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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung die transdermale Abgabe bzw. Zufuhr („delivery") und das transdermale
Proben („sampling") von Stoffen. Insbesondere
betrifft die vorliegende Erfindung die transdermale Abgabe oder
Lieferung von Stoffen, wie beispielsweise Peptiden oder Proteinen,
durch die Haut, sowie das transdermale Proben von Stoffen aus dem
Körper, wie
beispielsweise von Glukose, anderen Körper-Analyten und Missbrauchssubstanzen,
wie beispielsweise Alkohol und illegalen Drogen.
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Stand der
Technik
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Das
Interesse an der transdermalen Abgabe von heilsamen Stoffen mit
hohem Molekulargewicht, wie beispielsweise Peptiden, Proteinen und
Oligonukleotiden an den menschlichen Körper wächst fortwährend, zusammen mit der steigenden
Anzahl von medizinisch nützlichen
Peptiden, Proteinen und Oligonukleotiden, die in großen Mengen
und reiner Form erhältlich
werden. Die transdermale Abgabe oder Zufuhr von Peptiden, Proteinen
und Oligonukleotiden ist immer noch mit signifikanten Problemen konfrontiert.
In vielen Fällen
ist die Rate der Abgabe oder des Flusses solcher Stoffe durch die
Haut aufgrund ihrer großen
Größe/ihres
großen
Molekulargewichtes und der daraus resultierenden Unfähigkeit, durch
natürliche
Durchgänge
(Poren, Haarfollikel, etc.) durch die Haut zu gelangen, ungenügend, um einen
erwünschten
therapeutischen Effekt zu erzielen. Darüber hinaus sind Polypeptide
und Proteine während
des Durchdringens der Haut, bevor sie die Zielzellen erreichen,
leicht abbaubar. Der passive Fluss von wasserlöslichen kleinen (z.B. 200 bis
500 Dalton) Stoff-Molekülen
ebenfalls oft beschränkt.
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Ein
Verfahren zum Erhöhen
der transdermalen Zufuhr von Stoffen beruht auf dem Anlegen eines elektrischen
Stroms über
die Körperoberfläche oder "Elektrotransport". "Elektrotransport" bezeichnet im Allgemeinen
die Passage eines heilsamen Stoffes, z.B. eines Medikamentes oder
eines Medikamentenvorläufers,
durch eine Körperoberfläche, wie
beispielsweise die Haut, Schleimhäute, Nägel und dergleichen. Der Transport
des Stoffes wird induziert oder verstärkt durch das Anlegen eines
elektrischen Potentials, welches zu einem elektrischen Strom führt, der
den Stoff zuführt
oder die Zufuhr des Stoffes verstärkt. Der Elektrotransport von
Stoffen durch eine Körperfläche kann
auf verschiedene Weisen erreicht werden. Ein viel benutzter Elektrotransportprozess,
lontophorese, beinhaltet den elektrisch induzierten Transport von
geladenen Ionen. Elektroosmose, eine andere Art eines Elektrotransportprozesses, beinhaltet
die Bewegung eines Lösungsmittels
mit dem Stoff durch eine Membran unter Einfluss eines elektrischen
Feldes. Elektroporation, noch eine weitere Art von Elektrotransport,
beinhaltet die Passage eines Stoffes durch Poren, die gebildet werden,
indem elektrische Hochspannungspulse auf eine Membran ausgeübt werden.
In vielen Fällen
kann mehr als einer dieser Prozesse simultan in unterschiedlichen Ausmaßen auftreten.
Dementsprechend wird dem Begriff "Elektrotransport" hier die weitestmögliche Interpretation zugedacht,
so dass der den elektrisch induzierten oder verstärkten Transport
von mindestens einem geladenen oder ungeladenen Stoff, oder Mixturen
derselben, einschließt,
unabhängig
von dem spezifischen Mechanismus bzw. Mechanismen, durch die der
Stoff tatsächlich
transportiert wird. Elektrotransport-Zufuhr erhöht allgemein die Zufuhr des Stoffes,
insbesondere die Zufuhrraten von Spezien mit großem Molekulargewicht (z.B.
Polypeptiden), im Vergleich zu einer passiven oder nicht elektrisch
unterstützten
transdermalen Zufuhr. Dennoch sind weitere Steigerungen in der transdermalen
Zufuhrrate und Verringerungen im Abbau von Polypeptiden während der
transdermalen Zufuhr höchst
erstrebenswert.
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Ein
Verfahren zum Steigern der transdermalen Zufuhrrate des Stoffes
schließt
das Vorbehandeln der Haut mit einem Haut-Durchdringungs-Steigerer ein,
oder das gleichzeitige Abgeben desselben zusammen mit dem heilsamen
Stoff ein. Der Begriff "Durchdringungs-Steigerer" wird hier in einem
weiten Sinne verwendet, um eine Substanz zu beschreiben, welche,
wenn sie auf eine Körperoberfläche, durch welche
der Stoff zugeführt
wird, appliziert wird, den Fluss durch diese steigert. Der Mechanismus
kann eine Verringerung des elektrischen Widerstandes der Körperoberfläche für eine Passage
des Stoffes durch diese hindurch einschließen, eine Steigerung in der Permselektivität und/oder
Permeabilität
der Körperoberfläche, die
Erzeugung von hydrophilen Durchgängen
durch die Körperoberfläche und/oder
eine Verringerung des Abbaus des Stoffes (z.B. Abbau durch Hautenzyme)
während
des Elektrotransports.
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Es
gab außerdem
viele Versuche, die Haut mechanisch zu brechen, um den transdermalen Fluss
zu steigern, wie beispielsweise US-Patent Nr. 3,814,097 von Ganderton
et al., 5,279,544 von Gross et al., 5,250,023 von Lee et al., 3,964,482
von Gerstel et al., US-Patent Nr. Re 25,637 von Kravitz et al.,
und PCT-Anmeldung
WO 96/37155. Diese Vorrichtungen verwenden typischerweise im Allgemeinen
röhrenförmige oder
zylindrische Strukturen, obwohl Gerstel die Verwendung anderer Formen
offenbart, um in die äußere Schicht
der Haut zu stechen. Die Stechelemente, die in diesen Referenzen
offenbart sind, erstrecken sich senkrecht von einem dünnen flachen Element,
wie beispielsweise einem Kissen oder einem Metallblech.
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In
jüngerer
Zeit wurden Versuche unternommen, die kleinen Stechelemente solcher
Vorrichtungen in der Haut zu verankern, um die das Medikament übermittelnden
Durchgänge
offen zu halten, wobei die Durchgänge durch das stratum corneum durch
die Mikroprotrusionen geschnitten werden. Man vergleiche beispielsweise
Cormier, et al., WO 97/48440. Leider ist aufgrund der extrem geringen Größe der Mikroprotrusionen
das Ausbilden von Widerhaken und ähnlichen Verankerungselementen
an den Mikroprotrusionen problematisch.
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Die
Mikroprotrusions-Matrizen bzw. -Arrays, die in der WO 97/48440 offenbart
sind, sind in der Form eines dünnen
Metallblechs, welches eine Mehrzahl von durch dieses durchgehenden,
Stoff übermittelnden Öffnungen
aufweist. Das Blech bzw. die Schicht hat eine hautproximale Fläche und
eine hautdistale Fläche.
Eine Mehrzahl von geätzten
und gestanzten Mikroprotrusionen erstreckt sich ungefähr senkrecht
von der hautdistalen Fläche
der Schicht. Ein Reservoir, das geeignet ist, (im Falle des Zuführens des
Stoffes) den Stoff zu enthalten oder (im Falle des Probens des Stoffes)
zu empfangen, ist an der hautdistalen Fläche der Schicht angeordnet. Die
Mikroprotrusions-Matrix und das Stoffreservoir werden dann auf die
Hautoberfläche
gedrückt
und unter Verwendung einer haftenden Auflage oder ähnlichen
Befestigungsmitteln auf der Haut gehalten, wie in 1 gezeigt
ist. Somit wird das Schichtelement 6, welches die Mikroprotrusionen 4,
die sich von einer hautdistalen Fläche derselben erstrecken, aufweist, auf
die Haut gesetzt, wobei die Mikroprotrusionen 4 in die
Hautoberfläche
eindringen. Das Stoffreservoir 27 ist auf der hautdistalen
Seite der Schicht 6 gezeigt. Die Struktur wird auf der
Haut 30 durch eine Auflage 3, die eine haftende
Beschichtung zumindest an ihren peripheren Flächen 9 hat, auf der
Haut 30 an ihrem Ort gehalten.
