JP6369026B2 - マイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法 - Google Patents

Description

本開示の技術は、マイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法に関する。

薬剤等の送達物を皮膚から体内に投与する方法として、マイクロニードルを用いる方法が知られている。マイクロニードルは、針形状を有する複数の突起部を基体の表面に有している。マイクロニードルを用いる投与方法では、基体が皮膚に押し付けられることによって突起部が皮膚を穿孔し、突起部によって形成された孔から、送達物が体内に送り込まれる。

こうしたマイクロニードルの製造工程では、例えば、特許文献１に記載のように、まず、マイクロニードルの形成材料を含む液状体が、マイクロニードルの形状に応じた凹部を有する凹版に充填される。そして、凹版に充填された液状体が乾燥されることによって成形物が成形され、成形物が離型されることによって、マイクロニードルが得られる。

特開２００９−２０１９５６号公報

ところで、マイクロニードルの形成材料は、形成されるマイクロニードルの強度を高めるために、水溶性高分子等の高分子材料を含んでいるため、マイクロニードルの形成材料を含む液状体の粘度は高くなりやすい。一般に、粘度の高い液状体では、粘度の低い液状体と比較して、液状体中に生じた気泡が消えにくい。それゆえ、液状体が凹版に充填される際等に液状体に気泡が生じると、気泡が含まれた状態で液状体が乾燥し、気泡が含まれたマイクロニードルが形成されることがある。特に、突起部はその先端に近づくほど微小な形状を有するため、突起部の先端部が気泡を含むと、凹版からマイクロニードルの突起部への形状の転写の精度が低くなる。

本開示の技術は、突起部の先端部に気泡が含まれることを抑えることの可能なマイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法を提供することを目的とする。

上記課題を解決するマイクロニードルは、基体の表面にて突起部が突き出た形状を有し、前記突起部の先端を含む第１部分と、前記基体の裏面を含む第２部分と、から構成され、前記第１部分の主成分の重量平均分子量は、前記第２部分の主成分の重量平均分子量よりも小さい。

上記課題を解決するマイクロニードルの製造方法は、基体の表面にて突起部が突き出た形状を有するマイクロニードルの製造方法であって、第１の形成材料を含む液状体を、前記突起部の先端に対応する部分を底部として前記マイクロニードルの凹凸を反転させた形状を有する凹版の一部に充填して、成形物を形成する第１の形成工程と、第２の形成材料を前記成形物の上から前記凹版に充填する第２の形成工程と、を含み、前記第１の形成材料の主成分の重量平均分子量は、前記第２の形成材料の主成分の重量平均分子量よりも小さい。

上記構成によれば、マイクロニードルの形成材料のうちで相対的に重量平均分子量の小さい材料によって突起部の先端部が形成される。そのため、相対的に重量平均分子量の大きい材料によって突起部の先端部が形成される場合と比較して、先端部の形成材料を含む液状体を硬化させて先端部を形成する際に、液状体の粘度は低くなる。その結果、液状体に気泡が残った状態で液状体が硬化することが抑えられるため、マイクロニードルの突起部の先端部に気泡が含まれることが抑えられる。
上記マイクロニードルにおいて、前記第１部分と前記第２部分とは、前記突起部の延びる方向において区画された層であることが好ましい。

上記構成によれば、マイクロニードルが多層構造を有し、第１部分と第２部分とが、層として区画されている。したがって、突起部の延びる方向にて異なる重量平均分子量を有するマイクロニードルを容易に製造することができる。

上記マイクロニードルにおいて、前記第１部分は、穿孔の対象の内部に送り届けられることを目的とする送達物としてのタンパク質と、二糖とを含むことが好ましい。
上記構成によれば、二糖の作用によって、乾燥固化して結晶となる際のタンパク質の安定性が高められる。

上記マイクロニードルの製造方法では、前記第１の形成工程にて、前記第１の形成材料を含む液状体は、インクジェット法およびディスペンサーを用いる方法のいずれか一方の方法によって前記凹版の一部に充填されることが好ましい。

上記方法によれば、凹版の凹部のうち、マイクロニードルの突起部の先端部に対応する部分に対して直接、液状体が少量ずつ供給される。したがって、凹部の全体に液状体を一括して供給した後に、余分な液状体を除去する注入方法と比較して、液状体の無駄な消費を抑えることができる。また、これらの方法を用いる場合であっても、液状体の含む分子の重量平均分子量が相対的に小さいため、液状体の粘度が低くなって液状体に気泡が含まれることが抑えられる結果、液状体を吐出する装置にて液状体を吐出する部分における目詰まりや気泡の侵入が抑えられる。

