JP2021116305A - 形状を制御するためのマイクロスピキュル組成物およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】モールドから分離された後でも、シャープな形状を維持する経皮送達用成形されたマイクロスピキュル粒子及びその製造方法を提供する。【解決手段】水溶性材料によって成形されたマイクロスピキュル粒子およびマイクロスピキュル粒子の形状を制御するための組成物および複数パターンの彫刻された型にロードされた溶液中のアルキル化グリセリン化合物の量を制御することにより、先端が崩壊することなく鋭い尖った頂点を有する水溶性材料で成形するマイクロスピキュル粒子を製造する方法を提供する。アルキル化グリセリンを用いて成形マイクロスピキュルの形状を制御し、さまざまな種類の水溶性マイクロスピキュル粒子を作製する。非水性製剤と混合して皮膚に塗布すると、調製された水溶性マイクロスピキュル粒子は、有利なスクラビング効果を提供する。【選択図】図４
Description
［技術分野］
本発明は、化粧品の皮膚への吸収を促進するためのマイクロスピキュル（Ｍｉｃｒｏ−ｓｐｉｃｕｌｅ）に関する。より具体的には、本発明は、水溶性物質によって成形された微小針状粒子の形状を制御するためのマイクロスピキュル組成物およびその製造方法に関する。
本発明は、化粧品の皮膚への吸収を促進するためのマイクロスピキュル（Ｍｉｃｒｏ−ｓｐｉｃｕｌｅ）に関する。より具体的には、本発明は、水溶性物質によって成形された微小針状粒子の形状を制御するためのマイクロスピキュル組成物およびその製造方法に関する。
より具体的には、本発明は、ヒアルロン酸およびアルキル化グリセリン化合物を含む水溶性材料を複数パターンの彫刻型に成形することによって生成されるマイクロスピキュル粒子であり、アルキル化グリセリン化合物は、水溶性マイクロスピキュル粒子の内容物に存在する。したがって、本発明は、従来使用された彫刻型内で形状を制御することができるマイクロスピキュル粒子組成物に関する。
［背景技術］
スキンケアや化粧品、薬などの有用な素材を、肌にコーティングしたり、パックやパッチを肌に貼ったりすることで、素材を連続的に運び、痛みを感じさせないというメリットがあり，使い勝手も良い。
スキンケアや化粧品、薬などの有用な素材を、肌にコーティングしたり、パックやパッチを肌に貼ったりすることで、素材を連続的に運び、痛みを感じさせないというメリットがあり，使い勝手も良い。
しかし、皮膚の最外表皮層である角質層は１０μｍから６０μｍの厚さであるので、体内への異物の侵入を防ぐ役割を果たします，したがって、コーティングまたはパッチを使用する送達システムは、吸収効率が非常に低い。
特に、送達される材料が親水性であるか、あるいは高分子量である場合、それらの体内への吸収は不十分になる。
注射は、有用な物質を体内に送達するための効果的な方法だ。しかしながら、直径はミリメートルへ、長さもセンチメートルの寸法を有する注射針は、多くの痛みの受容体を刺激し、注射針が突く対象に重大な痛みを引き起こす。さらに、注射は病院または専門の皮膚ケア機関で使うべきであり、家庭で簡単に使用することはできない。
従来の注射の欠点を克服するためには、マイクロニードルは、直径が数十から数百μｍ、長さが数百から数千μｍまでになるように開発された。マイクロニードルは、角質層に微細孔を形成して、親水性または大きな材料でも、皮膚に容易に吸収されるか、皮膚を介して体内に送達する。
その上に、従来のマイクロニードルが刺されている部位に適用されると、有用な材料がより良い速度で体内に吸収または送達される。それに、マイクロニードルは短すぎて神経細胞が分布している真皮層に送達できないので、マイクロニードルを使用しても痛みは発生しない。マイクロニードルは真皮層に突き刺さっていても、直径と長さが小さいので、従来の注射針より刺激される痛みの受容体が少ないから、被験者はわずかな痛みしか感じない。
ＭＴＳ（Ｍｉｃｒｏ−ｓｐｉｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｙｓｔｅｍ）は、角質層に損傷を与えることによって有効成分の吸収率を高めるために開発された経皮送達システムの一種だ。
