6. La
figura 9 ilustra que la carcasa 15 puede comprender una pluralidad
de paredes interiores anulares 55 conectadas por los elementos
transversales 5 a la pared exterior anular 53.
La figura 7 ilustra un elemento de lámina 6 en el
que las microprotrusiones 4 se extienden hacia el exterior desde un
borde 49 de un elemento de lámina delgado 6 que está en contacto con
el cuerpo. En este ejemplo, el plano en el elemento de lámina 6 está
orientado en aproximadamente una relación perpendicular con la
superficie corporal durante su uso. El elemento de lámina 6 presenta
una configuración espiral que define los huecos 51 para sostener un
depósito para contener agente o para recibir agente (no representado
en la figura 7). Pueden también utilizarse la formación de espiras,
doblado (no se representa), curvado u otras formas para realizar el
elemento de lámina 6 desde su estado generalmente plano a lo largo
de su longitud para formar una estructura que presente una
pluralidad de huecos 51. Así, el elemento de lámina 6 de la figura 7
forma una carcasa de depósito de agente y elemento de penetración en
la piel integral.
De forma similar al elemento integral
carcasa/elemento de penetración en la piel de la figura 7, la figura
21 también muestra una carcasa de depósito incompresible y elemento
de penetración en la piel integral designado 2'. Cada uno de los
elementos lámina 106 presenta un par de orificios 102, 103, a través
de los que se insertan unos pernos 105. Se colocan espaciadores (por
ejemplo elementos cilíndricos huecos o arandelas) 107 entre los
elementos lámina 106 para formar huecos 127 entre los mismos. Los
elementos lámina espaciados 106 se mantienen unidos entre sí como
unidad por tuercas de seguridad 104 en los extremos de los pernos
105, o utilizando otros retenedores conocidos. Al igual que en el
dispositivo de la figura 3, los huecos 127 pueden llenarse con un
material gel adaptado para contener el agente beneficioso que debe
administrarse o el analito corporal del que deben tomarse muestras.
Los elementos lámina 106 individuales, que se orientan de forma
aproximadamente perpendicular a la superficie de la piel, están
compuestos de un metal que es sustancialmente incompresible en una
dirección normal a la superficie de la piel. Así, una fuerza de
retención aplicada a los bordes superiores/distales a la piel de los
elementos lámina 106 por una capa adhesiva 3 (no se representa en la
figura 21), no causa que los elementos lámina se compriman
significativamente en una dirección perpendicular a la superficie de
la piel.
La superficie de la carcasa 15 que entra en
contacto con el borde/lado distal a la piel del elemento de lámina 6
generalmente se muestra como plano (es decir, planar) en las figuras
3 y 14. Más preferentemente, sin embargo, la superficie de la
carcasa 15 que está en contacto con el elemento de lámina 6 presenta
una superficie 54 convexa o curvada (es decir, con forma de cúpula o
cilíndrica) como mejor se muestra en la figura 10. El radio de
curvatura de la superficie 54 de forma convexa o cilíndrica es
preferentemente de por lo menos 5 cm aproximadamente, más
preferentemente de por lo menos 10 cm aproximadamente.
La figura 11 ilustra una forma de realización
alternativa de la carcasa incompresible 15 del depósito. La carcasa
15 comprende una pluralidad de tiras que presentan una forma
ondulante (por ejemplo senoidal) y que están orientadas
perpendicularmente con relación al plano del elemento de lámina 6.
El elemento de lámina 6 presenta la misma configuración mostrada en
la figura 5 con aberturas 8 en el mismo y microprotrusiones 4
asociadas (no mostradas en la figura 11). Las tiras 91, 93 están
preferentemente fijadas entre sí en sus puntos de contacto 95, por
ejemplo por soldadura cuando las láminas 91, 93 están compuestas de
metal o plástico. La configuración de las tiras adyacentes 91, 93
crea huecos 97 entre ellas para contener un material apropiado de
depósito. Así, la altura de las tiras 91 y 93 será gobernada en
parte por el volumen, y por lo tanto el espesor, del material del
depósito cargado en los huecos 97.