本開示の技術によれば、マイクロニードルにおける突起部の先端部に気泡が含まれることを抑えることができる。

本開示の技術における一実施形態でのマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。 一実施形態でのマイクロニードルの断面構造の一部を示す断面図である。 一実施形態でのマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、マイクロニードルを製造するための凹版を示す図である。 一実施形態でのマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、先端層の形成工程における先端層形成液状体の充填を示す図である。 一実施形態でのマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、先端層の形成工程にて形成された先端層を示す図である。 一実施形態でのマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、基端層の形成工程における基端層形成液状体の充填を示す図である。 一実施形態でのマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、基端層の形成工程にて形成された基端層を示す図である。 一実施形態でのマイクロニードルの製造工程を模式的に示す図であって、離型されたマイクロニードルを示す図である。

図１〜図８を参照して、マイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法の一実施形態について説明する。
［マイクロニードルの構成］
図１および図２を参照して、マイクロニードルの構成について説明する。

図１に示されるように、マイクロニードル１０は、基体１１と、基体１１の表面から突き出た複数の突起部１２とを備えている。突起部１２の底面は、基体１１の表面と一体に形成され、基体１１は、複数の突起部１２の各々の基端を支持している。

基体１１の形状は、平坦な板状であってもよいし、曲板状であってもよいし、直方体形状であってもよい。なお、基体１１の可撓性が得られやすいことから、基体１１は平坦な板状であることが好ましい。

突起部１２の形状は、角錐形状であってもよいし、円錐形状であってもよい。また、突起部１２は、例えば、円柱状や角柱状のように、先端が尖っていない形状であってもよい。また、突起部１２は、例えば、円柱に円錐が積層された形状のように、２以上の立体が結合した形状であってもよい。要は、突起部１２は皮膚を刺すことが可能な形状であればよい。なお、突起部１２の数は１以上であれば任意である。

穿孔の対象の内部に送り届けられることを目的とする送達物は、マイクロニードル１０に含まれていて、突起部１２が穿孔の対象の内部で溶解することによって送達物が穿孔の対象の内部に拡散されてもよいし、送達物は、マイクロニードル１０の外部から供給されてもよい。送達物がマイクロニードル１０に含まれるか、あるいは、マイクロニードル１０の外部から供給されるかは、マイクロニードル１０の利用の態様によって異なる。

送達物がマイクロニードル１０の外部から供給される場合には、突起部１２には、送達物を穿孔の対象の内部に向けて通す孔が形成されていてもよい。突起部１２に形成される孔は、突起部１２の先端から基体１１の裏面まで貫通する孔であってもよく、貫通しない孔であってもよい。また、孔を有するか否かにかかわらず、突起部１２の周囲には、送達物を穿孔の対象の内部に向けて通す溝が形成されていてもよい。また、基体１１に対しても、マイクロニードル１０の外部から供給された送達物を突起部１２に向けて通す孔が形成されていてもよい。基体１１に形成される孔は、基体１１の表面から基体１１の裏面まで貫通する孔であってもよいし、貫通しない孔であってもよい。

複数の突起部１２の各々は、基体１１の表面に規則的に並んでもよいし、不規則に並んでいてもよい。また、複数の突起部１２は、基体１１の表面における複数の箇所に偏って配置されてもよい。例えば、複数の突起部１２は、格子状や同心円状に配列される。

なお、基体１１の裏面に、基体１１とは異なる材料から形成された支持層が積層されていてもよい。例えば、基体１１よりも可撓性の高い材料や、基体１１よりも展性の大きい材料や、基体１１よりも収縮率の小さい材料から支持層が形成される構成であれば、硬度の高い支持体にマイクロニードルが支持される構成と比べて、マイクロニードルの撓曲性が高められる。そして、ロール状に巻かれた状態でマイクロニードルを管理することも可能である。

マイクロニードル１０が使用されるとき、突起部１２の先端が皮膚に向けられた状態で、基体１１の裏面は皮膚に向かって押圧される。このとき、マイクロニードルの位置や向きを固定するためのアプリケータがマイクロニードル１０に取り付けられてもよい。