従来の方法では、小さな多角形のピラミッド形状の複数のパターンが密に刻まれている型に水溶性材料を充填するときに空気を除去することが難しいので、三角錐からさまざまな形状の水溶性マイクロスピキュルを生成する六角錐と水溶性材料が型に完全に充填されていないから、鋭いマイクロスピキュル粒子が発生するので、生成が良くない。
特に、多角形のピラミッドの底面の対角線の長さと、底から尖った先端までの高さの比率であるアスペクト比を大きくして水溶性のマイクロスピキュルを形成しようとすると、マイクロスピキュル粒子の放出が困難なので、鋭いマイクロスピキュル、水溶性マイクロスピキュルの多くの欠陥または不完全な欠陥が発生する可能性がある。
ＷＯ０２／０４７５５５は、凸状の頭部表面を結晶化する頭部と、頭部に設定され、頭部表面から所定の距離を置く複数の間隔を置いたピンを含む、対象の皮膚を治療するための装置、およびピンが対象の表皮を貫通するのに十分な力でデバイスを対象の皮膚に押し付け、表皮に微細な裂け目を残すことにより、対象の皮膚を治療する方法を開示している。
米国特許第５，４８７，７２６号は、皮膚にワクチンを吸收して、角質層に微細な隙間を形成するように改造された経皮ワクチン投薬システムを開示している。
しかし、ＷＯ０２／０４７５５５および米国特許第５，４８７，７２６号によると、薬物の皮膚塗布と微細な隙間の経皮形成が別途行われるので、被験者がデバイスまたはシステムを使用することが不便である。
米国特許第６，６０３，９９８号は、転送しようとする分子をマイクロニードル型電極にコーティングして電極を皮膚に塗布して分子を細胞に送達する方法を開示している。
米国特許第６，１３２，７５５号は、活性物質がポンプの助けを借りて、マイクロピンの毛細管穴を介して対象に通過することができるように、マイクロピンが提供された薬物容器が設計された薬物の能動的に制御されている経皮送達のためのシステムを開示する。
米国特許出願Ｎｏ２００５／０２５１０８８は、多孔性針が表皮に微細な口唇を形成する時、多孔性針の毛穴に保存された医薬品が伝わる方法を開示している。
米国特許第３，９６４，４８２号は、薬物貯蔵部と相応する毛細管投射機で構成され、投射機が表皮の角質層に加われば拡散によって薬物が皮膚の毛細管に広がりながら投与される薬物送達装置を開示している。
しかし、米国特許第６，６０３，９９８、６，１３２，７５５、３，９６４，４８２と米国特許出願Ｎｏ．２００５／０２５１０８８は有効成分の送達のために追加装置を必要とする。
スキンケア化粧品の肌への浸透を容易にする代案的な方法は、スキンケア化粧品を肌に塗る前に角質層を摩耗する化粧品を使うことだ。そのために角質層は一般的にスクラブ剤を使って除去することができる。
スキンケア化粧品の材料を肌に塗る前にスクラブ剤を洗い流さなければならない。それに，スクラブ剤が目に入らないように注意が必要である。目に入った場合、スクラブ剤は洗い流しが難しい。異物感を誘発することに加えて、目にスクラブ剤が存在する場合には、目をこすると角膜が損傷する可能性がある。
韓国登録特許第１０−１２０６９８５号は、非水性の化粧品に砂糖スクラブ剤を含む皮膚マッサージ用化粧品組成物を開示している。化粧品の組成物は、肌の保湿や血液循環の促進、肌の角質や角質層の除去機能を持つ。
しかし、韓国特許第１０−１２０６９８５号砂糖スクラブ剤は、８面以上の一般的な形式を持っており、エッジが断片化して、表面の間の角度が大きいため、スクラブ効果が少ない。
本発明につながる発明者らのスキンケア化粧品物質または医薬送達によって、発明者らの集中的徹底した調査の結果、皮膚化粧品物質を含有する四面体またはピラミッド型の微細針をスクラブ剤として使用して、肌の美容成分や薬効成分の配信を容易に誘導できることを発見した。
［発明の開示］
本発明の目的は、モールドから分離された後でも、シャープな形状を維持する経皮送達用成形されたマイクロスピキュル粒子及びその製造方法に関する。