La figura 12, ilustra una carcasa 15 de depósito
incompresible. La carcasa 15 comprende una lámina corrugada 101. La
lámina corrugada 101 está adaptada para entrar en contacto con el
lado distal de la piel del elemento de lámina 6. Si es necesario,
una lámina de cubierta (no se representa en la figura 12) cubre el
lado distal a la piel de la lámina corrugada 101, o pueden
utilizarse raíles (tampoco se muestran en la figura 12) a lo largo
de los bordes laterales de la lámina corrugada 101, para
proporcionar incompresibilidad adicional y/o rigidez para evitar
cualquier tendencia de la lámina 101 a doblarse o plegarse a lo
largo de los pliegues corrugados cuando se aplica una fuerza de
retención al lado distal a la piel de la lámina 101. Opcionalmente,
la lámina corrugada 101 puede presentar una pluralidad de aberturas
(no se representan en la figura 10) en la misma, facilitando por lo
tanto que el agente se desplace a través de la lámina corrugada 101.
El tamaño y cantidad de aberturas puede variar con tal que no se
comprometan la integridad estructural y la incompresibilidad de la
lámina corrugada 101. Las aberturas en la lámina 101 permiten
colocar material adicional de depósito en los huecos 104 adyacentes
al lado distal a la piel de la lámina 101. El material de depósito
puede cargarse en los huecos 103 formados entre las corrugaciones y
el elemento de lámina 6 subyacente.
La figura 13 da a conocer una lámina corrugada
101 en la que los pliegues corrugados no son paralelos entre sí. De
forma similar al dispositivo de la figura 12, el dispositivo de la
figura 13 puede proveerse asimismo si es necesario, de una lámina
cobertora sobre el lado distal a la piel de la lámina corrugada 101,
o alternativamente con un raíl anular que rodea la lámina corrugada
101, para mejorar la incompresibilidad estructural de la lámina
corrugada 101. Todavía adicionalmente como en el dispositivo de la
figura 12, el dispositivo de la figura 13 puede proporcionarse con
una pluralidad de aberturas (no se representan en la figura 13) en
la lámina corrugada 101 para permitir la administración del agente a
través de la misma. Estas aberturas permiten utilizar huecos 104 que
contengan material de depósito de agente.
La carcasa de depósito 15, ilustrada en la figura
14, comprende un material flexible, poroso, aunque sustancialmente
incompresible como polietileno de alta densidad sinterizado y
poroso. Tales polietilenos de alta densidad sinterizados y porosos
presentan habitualmente un volumen de huecos en el intervalo
comprendido entre 10 y 60% aproximadamente, y más preferentemente
comprendido entre 30 y 40% aproximadamente. Una solución líquida o
un gel u otro material de depósito de agente
semi-sólido puede introducirse fácilmente utilizando
técnicas de bombeo conocidas en los huecos de tales materiales
sinterizados porosos. Un ejemplo es Porex® polietileno de alta
densidad sinterizado y poroso vendido por Porex Technologies de
Fairburn, GA.
Las microprotrusiones o microcuchillas 4 están
formadas generalmente a partir de una única pieza de material y son
suficientemente afiladas y largas para penetrar por lo menos en el
estrato córneo de la piel. Las microprotrusiones 4 y el elemento de
lámina 6 son esencialmente impermeables o son impermeables al paso
de un agente. La anchura de cada microprotrusión puede estar en
cualquier rango de anchuras. La anchura de la microprotrusión en la
intersección de la microprotrusión y la superficie corporal después
de haber insertado la matriz de microprotrusiones es habitualmente
de por lo menos 25 \mum aproximadamente. La longitud requerida de
las cuchillas está sujeta a la variación de la superficie corporal
que se está penetrando y corresponde a por lo menos el espesor
natural del estrato córneo, ya que una de las principales
características de la invención es que las microprotrusiones deben
penetrar por lo menos a través del estrato córneo y en la epidermis.
Habitualmente, las microprotrusiones presentarán una longitud y una
configuración que logra una profundidad de penetración de 25 \mum
aproximadamente hasta 400 \mum aproximadamente, con una
profundidad de penetración para la mayor parte de las aplicaciones
que está comprendido entre 50 \mum y 200 \mum aproximadamente.
Las microprotrusiones 4 pueden presentar unos bordes conductores 64
(figura 5) con chaflán (es decir en ángulo) para reducir
adicionalmente la fuerza de inserción requerida para presionar las
microprotrusiones en el tejido de la piel. Los bordes conductores de
cada microprotrusión 4 pueden presentar todos ellos el mismo ángulo
o pueden estar a diferentes ángulos adecuados para penetrar la piel.
Alternativamente, el borde conductor de cada microprotrusión puede
ser curvado presentando, por ejemplo, una forma convexa o cóncava o
puede dividirse en cualquier cantidad de segmentos angulados de
forma que el primer segmento es relativamente agudo en relación con
la vertical y el segundo segmento está gradualmente más angulado en
relación con la vertical.