図２に示されるように、突起部１２の高さＨは、１０μｍ以上１０００μｍ以下であることが好ましい。突起部１２の高さＨは、基体１１の表面から突起部１２の先端までの長さである。突起部１２の高さＨは、穿孔の対象に必要とされる孔の深さに応じて決定される。穿孔の対象が人体の皮膚であって、孔の底が角質層内に設定される場合、高さＨは１０μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましく、３０μｍ以上２００μｍ以下であることがより好ましい。孔の底が角質層を貫通し、かつ、神経層へ到達しない深さに設定される場合、高さＨは２００μｍ以上７００μｍ以下であることが好ましく、２００μｍ以上５００μｍ以下であることがより好ましく、２００μｍ以上３００μｍ以下であることがさらに好ましい。孔の底が真皮に到達する深さに設定される場合、高さＨは２００μｍ以上５００μｍ以下であることが好ましい。孔の深さが表皮に到達する深さに設定される場合、高さＨは２００μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましい。

突起部１２の幅Ｄは、基体１１の表面と平行な方向における突起部１２の長さの最大値である。突起部１２の幅Ｄは、１μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましい。例えば、突起部１２が正四角錐形状や正四角柱形状を有するとき、基体１１の表面にて、突起部１２の底部によって区画された正方形における対角線の長さが、突起部１２の幅Ｄである。また、例えば、突起部１２が円錐形状や円柱形状を有するとき、突起部１２の底部によって区画された円の直径が、突起部１２の幅Ｄである。
突起部１２の幅Ｄに対する高さＨの比であるアスペクト比Ａ（Ａ＝Ｈ／Ｄ）は、１以上１０以下であることが好ましい。

突起部１２の先端が尖った形状に形成され、穿孔によって角質層を貫通する深さを有した孔を形成する場合、突起部１２の先端角θは５°以上３０°以下であることが好ましく、１０°以上２０°以下であることがより好ましい。先端角θは、基体１１の表面と直交する断面において、突起部１２の先端が形成する角度の最大値である。例えば、突起部１２が正四角錐形状を有するとき、突起部１２の先端角θは、突起部１２の底部が区画する正方形の対角線を底辺とし、正四角錐の頂点を頂点とする三角形の頂角である。

突起部１２の幅Ｄ、アスペクト比Ａ、および、先端角θは、孔が必要とする容積等に応じて決定される。高さＨ，幅Ｄ、アスペクト比Ａ、および、先端角θが上記の範囲内であれば、突起部１２の形状が、皮膚に対する孔の形成に適した形状となる。

マイクロニードル１０は、突起部１２の先端を含む第１部分と、基体１１の裏面を含む第２部分とから構成されている。第１部分の主成分の重量平均分子量は、第２部分の主成分の重量平均分子量よりも小さい。

さらには、第１部分の主成分の重量平均分子量は、１００００未満であることが好ましい。一方、第２部分の主成分の重量平均分子量は、１００００以上１００００００以下の範囲内であることが好ましい。重量平均分子量が１００００００を超える材料をマイクロニードルに成形することは困難となる場合がある。

さらには、第１部分は、主成分以外の材料として、重量平均分子量が１００００以上の材料を０．５重量％未満の範囲内で含む、または、重量平均分子量が１００００以上の材料を含まないことが好ましい。第１部分において、重量平均分子量が１００００以上の材料の含有量が０．５重量％未満であると、本発明の効果が高められる。

第１部分と第２部分とは、それぞれ突起部１２の延びる方向である高さ方向において区画された層であることが好ましい。以下では、第１部分が先端層２２、第２部分が基端層２１として区画されている例について説明する。

先端層２２と基端層２１とは、突起部１２の高さ方向に沿って積層されている。先端層２２は、突起部１２の先端を含み、基端層２１は突起部１２の基端と基体１１とを含む。先端層２２の主成分の重量平均分子量は、基端層２１の主成分の重量平均分子量よりも小さい。

なお、先端層２２の主成分とは、先端層２２を構成する物質の中で最も含有量（質量％）が高い物質である。また、基端層２１の主成分とは、基端層２１を構成する物質の中で最も含有量（質量％）が高い物質である。