本発明の目的は、モールドから分離された後でも、シャープな形状を維持する経皮送達用成形されたマイクロスピキュル粒子及びその製造方法に関する。
本発明の他の目的は、従来の同種の生産法や多角形の底から先の尖ったまでの高さと対角線の長さとの間のアスペクト比を変更せずにアルキル酸グリセリン化合物の含有量に応じて水溶性マイクロスピキュラ粒子の形状を調整する能力と関する。
本発明のもう一つの目的は、経皮送達に十分な強度を持って使用前の形態を維持するのに十分な耐久性を有する多孔性の少ない水溶性マイクロスピキュル粒子及びその製造方法に関するものである。
［課題を解決するための手段］
本発明は、ヒアルロン酸のような水溶性炭水化物化合物の溶液にアルキル化グリセリン化合物を添加して結晶化された鋭く砕けないマイクロスピキュル粒子の生成のために乾燥させることで達成することができる。
本発明は、ヒアルロン酸のような水溶性炭水化物化合物の溶液にアルキル化グリセリン化合物を添加して結晶化された鋭く砕けないマイクロスピキュル粒子の生成のために乾燥させることで達成することができる。
本発明は、多角形角錐が刻まれた鋳型で乾燥される水溶性微細針粒子の製造溶液のアルキル化グリセリン化合物の含有量を調整して、微細針の粒子の形態を厚くとか薄くすることができ、これをスクラブ粒子の強度を調節することができる組成比を制御工程を含む工程を提供することにより、達成することができる。
本発明の一実施例では、アルキル化グリセリン化合物は、３つのヒドロキシル基または非置換されたアルキル（Ｃ４−Ｃ２０）オキシ基のうちの１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されることができる。
本発明の一実施例では、スクラブ粒子を製造するための水溶性微粒子の製造溶液は、０．００１〜１％のアルキル化グリセリン化合物を含むことができる。
本発明に係る水溶性物質で形成された微細粒子の製造方法は、ヒアルロン酸、アルキル化グリセリン化合物と水を含む混合物を乾燥させるステップを含んでいる。
本発明に係る水溶性材料で形成された微細粒子の製造方法は、水、ヒアルロン酸、アルキル化グリセリン化合物を含む混合物を製造する混合工程と、混合物をモールドに充填成形工程；そして、充電された混合物を乾燥させる乾燥工程を含んでいる。
本発明は、また、水溶性材料で作られた成形された微細粒子の粒子を含む化粧料組成物を生成することができる。
本発明に係る水溶性物質によって形成された微細粒子と粒子の形態を調節する組成物およびその製造方法は、複数のパターン刻印モールドと様々な形の成形された微細スピクル粒子を製造するため分離後も先のとがった形で崩れず鋭い形を持つようになって化粧品や薬剤学的組成物を含む、皮膚のスクラブ時スクラブ強度を増加させて、化粧品に配合された皮膚の有用物質や医薬品の皮膚送達効果を極大化する。
さらに、本発明に係る微細針の粒子は、使用前の形態を維持するほどに気孔率が少なく、耐久性が高く、経皮送達が可能な強度を有する効果がある。
以下、添付された図面を参照して、本発明は、マイクロスピキュル粒子の形態調節用組成物、水溶性物質からなるマイクロスピキュル粒子及びその製造方法を説明する。
本明細書に説明された図面は、本発明の趣旨を同種の製造業者に十分に理解させるために、例示として提供される。したがって、本発明は、提示された図面に限定されず、他の形態で具体化されることができ、図面は、本発明の精神を示すために誇張されることができる。
本明細書で使用される技術と科学の用語では違って定義されない限り、本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者が一般に理解する意味と、本発明の主題を不必要に曖昧にする、よく知られている機能と構成についての解説は、説明および添付された図面では省略される。
本明細書で使用されているように、単数形「ａ」，「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、明細書がそれ以外の指示がない限り、複数形も含むように意図される。