El elemento de lámina 6 puede producirse por un
proceso de fotolitografía seguido de un proceso de grabado químico
seguido de un proceso de microestampación tal como se da a conocer
en el documento WO 97/48440. El elemento de lámina 6 ilustrado en la
figura 7 requiere un paso adicional de formación del elemento de
lámina 6 en la forma deseada de definición de huecos (es decir,
espiral, serpentina, círculos concéntricos, etc.). Ello puede
lograrse utilizando técnicas bien conocidas de doblado de metales,
laminado, plegado y/o conformado.
Generalmente, las microprotrusiones 4 presentan
un ángulo de 90º aproximadamente con la superficie 48 (figura 5) del
elemento de lámina 6 después de la estampación, pero pueden estar
dispuestas en cualquier ángulo agudo u obtuso con relación a la
posición perpendicular, que facilitará la penetración en el estrato
córneo.
El elemento de lámina 6 y las microprotrusiones 4
pueden realizarse a partir de materiales que presenten suficiente
resistencia y que puedan procesarse para producir microprotrusiones,
como vidrios, silicio, cerámica, polímeros rígidos, polímeros
reforzados (por ejemplo reforzados con fibras de carbono) metales y
aleaciones metálicas. Ejemplos de metales y aleaciones metálicas
incluyen pero no están limitadas a acero inoxidable, hierro, acero,
estaño, zinc, cobre, oro, platino, aluminio, germanio, circonio,
titanio y aleaciones de titanio. Tanto el elemento de lámina como
las microprotrusiones pueden presentar una fina capa de
recubrimiento de oro, platino, iridio, titanio o rodio. Ejemplos de
vidrios incluyen vidrio desvitrificado como "FOTOCERAM"
disponible en Corning, en Corning, NY. Los ejemplos de polímeros
rígidos incluyen pero no están limitados a poliestireno,
polimetilmetacrilato, polipropileno, polietileno, "BAKELLITE",
acetato de celulosa, etilcelulosa, copolímeros de
estireno/acrilonitrilo, copolímeros de estireno butadieno,
copolímeros de acrilonitrilo/butadieno/estireno (ABS), policloruro
de vinilo y polímeros de ácido acrílico incluyendo poliacrilatos y
polimetacrilatos.
La cantidad de microprotrusiones 4 y aberturas 8
de cualquiera de las formas de realización del elemento de lámina 6
es variable con referencia a la velocidad de flujo deseada, el
agente del que se toman muestras o que se administra, el dispositivo
de administración o toma de muestras (es decir, electrotransporte,
pasivo, osmótico, accionado por presión, etc.), y otros factores
como resultará evidente a cualquier persona experta en la
técnica.
Puede predisponerse un medio opcional de conexión
(no se representa) en el lado 48 que está en contacto con la piel
del elemento de lámina 6 que presenta la configuración mostrada en
las figuras 3 a 5 como se da a conocer en el documento WO 98/28037.
El medio de conexión, si se utiliza, actúa como un conducto para el
agente y actúa como un puente entre el depósito que contiene o que
recoge el agente y la piel, permitiendo así que el agente se
transporte a través del mismo sin impedimentos. Un tipo de
dispositivo de administración/toma de muestras transdérmico, que
puede utilizarse con la presente invención se basa en la aplicación
de una corriente eléctrica a través de la superficie corporal o
"electrotransporte". Los expertos en la materia apreciarán que,
que la presente invención puede utilizarse en conjunción con una
amplia variedad de sistemas de electrotransporte, ya que en ese
respecto la invención no se limita de ninguna forma. Para ejemplos
de sistemas de electrotransporte, se puede referir a las patentes US
nº 5.147.296 de Theeuwes et al., nº 5.080.646 de Theeuwes
et al., nº 5.169.382 de Theeuwes et al., nº 5.423.739
de Phipps et al., nº 5.385.543 de Haak et al., nº
5.310.404 de Gyory et al., y nº 5.169.383 de Gyory et
al. en la que cualquiera de los sistemas de electrotransporte
dados a conocer puede utilizarse con la presente invención.