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Das
Stoffreservoir 27 in der Vorrichtung von 1 tendierte
dazu, aus weichen, nachgiebigen Materialien, wie beispielsweise
Gels zu bestehen. Solche weichen, nachgiebigen, und sogar fließfähigen Materialien
wurden in Verbindung mit dem Schichtelement 6 bevorzugt,
da das Gelmaterial leicht in die Öffnungen des Schichtelementes 6 fließen konnte,
um mit der Haut 30 in direkten Kontakt zu kommen.
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Eine
Vorrichtung nach dem Oberbegriff von Anspruch 1 ist aus dem Dokument
US-A-3964482 bekannt.
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Beschreibung
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine Vorrichtung zum Einführen oder Entnehmen eines Stoffes
durch eine Körperoberfläche nach
Anspruch 1 angegeben.
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Vorzugsweise
hat das Gehäuse
in einer Richtung, die senkrecht zu der gestochenen Körperoberfläche steht,
eine Kompressibilität
von weniger als ungefähr
50 μm. Höchst vorzugsweise
besteht das Gehäuse
aus einem porösen
gesinterten Polyethylen hoher Dichte oder einem offenzelligen Polyurethanschaum
mit einer Kompressibilität
von weniger als ungefähr
25 μm und
einem Hohlraumvolumen von ungefähr
10 bis 60%.
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Die
Vorrichtung der vorliegenden Erfindung kann in Verbindung mit der
Abgabe bzw. Zufuhr eines Stoffes, dem Proben eines Stoffes oder
beidem verwendet werden. Insbesondere wird die Vorrichtung der vorliegenden
Erfindung in Verbindung mit der transdermalen Abgabe bzw. Zufuhr
(delivery") von Medikamenten,
dem transdermalen Proben von Analyten oder beidem verwendet. Abgabevorrichtungen zur
Verwendung mit der vorliegenden Erfindung umfassen, ohne auf diese
beschränkt
zu sein, Elektrotransportvorrichtungen, passive Vorrichtungen, osmotische
Vorrichtungen und druckgetriebene Vorrichtungen. Probungsvorrichtungen
zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung umfassen, ohne auf diese
beschränkt
zu sein, rückwärts gerichtete
Elektrotransportvorrichtungen, passive Vorrichtungen, mit negativem
Druck getriebene Vorrichtungen und osmotische Vorrichtungen.
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Kurzbeschreibung
der Figuren
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In
den Figuren beziehen sich gleiche Bezugszeichen auf gleiche Elemente
in den verschiedenen Zeichnungen. 1, 2 und 5 bis 24 offenbaren
keine Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung.
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1 ist
eine Querschnittsansicht einer Vorrichtung nach dem Stand der Technik
zum Zeitpunkt des Eindringens in die Haut;
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2 ist
die Vorrichtung von 1 zu einem späteren Zeitpunkt,
wobei das Herausziehen der Mikroprotrusionen aus der Körperoberfläche gezeigt
ist;
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3 ist
eine vergrößerte Querschnittsansicht
eines inkompressiblen Reservoirgehäuses und eines Haut-Durchdringungselementes
der vorliegenden Erfindung entlang der Linie III-III von 4;
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4 ist
eine Draufsicht auf die Vorrichtung von 3, wobei
die Befestigungsauflage zur Erleichterung der Illustration entfernt
wurde;
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5 ist
eine vergrößerte perspektivische Ansicht
der Unterseite eines Haut-Durchdringungselementes;
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6, 8 und 9 sind
Draufsichten auf ein inkompressibles Gehäuse und ein Haut-Durchdringungselement,
wobei die Befestigungsauflage zur Erleichterung der Illustration
entfernt wurde;
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7 ist
eine perspektivische Explosionsdarstellung eines integralen inkompressiblen
Gehäuses
und Haut-Durchdringungselementes mit einer Befestigungsauflage;
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10 ist
eine Seitenansicht eines inkompressiblen Reservoirgehäuses und
Haut-Durchdringungselementes;
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11 ist
eine Draufsicht auf ein inkompressibles Reservoirgehäuse der
vorliegenden Erfindung, wobei die Befestigungsauflage zur Erleichterung
der Illustration entfernt wurde;
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12 ist
eine perspektivische Ansicht eines inkompressiblen Reservoirs;
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13 ist
eine perspektivische Ansicht eines inkompressiblen Reservoirgehäuses;
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14 ist
eine perspektivische Ansicht eines Reservoirgehäuses;
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15 ist
eine perspektivische Explosionsdarstellung eines Elektrotransport-Abgabe-/-Probungssystems
für einen
Stoff;
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16 ist
eine Unteransicht des Elektrotransport-Abgabe-/-Probungssystems für einen Stoff von 15;
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17 ist
eine rechte Seitenansicht des Elektrotransport-Abgabe-/-Probungssystems für einen
Stoff von 15;
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18 ist
eine Hinteransicht des Elektrotransport-Abgabe-/-Probungssystems für einen Stoff von 15;
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19 ist
eine Querschnittsansicht entlang der Linie 19-19 des Elektrotransport-Abgabe-/-Probungssystems
für einen
Stoff von 17;
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20 ist
eine diagrammatische Querschnittsansicht eines passiven Abgabe-/Probungssystems
für einen
Stoff;
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21 ist
eine perspektivische Explosionszeichnung eines anderen integralen
inkompressiblen Reservoirgehäuses
und Haut-Durchdringungselementes;
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22 ist
ein Graph, der den Prozentsatz von Durchgängen zeigt, die eine Stunde
nach der Applikation der Mikroprotrusions-Matrizen in die Haut von
lebendigen haarlosen Meerschweinchen gefärbt sind;
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23 ist
ein Graph, der das Schließen
von Durchgängen
als Funktion der Zeit nach der Applikation der Mikroprotrusions-Matrizen
in die Haut von lebendigen haarlosen Meerschweinchen zeigt; und
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24 ist
ein weiterer Graph, der das Verschließen von Durchgängen als
Funktion der Zeit nach der Applikation von Mikroprotrusions-Matrizen in
die Haut von lebendigen haarlosen Meerschweinchen zeigt.
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Ausführungsformen
der Erfindung
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Im
Folgenden wenden wir uns den Zeichnungen im Detail zu. Die Vorrichtung 2 der
vorliegenden Erfindung ist allgemein in 3 gezeigt
und umfasst ein haut durchdringendes Schichtelement oder Plattenelement
(„sheet
member") 6 und
ein Gehäuse 15. Die
Vorrichtung 2 wird verwendet, um die transdermale Zufuhr
bzw. das Abgeben oder das Probennehmen eines Stoffes zu steigern.
Die Begriffe "Substanz", „Stoff' und "Medikament" werden hier miteinander
austauschbar verwendet und umfassen in einem weiten Sinne physiologisch
oder pharmakologisch aktive Substanzen zum Hervorrufen eines lokalisierten
oder systemischen Effektes oder mehrerer Effekte bei Säugetieren,
darunter Menschen und Primaten, vogelartiger Tiere, wertvoller zahmer
Haus-, Sport- oder Landwirtschaftstiere, oder zum Verabreichen an
Labortiere, wie beispielsweise Mäuse,
Ratten, Meerschweinchen und dergleichen. Diese Begriffe schließen außerdem Substanzen
wie Glukose, andere Körperanalyte,
die in dem Gewebe zu finden sind, interstitielle Flüssigkeit
und/oder Blut, Alkohol, erlaubte Substanzen und unerlaubte Drogen
etc. ein, die durch die Haut getestet werden können.
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Die
Haupbarriere für
den transdermalen Fluss von Stoffen (z.B. von Medikamenten, die
zuzuführen
sind, oder Analyten, die als Probe genommen werden sollen) ist die äußerste Hautschicht
(d.h., das stratum corneum). Der innere Teilbereich der Epidermis
umfasst im Wesentlichen drei Schichten, die üblicherweise als stratum granulosum,
stratum malpighii, und als stratum derminativum bezeichnet werden. Die
Vorrichtung 2 umfasst ein festes Halteelement 15 und
ein nachgiebiges Schichtelement („sheet member") 6 (siehe 5,
in der sich die Vorrichtung 2 in einer umgekehrten Stellung
befindet, um die Mikroprotrusionen zu zeigen), das eine Mehrzahl
von Mikroprotrusionen 4 hat, die sich von ihm nach außen erstrecken.
