CN108601932A - 微针阵列和微针片 - Google Patents

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Abstract

微针阵列包括多个中空的针(11)和与中空的针(11)连通并容纳待从中空的针(11)的尖端孔部分排出的流体组合物的多个单独的流体腔(12)，所述微针阵列的特征在于中空的针(11)的长度是1至100μm，并且提供单独的流体腔(12)，以便分别对应中空的针(11)。

Description

微针阵列和微针片
技术领域
本发明涉及微针阵列和微针片。
背景技术
微针阵列是具有许多以阵列布置的微小针状突起的装置。
最近已经做出尝试以使用微针阵列作为将感兴趣的成分从活体的表面比如皮肤施用入身体的方法(经皮施用)。已经知晓皮肤表面层中的角质层在经皮施用中是递送的障碍，但是微针穿透角质层以使得能够在角质层下递送感兴趣的成分。
已经研发了适合这样的应用的微针阵列的制造方法、设计和材料以及用于携带药物的技术。
作为携带待在微针上施用的感兴趣的成分(例如，药物)的方法，在微针的材料中混合成分以及其它的方法，施加在产生的微针上包括该成分的组合物的方法，以及其它方法，是已知的。
例如，专利文献1公开了使用具有两级微针的微针阵列的技术，其中大量的药物被携带在基座部分的上表面和支柱部分上。专利文献2公开了微针阵列的施加器，其包括含有药物物质的液体的储器和用于从储器输送该液体的通道。专利文献3公开了将必需和足够量的用于经皮吸收片的药物仅选择性地和定量地添加至针状突起的方法，其中方法包含在模具的针状凹入部分中形成包括药物的第一聚合物层，并且施加和硬化(setting)不包括药物的第二聚合物溶液以形成包括第一聚合物层和第二聚合物层的叠层的聚合物片，以及从模具去除聚合物片。
形成微针阵列的微小针状突起可能在一些生产方法中变形，并且当穿透皮肤时，变形的突起可能弯曲或断裂。
对于此问题，专利文献4公开了用于阻断当树脂材料冷却收缩时产生的应力的方法，其中通过生产具有用于阻断应力的板的金属模具，通过印刷作业生产微针。
微针是具有高纵横比的结构并且因此需要复杂的制造步骤和特殊的制造装置。为了解除此问题，专利文献5公开了在基底上形成具有厚度分布的岛状蚀刻掩模的方法，并且基底使用蚀刻掩模和基底之间的蚀刻速率的差异被加工为针形状。
微针阵列是已知的，其中针具有通孔并且通孔与微通道连通。作为容易地制造具有这样的配置的微针阵列的方法，专利文献6公开了如下配置：其包括具有微针的微针阵列的基座，每个微针具有微通孔；盖基座，其粘合和固定至微针阵列的基座并且具有用于注入药物的结构；和微通道，其在微针阵列的基座和盖基座中形成以连通地连接用于药物注入的结构与微针的通孔。
针对使用以微针进行药物皮内输注——其作为皮下注射针的替代方案提供药物的快速递送而并不诱发疼痛——的背景，专利文献7公开了使用微针——其具有限定的其长度、间隔和数目——以预定速率递送预定量的流体的方法。
不幸地，仅可以在医疗实践中使用长并且穿透角质层到达真皮的微针。而且，在真皮组织中形成通孔可能引起皮肤刺激(红斑)或由于从皮肤的水分蒸发增加而降低皮肤保湿性。
使用微针经皮递送感兴趣的成分的技术不仅应用于医疗产品而且应用于化妆品。具体而言，使用生物可降解树脂作为材料形成的速溶微针适合递送化妆品初级产品和药学活性成分，并且适用于递送具有差水溶性的成分和难于经皮吸收的成分，比如聚合物。
例如，专利文献8公开了，作为在体内快速吸收的微针贴片和其用法，快速地溶解微针阵列的方法，其中水分由微针阵列的背表面——其主要由水膨胀性聚合物形成并且具有500μm或更小的厚度的基底——供应，并且水分使得微针阵列扩展。