Las figuras 15 a 19 ilustran un dispositivo 10 de
administración/toma de muestras que puede utilizarse en conjunción
con una carcasa 15 y un dispositivo 2 de penetración a la piel. El
dispositivo 10 comprende una carcasa superior 16, un conjunto 18 de
circuito impreso, una carcasa inferior 20 un electrodo donante 22,
un contraelectrodo 24, un depósito donante 27, un depósito contrario
28 y un adhesivo compatible con la piel 30. Una carcasa superior 16
presenta alas laterales 31 que ayudan a mantener el dispositivo 10
en la piel del paciente. El conjunto circuito impreso 18 comprende
un circuito integrado 19 conectado a componentes discretos 40 y una
batería 32. El conjunto circuito impreso 18 está fijado a la carcasa
16 por vástagos 33 (en la figura 17 se muestra sólo uno) que pasan a
través de aberturas 13a y 13b, los extremos de los vástagos se
calientan/funden para unir el conjunto circuito impreso 18 a la
carcasa 16. La carcasa inferior 20 se fija a la carcasa superior 16
mediante una capa de adhesivo 30, la superficie superior 34 de la
capa de adhesivo 30 se adhiere a la carcasa inferior 20 y a la
carcasa superior 16 incluyendo las superficies inferiores de las
alas 31. En la cara inferior del conjunto impreso 18 se muestra
(parcialmente) una batería de botón 32. Pueden también utilizarse
otros tipos de baterías para alimentar el dispositivo 10 en función
de las necesidades.
La carcasa 15 del depósito incompresible según la
presente invención presenta el tamaño y la forma para alojarse
cómodamente en la depresión 25' en la carcasa inferior 20. El
electrodo donante 22 también se ajusta dentro de la depresión 25
adyacente a la superficie distal a la piel de la superficie de
carcasa 15 del depósito. Es importante que el electrodo 22 comprenda
también un material sustancialmente incompresible tal como una
lámina metálica. Un elemento de lámina 6 presenta una pluralidad de
microprotrusiones 4, similar a las que se muestran en la figura 5
encontrándose dispuesto adyacente a la superficie proximal a la piel
de la carcasa 15 del depósito. Así, cuando el dispositivo 10 se
dispone en la piel del paciente, las microprotrusiones 4 se
extienden inferiormente y están adaptadas para perforar la capa más
exterior de la piel del paciente como mejor se puede mostrar en las
figuras 17 a 19. La carcasa inferior 20 comprende un material
moldeado, resistente a los alargamientos como el polipropileno. La
combinación de carcasa inferior 20 con la depresión 25' que rodea al
dispositivo 2 en combinación con la capa de adhesivo 30, comprende
otro ejemplo de un medio para fijar la carcasa 15 y el elemento 2
que penetra en la piel con las microprotrusiones 4 a la piel del
paciente.
El dispositivo 10 comprende generalmente una
batería 32, circuitería electrónica 19, 40, electrodos 22, 24,
depósito 28 contrario, elemento de soporte 15 carcasa de depósito de
donante 27, y dispositivo de penetración en la piel 2, todos ellos
están integrados en una unidad autocontenida. Los electrodos 22, 24
y los depósitos 27, 28 están retenidos por la carcasa inferior 20.
Las salidas (no se representan en la figura 15) del conjunto
circuito impreso 18 establecen contacto eléctrico con los electrodos
24 y 22 a través de las aberturas 23, 23' en las depresiones 25, 25'
formadas en la carcasa inferior 20, mediante tiras conductivas
eléctricamente 42, 42'. Los electrodos 22 y 24, a su vez, están en
contacto directo mecánico y eléctrico con las caras superior 44', 44
de los depósitos 27 y 28. La cara inferior 46 del depósito 28
contrario está en contacto con la piel del paciente a través de la
abertura 29 en la capa de adhesivo 30. La cara inferior 46' del
depósito de donante 27 está en contacto con la piel del paciente a
través de la pluralidad de aberturas 8 en el dispositivo 2 que
penetra en la piel como mejor se muestra en la figura 3. El agente
en el depósito 27 del donante presenta habitualmente la forma de una
solución, más preferentemente una solución acuosa, esta solución
está contenida en un material de matriz sólida como una matriz
polimérica hidrofílica (por ejemplo un hidrogel) que permite la
libre movilidad del agente a través del mismo. El material de matriz
del depósito llena los huecos entre los elementos transversales 5 y
las aberturas 8 en la lámina 6 (no se representa en la figura 15) de
modo que el depósito de agente está en contacto con la superficie
corporal tal como mejor puede apreciarse en la figura 3. Tal como se
ha expuesto anteriormente, puede disponerse un medio de contacto
como una capa en el lado proximal a la piel de la lámina 6, con las
microcuchillas 4 pasando a través del mismo. El medio opcional de
conexión proporciona una vía de paso de flujo más consistente entre
el depósito de donante 27 y la piel. Habitualmente el agente está
presente inicialmente tanto en el depósito como en el medio de
conexión debido a la difusión o debido a que el depósito y el medio
de conexión son el mismo material.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie
corporal de paciente (por ejemplo la piel) mediante una capa
periférica 30 de adhesivo (que presenta una cara superior adhesiva
34 y una cara 36 adhesiva de contacto con la piel) y, opcionalmente,
unos elementos de anclaje en el dispositivo 2 de cualquiera de las
formas de realización expuestas en la presente memoria. Además,
opcionalmente, el medio de conexión 65 puede ser pegajoso o adhesivo
para ayudar a mantener la interfase de contacto con la piel. La cara
adhesiva 36 cubre la totalidad de la cara inferior del dispositivo
10 excepto donde están dispuestos el dispositivo 2 y el depósito 28
del contraelectrodo. La cara 36 del adhesivo presenta propiedades
adhesivas que aseguran que el dispositivo 10 permanezca en su
posición en el cuerpo durante la actividad normal del usuario, y aun
así permite que se retire fácilmente después de un periodo
predeterminado (por ejemplo 24 horas) de uso. La cara superior del
adhesivo 34 se adhiere a la carcasa inferior 20 y retiene los
electrodos y los depósitos de agente dentro de la depresión 25, 25'
de la carcasa así como retiene el dispositivo 2 en la carcasa
inferior 20 y la carcasa inferior 20 con la carcasa superior 16.