Die Vorrichtung 2 wird gegen einen Bereich der Haut gedrückt, durch
welchen ein Stoff transdermal verabreicht oder als Probe genommen werden
soll. Die Mikroprotrusionen 4 bilden winzige Schlitze in
der Haut und durchdringen zumindest das stratum corneum, so dass
der Stoff durch die Haut mit wenig oder keinem Widerstand geführt wird.
Typischerweise treten die Mikroprotrusionen in eine Tiefe von bis
zu 500 μm
in die Haut ein, noch typischerweise in eine Tiefe von 50 bis 300 μm. Die Mikroprotrusionen 4 können Mikroklingen
(3 und 5), Nadeln (nicht gezeigt) oder
irgendwelche aus einer Mannigfaltigkeit von Konfigurationen zum
Perforieren der Haut oder Körperoberfläche sein.
Die Mikroprotrusionen 4 durchdringen das stratum corneum
der Epidermis, wenn Druck auf die Oberseite (d.h. die hautdistale
Seite) des Gehäuses 15 ausgeübt wird, um
die Verabreichung oder das Proben eines Stoffes durch eine Körperoberfläche zu steigern.
Der Begriff "Körperoberfläche" bezieht sich in
seiner vorliegenden Verwendung allgemein auf die Haut, Schleimhaut
und Nägel
eines Tieres oder eines Menschen, und auf die Außenfläche einer Pflanze. Die Mikroprotrusionen 4 durchdringen
die Körperoberfläche, um eine
gute Übertragung
von dem System in den Körper
oder vice versa zu erzeugen.
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Bei
den in 3 bis 5 gezeigten Ausführungsformen
ist das Schichtelement 6 mit einer Mehrzahl von Öffnungen 8 ausgebildet,
wobei eine jede Öffnung 8 wenigstens
eine Mikroprotrusion 4 entlang seines Umfangs hat. Die
Mikroprotrusionen 4 schneiden Mikroschlitze in das stratum
corneum, wodurch sie den transdermalen Fluss des Stoffes steigern,
der aus den den Stoff enthaltenden oder sammelnden Reservoiren 27,
welche durch die Mehrzahl von Hohlräumen 7 beherbergt
werden, entlassen bzw. in ihnen gesammelt wird.
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Das
Schichtelement 6 kann aus Metall, Silikon oder Plastik
bestehen, obwohl Metallen wie Edelstahl und Titan der Vorzug zu
geben ist. Das Schichtelement 6 ist aufgrund seiner relativ
geringen Dicke allgemein nachgiebig und flexibel. Wenn beispielsweise
das Schichtelement 6 aus einem Metall wie Edelstahl oder
Titan besteht, hat das Schichtelement 6 typischerweise
eine Dicke von nur etwa 5 μm
bis ungefähr
100 μm,
und insbesondere typischerweise ungefähr 25 μm bis ungefähr 50 μm.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung ist ein im Wesentlichen inkompressibles Gehäuse 15 über das Schichtelement 6 hinweg
angeordnet (3 und 4). Das
Gehäuse 15 ist
dann mit einer haftenden Befestigungsauflage 3 an der Körperoberfläche befestigt.
Die Auflage 3 (7 und 10) besteht
aus einem Schichtmaterial, welches das Gehäuse 15 bedeckt und
sich über
den Umfangsrand des Gehäuses 15 erstreckt,
um einen Kontakt mit der Haut 30 des Patienten herzustellen.
Die Vorrichtung 2 wird typischerweise an der Haut appliziert,
indem die Vorrichtung 2 in die Haut gedrückt wird,
wodurch das Gewebe verlagert wird. In diesem Zustand haftet der
Umfangsrand der Auflage 3 an der Oberfläche der Haut, die die Vorrichtung 2 umgibt,
an. Dann wird der manuell ausgeübte
Druck aufgehoben, was bewirkt, dass die Haut und das darunterliegende
Gewebe teilweise in ihren Ausgangszustand zurückkehren. Jedoch hält die Auflage 3 das
Gehäuse 15 eng
gegen die Haut 30, was bewirkt, dass die Haut 30 sich
in einem teilweise verlagerten Zustand befindet, wie am besten in 10 gezeigt
ist. Da das Gehäuse 15 im Wesentlichen
inkompressibel ist, werden die Mikroprotrusionen 4 in ihrer
perforierenden Beziehung mit der Körperoberfläche gehalten, selbst während einer normalen
Bewegung des Patienten. Unter Verwendung des inkompressiblen Gehäuses 15 wird
somit das Problem der Vorrichtungen aus dem Stand der Technik, nämlich das
graduelle Zurückziehen
der Mikroprotrusionen 4 aus der Haut, wie in 2 gezeigt ist,
vermieden. Da das Reservoirgehäuse 15 im
Wesentlichen inkompressibel ist, kann eine sichere Niederhaltekraft
ausgeübt
werden, indem die Befestigungsauflage 3 verwendet wird
ohne das Stoff-Reservoirmaterial, welches typischerweise aus einer viskosen
Flüssigkeit,
einem Gel oder einem ähnlichen
halbfesten/weichen Material besteht, zu veranlassen, zu fließen, oder
sich auf andere Art zu verformen, wodurch gestattet würde, dass
sich die Protrusionen 4 aus der Haut zurückziehen,
wie dies bei den Vorrichtungen aus dem Stand der Technik tendenziell der
Fall war (1 und 2).
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Das
in 3 und 4 gezeigte Gehäuse ist
eine inkompressible Struktur, die eine Mehrzahl von Hohlräumen 7 bildet,
die sich durch die Dicke des Trageelementes erstrecken, wobei die
Hohlräume 7 kollektiv
das Reservoir 27 (3) beherbergen,
das zum Aufbewahren des abzugebenden Stoffes oder zum Aufnehmen
des zu probenden Stoffes bestimmt ist. Zwischen den Hohlräumen 7 befinden
sich eine Mehrzahl von Trägern
oder Querstücken
(„cross members") 5, die
mit dem Schichtelement 6 in Kontakt sind und sich über dessen
Breite oder Länge
erstrecken. Die Querstücke 5 übertragen
die Niederhaltekraft, die auf die Oberseite des Gehäuses 15 durch
die Auflage 3 ausgeübt
wird. Wenn sie mit einer transdermalen Elektrotransportvorrichtung
verwendet werden, sind das Schichtelement 6 und/oder das
Gehäuse 15 vorzugsweise
elektrisch von den stromleitenden Elementen (z.B. den Elektroden)
der Elektrotransportvorrichtung isoliert, um einen Kurzschluss des
Medikamentenreservoirs zu vermeiden. Dies kann erreicht werden,
indem elektrisch isolierende Materialien oder Beschichtungen für das Schichtelement 6 und/oder
das Gehäuse 15 verwendet
werden.
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Die
Auflage 3 kann aus einem Schichtmaterial hergestellt werden,
was entweder elastisch oder inelastisch ist. Beispiele für inelastische
Schichtmaterialien umfassen Polyethylenterephthalatfilme und andere
mit Gewebe verstärkte
Polymerfilme. Ein Beispiel für
eine elastische Auflage ist MedparTM. Elastischen
Schichtmaterialien für
die Auflage ist der Vorzug zu geben.
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In
der vorliegenden Schrift bedeutet der Begriff "inkompressibel" unter Bezugnahme auf das Gehäuse 15,
dass das Gehäuse 15 nur
in einem geringen Ausmaß durch
die Niederhaltekraft, die durch die Befestigungsauflage 3 ausgeübt wird,
senkrecht zur Hautoberfläche
komprimiert wird. Vorzugsweise wird das Gehäuse 15 μm eine Strecke von weniger als 250 μm, und besonders
vorzugsweise weniger als 50 μm
komprimiert, wenn die Niederhaltekraft durch die Befestigungsauflage 3 ausgeübt wird.
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Das
Gehäuse 15 kann
aus einem jeden Material hergestellt werden, das die oben genannte niedrige
Kompressibilität
aufweist. Geeignete Materialien umfassen Metalle, Metalllegierungen,
Keramiken, Gläser,
inkompressible Kunststoffe, inkompressible polymerische Schaumstoffe,
und inkompressible verstärkte
(karbonfaserverstärkte)
Polymere. Ein besonders bevorzugtes inkompressibles Gehäusematerial
ist ein poröses
gesintertes hochdichtes Polyethylen, das unter dem Handelsnamen
Porex® der Firma
Porex Technologies, Incorporate, aus Fairburn, GA verkauft wird.