例えば、先端層２２の主成分と基端層２１の主成分との双方が水溶性高分子である場合、水溶性高分子としては、アルギン酸塩、カードラン、キチン、キトサン、グルコマンナン、ポリリンゴ酸、コラーゲン、コラーゲンペプチド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、キトサンサクシナミド、トリメチルキトサン、オリゴキトサン、オリゴキチン、エチレングリコールキトサン、および、エチレングリコールキチンからなる群から選択されるいずれか１つを用いることが好ましく、先端層２２の主成分である水溶性高分子の重量平均分子量は、基端層２１の主成分の水溶性高分子の重量平均分子量よりも小さくなるように調整される。なお、先端層２２の主成分と基端層２１の主成分とは互いに異なる種類の水溶性高分子であってもよい。

先端層２２と基端層２１との少なくとも一方は、送達物を含んでもよいし、水溶性高分子が送達物として機能する態様や、送達物がマイクロニードル１０の外部から供給される態様であれば、先端層２２および基端層２１は水溶性高分子とは別に送達物を含まなくともよい。

先端層２２や基端層２１が水溶性高分子とともに送達物を含むとき、送達物は、水溶性高分子に保持された状態で、先端層２２や基端層２１に含まれる。そして、穿孔の対象が人体であるとき、先端層２２や基端層２１が皮膚の水分によって溶解することによって、送達物が体内に拡散される。突起部１２は、先端に近い部分ほど穿孔の対象に深く挿入されるため、先端層２２が送達物を含むと、穿孔の対象の内部のより深い位置から送達物を拡散させることができる。また、突起部１２のみが送達物を含むと、マイクロニードル１０にて穿孔の対象に深く挿入される部分に送達物が集中するため、送達物を効率よく穿孔の対象の内部に送り込むことができる。

送達物としては、薬理活性物質や化粧品組成物を用いることができる。送達物の種類は、目的に応じて選択される。先端層２２と基端層２１とに送達物が含まれる場合、先端層２２と基端層２１には、同じ種類の送達物が含まれてもよいし、互いに異なる種類の送達物が含まれてもよい。

薬理活性物質としては、例えば、インフルエンザ等のワクチン、癌患者等のための痛み止め薬、生物製剤、遺伝子治療薬、注射剤、経口剤、または、皮膚適用製剤等が挙げられる。マイクロニードル１０を用いた経皮投与では、皮膚に形成された孔に薬剤が投与される。そのため、マイクロニードル１０を用いた経皮投与は、従来の経皮投与に用いられる薬理活性物質以外に、皮下注射が必要な薬理活性物質の投与にも利用できる。特に、マイクロニードル１０を用いた経皮投与は、投与の際に痛みを伴わないため、小児に対するワクチン等の注射剤の投与に適している。また、マイクロニードル１０を用いた経皮投与は、投与の際に薬剤を飲む必要がないため、経口剤を飲むことが困難な小児に対する経口剤の投与に適している。

化粧品組成物は、化粧品あるいは美容品として用いられる組成物である。化粧品組成物としては、例えば、保湿剤、色料、香料、または、シワやニキビや妊娠線等に対する改善効果や脱毛に対する改善効果等の美容効果を示す生理活性物質等が挙げられる。送達物として芳香を有する材料を用いると、マイクロニードル１０に匂いを付与することができるため、美容品に適したマイクロニードル１０が得られる。

マイクロニードル１０に含まれる送達物と水溶性高分子との割合は、体内への投与が必要な送達物の量とマイクロニードル１０の成形に必要な水溶性高分子の量とを考慮して決定される。

また、先端層２２は、二糖を含むことが好ましい。二糖としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース、コージビオース、ニゲロース、イソマルトース、イソトレハロース、ネオトレハロース、ソホロース、ラミナリビオース、ゲンチビオース、ツラノース、マルツロース、パラチノース、ゲンチオビウロース、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、ネオラクトース、ガラクトスクロース、シラビオース、ルチノース、ルチヌロース、ビシアノース、キシロビオース、プリメベロース、トレハロサミン、マルチトール、セロビオン酸、ラクトサミン、ラクトースジアミン、ラクトビオン酸、ラクチトール、ヒアロビウロン酸、および、スクラロースからなる群から選択される少なくとも１つを用いることが好ましい。

マイクロニードル１０が先に例示した送達物としてタンパク質を含有する場合において、二糖は、マイクロニードル１０の形成材料の水溶液が乾燥固化して結晶となる際のタンパク質の安定性を高める作用を有する。