根据专利文献8，微针的基底至针尖端的足够长度是100μm至800μm。然而，除非视情况设计使用条件，长度延伸超出角质层的微针可以到达真皮并且其应用排除医疗实践是不合适的。而且，生物可降解树脂的溶解速率决定递送速率。
同时，已经提出了具有短微针和非中空突起的方面(参见专利文献9和10)。
专利文献9公开了用于通过按压变薄的角质层施用化合物——其附着至突起或包括在突起中——的技术，但是突起不穿透皮肤的角质层。每个突起的高度是10μm至3mm。
专利文献10公开了具有微突起——其能够通过被拉伸变薄的角质层将活性成分容易且无痛地施用至皮肤——的阵列，其中微突起不穿透皮肤的角质层，防止对角质层的损害。微小突起的高度是50至300μm并且具有特定的形状。此结构可以消除微针穿透入真皮的可能性。
发明内容
技术问题
在将微针阵列应用于化妆品或为了供应感兴趣的成分而不损害真皮组织，针或突起不到达真皮是必需的。
然而，如上面描述的，具有中空的针的常规微针阵列中的一些由于针较长而穿透入真皮。另一方面，具有如此针——其具有减小的长度以便于不到达真皮——或非中空的突起的那些携带低施用剂量并且因此在持续释放能力方面是令人不满意的。
本发明然后旨在提供微针阵列，其配置为携带足够施用剂量而不到达真皮并且具有优异的持续释放能力。
问题解决方案
为了达成目标，根据本发明的微针阵列是包括如下的微针阵列：多个中空的针；和与中空的针连通的多个单独的液体腔，其每个被配置为容纳待从中空的针的尖端孔喷射的液体组合物，中空的针中的每个具有1至100μm的长度，对应于中空的针提供单独的液体腔。
发明的有益效果
本发明提供了微针阵列，其配置为携带足够施用剂量而并不到达真皮并且具有优异的持续释放能力。
附图描述
图1(A)是根据本实施方式的示例性微针阵列的示意性截面视图并且图1(B)是根据本实施方式的示例性微针阵列的示意性透视图。
图2是用于生产本实施方式的微针阵列的示例性基底的示意性透视图。
图3是本实施方式的微针片的截面图。
图4是具有涂料层的本实施方式的示例性微针阵列的示意性截面视图。
具体实施方式
下面将参考附图描述根据本发明的微针阵列和微针片。应当注意到，本发明不限于下面的实施方式并且在本领域技术人员可能设想的范围内易于改变，比如其它实施方式、添加、修改和删除，并且实现本发明的操作效果的任何模式被涵盖在本发明的范围中。
[微针阵列]
图1是示意性图解本发明的微针阵列的图，其中(A)是截面视图并且(B)是透视图。
本发明的微针阵列包括多个中空的针11和与中空的针11连通的多个单独的液体腔12，其用于容纳待从中空的针11的尖端孔喷射的液体组合物。每个中空的针11的长度是1至200μm，并且对应于中空的针11提供单独的液体腔12。
中空的针11的长度是从基座至尖端的长度。如果中空的针11是1μm至200μm，当施加于皮肤时，中空的针11可以将液体组合物从尖端孔递送至角质层而尖端并不到达真皮。如果中空的针11的长度小于1μm，则不能良好地进行液体组合物的经皮递送。通过清洗皮肤或剥离容易去除供应至皮肤表面或表面周围的组合物。
如果中空的针11的长度超过200μm，则中空的针11容易破损。
更优选地，中空的针11的长度是4至20μm。
中空的针11的尖端孔的内径可以视情况改变为液体组合物可以被递送至角质层的程度。具体地，内径优选地设定为插入皮肤的中空的针11不刺穿角质层的内部并且稳定地喷射液体组合物的程度。内径可以被设定为但不限于，例如，2至20μm的范围中。
通过改变对皮肤的按压力，深度可以视情况改变。深度还可以通过改变外径和内径的面积而改变。
考虑到代谢在皮肤的角质层中连续地发生，并且供应入角质层的组合物被喷射至身体外部持续相对短的时间，微针阵列需要提供长期供应和稳定的持续释放能力。