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Das
Gehäuse 15 kann
entweder steif oder flexibel sein, aber vorzugsweise ist es flexibel,
so dass es sich leichter an eine Körperoberfläche eines Patienten (z.B. an
die Haut am Arm eines Patienten) anpasst. Wenn das Gehäuse 15 eine
ebene hautproximale Fläche
hat, hat das Gehäuse 15 vorzugsweise die
Fähigkeit,
sich in Antwort auf die Niederhaltekraft, die durch die Auflage 3 ausgeübt wird,
in eine gekrümmte
Form zu biegen. Am besten biegt sich das Gehäuse 15 (in Antwort
auf die angewandte Niederhaltekraft) derart, dass die hautproximale
Fläche
des Gehäuses 15 einen
Krümmungsradius
von weniger als ungefähr
10 cm hat. Alternativ kann das Gehäuse in individuellen steifen
Abschnitten angeordnet sein, wobei nebeneinander liegende Abschnitte
scharnierartig aneinander befestigt sind.
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Verschiedene
Reservoirgehäuse 15 sind
in 3 bis 4 und 6 bis 14 gezeigt.
In 3 bis 4, 6 bis 9 und 15 besteht das
Gehäuse
aus einer Umfangswand 53 (z.B. einer ringförmigen Wand),
die zumindest ein Querstück 5 hat,
das sich durch das Trageelement 15 erstreckt, um eine Mehrzahl
von Hohlräumen 7 zu
bilden, die das Reservoir für
den Stoff beherbergen, und um die anliegende Niederhaltekraft im
Wesentlichen gleichmäßig über das
Schichtelement 6 zu übertragen
und ohne das Gehäuse 15 zu
komprimieren. Die Querstücke
erstrecken sich in 6, 8 und 15 im Wesentlichen
diagonal durch das Volumen, das durch die äußere Wand des Gehäuses 15 eingeschlossen
ist. Der Begriff "diagonal", wie er hier verwendet
wird, soll andere Ausführungsformen
als Querstücke,
die zwei Ecken einer geradlinigen Figur verbinden, beschreiben,
die nicht benachbart sind oder durch zwei nicht benachbarte Ränder eines
Polyeders verlaufen, wie aus den in den Figuren gezeigten Ausführungsformen
deutlich wird. Wie zu sehen ist, umfassen die Querstücke schräge (8)
und nicht-schräge
(9) Querstücke,
sowie wabenartige Konfigurationen (4). Die
Anzahl von Querstücken
hängt von
einer Reihe von Faktoren ab, beispielsweise der relativen strukturellen
Integrität
oder Flexibilität
des Schichtelementes 6 und des Gehäuses 15, der Längs- oder
Querabmessung des Gehäuses 15,
der Größe des Hautkontakt-Bereiches
des Stoffreservoirs und dem Volumen des Stoffreservoirs. Wenn ein
Schichtelement 6 verwendet wird, das aus einem dünnen Metall
gebildet wird, beträgt der
maximale Abstand zwischen benachbarten Querstücken 5 im Gehäuse 15 im
Allgemeinen nicht mehr als ungefähr
das Vierfache, und vorzugsweise nicht mehr als ungefähr das Zweifache
des Abstandes zwischen benachbarten Mikroprotrusionen 4 im
Schichtelement 6. 9 zeigt,
dass das Gehäuse 15 eine Mehrzahl
von inneren ringförmigen
Wänden
umfassen kann, die durch die Querstücke 5 mit der äußeren ringförmigen Wand 53 verbunden
sind.
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7 zeigt
ein Schichtelement 6, bei dem die Mikroprotrusionen 4 sich
von einem den Körper berührenden
Rand 49 eines dünnen
Schichtelementes 6 nach außen erstrecken. In diesem Beispiel
ist die Ebene des Schichtelementes 6 während der Anwendung ungefähr senkrecht
zur Körperoberfläche gerichtet.
Das Schichtelemente 6 hat eine Spiralkonfiguration, welche
Hohlräume 51 definiert,
die zum Halten eines Stoff enthaltenden oder eines Stoff empfangenden
Reservoirs (in 7 nicht gezeigt) bestimmt sind.
Es können
ein Aufrollen, ein Falten (nicht gezeigt) und ein Krümmen (nicht
gezeigt) sowie andere Formen des Formens des Schichtelementes 6 aus
seinem im Wesentlichen ebenen Zustand entlang seiner Länge verwendet
werden, um eine Struktur zu bilden, die eine Mehrzahl von Hohlräumen 51 aufweist.
Somit bildet das Schichtelement 6 von 7 ein
integrales Stoffreservoir-Beherbergungs- und Hautdurchdring-Element.
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Wie
das integrale Beherbergungs-/Hautdurchdrin-Element von 7,
zeigt auch 21 ein integrales inkompressibles
Reservoir-Beherbergungs- und Hautdurchdring-Element, welches mit Bezugszeichen 2' bezeichnet
ist. Ein jedes der Schichtelemente 106 hat ein Paar von
Löchern 102, 103,
durch welche Bolzen 105 gesteckt werden. Abstandshalter
(z.B. hohle zylindrische Elemente oder Beilagscheiben) 107 sind
zwischen den Schichtelementen 106 angeordnet, um zwischen
ihnen Hohlräume 127 zu
bilden. Die beabstandeten Schichtelemente 106 werden als
eine Einheit zusammengehalten, indem Muttern 104 an den
Enden der Bolzen 105 befestigt werden, oder indem andere
bekannte Befestigungselemente verwendet werden. Wie in der Vorrichtung
von 3 können
die Hohlräume 127 mit einem
Gelmaterial gefüllt
werden, das geeignet ist, den heilsamen Stoff, der abzugeben ist,
zu enthalten oder das zu probende Körperanalyt zu empfangen. Die
einzelnen Schichtelemente 106, die ungefähr senkrecht
zur Oberfläche
der Haut gerichtet sind, bestehen aus einem Metall, welches in einer
Richtung senkrecht zur Hautoberfläche im Wesentlichen inkompressibel
ist. Somit führt
eine Niederhaltekraft, die auf die oberen bzw. hautdistalen Ränder der Schichtelemente 106 durch
eine haftende Auflage 3 (in 21 nicht
gezeigt) ausgeübt
wird, nicht dazu, dass sich die Schichtelemente signifikant in einer Richtung
senkrecht zur Hautoberfläche
zusammendrücken.
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Die
Fläche
des Gehäuses 15,
welche die hautdistale Seite bzw. den Rand des Schichtelementes 6 berührt, ist
in 3 und 14 im Wesentlichen als flach
(d.h. eben) dargestellt. Höchst
vorzugsweise hat jedoch die Fläche
des Gehäuses 15, welche
das Schichtelement 6 berührt, eine konvexe oder gekrümmte (z.B.
kuppelartig oder zylindrisch geformte) Fläche 54, die am besten
in 10 gezeigt ist. Der Krümmungsradius der konvexen oder
zylindrisch geformten Fläche 54 beträgt vorzugsweise
mindestens 5 cm, besser noch zumindest 10 cm.
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11 zeigt
eine alternierende Ausführungsform
des inkompressiblen Reservoirgehäuses 15.
Das Gehäuse 15 umfasst
eine Mehrzahl von Streifen, die eine Wellenform (z.B. eine Sinusform) aufweisen
und senkrecht zur Ebene des Schichtelementes 6 gerichtet
sind. Das Schichtelement 6 hat dieselbe Konfiguration wie
in 5 gezeigt ist, mit Öffnungen 8 darin und
zugehörigen
Mikroprotrusionen 4 (in 11 nicht
gezeigt). Die Streifen 91, 93 werden vorzugsweise
an ihren Kontaktpunkten 95 aneinander befestigt, beispielsweise
durch Schweißen,
für den
Fall, dass die Schichten 91, 93 aus Metal oder
Kunststoff bestehen. Die Konfiguration der benachbarten Streifen 91, 93 erzeugt
Hohlräume 97 zwischen
ihnen, um ein geeignetes Reservoirmaterial zu enthalten. Somit wird
die Höhe
der Streifen 91 und 93 teilweise durch das Volumen,
und somit die Dicke, des Reservoirmaterials bestimmt werden, welches
in die Hohlräume 97 eingelegt
ist.