El dispositivo de administración/toma de muestras
está provisto de una lámina de protección (no representada) en el
dispositivo 10 para mantener la integridad de la capa adhesiva 30
cuando no se utiliza el dispositivo. Durante su utilización, la
lámina protectora se separa del dispositivo antes de que el
dispositivo se aplique a la piel. El dispositivo 10 también presenta
un interruptor de pulsador 12, que cuando se presiona conecta el
dispositivo 10 lo que se pone de manifiesto al usuario mediante una
lámpara LED 14 que se ilumina. El agente se administra a través de
la piel del paciente (por ejemplo en el brazo) por electrotransporte
sobre un intervalo predeterminado de administración.
En otros ejemplos, se utilizan dispositivos
pasivos transdérmicos de administración o toma de muestras con la
carcasa 15 predispuesta en la superficie superior (es decir distal a
la piel) del elemento de lámina 6. Los expertos en la materia
apreciarán que la presente invención puede utilizarse en conjunción
con una amplia variedad de sistemas pasivos transdérmicos, ya que la
invención no está limitada en este respecto. Para ejemplos de
sistemas pasivos, se puede referir, pero no limitándose a las
patentes U.S. nº 4.379.454 de Campbell et al., nº 4.588.580
de Gale et al., nº 4.832.953 de Campbell et al., nº
4.698.062 de Gale et al., nº 4.867.982 de Campbell et
al., y nº 5.268.209 de Hunt et al. Un ejemplo de
dispositivo pasivo transdérmico de administración o toma de muestras
se ilustra en la figura 20. La carcasa 15 que presenta los bordes
del elemento de lámina 6 embebidos en la pared anular exterior 53 de
la misma se aloja en una almohadilla espumada 57 que puede aplicarse
(por ejemplo, adherirse) a la superficie corporal. Los bordes del
elemento de lámina 6 no necesitan embeberse en la pared exterior
anular, ya que el elemento de lámina 6 puede fijarse a la carcasa 15
como se describe en formas de realización anteriores. A través de la
pared anular 53 y el elemento transversal 5 se extiende una cubierta
59. La cubierta 59 se sujeta firmemente a cualquier extremo de la
pared exterior anular 53 y la almohadilla espumada 57. La superficie
proximal a la piel de la almohadilla espumada 57 se recubre con un
adhesivo y se adhiere a la piel. Así, la combinación de almohadilla
espumada 57 y cubierta 59 comprende todavía otros medios para
asegurar la carcasa 15 del depósito a la piel del paciente. El
dispositivo pasivo de administración/toma de muestras presenta un
adhesivo periférico en la superficie que entra en contacto con el
cuerpo de la almohadilla espumada 57 y un gel de interfase adhesivo
(no se representa) en la cara en contacto con el cuerpo del elemento
2.
Los expertos en la materia apreciarán que la
presente invención puede utilizarse también en conjunción con una
amplia variedad de sistemas osmóticos y accionados por la presión,
ya que la invención no se limita a un dispositivo particular a este
respecto. Para ejemplos de dispositivos osmóticos y accionados por
la presión, puede hacerse referencia a las patentes U.S. nº
4.340.480 de Eckenhoff, nº 4.655.766 de Theeuwes et al., nº
4.753.651 de Eckenhoff, nº 5.279.544 de Gross et al., nº
4.655.766 de Theeuwes, nº 5.242.406 de Gross et al., nº
4.753.651 de Eckenhoff cualquiera de las mismas puede utilizarse con
la presente invención.