なお、先端層２２の主成分の重量平均分子量が、基端層２１の主成分の重量平均分子量よりも小さい構成であれば、先端層２２は、水溶性高分子を含まず、送達物のみを含んでもよいし、先端層２２は、送達物と水溶性の低分子とを含んでもよい。あるいは、先端層２２は、難水溶性の分子を含んでもよい。また、基端層２１は、例えば難水溶性の合成樹脂等の水溶性高分子とは異なる高分子を含んでもよい。

基端層２１と先端層２２との境界は、特に限定されないが、突起部１２の高さ方向における突起部１２の中央よりも突起部１２の先端に近い位置であることが好ましい。重量平均分子量の差に起因して、先端層２２よりも基端層２１の方が強度が高くなるため、基端層２１と先端層２２との境界が上記位置であると、マイクロニードル１０の全体としての強度が高められる。

また、基端層２１と先端層２２との境界は、基体１１の表面に平行でなくてもよい。例えば、基体１１の表面と直交する断面において、基端層２１と先端層２２との境界は、突起部１２の外形に沿って山形に湾曲していてもよいし、基体１１側に窪むように谷形に湾曲していてもよい。

［マイクロニードルの製造方法］
図３〜図８を参照して、マイクロニードルの製造方法について説明する。なお、図３〜図８では、マイクロニードル１０が有する突起部１２の数が簡略化されている。

＜凹版の形成工程＞
図３に示されるように、凹版の形成工程では、マイクロニードル１０の形状に合わせた凹部３１を有する凹版３０が形成される。まず、所望のマイクロニードル１０の形状を有する原版が形成される。原版の形状は、製造されるマイクロニードル１０の形状を決定する。原版は、原版が有するマイクロニードル１０の形状に応じた方法で形成される。原版は、例えば、微細加工技術を用いて形成される。微細加工技術としては、例えば、リソグラフィ法、ウェットエッチング法、ドライエッチング法、サンドブラスト法、レーザー加工法、または、精密機械加工法等が挙げられる。

次に、原版から、原版の凹凸を反転させた形状を有する凹版３０が形成される。凹版３０は、公知の形状転写法によって形成される。形状転写法としては、例えば、Ｎｉ電鋳法によってＮｉ製の凹版３０を形成する方法や、溶融した樹脂を用いて転写成形を行う方法等が挙げられる。

凹版３０は、マイクロニードル１０の形状の凹部３１を、凹版３０の底部側にマイクロニードル１０の突起部１２の先端に対応する部位が配置され、凹版３０の開口側にマイクロニードル１０の基体１１の裏面に対応する部位が配置される向きに、有する。

＜先端層の形成工程＞
図４に示されるように、第１の形成工程の一例である先端層２２の形成工程では、第１の形成材料の一例である先端層２２の形成材料を含む先端層形成液状体が凹版３０に充填される。先端層形成液状体は、凹版３０の底部側から、凹版３０の一部に充填される。先端層形成液状体は、上述の先端層２２の形成材料が溶媒に溶解されることにより作製される。溶媒は、形成材料を溶解することのできる溶媒であればその種類は限定されず、例えば、形成材料の主成分が水溶性高分子である場合には、溶媒として水が用いられる。なお、先端層形成液状体は、分散系の液体であってもよい。また、先端層形成液状体は、凹版３０への注入が可能な程度に流動性を有していればよい。

凹版３０への先端層形成液状体の注入方法としては、インクジェット法、もしくは、ディスペンサーを用いる方法が用いられることが好ましい。インクジェット法やディスペンサーを用いる方法では、凹版３０の凹部３１のうち、マイクロニードル１０の各突起部１２の先端部に対応する部分に対して直接、先端層形成液状体が少量ずつ供給される。したがって、凹部３１の全体に先端層形成液状体を一括して供給した後に、余分な先端層形成液状体を除去する注入方法と比較して、先端層形成液状体の無駄な消費を抑えることができる。特に、送達物は高価であることが多いため、先端層形成液状体が送達物を含む場合には、先端層形成液状体の無駄な消費による製造コストの増加を適切に抑えることができる。なお、先端層形成液状体を凹版３０に注入する際に、減圧下、または、真空下の環境に凹版３０が配置されてもよい。

先端層２２の形成工程は、凹版３０に先端層形成液状体が充填された後に、常温または加熱環境下で先端層形成液状体が乾燥される工程を含むことが好ましい。ただし、凹版３０に充填される先端層形成液状体は少量であるため、充填の直後に先端層形成液状体から溶媒が気化する場合には、先端層形成液状体の乾燥のための時間が設けられなくてもよい。
図５に示されるように、先端層形成液状体が硬化することによって形成された成形物が先端層２２である。