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12 zeigt
ein inkompressibles Reservoirgehäuse 15.
Das Gehäuse 15 umfasst
eine gewellte Schicht 101. Die gewellte Schicht 101 ist
geeignet, mit der hautdistalen Seite des Schichtelementes 6 in Kontakt
zu stehen. Falls nötig,
können
eine Abdeckschicht (in 12 nicht gezeigt), welche die
hautdistale Seite der gewellten Schicht 101 bedeckt, oder Träger (in 12 ebenfalls
nicht gezeigt) entlang der Seitenränder der gewellten Schicht 101 verwendet werden,
um eine zusätzliche
Inkompressibilität und/oder
Steifigkeit herzustellen, um eine jegliche Tendenz der Schicht 101,
sich entlang der Wellen-Faltungen zu biegen oder zu falten, wenn
eine Niederhaltekraft auf die hautdistale Seite der Schicht 101 ausgeübt wird,
zu verhüten.
Optional kann die gewellte Schicht 101 eine Mehrzahl von Öffnungen (in 10 nicht
gezeigt) aufweisen, wodurch es dem Stoff ermöglicht wird, sich durch die
gewellte Schicht 101 hindurch zu bewegen. Die Größe und die
Anzahl der Öffnungen
können
variieren, so lange die strukturelle Integrität und Inkompressibilität der gewellten Schicht 101 nicht
beeinträchtigt
wird. Die Öffnungen in
der Schicht 101 ermöglichen
es, zusätzliches
Reservoirmaterial in die Hohlräume 104 zu
geben, welche an die hautdistale Seite der Schicht 101 angrenzen.
Das Reservoirmaterial kann in die Hohlräume 103 gefüllt werden,
die zwischen den Falten oder Wellen und dem darunter liegenden Schichtelement 6 ausgebildet
sind.
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13 offenbart
eine gewellte Schicht 101, bei der die Wellen-Faltungen
nicht alle parallel zueinander sind. Ähnlich wie bei der Vorrichtung
von 12, kann die Vorrichtung von 13 ebenfalls, falls
nötig,
mit einer Abdeckschicht über
der hautdistalen Seite der gewellten Schicht 101 versehen
sein, oder alternativ mit einem ringförmigen Träger, der die gewellte Schicht 101 umgibt,
um die strukturelle Inkompressibilität der gewellten Schicht 101 zu
steigern. Wie bei der Vorrichtung von 12, kann
ferner die Vorrichtung von 13 mit
einer Mehrzahl von Öffnungen
(in 13 nicht gezeigt) in der gewellten Schicht 101 versehen
sein, um die Abgabe des Stoffes durch diese hindurch zu gestatten.
Solche Öffnungen
machen es möglich,
Hohlräume 104 zum
Enthalten von Stoff-Reservoirmaterial
zu verwenden.
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Das
Reservoirgehäuse 15,
das in 14 dargestellt ist, umfasst
ein flexibles, poröses
und doch im Wesentlichen inkompressibles Material, wie beispielsweise
ein poröses
gesintertes Polyethylen hoher Dichte. Solche porösen gesinterten Polyethylene
hoher Dichte haben typischerweise ein Porenvolumen im Bereich von
ungefähr
10 bis 60%, und vorzugsweise ungefähr 30 bis 40%. Eine flüssige Lösung, ein
Gel oder ein anderes halb-festes Stoffreservoirmaterial kann leicht
in die Hohlräume
solcher gesinterten porösen
Materialien unter Verwendung von bekannten Pump-Techniken eingeführt werden. Ein
Beispiel ist das Porex® genannte gesinterte poröse Polyethylen
hoher Dichte, welches von der Firma Porex Technologies aus Fairburn,
GA, verkauft wird.
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Die
Mikroprotrusionen oder Mikroklingen 4 werden im Allgemeinen
aus einem einzigen Materialstück
gebildet und sind ausreichend stark und lang, um zumindest das stratum
corneum der Haut zu durchdringen. Die Mikroprotrusionen 4 und
das Schichtelement 6 sind im Wesentlichen impermeabel,
oder sie sind impermeabel für
die Passage des Stoffes. Die Breite einer jeden Mikroprotrusion
kann innerhalb eines Breitenbereiches beliebig sein. Die Breite
der Mikroprotrusion am Schnitt der Mikroprotrusion und der Körperoberfläche, nachdem
die Mikroprotrusions-Matrix eingeführt wurde, beträgt typischerweise
mindestens 25 μm.
Die benötigte
Länge der
Klingen unterliegt der Variation der Körperoberfläche, die durchdrungen wird,
und entspricht mindestens der natürliche Dicke des stratum corneum, da
ein Hauptmerkmal der Erfindung darin besteht, dass die Mikroprotrusionen
dazu bestimmt sind, zumindest durch das stratum corneum und in die
Epidermis einzudringen. Üblicherweise
werden die Mikroprotrusionen eine Länge und eine Konfiguration haben,
die eine Eindringtiefe von ungefähr
25 μm bis 400 μm erreicht,
wobei die Eindringtiefe für
die meisten Anwendungen zwischen ungefähr 50 μm und 200 μm liegt. Die Mikroprotrusionen 4 können schräge (d.h.
gewinkelte) vorlaufende Kanten 64 (5) haben,
um die Einführungskraft
weiter zu verringern, die benötigt
wird, um die Mikroprotrusionen in das Hautgewebe zu drücken. Die
vorlaufenden oder führenden
Kanten einer jeden Mikroprotrusion 4 können alle den gleichen Winkel
haben, oder können
unterschiedliche Winkel aufweisen, die geeignet sind, die Haut zu
durchdringen. Alternativ kann die vorlaufende Kante einer jeder
Mikroprotrusion gekrümmt
sein, wobei sie beispielsweise eine konvexe oder konkave Form aufweist,
oder sie kann in eine beliebige Zahl von geneigten Segmenten unterteilt
sein, so dass das erste Segment bezüglich der Vertikalen relativ steil
ist, und das zweite Segment bezüglich
der Vertikalen gradueller geneigt ist.
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Das
Schichtelement 6 kann in einem Fotolithografieprozess hergestellt
werden, gefolgt von einem chemischen Ätzprozess, gefolgt von einer
Mikrostanz-Operation,
wie in WO 97/48440 offenbart ist. Das in 7 gezeigte
Schichtelement benötigt
einen zusätzlichen
Schritt des Formens des ebenen Schichtelementes 6 in die
gewünschte,
einen Hohlraum definierende Form (d.h. Spirale, Serpentine, konzentrische
Kreise etc.). Dies kann unter Verwendung von bekannten Biege-, Walz-,
Falte- und/oder Form-Techniken für
Metallbleche bewerkstelligt werden. Im Allgemeinen befinden sich
die Mikroprotrusionen 4 in einem Winkel von etwa 90° bezüglich der Fläche 48 (5)
des Schichtelementes 6, nachdem sie gestanzt wurden, aber
sie können
unter einem jeden Winkel vorwärts
oder rückwärts von
der senkrechten Position angeordnet werden, der die Durchdringung
des stratum corneum erleichtert.
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Das
Schichtelement 6 und die Mikroprotrusionen 4 können aus
Materialien hergestellt werden, die eine ausreichende Festigkeit
und Herstellbarkeit haben, um Mikroprotrusionen herzustellen, wie
beispielsweise Gläser,
Keramiken, feste Polymere, verstärkte
(z.B. kohlefaserverstärkte)
Polymere, Metalle und Metalllegierungen. Beispiele von Metallen
und Metalllegierungen umfassen, ohne auf diese beschränkt zu sein,
Edelstahl, Eisen, Stahl, Zinn, Zink, Kupfer, Gold, Platin, Aluminium,
Germanium, Zirkonium, Titan und Titanlegierungen. Das Schichtelement und
die Mikroprotrusionen können
eine dünne Schicht
einer Gold-, Platin-, Iridium-, Titan- oder Rhodium-Beschichtung
aufweisen. Beispiele von Gläsern
umfassen Silikamaterialien und entglaste Gläser, wie beispielsweise "PHOTOCERAM", welches bei Corning
in Corning, NY, erhältlich
ist. Beispiele für Polymere
umfassen, ohne auf diese beschränkt
zu sein, Polystyren, Polymethylmethacrylat, Polypropylen, Polyethylen, "Bakelit", Celluloseacetat,
Ethylcellulose, Styren/Acrylonitril-Copolymere, Styren/Butadien-Copolymere,
Acrylonitril/Butadien/Styren(ABS)-Copolymere, Polyvinylchlorid und
Acrylsäurepolymere,
einschließlich
Polyacrylate und Polymethacrylate.