本明細書で使用されているように、特に明記されない限り、％単位は異なり定義されない限り重量％を意味する。
［発明の効果］
［発明の効果］
本発明に係るマイクロスピキュル粒子は、基板に固定されていない４つまたは５つのとがった頂点を有するマイクロスピキュルを含み、マイクロスピキュルは、水に溶解し、非水性媒体と混合され、ここでマイクロスピキュルは８０％以上のヒアルロン酸を含み、８０％の重量以上のヒアルロン酸を含み、アルキル化されたグリセリン化合物をさらに含み、いくつかの場合には、皮膚に有用な物質をさらに含む、４つまたは５つのとがった頂点を有するマイクロスピキュルを含んでいる。
本発明によると、マイクロスピキュル粒子は、アルキル化されたグリセリン化合物を含んでいるので、一例では、アルキル化されたグリセリン化合物を含むヒアルロン酸水溶液を、複数のパターンのマイクロスピキュル形態が刻まれたモールドに注入し、空気乾燥させた後叩いマイクロスピキュルの端を崩さず鋭いマイクロスピキュル粒子形態を効果的に生産することができる。
さらに、本発明は、マイクロスピキュル粒子を製造する際にアルキル化されたグリセリン化合物を含ませて、マイクロスピキュル粒子の形を調節する有利な効果がある。
上記された有利な効果は、アルキル化グリセリン化合物の使用である。アルキル化グリセリン化合物を使用していない場合は、例えば、アルキル化グリセリン化合物を使用する代わりに、グリセリンやアルコールを使用すると、効果がない。
上記されたアルキル化グリセリン化合物は、良ければアルキル（Ｃ４−Ｃ２０）オキシ基で置換または非置換されたアルキル化グリセリンの３つのヒドロキシル基のうちの１つまたは２つのヒドロキシル基で置換される。良い具体例としては、エチルヘキシルグリセリンはアルキル化されたグリセリン化合物と見なされることができる。
本発明に係るマイクロスピキュル粒子はアルキル化グリセリン化合物とヒアルロン酸を含む水溶液を使用して製造することができ、水溶液は０．００１％の重量以上のアルキル化グリセリン化合物を含むことができる。
本発明によって製造されたマイクロスピキュル粒子は鋭い形状を維持しながら、針状に粒子の形状を調整することができる。
より容易には、水溶液が０．１％以上のアルキル化グリセリン化合物を含有するものである。アルキル化グリセリン化合物の上限は、粒子が必要とする形を維持することができる限り、特に決まっていない。
例えば、５％、具体的には、１％より具体的に０．５％が含まれることができる。
本発明の一実施例では、マイクロスピキュルの端の部分が適切な形に成形することができる場合は、その水溶液のヒアルロン酸の含有量は、許容することができる。
例えば、水溶液は、加水分解されたヒアルロン酸を１５から６５％の重量を含有することができる。しかし、これは良い例であるだけであり、本発明はこれに限定されない。
本発明の一実施例では、マイクロスピキュルの端が適切な形に成形することができる場合は、その水溶液の水の含有量は、許容することができる。例えば、３０から８０％の重量は、水を含むことができる。しかし、これは良い例であるだけであり、本発明はこれに限定されない。
もう一つの良い例では、水溶液内の各成分の組成比を記載した場合には、前述した効果をよく発現するためのヒアルロン酸、アルキル化グリセリン化合物と水の重量比は、１：０．００１〜１：１〜４であることができる。
本発明に係るマイクロスピキュル粒子の大きさは、経皮送達が効果的に行われる場合に対応することができ、例えば、１０〜１０００μｍ、具体的には、１００から５００μｍが許可されることができる。
しかし、これは良い例であるだけであり、本発明はこれに限定されない。
本発明に係る微細粒子の形状は、特には限定されないが、本発明の組成によるマイクロスピキュルの形状は、三角形や四角形などの頂点を持つすべての３次元マイクロスピキュル粒子を含んでいる。
このようなマイクロスピキュル粒子の場合は、本発明の組成物によって粒子を形成する際に頂点の形状が崩れたり、鈍く負わず、頂点の形状が非常に鋭いマイクロスピキュル粒子を得ることができる。