＜基端層の形成工程＞
図６に示されるように、第２の形成工程の一例である基端層２１の形成工程では、第２の形成材料の一例である基端層２１の形成材料を含む基端層形成液状体が凹版３０に充填される。基端層形成液状体は、凹版３０の内部に形成された先端層２２の上に充填される。基端層形成液状体は、上述の基端層２１の形成材料が溶媒に溶解されることにより作製される。溶媒は、形成材料を溶解することのできる溶媒であればその種類は限定されず、例えば、形成材料の主成分が水溶性高分子である場合には、溶媒として水が用いられる。なお、基端層形成液状体は、分散系の液体であってもよい。また、基端層形成液状体は、凹版３０への注入が可能な程度に流動性を有していればよい。

先端層形成液状体と基端層形成液状体とを比較すると、先端層形成液状体の主成分の重量平均分子量は、基端層形成液状体の主成分の重量平均分子量よりも小さい。したがって、先端層形成液状体の粘度は基端層形成液状体の粘度よりも低い。

凹版３０への基端層形成液状体の注入方法としては、先端層形成液状体の注入方法と同様に、インクジェット法やディスペンサーを用いる方法が用いられてもよいし、その他の方法、例えば、スピンコート法やキャスティング法等が用いられてもよい。また、基端層形成液状体を注入する際に、減圧下、または、真空下の環境に凹版３０が配置されてもよい。

凹版３０に基端層形成液状体が充填された後に、基端層形成液状体が乾燥されることにより、基端層形成液状体が硬化される。基端層形成液状体は、常温で乾燥されてもよいし、加熱環境下で乾燥されてもよい。基端層形成液状体を加熱しながら乾燥させると、乾燥に要する時間を短縮することができる。加熱温度は、マイクロニードル１０の内部に気泡が形成されることを抑えるために、基端層形成液状体が沸騰しない程度の温度であることが好ましい。具体的には、基端層形成液状体が水溶液である場合には、加熱温度は５０℃以上９０℃以下であることが好ましい。加熱の方法としては、例えばホットプレートによる加熱等、公知の加熱方法を用いることができる。
図７に示されるように、基端層形成液状体が硬化することによって形成された成形物が基端層２１である。

なお、基端層２１は、上述のような液状体の充填に限らず、例えば、フィルム状に成形された水溶性高分子からなるシートが、先端層２２が形成されている凹版３０に押し付けられて凹版３０に充填されることによって形成されてもよい。

＜離型工程＞
図８に示されるように、離型工程では、先端層の形成工程および基端層の形成工程によって成形された成形物が凹版３０から離される。凹版３０から離型された成形物が、マイクロニードル１０である。成形物を離型する方法としては、例えば、物理的な力で成形物を凹版３０から剥離する方法や、化学的な性質を利用して選択的に凹版３０を溶解する方法等を用いることができる。
以上の工程によって、マイクロニードル１０が製造される。

［作用］
本実施形態のマイクロニードル１０がもたらす作用について説明する。
本実施形態にて、突起部１２の先端部は、先端層形成液状体が凹版３０に充填されることによって形成される。そして、先端層形成液状体の主成分の重量平均分子量は、基端層形成液状体の主成分の重量平均分子量よりも小さい。したがって、マイクロニードル１０の形成材料のうちで相対的に重量平均分子量の小さい材料によって突起部１２の先端部が形成されるため、相対的に重量平均分子量の大きい材料によって突起部１２の先端部が形成される場合と比較して、先端層形成液状体の粘度は低くなる。その結果、凹版３０に充填された先端層形成液状体に気泡が残った状態で先端層形成液状体が硬化することが抑えられるため、形成されたマイクロニードル１０にて、突起部１２の先端部に気泡が含まれることが抑えられる。これにより、凹版３０からマイクロニードル１０の突起部１２への形状の転写の精度も高められる。

また、マイクロニードル１０が、相対的に重量平均分子量の小さい材料によって形成される部分と、相対的に重量平均分子量の大きい材料によって形成される部分とから構成されるため、マイクロニードル１０が重量平均分子量の小さい材料のみから形成される場合と比較して、マイクロニードル１０の全体としての強度の低下も抑えられる。