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Die
Anzahl der Mikroprotrusionen 4 und Öffnungen 8 einer jeden
der Ausführungsformen
des Schichtelementes 6 ist variabel in Hinblick auf die
erwünschte
Flussrate, den zur Probe genommenen oder den abgegebenen Stoff,
die verwendete Vorrichtung zum Abgeben oder Proben (d.h. Elektrotransport,
passiv, osmotisch, druckgetrieben etc.) und andere Faktoren, wie
dem Durchschnittsfachmann evident ist.
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Ein
optionales Verbindungsmedium (nicht gezeigt) kann zuvor auf der
die Haut berührenden Seite 48 des
Schichtelementes 6 angeordnet werden, welches die in
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3 bis 5 gezeigte
Konfiguration hat, wie in der WO 98/28037 gelehrt wird. Das Verbindungsmedium
wirkt, wenn es verwendet wird, als Leitung für den Stoff und wirkt als Brücke zwischen
dem den Stoff enthaltenden oder sammelnden Reservoir und der Haut,
wodurch es einem Stoff gestattet, durch dieses hindurch ungehindert
transportiert zu werden.
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Eine
Art einer transdermalen Abgabe-/Probungsvorrichtung, die mit der
vorliegenden Erfindung genutzt werden kann, beruht auf dem Erzeugen
eines elektrischen Stroms über
die Körperoberfläche oder "Elektrotransport". In dem Feld tätige Personen werden
erkennen, dass die vorliegende Erfindung in Verbindung mit einer
großen
Vielfalt von Elektrotransportsystemen verwendet werden kann, da
die Erfindung in dieser Hinsicht in keiner Weise beschränkt ist.
Für Beispiele
von Elektrotransportsystemen wird Bezug genommen auf die US-Patente Nr. 5,147,296
von Theeuwes et al., 5,080,646 von Theeuwes et al., 5,169382 von
Theeuwes et al., 5,423,739 von Phipps et al., 5,385,543 von Haak
et al., 5,310,404 von Gyory et al. und 5,169,383 von Gyory et al.,
wobei ein jedes der darin offenbarten Elektrotransportsysteme in
Verbindung mit der vorliegenden Erfindung genutzt werden kann.
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15 bis 19 illustrieren
eine repräsentative
Elektrotransport-Abgabe-/Probungs-Vorrichtung 10, die in Verbindung
mit einem Gehäuse 15 und
einer Hautdurchdring-Vorrichtung 2 verwendet werden kann.
Die Vorrichtung 10 umfasst ein oberes Gehäuse 16,
eine Leiterplattenbaugruppe 18, ein unteres Gehäuse 20,
eine Donorelektrode 22, eine Gegenelektrode 24,
ein Donorreservoir 27, ein Gegenreservoir 28 und
ein hautkompatibles Haftmittel 30. Das obere Gehäuse 16 hat
seitliche Flügel 31,
die dabei helfen, die Vorrichtung 10 an der Haut eines Patienten
zu halten. Eine gedruckte Leiterplattenbaugruppe 18 umfasst
einen integrierten Schaltkreis 19, der mit diskreten Komponenten 40 und
einer Batterie 32 gekoppelt ist. Die Leiterplattenbaugruppe 18 ist
an dem Gehäuse 16 mit
Stäben 33,
von denen nur einer in 17 gezeigt ist, befestigt, welche
durch Öffnungen 13a und 13b verlaufen,
wobei die Enden der Stäbe
erwärmt/geschmolzen
werden, um die Leiterplattenbaugruppe 18 an dem Gehäuse 16 festzulegen. Das
untere Gehäuse 20 ist
an dem oberen Gehäuse 16 mit
Hilfe der Haftschicht 30 befestigt, wobei die Oberfläche 34 der
Haftschicht 30 sowohl an dem unteren Gehäuse 20 als
auch dem oberen Gehäuse 16 inklusive
der Unterseiten der Flügel 31 anhaftet.
(Teilweise) auf der Unterseite der Leiterplattenbaugruppe 18 ist
eine Knopfzellenbatterie 32 gezeigt. Es können auch
andere Arten von Batterien verwendet werden, um die Vorrichtung 10 mit
Strom zu versorgen, in Abhängigkeit
von dem Bedarf.
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Das
inkompressible Reservoirgehäuse 15 der
vorliegenden Erfindung ist so bemessen und geformt, dass es eng
sitzend in eine Mulde 25' im
unteren Gehäuse 20 passt.
Die Donorelektrode 22 passt ebenfalls in die Mulde 25,
die an die hautdistale Fläche
des Reservoirgehäuses 15 angrenzt.
Es ist wichtig, dass die Elektrode 22 ebenfalls aus im
Wesentlichen inkompressiblem Material, wie beispielsweise einer
metallischen Folie besteht. Ein Schichtelement 6, welches
eine Mehrzahl von Mikroprotrusionen 4 hat und dem in 5 gezeigten ähnlich ist,
ist an die hautproximale Fläche
des Reservoirgehäuses 15 angrenzend
angeordnet. Wenn die Vorrichtung 10 auf die Haut eines
Patienten gesetzt wird, erstrecken sich somit die Mikroprotrusionen 4 nach
unten, und sie sind geeignet, die äußerste Schicht der Haut des Patienten
zu durchstechen, wie am besten in 17 bis 19 gezeigt
ist. Das untere Gehäuse 20 umfasst
ein nicht dehnbares, geformtes oder gegossenes Material, wie beispielsweise
Polypropylen. Die Kombination des unteren Gehäuses 20 mit der Mulde 25', welche die
Vorrichtung 2 umgibt, in Kombination mit der Haftschicht 30,
bildet ein weiteres Beispiel eines Mittels zum Befestigen des Gehäuses 15 und des
Hautdurchdring-Elementes 2 mit den Mikroprotrusionen 4 an
der Haut des Patienten.
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Die
Vorrichtung 10 umfasst im Allgemeinen eine Batterie 32,
elektronische Schaltkreise 19, 40, Elektroden 22, 24,
ein Gegenreservoir 28, ein Halteelement 15, welches
ein Donorreservoir 27 beherbergt, und eine Hautdurchdring-Vorrichtung 2,
von denen alle in eine eigenständige
Einheit integriert sind. Die Elektroden 22, 24 und
die Reservoire 27, 28 werden von dem unteren Gehäuse 20 gehalten.
Die Ausgänge
(nicht in 15 gezeigt) der Leiterplattenbaugruppe 18 bilden
unter Verwendung von elektrisch leitfähigen Haftstreifen 42, 42' einen elektrischen
Kontakt mit den Elektroden 24 und 22 durch Öffnungen 23, 23' in den Mulden 25, 25', welche in dem
unteren Gehäuse 20 ausgebildet
sind. Die Elektroden 22 und 24 befinden sich wiederum
in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten 44', 44 der
Reservoirs 27 und 28. Die Unterseite 46 des
Gegenreservoirs 28 berührt
die Haut des Patienten durch die Öffnung 29 in der Haftschicht 30.
Die Unterseite 46' des
Donorreservoirs 27 berührt
die Haut des Patienten durch die Mehrzahl von Öffnungen 8 in der
Hautdurchdring-Vorrichtung 2, wie am besten in 3 gezeigt
ist. Der Stoff im Donorreservoir 27 liegt typischerweise
in Form einer Lösung vor,
höchst
vorzugsweise in einer wässrigen
Lösung, wobei
die Lösung
in einem festen Matrixmaterial, wie beispielsweise einer hydrophilen
Polymermatrix (z.B. einem Hydrogel) enthalten ist, welches eine
freie Beweglichkeit des Stoffes durch es hindurch gestattet. Das
Reservoir-Matrix-Material füllt
die Hohlräume zwischen
den Querstücken 5 und
den Öffnungen 8 in der
Schicht 6 (nicht in 15 gezeigt),
so dass das Stoffreservoir sich mit der Körperoberfläche in Kontakt befindet, wie
am besten in 3 gesehen werden kann. Wie oben
diskutiert wurde, kann ein Verbindungsmedium als eine Schicht auf
die hautproximale Seite der Schicht 6 aufgebracht werden,
durch welche die Mikroklingen 4 hindurch verlaufen. Das optionale
Verbindungsmedium bewirkt einen konsistenteren Stoff-Flussweg zwischen
dem Donorreservoir 27 und der Haut. Typischerweise befindet
sich der Stoff anfangs sowohl im Reservoir als auch im Verbindungsmedium,
aufgrund von Diffusion oder weil das Reservoir und das Verbindungsmedium durch
das gleiche Material gebildet werden.