さらに、形態的安定性がさらに向上することができる。すなわち、本発明に係るマイクロスピキュル粒子の形状は、先の尖った頂点を含む任意の形状であることができる。
具体的に良い例は、ｎ角形の粒子を含んでいる。ｎは３以上の数が、上限値は大きく定義されない。
一例では、マイクロスピキュル粒子の形状は、底面が三角形や四角形の三角形や四角形状であることができる。
本発明に係る水溶性マイクロスピキュル粒子は、皮膚有用物質を含む皮膚有用物質を経皮で送達する有利な効果がある。
上述した皮膚有用物質は、皮膚の老化防止、皮膚保湿、肌の抗酸化などを目的とする化粧品、医療技術、製薬技術など、当業界に知られている様々な技術に使用することができる。
これらはヒアルロン酸と一緒に水溶液に添加したり、製造過程でヒアルロン酸とアルキル化グリセリンと一緒に添加することができる。また、これらのマイクロスピキュル粒子の混合物として使用することができる。
本発明によれば、水溶性のマイクロスピキュル粒子は、化粧品や医薬品用途に活用されたり使用することができる。
本発明によれば、水溶性のマイクロスピキュル粒子は、一般化粧品や医薬品の投薬剤形でも活性成分を経皮送達する有利な効果を有する。
以下、本発明を実施例と一緒に詳細に説明するが、これらは本発明をより詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲は次の実施例により制限されない。
実施例１．ピラミッド型のマイクロスピキュル粒子の製造
ヒアルロン酸２ｇと水４ｇが混合された水溶液にエチルヘキシルグリセリンをそれぞれ０．０２％、０．０３％、０．１％、０．５％の重量比で添加して水溶性のマイクロスピキュル粒子を製造するための混合液を製造した。
ヒアルロン酸２ｇと水４ｇが混合された水溶液にエチルヘキシルグリセリンをそれぞれ０．０２％、０．０３％、０．１％、０．５％の重量比で添加して水溶性のマイクロスピキュル粒子を製造するための混合液を製造した。
用意された混合溶液を角錐状のパターンが刻まれた金型に注入し、空気乾燥した後、乾燥されたマイクロスピキュル粒子を叩いて分離して、水溶性角錐マイクロスピキュル粒子を製造した。
対照例１。
手順は、エチルヘキシルグリセリンを使用していないことを除いては、実施例１に記述されたものと同じである。
手順は、エチルヘキシルグリセリンを使用していないことを除いては、実施例１に記述されたものと同じである。
図１ａは、エチルヘキシルグリセリンを使用していない比較例１に基づいて製造されたピラミッド型マイクロスピキュル粒子の写真である。
図１ｂは、０．０３％の重量のエチルヘキシルグリセリンを使用して製造されたピラミッド型マイクロスピキュル粒子の画像である。
図１の実施例では。図１ｂに示されたように、エチルヘキシルグリセリンが添加されたマイクロスピキュル粒子は、図１の比較例１ａで頂点が崩れて先端が鈍いことを見ることができるのとは異なり、マイクロスピキュルの頂点が尖って崩れないことを確認することができる。
図２は、０．０２％重量比（図２ａ）、０．１％重量比（図２ｂ）、０．５％重量比（図２ｃ）にエチルヘキシルグリセリンを添加して製造した実施例１のマイクロスピキュル粒子画像である（図２ｃ）。
図面からわかるように、図２は、エチルヘキシルグリセリンの濃度が増加するにつれて角錐状の微細突起の斜面で曲がりが発生することを確認しており、頂点の角度も変更されて、特にエチルヘキシルグリセリン濃度が増加するにつれて、鋭い形が観察される。
さらに、マイクロスピキュル粒子の形状変化だけでなく、マイクロスピキュル粒子の多孔質の変化も観察される。
実施例２．ダイヤモンド型マイクロスピキュル粒子の製造
実施例１では、ピラミッド型モールドの代わりにダイヤモンド型のモールドを使用したことを除いては、実施例１と同じ手順を実行して、水溶性材料で形成されたダイヤモンド型マイクロスピキュル粒子を製造した。
実施例１では、ピラミッド型モールドの代わりにダイヤモンド型のモールドを使用したことを除いては、実施例１と同じ手順を実行して、水溶性材料で形成されたダイヤモンド型マイクロスピキュル粒子を製造した。
対照例２。