また、先端層形成液状体の粘度が低いことによって、先端層形成液状体を凹版３０に充填する際に、インクジェット法、もしくは、ディスペンサーを用いる方法のように、液状体を少量ずつ吐出する方法を用いても、液状体を吐出する装置にて液状体を吐出するノズルが詰まることが抑えられる。また、先端層形成液状体の粘度が低いことによって、液状体を吐出する装置内でも液状体に気泡が含まれることが抑えられるため、ノズルに気泡が入って液状体が規定量吐出されなくなることも抑えられる。特に、先端層形成液状体の主成分の重量平均分子量が１００００未満であると、ノズルにおける詰まりや気泡の侵入が適切に抑えられる。

以上説明したように、本実施形態によれば、以下の効果が得られる。
（１）マイクロニードル１０にて、突起部１２の先端を含む第１部分の主成分の重量平均分子量は、基体１１の裏面を含む第２部分の主成分の重量平均分子量よりも小さい。したがって、相対的に重量平均分子量の小さい材料によって突起部１２の先端部が形成されるため、先端層２２を形成するための液状体の粘度が低くなる結果、突起部１２の先端部に気泡が含まれることが抑えられる。

（２）第１部分と第２部分とが、突起部１２の延びる方向において区画された層であるため、突起部１２の延びる方向にて異なる重量平均分子量を有するマイクロニードル１０を容易に製造することができる。
（３）第１部分が、送達物としてのタンパク質と、二糖とを含むと、第１部分の形成材料が乾燥固化して結晶となる際のタンパク質の安定性が高められる。

（４）マイクロニードル１０の製造工程にて、相対的に重量平均分子量の小さい材料を含む液状体は、インクジェット法およびディスペンサーを用いる方法のいずれか一方の方法によって凹版３０に充填される。したがって、液状体の無駄な消費を抑えることができる。また、これらの方法を用いる場合であっても、液状体の主成分の重量平均分子量が相対的に小さいため、液状体を吐出する装置にて液状体を吐出する部分における詰まりや気泡の侵入が抑えられる。

（変形例）
上記の実施形態は、以下のように変更して実施することが可能である。
・マイクロニードル１０は、突起部１２の高さ方向において区画される３層以上の層から構成されてもよい。この場合、突起部１２の先端を含む層の主成分の重量平均分子量よりも大きい重量平均分子量をその層の主成分が有する層があれば、上記（１）に準じた効果が得られる。したがって、突起部１２の先端を含む層の主成分の重量平均分子量が、基体１１の裏面を含む層の主成分の重量平均分子量よりも小さい構成であれば、上記（１）に準じた効果は得られる。なお、突起部１２がその先端に向けて細くなる形状を有する場合、基体１１の裏面を含む層から突起部１２の先端を含む層に向けて、各層における主成分の重量平均分子量が小さくなる構成であると、凹版３０からマイクロニードル１０の突起部１２への形状の転写の精度がより高められるため好ましい。

・マイクロニードル１０は、多層構造を有さず、その組成がマイクロニードル１０の高さ方向に沿って徐々に変わり、突起部１２の高さ方向において、基体１１の裏面から突起部１２の先端に向けて単位体積ごとの主成分の重量平均分子量が徐々に小さくなる構成であってもよい。こうした構成においても、突起部１２の先端を含む第１部分の主成分の重量平均分子量は、基体１１の裏面を含む第２部分の主成分の重量平均分子量よりも小さくなる。
・先端層の形成工程にて、凹版３０への先端層形成液状体の注入方法は、例えば、スピンコート法やキャスティング法等の、インクジェット法やディスペンサーを用いる方法とは異なる方法であってもよい。

（実施例）
上述したマイクロニードルの製造方法について、具体的な実施例および比較例を用いて説明する。

［実施例］
＜凹版の形成工程＞
まず、精密機械加工によって、シリコン基板からマイクロニードルの原版を形成した。突起部の形状は、正四角錐（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍ×６０μｍ）であり、基体上に、１ｍｍ間隔で６列６行の格子状に３６本の突起部を配列した。

次に、メッキ法によって、マイクロニードルの原版に５００μｍの厚さのニッケル膜を形成した。そして、９０℃に加熱した重量パーセント濃度３０％の水酸化カリウム水溶液を用いて、シリコンからなるマイクロニードルの原版をウェットエッチングにより除去し、ニッケル製の凹版を形成した。