Esta invención presenta utilidad en conexión con
la administración de agentes dentro de cualquiera de la amplia clase
de fármacos administrados normalmente a través de sustancias
corporales y membranas, incluyendo la piel. En general, esto incluye
fármacos la mayoría de las áreas periféricas. La invención es
también útil en la administración transdérmica de proteínas,
péptidos, y fragmentos de los mismos, tanto si son naturales,
sintetizados químicamente, como producidos recombinándolos. La
invención puede utilizarse adicionalmente en conjunción con la
administración de vacunas, medicinas nucleótidas, incluyendo las
medicinas oligonucleótidas, medicinas polinucleótidas, y genes.
Estas sustancias, habitualmente presentan un peso molecular de por
lo menos 300 daltons aproximadamente, y más habitualmente presenta
un peso molecular de por lo menos 300 a 40.000 daltons. Tal como se
menciona, el dispositivo 2 de la presente invención puede también
utilizarse con dispositivos de toma de muestra que incluyen, pero no
se limitan a, electrotransporte inverso (es decir, iontoforesis
inversa y/o electroósmosis inversa en el caso de toma de muestras de
materiales no cargados tales como la glucosa), ósmosis, y difusión
pasiva. Por ejemplo, se puede referir a las patentes U.S. nº
4.756.314 de Eckenhoff et al., nº 5.438.984 de Schoendorfer,
nº 5.279.543 de Glikfeld et al., y nº 5.362.307 de Guy et
al. La invención se ilustrará además por los siguientes ejemplos
específicos.
Las cobayas desprovistas de pelo fueron
anestesiadas con ketamina/xilacina. Se lavó la piel con jabón y
agua, se secó y se frotó suavemente con almohadillas de alcohol
isopropílico. La piel de los animales se estiró manualmente
bidireccionalmente y se aplicó una carcasa de espuma (de diámetro
exterior 3,8 cm, diámetro interior 1,6 cm y espesor 1,6 mm) a la
zona de la piel estirada. En el centro de la carcasa de espuma se
insertó una matriz de microprotrusiones (una lámina de acero
inoxidable que presentaba en ella una pluralidad de aberturas, un
espesor de 25 \mum, una longitud de microprotrusión de 500 \mum,
una densidad de microprotrusión de 72 microprotrusiones/cm^{2}, y
un área de contacto con la piel de 2 cm^{2} (forma circular, 1,6
cm de diámetro), con la cara con las microprotrusiones en posición
inferior. Se situó un botón de plástico duro (1,6 cm de diámetro) en
la cara distal a la piel de la matriz de microprotrusiones. Se
introdujeron las microprotrusiones dentro de la piel al doblar la
piel en el lugar donde se situaron la carcasa y la matriz de
microprotrusiones. Se situó el pulgar sobre el botón y el dedo
índice bajo el doblez de piel y directamente bajo la matriz de
microprotrusiones. Se aplicó presión manual (aproximadamente 2
kg/cm^{2}) durante 10 segundos. Cada tipo de aplicación fue
realizado por triplicado en cada ocasión.
Para el pretratamiento, la matriz de
microprotrusiones se retiró después de la aplicación manual y se
retiró la lámina protectora de la carcasa de espuma. El
compartimento se llenó con 350 \mul de un gel que comprendía una
solución salina acuosa tamponada con fosfato conteniendo 3% de
hidroxietilcelulosa (gel HEC) o con un gel que comprende una
solución salina acuosa tamponada con fosfato conteniendo 23% de
poli-alcohol de vinilo (PVOH gel).Se adhirió una
lámina superior de protección (de 3,8 cm de diámetro) a la parte
superior de la carcasa de espuma. Los animales se vendaron con cinta
adhesiva de Vetrap^{TM} y se les permitió recuperarse hasta el
final de su periodo especificado de tratamiento.
Para el tratamiento in situ, la matriz de
microprotrusiones se dejó en su posición después de la aplicación
manual. La lámina protectora se retiró de la carcasa de espuma y se
situó una matriz sinterizada porosa hidrofílica de polietileno de
alta densidad (área 2 cm^{2}, diámetro 1,6 cm y espesor 1,6 mm
(matriz de HDPE) contra el lado distal a la piel de la matriz de
microprotrusiones. La solución salina tamponada con fosfato se
introdujo con pipeta en el compartimento (250 \mul). Se adhirió
una cubierta de lámina de protección a la parte superior de la
carcasa de espuma. La combinación de la carcasa de espuma adherida a
la piel y la cubierta de lámina protectora adherida a la carcasa de
espuma comprendía medios de sujeción para asegurar la matriz de HDPE
de forma segura contra la matriz de microprotrusiones. Los animales
se vendaron con cinta adhesiva y se les permitió recuperarse hasta
el final de su periodo especificado de tratamiento.