実施例２に記載されたダイヤモンド型鋳型を使用して、エチルヘキシルグリセリンを使用していないことを除いては、実施例１と同様である。
実施例２に記載されたダイヤモンド型鋳型を使用して、エチルヘキシルグリセリンを使用していないことを除いては、実施例１と同様である。
図３ａは、比較例２によるエチルヘキシルグリセリン無添加の過程によって製造されたダイヤモンド型マイクロスピキュル粒子の写真である。
図３ｂは、０．０３％エチルヘキシルグリセリンを添加して製造したピラミッド型のマイクロスピキュル粒子の画像である。図３ｂを参照すると、図３ａの実施例２は、マイクロスピキュルの頂点が崩れたが、エチルヘキシルグリセリンが添加されたマイクロスピキュル粒子は、図３の比較例２のマイクロスピキュルの頂点が尖って崩れないことを確認することができる。
図４は、エチルヘキシルグリセリンを０．０２％重量比（図４ａ）、０．１％重量比（図４ｂ）と０．５％重量比（図４ｂ）に添加して製造した実施例２のダイヤモンド型マイクロスピキュル粒子の３つの画像を示す。
図面からわかるように、図４に示すように、エチルヘキシルグリセリンの濃度が増加するにつれて、より鋭いマイクロスピキュルが製造されることを確認しており、エチルヘキシルグリセリン濃度が増加するにつれて、頂点の角度も変化することを確認した。
さらに、マイクロスピキュル粒子の形状変化だけでなく、マイクロスピキュル粒子の多孔質の変化も観察される。
対照例３。
エチルヘキシルグリセリンの代わりにエタノールを使用したことを除いては、実施例１と同様の方法で、マイクロスピキュル粒子を製造した。
エチルヘキシルグリセリンの代わりにエタノールを使用したことを除いては、実施例１と同様の方法で、マイクロスピキュル粒子を製造した。
図５に示すように、比較例３で説明した手順に従って製造されたマイクロスピキュル粒子を確認した結果、頂点が崩れたり鈍ことが観察された。使用するには微細な粒子にあまりにも多くの気孔が発生することが確認された。
対照例４。
エチルヘキシルグリセリンの代わりにグリセリンを使用したことを除いては、実施例１と同様の方法で、マイクロスピキュル粒子を製造した。
エチルヘキシルグリセリンの代わりにグリセリンを使用したことを除いては、実施例１と同様の方法で、マイクロスピキュル粒子を製造した。
比較例４に記載された過程で製造されたマイクロスピキュル粒子を観察すると、実施例１と比較して頂点が崩れるだけでなく、気孔の大きさが相対的に大きく、その数も多いので、グリセリン含有マイクロスピキュルと図面５の比較例３のエタノール含有マイクロスピキュル間に有意な差がないことを確認した。
Claims (7)
- 基板に固定されていない４つまたは５つの尖った頂点を持つ四面体またはピラミッド型の形状を含み、水は溶解されず、非水系溶媒に混合されるものであり、８０重量％以上のヒアルロン酸を含まれていることを特徴とする皮膚化粧品の経皮送達用のマイクロスピキュル。
- アルキル化グリセリンを追加で含まれていることを特徴とする請求項１に記載のマイクロスピキュル。
- 前記アルキル化グリセリンは、グリセリンの３つのヒドロキシル基のうちの１つまたは２つでＣ４−Ｃ２０アルコキシ基で置換されたものであることを特徴とする請求項２に記載のマイクロスピキュル。
- 前記アルキル化グリセリンは，エチルヘキシルグリセリンであることを特徴とする請求項３に記載のマイクロスピキュル。
- 前記マイクロスピキュルは、０．００１から１重量％のエチルヘキシルグリセリンを含むヒアルロン酸の水溶液の成形プロセスによって調製されたものであることを特徴とする請求項４に記載のマイクロスピキュル。
- ヒアルロン酸、アルキル化グリセリンおよび水を含む水性混合物を成形する工程と成形された混合物を乾燥させるための工程を含むマイクロスピキュル製造方法。
- ヒアルロン酸、アルキル化グリセリンおよび水を含む水性混合物を調製する工程と型に水性混合物を充填する工程と成形された水性混合物を乾燥させるための工程を含む特徴とする請求項６に記載のマイクロスピキュル製造方法。
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