本实施方式的微针阵列可以在长时间内稳定地供应液体组合物，这是因为对应于具有预定大小的中空的针11中的每个，提供能够容纳足够量的液体组合物的单独的液体腔12。本实施方式的微针阵列因此发现了需要长期持续释放的各种应用，并且可以被用于不仅在皮肤上而且在农业领域(例如，农业化学持续释放装置，施用于植物叶片)中的应用以及作为各种工业材料和建筑材料。
微针阵列的所有多个单独的液体腔可以容纳相同的液体组合物，或单独的液体腔可以容纳不同的液体组合物。
仅具有共同液体腔的常规微针阵列不能够施加具有不同成分的多种液体组合物，其需要被混合以便被同时施加。在混合中，通常难以产生均匀混合物。例如，由于比重差异而发生分离，或乳化和其它过程可能是必然的。甚至当均匀混合是可能的时，吸收入皮肤的速率差异可能降低施加期间的效果。
相比之下，本实施方式的微针阵列允许单独的液体腔容纳不同的液体组合物并且使得能够使用不同种类的液体组合物而不需要混合。可以针对每个单独的液体腔精密地设定掺混的活性成分的比率。另外，由于微针的节距小，由皮肤单独吸收的组合物可以在体内被均匀化。
中空的针11的隔断壁的厚度优选地是0.01至5μm。
相邻的中空的针之间的距离(节宽)和每单位面积中空的针的数目可以视情况进行选择并且可以根据制造中使用的模具的设计进行改变。
例如，中空的针11的节距优选地是10至150μm。
中空的针11的数目可以是5cm2的面积中大约10,000个，并且200至1,000个可以被布置在1cm的长度中。
取决于制造期间的条件，可以视情况调节单独的液体腔12的容量(具体而言，高度)。例如，容量可以是1000至22500000μm3，并且高度可以是10至1000μm。
限定单独的液体腔12的隔断壁的厚度优选地是0.1至5μm。
关于中空的针11，相邻的单独的液体腔的节距优选地是10至150μm。
单独的液体腔12可以成形类似蜂巢。然而，实施方式不限于此，并且截面形状可以是正方形或圆形。
可以根据单独的液体腔12的容量控制容纳的液体组合物的移动量。例如，就加工性能而言，移动量优选地是0.0005mL/mm2至0.003mL/mm2，优选地0.001mL/mm2至0.002mL/mm2。
如果液体组合物的移动量小于0.0005mL/mm2，则难以获得令人满意的持续释放能力，并且也难以供应单独的液体腔12中容纳的液体组合物。
优选地，本实施方式的微针阵列不包含金属作为构成材料。在施加于皮肤的情况下，形成微针阵列的材料优选地是具有生物相容性的材料。
可以视情况选择形成微针阵列的材料，只要该材料是至少可塑性变形的，这是因为可塑性变形的膜在基底的表面上形成用于制造并且在加工步骤中被扩展和拉伸。这样的材料的实例包括热塑性树脂比如聚碳酸酯、聚合物材料、紫外可固化树脂和聚二甲基硅氧烷。可以使用明胶的30％稀释的水溶液。
图2图解了基底的实例。
制造本实施方式的微针阵列的方法包含在具有多个独立的凹入部分21——每个具有开口——的基底20上布置膜形式的材料，在减压下使材料变形以形成中空的结构，接着硬化和脱模。
在将材料附着至基底20上的步骤中，控制按压力，使得材料将不与充当开口的部分接触并且使其仅与形状转印(shape transfer)必需的部分紧密接触。
空间部分在减压下扩展并且在材料内伸展以形成中空的结构。
单独的液体腔12中容纳的液体组合物不受限制并且可以选自包含感兴趣的功能性成分并且具有流动性的那些。
可以根据本实施方式的微针阵列施加的目标选择功能性成分。例如，在化妆品的情况下，功能性成分可以是化妆品原料，并且在医疗产品(营养药物、诊断药物和治疗性药物)的情况下，功能性成分可以药学活性成分。