Al final de los períodos de tratamiento (0, 0,5,
1, 2 y 24 horas), se retiraron el vendaje y los sistemas. El exceso
de gel o de líquido se enjuagó con una almohadilla de gasa. Se
embebió una almohadilla de algodón con tinta china (Higgins® Eternal
Black India Ink) hasta su saturación. Las zonas trazadas se
estiraron ligeramente con la mano y se frotó con tinta estas zonas.
La tinta se aplicó con movimiento circular, aplicándola en dos
direcciones opuestas durante aproximadamente 15 segundos. El exceso
de tinta se enjuagó con una almohadilla de gasa. Se utilizaron
almohadillas con alcohol isopropílico para retirar toda la tinta de
la piel hasta que sólo fueran visibles los microcortes/vías de paso
teñidos creados por las matrices de microprotrusiones. Se realizaron
fotografías de las zonas con una cámara de vídeo. Posteriormente,
los animales se eutanizaron y las zonas de la piel se retiraron y
congelaron. Cada zona de la piel congelada se sometió a biopsia con
una punción de biopsia de 8 mm. Las biopsias se montaron en una
mordaza criogénica y se seccionaron paralelas a las superficies, la
primera sección a 20 \mum, el resto a 50 \mum. A continuación,
las secciones individuales de piel se montaron en portaobjetos de
microscopio y se contaron los orificios teñidos individualmente en
cada portaobjetos. A partir de estos datos, y a partir de la
densidad de microprotrusiones en la matriz de microprotrusiones, se
calculó el porcentaje de vías de paso que se tiñeron en una sección
particular de la piel y se representaron en función de la
profundidad. Cada punto de datos representa la media de tres
determinaciones con su desviación estándar asociada. La profundidad
media en la que se tiñeron el 16%, 50%, y 84% de las vías de paso
(D_{16}, D_{50}, D_{84}) puede también extrapolarse así como
su error estándar asociado.
La penetración de la tinta en la piel es una
indicación de que las microprotrusiones han penetrado en la piel y
de que las vías de paso creadas están abiertas. Por lo tanto, esta
técnica se utilizó para evaluar la penetración de las
microprotrusiones en la piel así como el colapso de las vías de paso
como una función del tiempo después de la aplicación la matriz de
microprotrusiones. La figura 22 muestra el porcentaje de vías de
paso teñidas como una función de la profundidad (es decir, la
profundidad medida desde la superficie exterior de la piel) una hora
después de la aplicación de la matriz de microprotrusiones. La
figura 22 muestra que cuando la matriz de microprotrusiones se deja
en su posición, lo que se logra utilizando una matriz de HDPE y la
lámina de protección, las vías de paso están más abiertas y son más
profundas que cuando la matriz de microprotrusiones se aplica y a
continuación se retira de la piel (es decir, utilizando la matriz de
microprotrusiones como un pretratamiento). Ello indica que la matriz
de HDPE y la capa de protección pueden mantener las
microprotrusiones y la piel en relación de perforación de la piel y
por lo tanto retrasando el cierre de las vías de paso.
La cinética del colapso de las vías de paso se
ilustra en la figura 23 mediante el gráfico de D50 como una función
del tiempo después de la aplicación de la matriz de
microprotrusiones. Estos datos muestran que el colapso de las vías
de paso ocurre pronto (por ejemplo, durante la primera hora)
siguiendo la aplicación de pretratamiento de la matriz de
microprotrusiones. El colapso de las vías de paso se inhibe cuando
la matriz de microprotrusiones se deja in situ, lo que se
logra utilizando la matriz de HDPE y la lámina de protección. Esto
indica que la matriz de HDPE y la lámina de protección mantienen las
microprotrusiones y la piel en una relación de perforación de la
piel, a una profundidad de más de 150 \mum, durante por lo menos 2
horas. La figura 24 muestra la misma cinética obtenida con la matriz
de HDPE durante un tiempo de tratamiento de 24 horas. Después de 24
horas, el 50% de las vías de paso (D_{50} están todavía abiertas a
una profundidad de aproximadamente 150 \mum.