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Die
Vorrichtung 10 haftet an der Körperoberfläche (z.B. Haut) des Patienten
mit Hilfe einer peripheren Haftschicht 30 (welche eine
obere haftende Seite 34 und eine den Körper berührende haftende Seite 36 hat),
und, optional, mit Hilfe von Verankerungselementen auf der Vorrichtung 2 aus
einer jeden der hier diskutierten Ausführungsformen. Ferner kann optional
das Verbindungsmedium 65 klebrig oder haftend sein, um
bei dem Beibehalten des Grenzflächenkontaktes
mit der Haut mitzuhelfen. Die haftende Seite 36 bedeckt
die gesamte Unterseite der Vorrichtung 10, mit Ausnahme
der Orte, an denen die Vorrichtung 2 und das Gegenelektrodenreservoir 28 angeordnet
sind. Die haftende Seite 36 hat Hafteigenschaften, die
sicherstellen, dass die Vorrichtung 10 während normaler Aktivität des Benutzers
an ihrem Ort bleibt, und gleichzeitig eine annehmbare Entfernung
nach der vorbestimmten Trageperiode (z.B. 24 Stunden) gestatten.
Die obere haftende Seite 34 haftet an dem unteren Gehäuse 20 und
hält die
Elektroden und die Stoffreservoirs in den Gehäusemulden 25, 25' und die Vorrichtung 2 an
dem unteren Gehäuse 20,
sowie das untere Gehäuse 20 an
dem oberen Gehäuse 16.
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Die
Stoff-Abgabe-/Probungs-Vorrichtung ist mit einer Trägerfolie
(nicht gezeigt) auf der Vorrichtung 10 versehen, um die
Unversehrtheit der Haftschicht 30 beizubehalten, wenn die
Vorrichtung nicht verwendet wird. Während der Verwendung wird die Trägerfolie
von der Vorrichtung abgezogen, bevor die Vorrichtung auf die Haut
gesetzt wird. Die Vorrichtung 10 hat außerdem einen Druckknopfschalter 12,
der, wenn er gedrückt
wird, die Vorrichtung 10 einschaltet, was dem Benutzer
mit Hilfe einer LED 14, die zu leuchten beginnt, zu verstehen
gegeben wird. Der Stoff wird durch die Haut des Patienten (z.B.
an dem Arm) durch Elektrotransport über ein vorbestimmtes Abgabeinvertall
abgegeben.
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In
anderen Beispielen werden passive transdermale Abgabe- oder Probungsvorrichtungen
verwendet, wobei das Gehäuse 15 zuvor
auf der Oberfläche
(d.h. der hautdistalen Fläche)
des Elementes 6 angeordnet wird. Personen, die in dem Gebiet
tätig sind,
werden erkennen, dass die vorliegende Erfindung in Verbindung mit
einer großen
Vielfalt von passiven transdermalen Systemen verwendet werden kann,
da die Erfindung in dieser Hinsicht nicht beschränkt ist. Für Beispiele von passiven Systemen wird,
ohne darauf beschränkt
zu sein, Bezug genommen auf US-Patente Nr. 4,379,454 von Campbell
et al., 4,58,580 von Gale et al., 4,832,953 von Campbell et al.,
4,698,026 von Gale et al., 4,867,982 von Campbell et al., und 5,268,209
von Hunt et al. Ein Beispiel einer transdermalen Abgabe-/Probungs-Vorrichtung
ist in 20 dargestellt. Ein Gehäuse 15, welches
die Ränder
des Schichtelementes 6 in seiner äußeren ringförmigen Wand 53 eingebettet
hat, ist in einem Schaumpolster 57 untergebracht, welches
an die Körperoberfläche appliziert
(d.h. angeheftet) werden kann. Die Ränder des Schichtelementes 6 müssen nicht
in der äußeren ringförmigen Wand
eingebettet sein, da das Schichtelement 6 an dem Gehäuse 15 befestigt
sein kann, wie in den vorherigen Ausführungsformen beschrieben wurde. Über die
ringförmige
Wand 53 und das Querstück 5 erstreckt
sich ein Deckel 59. Der Deckel 59 ist an beiden
Enden an der äußeren ringförmigen Wand 53 und
dem Schaumpolster 57 befestigt. Die hautproximale Fläche des Schaumpolsters 57 ist
mit einem Haftmittel beschichtet und haftet an der Haut an. Somit
bildet die Kombination des Schaumpolsters 57 und des Deckels 59 noch
ein anderes Mittel zum Befestigen des Reservoirgehäuses 15 an
der Haut eines Patienten. Die passive Abgabe-/Probungs-Vorrichtung
hat ein peripheres Haftmittel an der den Körper berührenden Fläche des Schaumpolsters 57 und
ein haftendes Grenzflächengel
(nicht gezeigt) an der den Körper berührenden
Seite des Elementes 2.
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Personen,
die auf dem Gebiet tätig
sind, werden erkennen, dass die vorliegende Erfindung auch in Verbindung
mit einer großen
Vielzahl von osmotischen und druckgetriebenen Systemen verwendet werden
kann, da die Erfindung in dieser Hinsicht nicht auf eine spezielle
Vorrichtung beschränkt
ist. Für
Beispiele von osmotischen und druckgetriebenen Vorrichtungen wird
auf die US-Patente Nr. 4,340,480 von Eckenhoff, 4,655, 766 von Theeuwes,
4,753,651 von Eckenhoff, 5,279,544 von Gross et al., 4,655,766 von
Theeuwes, 5,242,406 von Gross et al. und 4,753,651 von Eckenhoff
verwiesen, wobei ein jedes derselben mit der vorliegenden Erfindung
verwendet werden kann.
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Diese
Erfindung ist von Nutzen in Verbindung mit der Abgabe von Stoffen
in einer weiten Klasse von Medikamenten, die normalerweise durch Körperoberflächen und
Membranen, inklusive der Haut, abgegeben bzw. zugeführt werden.
Im Allgemeinen beinhaltet dies Medikamente in allen größeren therapeutischen
Gebieten. Die Erfindung ist nützlich
für die
transdermale Zufuhr von Proteinen, Peptiden und Fragmenten derselben,
seien sie natürlich vorkommend,
chemisch synthetisiert oder rekombinant hergestellt. Die Erfindung
kann darüber
hinaus in Verbindung mit der Zufuhr von Impfstoffen, nukleotiden
Medikamenten, inklusive oligonukleotiden Medikamenten, polynukleotiden
Medikamenten und Genen verwendet werden. Diese Substanzen haben
typischerweise ein Molekulargewicht von wenigstens 300 Dalton und
noch typischerweise ein Molekulargewicht von wenigstens ungefähr 300 bis
40.000 Dalton. Wie erwähnt
wurde, kann die Vorrichtung 2 der vorliegenden Erfindung
auch mit Probungs-Vorrichtungen verwendet werden, welche umgekehrten Elektrotransport
(d.h. umgekehrte lontophorese und/oder umgekehrte Elektroosmose,
für den
Fall, dass ungeladene Materialien wie beispielsweise Glukose geprobt
werden), Osmose und passive Diffusion umfassen, ohne auf diese beschränkt zu sein.
Für Beispiele
wird Bezug genommen auf US-Patente Nr. 4,756,314 von Eckenhoff et
al., 5,438,984 von Schoendorfer, 5,279,543 von Glickfeld et al.
und 5,362,307 von Guy et al. Die Erfindung wird ferner durch die
folgenden spezifischen Beispiele illustriert.
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Beispiel 1
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Haarlose
Meerschweinchen wurden mit Ketamin/Xylacin anästhesiert. Die Haut wurde mit
Seife und Wasser gewaschen, getrocknet und dann sanft mit einem
Isopropylalkoholtupfer abgerieben. Die Haut der Tiere wurde manuell
bidirektional gedehnt, und ein Schaumgehäuse (Außendurchmesser 3,8 cm, Innendurchmesser
1,6 cm und Dicke 1,6 cm) wurde auf die gedehnte Hautstelle gesetzt.