化妆品原料的实例包括增白成分，比如抗坏血酸、乙基维生素C、维生素C糖苷、抗坏血酸棕榈酸酯、曲酸、噜忻喏(Rucinol)、氨甲环酸、甘草提取物、维生素A衍生物和胎盘提取物；抗皱成分，比如视黄醇、视黄酸、视黄醇醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯、EGF、细胞培养提取物和乙酰葡糖胺；血液循环促进成分，比如生育酚醋酸酯、辣椒素(capsain)和壬酸香草酰胺；膳食成分，比如覆盆子酮、月见草提取物和海藻提取物；抗菌成分，比如异丙基甲酚、光敏剂和氧化锌；维生素比如维生素D2、维生素D3和维生素K；和糖类，比如葡萄糖、海藻糖和麦芽糖。
可以以封装在颗粒比如脂质体或聚合物胶团中的形式或以浸入多孔颗粒中的形式使用这些成分。
药学活性成分——具体而言聚合物药学活性成分——的实例包括生物肽和其衍生物、核酸、寡核苷酸、各种抗原蛋白、细菌和病毒片段。
图4图解了具有涂料层的本实施方式的微针阵列的方式。
当微针阵列被施加于皮肤时，中空的针11可能由于其低强度而屈曲。相比之下，如图4中图解的，本实施方式的微针阵列10在至少包括中空的针11的尖端的区域的外壁和/或内壁上具有涂料层13。
如图4中图解的中空的针11的尖端区域处的涂料层13优选地是固体或可以是凝胶。
可选地，涂料层13可以以填充状态形成或可以如同具有在制造期间通过冷冻干燥形成的孔的海绵。海绵状态使得能够控制单独的液体腔12中容纳的液体的持续释放能力。在此情况下，使用非挥发性油(例如，天然油)浸渍中空的针11的尖端，以便防止液体的泄漏。
生物相容性聚合物可以被用作涂料层13的材料。
生物相容性聚合物可以是生物可降解聚合物——其对活体温和并且低毒，具有生物相容性，并且在施用后溶解和代谢——或热熔融的任何树脂。可以视情况从医疗应用中常用的聚合物选择生物相容性聚合物。
生物可降解聚合物指的是可水解聚合物，并且实例包括海藻糖、透明质酸、透明质酸钠、右旋糖、硫酸软骨素、羧甲基纤维素、蛋白聚糖、胶原、明胶、聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯、天然聚合物、壳聚糖、纤维素和聚乙烯醇。
形成的涂料层13是薄膜，并且因此可以改变任何生物可降解材料。
热熔融的树脂是随着温度改变经历相变并且优选地变为液体的树脂，例如，在大约25℃至30℃的条件下。具体地，实例包括热敏的合成聚合物，比如聚(N-丙烯酰甘氨酸酰胺)-共-聚(N-乙酰丙烯酰胺)、聚(N-丙烯酰天冬酰胺酰胺)、和聚(烯丙基胺)-共-聚(烯丙基脲)。
在那些之中，涂料层优选地由不被单独的液体腔12中容纳的液体溶解的材料形成。
涂料层13可以通过任何过程形成并且可以通过常见过程(例如，浸渍、喷雾干燥等)形成。
通过如下形成涂料层13：使用在体内溶解的固体材料(明胶、水溶性树脂等)涂覆中空的针11的至少尖端区域，并且使用各种材料(聚合物、疏水性树脂、水溶性树脂等)涂覆其它区域。
如上面描述的，涂料层13优选地由不被单独的液体腔12中容纳的液体溶解的材料形成。然而，当单独的液体腔12中的液体包括水并且涂料是水溶性树脂时，可以通过如下防止涂料层的溶解：在固体材料上安置非水溶性的液体(例如，油、脂)或凡士林或使用疏水性材料封装颗粒形式的水溶性材料。
当涂料层13由明胶形成时，明胶充当储存期间的盖以实现防止单独的液体腔12中的液体泄漏的效果(锚固效果)。当施加于皮肤时，明胶防止中空的针11的屈曲并且促进插入。尖端区域处的明胶在体内膨胀并且溶解，使得单独的液体腔12中的液体可以流动至待供应的中空的针11的尖端。