Claims (22)
1. Dispositivo (2) para su utilización en la
introducción o retirada de un agente a través de una superficie
corporal, que comprende un elemento de perforación de la superficie
corporal que comprende un elemento de lámina (6) que presenta una
pluralidad de microprotrusiones (4) que se extienden desde una parte
proximal de la superficie corporal (48) del elemento, estando
adaptadas las microprotrusiones (4) para perforar la superficie
corporal hasta una profundidad de hasta 500 \mum
aproximadamente,
un depósito (27) para el agente que debe
introducirse o retirarse, siendo el depósito (27) adyacente al
elemento de perforación (6) y presentando una relación de
transmisión de agente con la superficie corporal perforada,
una carcasa (15) para contener el depósito de
agente (27),
y un elemento de fijación (3) para fijar el
dispositivo (2) a la superficie corporal,
estando el dispositivo (2) caracterizado
porque la carcasa (15) se extiende a través del depósito de agente
(27) para formar una pluralidad de huecos (7) que colectivamente
alojan el depósito (27), y porque entre los huecos existe una
pluralidad de soportes (5) que están en contacto con el elemento de
lámina (6) y que se extienden a través de la anchura o longitud del
mismo.
2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que los huecos (7) presentan una forma uniforme.
3. Dispositivo según la reivindicación 1 ó 2, en
el que la carcasa (15) presenta suficiente flexibilidad para formar
una configuración curva en respuesta a una fuerza de retención
aplicada por el elemento de fijación (3).
4. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la carcasa (15) comprende una
pluralidad de secciones, siendo cada sección sustancialmente no
flexible en respuesta a una fuerza de retención aplicada por los
medios de fijación, estando ligadas las secciones entre sí de forma
articulada.
5. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la carcasa (15) comprende un
material seleccionado de entre el grupo constituido por polímeros
porosos sinterizados, espumas poliméricas de celda abierta, láminas
porosas poliméricas, pantallas poliméricas, tejidos poliméricos,
cerámica porosa, y lámina polimérica corrugada.
6. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la carcasa (15) comprende
polietileno de alta densidad poroso sinterizado.
7. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la carcasa (15) comprende espuma
de poliuretano de celda abierta.
8. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la carcasa (15) comprende espuma
de polialcohol de vinilo de celda abierta.
9. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la carcasa (15) entra en
contacto y se extiende a través de la totalidad de la parte distal
del cuerpo (48) del elemento de perforación (6).
10. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el elemento de fijación (3)
se selecciona de entre el grupo constituido por una capa adhesiva,
una banda y una tira.
11. Dispositivo según la reivindicación 10, en el
que el elemento de fijación (3) comprende un adhesivo.
12. Dispositivo según la reivindicación 11, en el
que el adhesivo se trata de un adhesivo de contacto con la piel.
13. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el agente es un fármaco que
debe introducirse en la superficie corporal y el depósito (27) es un
depósito de fármacos.
14. Dispositivo según la reivindicación 13, en el
que el depósito de fármacos (27) contiene una formulación
transdérmica de fármacos.
15. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que el agente es un analito corporal
que debe extraerse de la superficie corporal y el depósito (27) es
un depósito para recogida de analito.
16. Dispositivo según la reivindicación 15, en el
que el analito corporal es glucosa.
17. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el elemento de perforación
comprende una lámina (6) que presenta un espesor comprendido entre 5
y 100 \mum aproximadamente, presentando la lámina (6) una
pluralidad de aberturas (8) a través de la misma, una superficie
proximal al cuerpo (48) adaptada para situarse contra la superficie
corporal y extendiéndose dicha pluralidad de microprotrusiones (4)
desde la superficie proximal al cuerpo (48).
18. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que el elemento de perforación
comprende una lámina (6, 106) que presenta un espesor comprendido
entre 5 y 100 \mum aproximadamente, presentando la lámina (6, 106)
un borde proximal al cuerpo (49), estando dicha pluralidad de
microprotrusiones (4) adaptada para situarse contra dicha superficie
corporal.
19. Dispositivo según la reivindicación 17 ó 18,
en el que la lámina (6) comprende un metal.
20. Dispositivo según la reivindicación 19, en el
que el metal se selecciona de entre el grupo constituido por acero
inoxidable y titanio.
21. Dispositivo según la reivindicación 18 o
cualquiera de las reivindicaciones subordinadas a ésta, en el que la
carcasa (15) comprende una pluralidad de dichas láminas (106).
22. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que las microprotrusiones (4) se
mantienen en relación de perforación con la superficie de la piel de
un animal durante el movimiento normal del mismo.
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