Eine Mikroprotrusions-Matrix („microprotrusion-array") (eine Edelstahlschicht
mit einer Mehrzahl von Öffnungen darin,
einer Dicke von 25 μm,
einer Mikroprotrusions-Länge
von 500 μm,
einer Mikroprotrusions-Dichte von 72 Mikroprotrusionen pro cm2, und einer Hautkontaktfläche von
2 cm2 (kreisrund, Durchmesser 1,6 cm)) wurde
in die Mitte des Schaumgehäuses
mit der Mikroprotrusionsseite nach unten eingesetzt. Ein harter
Plastikknopf (Durchmesser 1,6 cm) wurde auf der hautdistalen Seite
der Mikroprotrusions-Matrix angeordnet.
Die Mikroprotrusionen wurden in die Haut gezwungen, indem die Haut
dort, wo das Gehäuse
und die Mikroprotrusions-Matrix angeordnet wurden, gefaltet wurde.
Der Daumen wurde über
den Knopf gelegt und der Zeigefinger befand sich unter dem Hautlappen
und direkt unterhalb der Mikroprotrusions-Matrix. Ein manueller
Druck (ungefähr
2 kg/cm2) wurde für ungefähr 10 Sekunden ausgeübt. Ein
jeder Applikationstyp wurde dreifach zu jedem Zeitpunkt durchgeführt.
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Für die Vorbehandlung
wurde die Mikroprotrusions-Matrix nach der manuellen Applikation
entfernt, und die Abziehfolie von dem Schaumgehäuse entfernt. Die Kammer wurde
entweder mit 350 μL
eines Gels gefüllt,
welches eine mit wässrigem
Phosphat gepufferte Salzlösung
umfasst, welche 3% Hydroxyethylcellulose (HEC-Gel) enthält, oder
einem Gel, welches eine mit wässrigem
Phosphat gepufferte Salzlösung
umfasst, welche 23% Polyvinylalkohol (PVOH-Gel) enthält. Eine
Trägermaterialabdeckung ("release liner top") (Durchmesser 3,8
cm) wurde oben auf dem Schaumgehäuse
angeklebt. Die Tiere wurden mit einem VetrapTM-Klebeband
umwickelt, und es wurde ihnen erlaubt, sich bis zu Ende der spezifizierten
Tragezeit zu erholen.
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Für die in
situ-Behandlung wurde die Mikroprotrusions-Matrix nach der manuellen
Applikation an ihrem Ort gelassen. Die Trägerfolie wurde von dem Schaumgehäuse entfernt,
und eine hydrophile poröse
gesinterte Matrix aus Polyethylen hoher Dichte (Fläche 2 cm2, Durchmesser 1,6 cm und eine Dicke von
1,6 mm (HDPE-Matrix)) wurde an der hautdistalen Seite der Mikroprotrusions-Matrix angeordnet.
Eine phosphatgepufferte Salzlösung
wurde in die Kammer (250 μL)
pipettiert. Eine Trägermaterialabdeckung
wurde oben auf das Schaumgehäuse
geklebt. Die Kombination des Schaumgehäuses, welches an der Haut anhaftet,
und der Trägermaterialabdeckung,
die an dem Schaumgehäuse
anhaftet, bilden Niederhaltemittel zum Befestigen der HDPE-Matrix
sicher an der Mikroprotrusions-Matrix. Die Tiere wurden mit Klebeband
umwickelt, und es wurde ihnen gestattet, sich bis zum Ende der spezifizierten Tragezeit
zu erholen.
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Am
Ende der Tragezeiten (0, 0,5, 1, 2 und 24 Stunden) wurden die Umwickelung
und die Systeme entfernt. Überschüssiges Gel
oder Flüssigkeiten
wurden mit einem Gazetupfer abgewischt. Ein Wattetupfer wurde mit
Tusche (Higgins® Eternal
Black India Ink) getränkt,
bis er gesättigt
war. Die behandelten Stellen wurden mit Hand etwas gedehnt, und
der Farbstoff großzügig in die
Stellen eingerieben. Der Farbstoff wurde in einer kreisförmigen Bewegung
appliziert, wobei in zwei entgegengesetzte Richtungen für ungefähr 15 Sekunden
appliziert wurde. Der überschüssige Farbstoff
wurde mit einem Gazetupfer abgewischt. Dann wurden Isopropylalkoholtupfer
verwendet, um sämtlichen
Farbstoff von der Haut zu entfernen, bis nur noch die gefärbten Mikroschnitte/Durchgänge, die
durch die Mikroprotrusions-Matrizen erzeugt wurden, sichtbar waren.
Mit einem Videoskop wurden Fotografien der Stellen aufgenommen. Danach
wurden die Tiere schmerzlos getötet,
und die Hautstellen entfernt und eingefroren. Eine jede der gefrorenen
Stellen wurde mit einer 8 mm-Biopsiestanze biopsiert. Die Biopsien
wurden auf eine Kryostat-Halterung montiert und parallel zur Oberfläche geschnitten,
mit einem ersten Schnitt bei 20 μm,
die übrigen
bei 50 μm.
Danach wurden die einzelnen Hautschnitte auf Mikroskopträger aufgebracht
und die einzelnen eingefärbten
Löcher
in jeder Schicht gezählt.
Aus diesen Daten und aus der Dichte der Mikroprotrusionen in der
Mikroprotrusions-Matrix, kann der Prozentsatz der eingefärbten Durchgänge in einem
bestimmten Hautschnitt errechnet werden und als eine Funktion der
Tiefe gezeichnet werden. Ein jeder Datenpunkt repräsentiert
den Mittelwert der drei Bestimmungen mit dem zugehörigen Standardfehler. Außerdem kann
die durchschnittliche Tiefe, bei der 16%, 50% und 84% der Durchgänge eingefärbt sind (D16, D50, D84) ebenfalls extrapoliert werden, ebenso wie
der zugehörige
Standardfehler.
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Das
Eindringen des Farbstoffes in die Haut ist ein Anzeichen dafür, dass
die Mikroprotrusionen die Haut durchdrungen haben, und dass die
erzeugten Durchgänge
offen sind. Daher wurde diese Technik verwendet, um das Eindringen
der Mikroprotrusionen in die Haut sowie das Einfallen der Durchgänge als
Funktion der Zeit nach der Applikation der Mikroprotrusions-Matrix
zu evaluieren. 22 zeigt den Prozentsatz der
gefärbten
Durchgänge
als Funktion der Tiefe (d.h. die Tiefe, gemessen von der Außenfläche der
Haut), eine Stunde nach der Applikation der Mikroprotrusions-Matrix. 22 zeigt,
dass die Durchgänge
offener und tiefer sind, wenn die Matrix in situ belassen wird,
was mit der Verwendung der HDPE-Matrix und der Befestigungsauflage
erreicht wird, als wenn die Mikroprotrusions-Matrix appliziert wird
und dann von der Haut entfernt wird (d.h., die Verwendung der Mikroprotrusions-Matrix
als Vorbehandlung). Dieses zeigt an, dass die HDPE-Matrix und die
Befestigungsauflage in der Lage sind, die Mikroprotrusionen in einem
die Haut stechenden Zustand bezüglich
der Haut zu halten, und dadurch das Schließen der Durchgänge zu verzögern.
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Die
Kinetik des Einfallens der Durchgänge ist in 23 durch
den Graph von D50 als Funktion der Zeit
nach der Applikation der Mikroprotrusions-Matrix illustriert. Diese
Daten zeigen, dass das Einfallen der Durchgänge schnell (z.B. innerhalb
der ersten Stunde) nach der Vorbehandlungs-Applikation der Mikroprotrusions-Matrix geschieht.
Das Einfallen der Durchgänge
wird verhindert, wenn die Mikroprotrusions-Matrix in situ gelassen
wird, was durch die Verwendung der HDPE-Matrix und der Befestigungsauflage
erreicht wird. Dies zeigt an, dass die HDPE-Matrix und die Befestigungsauflage
die Mikroprojektionen in einer die Haut stechenden Lage halten,
bei einer Tiefe von mehr als 150 μm,
für mindestens
zwei Stunden. 24 zeigt dieselbe Kinetik, die
mit einer HDPE-Matrix für
bis zu 24 Stunden Tragezeit erhalten wurde. Nach 24 Stunden sind
50% der Durchgänge
(D50) bis zu einer Tiefe von ungefähr 150 μm immer noch
offen.