可以视情况将在中空的针11的外壁表面上形成的涂料层13的厚度改变为如下程度：其可以如上面描述的防止单独的液体腔12中的液体泄漏并且实现当触及皮肤时具有涂料层13的中空的针11不弯曲的强度。
处于如下状态——在该状态中在中空的针11的外壁表面上形成涂料层13——中的外边缘的直径优选地视情况设定为实现如上面描述的涂覆效果并且其中涂料层13可以溶解的程度。外边缘的直径可以设定，例如，但是不限于，在10至200μm的范围中。
[微针片]
图3(A)和图3(B)是图解具有上面描述的微针阵列的本发明的示例性微针片的截面示意图。
本实施方式的微针片包括微针阵列10和液体组合物——其包含在单独的液体腔12中容纳的感兴趣的功能性成分——并且在使用中被附着至皮肤。液体组合物由液体组合物供应材料30供应。
可选地，本实施方式的微针片包括微针阵列10和用于将微针阵列粘合至皮肤的粘合剂层40。
微针片的具体实例是化妆品掩模材料。
化妆品掩模材料指的是用于使用包含功能性成分的非织造织物或膜覆盖皮肤以允许活性成分透入角质层的片状材料。
具有本实施方式的微针阵列的化妆品掩模材料包括用于附着至脸或其它部位的皮肤的粘合剂层40。粘合剂层40的实例具体地是胶带。
优选地，胶带具有高的水蒸气透性和优异的透气性。如果透气性差，则难以进行水分至皮肤的供应，这可能引起那里皮肤粗糙。
具有高的水蒸气透性和优异的透气性的胶带的实例包括非织造织物、薄的(10μm或更小)聚氨酯、和涂覆有可透气粘合剂的纸基材料。可选地，可以使用粘合剂片，其具有在具有高的水蒸气透性的片状基础材料上图案化的通常粘合剂。
另一方面，具有低透气性的胶带的实例包括具有聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、和聚丙烯基础材料的带。
液体组合物供应材料30被沉积在微针阵列10的背表面上。
液体组合物供应材料30的具体实例包括纱布、非织造织物、带和水性凝胶掩模材料。使包含液体组合物(例如，化妆水、精华液等)的这些材料与微针阵列10的背表面紧密接触以将液体组合物供应至单独的液体腔12。
液体组合物供应材料30优选地具有覆盖微针阵列10的整个背表面的大小，更优选地具有在每个方向上大于背表面的大小。
液体组合物供应材料30的形状不受限制并且可以取决于其附着至的目标或部位视情况选择。形状的实例包括圆形、卵形、矩形、三角形、勾玉状形状(弯曲的逗号形状)、星形、和根据施加位置期望的形状，比如面罩状形状。
可以使用管或鲁尔(luer)连接器例如从外部供应源比如连接的注射器或其它容器递送液体组合物。可选地，微针片可以被放置在减压(真空)下，并且被供应待递送的液体组合物。
实施例
(实施例1)
通过使用下面手段的配置和步骤生产微针阵列，其具有中空的针和与中空的针连通的蜂巢形单独的液体腔。评价得到的微针阵列的透性和持续释放能力以及皮肤刺激。
<装置的配置>
(1)基座
基座包括用于形成蜂巢结构的蜂巢材料和防护材料。
蜂巢材料是在变形为蜂巢形状的过程中具有流动性和延展性(当形成为薄膜时并不破损)并且在形成为蜂巢形状后硬化的材料。在此实施例中，蜂巢材料是在紫外区域中固化的能量束可固化树脂。
防护材料是向其施加蜂巢材料并且被用于防护使得气体在蜂巢形成步骤(降低压力)中将不逃逸和用于通过减轻去除步骤中的应力集中来防止碎裂的材料。在此，防护材料优选地是允许紫外线穿过的材料，并且实例包括挠性塑料材料比如PET和PE。
(2)模板(template)
模板包括基底和盖，并且基底和盖使用粘合剂彼此粘合。
模板具有用于扩展基座(1)以形成蜂巢形的单独的液体腔和中空的针的形状。
基底具有限定表面形状和节距的结构并且具有倒锥形形状的开口。虽然本实施例中使用的基底材料是镍，但是可以使用由材料比如硅、不锈钢和铜制成的基底。