＜先端層の形成工程＞
分子量５０００のデキストランを水に溶解させて、先端層形成液状体を調整した。そして、インクジェット法によって、凹版の凹部に先端層形成液状体を充填した。次に、先端層形成液状体を充填した凹版を９０℃で１０分間加熱し、先端層形成液状体を乾燥、硬化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。

＜基端層の形成工程＞
重量平均分子量８万のペクチンを水に溶解させて、基端層形成液状体を調整した。そして、先端層が形成された凹版に基端層形成液状体をディスペンサーを用いて流し込み、凹版に基端層形成液状体を充填した。次に、基端層形成液状体を充填した凹版を９０℃で１０分間加熱し、基端層形成液状体を乾燥、硬化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
＜離型工程＞
成形物を凹版から剥離し、実施例のマイクロニードルを得た。

［比較例］
＜凹版の形成工程＞
まず、精密機械加工によって、シリコン基板からマイクロニードルの原版を形成した。突起部の形状は、正四角錐（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍ×６０μｍ）であり、基体上に、１ｍｍ間隔で６列６行の格子状に３６本の突起部を配列した。

次に、メッキ法によって、マイクロニードルの原版に５００μｍの厚さのニッケル膜を形成した。そして、９０℃に加熱した重量パーセント濃度３０％の水酸化カリウム水溶液を用いて、シリコンからなるマイクロニードルの原版をウェットエッチングにより除去し、ニッケル製の凹版を形成した。

＜マイクロニードル形成工程＞
重量平均分子量８万のペクチンを水に溶解させて、液状体を調整した。そして、液状体をディスペンサーを用いて凹版に流し込み、凹版に液状体を充填した。次に、液状体を充填した凹版を９０℃で１０分間加熱し、液状体を乾燥、硬化させた。加熱の熱源としては、ホットプレートを用いた。
＜離型工程＞
成形物を凹版から剥離し、比較例のマイクロニードルを得た。

＜評価＞
実施例のマイクロニードルおよび比較例のマイクロニードルについて実体顕微鏡観察をおこなった。実施例のマイクロニードルにあっては、突起部において気泡は観察されなかった。一方、比較例のマイクロニードルにあっては、突起部において気泡が観察された。また、比較例のマイクロニードルにあっては、凹部の先端に液状体が入り込まなかったことによる突起部先端の欠けが観察された。

１０…マイクロニードル、１１…基体、１２…突起部、２１…基端層、２２…先端層、３０…凹版、３１…凹部。

Claims (4)

1. 基体の表面にて突起部が突き出た形状を有し、
   前記突起部の先端を含む第１部分と、
   前記基体の裏面を含む第２部分と、から構成され、
   前記第１部分の主成分の重量平均分子量は、
   前記第２部分の主成分の重量平均分子量よりも小さく、
   前記第１部分よりも前記第２部分の方が強度が高く、
   前記第１部分と前記第２部分とは、前記突起部の延びる方向において区画された層であり、
   前記第１部分と前記第２部分との境界は、前記突起部の延びる方向における前記突起部の中央よりも前記突起部の先端に近い
   マイクロニードル。
2. 前記第１部分は、穿孔の対象の内部に送り届けられることを目的とする送達物としてのタンパク質と、二糖とを含む
   請求項１に記載のマイクロニードル。
3. 基体の表面にて突起部が突き出た形状を有するマイクロニードルの製造方法であって、
   第１の形成材料を含む液状体を、前記突起部の先端に対応する部分を底部として前記マイクロニードルの凹凸を反転させた形状を有する凹版の一部に充填して、成形物である第１部分を形成する第１の形成工程と、
   第２の形成材料を前記成形物の上から前記凹版に充填して、前記第２の形成材料から構成される第２部分を形成する第２の形成工程と、を含み、
   前記第１の形成材料の主成分の重量平均分子量は、前記第２の形成材料の主成分の重量平均分子量よりも小さく、
   前記第１部分よりも前記第２部分の方が強度が高く、
   前記第１部分と前記第２部分とは、前記突起部の延びる方向において区画された層であり、
   前記第１部分と前記第２部分との境界は、前記突起部の延びる方向における前記突起部の中央よりも前記突起部の先端に近い
   マイクロニードルの製造方法。
4. 前記第１の形成工程にて、前記第１の形成材料を含む液状体は、インクジェット法およびディスペンサーを用いる方法のいずれか一方の方法によって前記凹版の一部に充填される
   請求項３に記載のマイクロニードルの製造方法。
   

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