盖可以由与基底相同的材料形成。虽然本实施例中使用的基底材料是镍，但是可以使用材料比如硅、不锈钢、铜、铁和玻璃。
作为粘合剂，例如，可以使用环氧基粘合剂、丙烯酸粘合剂或热塑性(例如，聚氨酯)粘合剂。
(3)夹具(附着装置)
夹具是用于使基座(1)与模板(2)紧密接触的装置。
具体地，通过使用辊构件按压来实现紧密接触。通过夹具的按压力被设定为小于通过在下个步骤中使用的按压装置的按压力。
(4)按压装置
按压装置是用于在基座(1)和模板(2)上均匀地生成期望的压力的装置。通过按压装置的按压使基座变形以控制至模板的形状转印。按压在大气压力下进行并且可以与夹具(3)组合进行。
(5)减压装置
减压装置是用于降低基座(1)和模板(2)的环境中的压力(制造真空状态)的装置。降低压力在蜂巢材料中形成蜂巢形状和中空的针。
(6)固化装置(紫外线发射装置)
此实施例中的固化装置是发射紫外线的装置。在基座(1)中形成蜂巢形状和中空的针后，施加紫外线进行固化。
(7)去除装置(或夹具)
去除装置是用于从模板(2)去除具有微针阵列结构的蜂巢形状和中空的针的基座的装置。在此实例中，钳形夹具被用于夹住基座和拔起基座进行去除。
<制造过程>
i)施加步骤(附着步骤)
使用附着装置将由预先施加在防护材料上的蜂巢材料形成的基座附着至模板。进行压力控制，使得蜂巢材料将不会不必要地进入模板的开口。基座由其末端部分被附着，使得气泡将不被截留在其它部分中。
ii)转印步骤
按压装置以均匀的压力推动基座抵靠模板，使得模板的形状被转印至期望的地方。
在此实施例中，按压力是60kPa。
iii)蜂巢形成步骤
减压装置降低容器(环境)——包括基座和模板——内的压力，使得生成相对压力差，并且模板的凹入部分(空间)中的气体扩展以进入基座的蜂巢材料的内部。另一方面，由于蜂巢材料在与模板紧密接触的部分处不流动，形成独立的腔以充当蜂巢形状和中空的针。
在此实施例中，压力降低时间是90秒。
iv)固化步骤
固化装置发射紫外线以固化具有蜂巢形状的材料和中空的针。
v)去除步骤
使用去除装置去除具有微针阵列结构形式的蜂巢形状和中空的针的基座。
在通过上面的步骤获得的微针阵列中，中空的针的长度是7μm，尖端孔的内径是6.2μm，并且每个单独的液体腔的容量是2mm3。
<透性和持续释放能力评价>
制造微针片，其具有附着至微针阵列的背表面的液体组合物供应材料，并且评价液体组合物对目标的透性和持续释放能力。
使用包括标记物质(钙黄绿素)的液体组合物充分浸渍的片(10cm乘10cm)被用作液体组合物供应材料。
得到的微针片被附着至琼脂糖凝胶并且在20℃的温度条件下放置30分钟。
观察琼脂糖凝胶的横截面，并且测量钙黄绿素从微针阵列的尖端的移动距离，并且根据下面的标准进行评价。表1显示了结果。
评价标准
A：移动距离是0.20mm或更小。
B：移动距离是0.15mm或更小。
C：移动距离是0.10mm或更小。
D：移动距离是0.05mm或更小。
E：移动距离超过0.20mm。
在上面的评价标准之中，等级A至D适合作为化妆品产品的应用，并且在透性和持续释放能力方面，等级A是最优异的(优异性顺序A>B>C>D)。
<皮肤刺激评价>
微针阵列被附着至15名对象中每个的手背的皮肤进行评价。基于下面的标准评价在过去30秒后刺激方面的反应。计数进行评价的人数，并且计算比例(％)。表1显示了结果。
评价标准
◎：感觉没有刺激或不适
○：感觉轻微不适
△：感觉轻微疼痛
×：感觉疼痛和不适
已经发现此实施例中的微针阵列具有长度为7μm的中空的针并且因此当施加于皮肤时将不会到达真皮，并且皮肤刺激评价的结果已经揭示了微针阵列将不给予疼痛。也已经发现每个单独的液体腔的容量是2mm3，其对于携带施用剂量是足够的，并且透性和持续释放能力是优异的。
(实施例2)
除转印步骤中的按压力是20kPa以外，以与实施例1中相同的方式制造微针阵列，并且评价透性和持续释放能力以及皮肤刺激。
在得到的微针阵列中，中空的针的长度是1μm，尖端孔的内径是5μm，并且每个单独的液体腔的容量是2mm3。
透性和持续释放能力被评价为适合作为化妆品产品的应用。对于皮肤刺激的评价，所有对象均没有感觉不适。
(实施例3)
通过调节转印步骤中按压力和压力降低时间制造微针阵列，其具有长度为100μm的中空的针、内径为20μm的尖端孔、和每个容量为2mm3的单独的液体腔。评价透性和持续释放能力以及皮肤刺激。
透性和持续释放能力被评价为适合作为化妆品产品的应用，并且皮肤刺激也被评价为令人满意的。
(实施例4)
具有高的透气性的硅橡胶(PDMS)被用作模板的材料。
蜂巢材料在低压的情况下被附着至模板，并且然后以均匀的压力挤压模板以转印除尖端部分以外的部分。
在蜂巢形成步骤中，发射吸收入模板的气体以进入蜂巢材料并扩展以形成蜂巢形状。
其它步骤和条件类似于实施例1中制造微针阵列的那些步骤和条件。
在得到的微针阵列中，中空的针的长度是10μm，尖端孔的内径是5μm，并且每个单独的液体腔的容量是2mm3。
透性和持续释放能力被评价为适合作为化妆品产品的应用，并且皮肤刺激也被评价为令人满意的。
(实施例5)
除调节按压时间和压力降低时间，使得微针阵列的中空的针的长度将是3μm，尖端孔的内径是4μm，并且每个单独的液体腔的容量是0.5mm3以外，以与实施例1中相同的方式制造微针阵列，并且评价透性和持续释放能力以及皮肤刺激。
透性和持续释放能力轻微较差但是评价为适合作为化妆品产品的应用，并且皮肤刺激也评价为令人满意。
(实施例6)
除调节按压时间和压力降低时间，使得微针阵列的中空的针的长度将是20μm，尖端孔的内径是5μm，并且每个单独的液体腔的容量是20mm3以外，以与实施例1中相同的方式制造微针阵列。评价透性和持续释放能力以及皮肤刺激。
透性和持续释放能力是显著优异的，并且皮肤刺激也评价为令人满意。
(实施例7)
除调节按压时间和压力降低时间，使得微针阵列的中空的针的长度将是47μm，尖端孔的内径将是10μm，并且每个单独的液体腔的容量将是25mm3以外，以与实施例1中相同的方式制造微针阵列。评价透性和持续释放能力以及皮肤刺激。
已经发现透性和持续释放能力是显著优异的。对于皮肤刺激的评价结果，20％做出评价为△但是0％做出评价为×。
(实施例8)
在透性和持续释放能力评价中，除充当标记物质的钙黄绿素被封装在嵌段聚合物(甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙交酯-共-乙交酯)200Da-15000Da(由Sigma-AldrichCo.LLC制造)作为嵌段共聚物)中以外，以与实施例1中相同的方式制造微针阵列进行评价。
甚至在不同液体组合物的情况下，透性和持续释放能力是令人满意的并且没有问题。
(实施例9)
在透性和持续释放能力评价中，除充当标记物质的钙黄绿素被封装在脂质体中以外，以与实施例1中相同的方式制造微针阵列进行评价。
甚至在不同液体组合物的情况下，透性和持续释放能力是令人满意的并且没有问题。
(比较实施例1)
通过如下制造微针阵列：使用医疗等级聚碳酸酯通过热循环喷射成型来形成突起，接着形成中空。
在得到的微针阵列中，中空的针的长度是300μm并且尖端孔的内径是10μm。没有形成单独的液体腔。
由于没有形成单独的液体腔，透性和持续释放能力不满足作为化妆品产品的应用需要的标准。对于皮肤刺激的评价，15名对象中有14名(86.7％)感觉到疼痛和不适。
(实施例10)
<形成涂料层>
在以与实施例1中相同的方式获得的微针阵列上，使用生物可降解聚合物(海藻糖)形成覆盖包括中空的针的尖端的区域的外壁和内壁的涂料层。
在中空的针的外侧上形成的涂料层的外边缘的直径(外径)是100μm。
形成的涂料层是填充的固体。
<屈曲比率>
微针阵列被附着至对象的手背的皮肤进行评价。使用扫描显微镜观察中空的针在一小时后的状态。
计数50个中空的针中变形的或弯曲的针的数目(X)，并且根据下面的等式获得屈曲比率。表2显示了结果。
屈曲比率(％)＝(X/50)×100
<涂料层的溶解度>
通过将液体组合物供应材料附着至具有涂料层的微针阵列的背表面来制造微针片。
使用包括标记物质(钙黄绿素)的液体组合物充分地浸渍的片(10cm乘10cm)被用作液体组合物供应材料。
得到的微针片被浸泡在生理盐水溶液中，并且使用高速液相色谱质谱仪(LCMS)检测生理盐水溶液中的钙黄绿素。检测到钙黄绿素的时机被认为是溶解涂料层的时机，并且基于下面的标准评价检测花费的时间。表2显示了结果。
评价标准
A：短于0.5分钟
B：短于1分钟
C：短于2分钟
D：5分钟或更久
在上面的评价标准中，溶解度优异性顺序是A>B>C>D。无论上面的评价标准如何，应用于化妆品产品是可能的。在实际使用方面，评价A是合适的。
(实施例11至13)
除在中空的针的外侧上形成的涂料层的外径被设定为表2中显示的值以外，以与实施例10中相同的方式生产微针阵列和微针片，并且评价涂料层的屈曲比率和溶解度。表2显示了结果。
(实施例14)
除在中空的针的外侧上形成的涂料层是多孔的以外，以与实施例10中相同的方式生产微针阵列和微针片，并且评价涂料层的屈曲比率和溶解度。表2显示了结果。
(比较实施例2)
对于实施例1中在中空的针的外侧上不具有涂料层的微针阵列和微针片，以与实施例10中相同的方式评价涂料层的屈曲比率和溶解度。表2显示了结果。
(比较实施例3)
对于比较实施例1中在中空的针的外侧上不具有涂料层的微针阵列和微针片，以与实施例10中相同的方式评价涂料层的屈曲比率和溶解度。表2显示了结果。
附图标记列表
10 微针阵列
11 中空的针
12 单独的液体腔
13 涂料层
20 基底
21 凹入部分
30 液体组合物供应材料
40 粘合剂层
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专利文献10：日本专利号5597254

Claims (6)

1.微针阵列，其包括：
多个中空的针；和
多个单独的液体腔，其与所述中空的针连通，其每个被配置为容纳待从所述中空的针的尖端孔喷射的液体组合物，所述中空的针中的每个具有1至100μm的长度，对应于所述中空的针提供所述单独的液体腔。
2.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述微针阵列不包含金属作为构成材料。
3.根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中所述微针阵列在至少包括所述中空的针的尖端部分的区域的外壁和/或内壁上包括涂料层。
4.根据权利要求3所述的微针阵列，其中所述涂料层由生物相容性聚合物形成。
5.微针片，其包括：
权利要求1至4中任一项所述的微针阵列；和
在所述单独的液体腔中容纳的包含感兴趣的功能性成分的液体组合物，其中
使用所述微针片，以便于被附着至皮肤。
6.微针片，其包括：
权利要求1至4中任一项所述的微针阵列；和
用于将所述微针阵列粘合至皮肤的粘合剂层。
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