CN109152914B - 微针阵列及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能够高精度地控制向皮肤内部给药的规定成分的量的廉价且尺寸误差小的微针阵列及其制造方法。将不溶或难溶于原料液(200)的基础部(14)与模具(50)重叠。将基础部(14)的一个主面(14a)上存在的不溶或难溶于原料液(200)的多个锥台状凸部(14)嵌入多个所述锥体状凹部(51)。在多个锥体状凹部(51)内对原料液(200)进行干燥而使能够在皮肤内部溶解的多个锥体状前端部即微针固定在多个锥台状凸部的前端面上。

Description

微针阵列及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种微针阵列及其制造方法。
背景技术
近年来，作为用于从皮肤或粘膜等生物的体表面非侵袭性地给药药物等 的手段之一，进行通过经皮给药用粘贴剂的经皮给药。而且，为了使来自经 皮给药用粘贴剂的药物等有效地吸收到体内，开发了被称为微针片材 (microneedle sheet)或微针贴片(microneedle patch)的制剂，该微针片材 或微针贴片是：使被称为所谓的微针的纵横比高的微小针吸附、涂布(coating) 或者含有药物，将该微小针以阵列状配置于片材。例如，在专利文献1(日 本专利特许第5538897号公报)中，公开了下述的技术：通过使药物保持于微针，并用微针对角质层进行穿孔，将药剂导入至比角质层更深部的皮肤内 部。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特许第5538897号公报
例如，在通过微针进行投药的情况下，优选向皮肤内部给与尽可能正确 的量的药物。为了正确地给与药物的量，重要的是：高精度地调整微针阵列 中含有的药物的量，并且抑制从微针到达皮肤内部的药物的量的变动。但是， 在专利文献1所记载的微针阵列的制造方法中，难以管理一根微针中含有的 药物的量，结果，难以使微针阵列中含有的药物的量均匀化。另外，为了仅 取出含有药物的部分需要细致的作业，难以检查制造时的药物的量以及定量 化，难以保证作为医药品的药物量。另外，检查工时的增大导致微针阵列昂贵。而且，在用微针阵列进行投药的情况下，容易产生微针阵列中的含有药 物的部分不能全部给与到皮肤内部的情况。
但是，在微针阵列中，仅仅尽可能地以高精度控制药物的量并不充分， 为了通过微针良好地对角质层进行穿孔，减小微针的形状的尺寸误差也很重 要。
发明内容
本发明的课题在于提供一种能够高精度地控制向皮肤内部给药的规定成 分的量的廉价且尺寸误差小的微针阵列及其制造方法。
以下，作为解决课题的手段，对多个实施方式进行说明。这些实施方式 可以根据需要任意进行组合。
本发明的一个观点所涉及的微针阵列的制造方法，具备：注入工序，向 具有多个锥体状凹部的模具的各个锥体状凹部，以比锥体状凹部的体积小的 规定量分别注入原料液；前端部形成工序，将不溶或难溶于原料液的基础部 与模具重叠，将基础部的一个主面存在的不溶或难溶于原料液的多个锥台状 凸部或柱状凸部嵌入多个锥体状凹部，在多个锥体状凹部内进行干燥而使在 皮肤内部能够溶解的多个锥体状前端部固定于多个锥台状凸部或柱状凸部的 前端面；以及脱模工序，将基础部从模具上取下，将微针阵列取出，该微针 阵列在基础部的各个锥台状凸部或柱状凸部固定有锥体状前端部并且在从基 础部的一个主面只离开规定高度的位置形成有锥体状前端部。
根据如此构成的微针阵列的制造方法，通过高精度地注入锥体状凹部的 规定量的原料液，能够高精度地调整通过基础部的锥台状凸部或柱状凸部运 送到皮肤内部的锥体状前端部的成分的量。而且，在前端部形成工序中，由 于锥体状前端部被固定于锥台状凸部或柱状凸部的前端面，因此在侵入皮肤 内部时，锥体状前端部难以脱离，反而在侵入后锥体状前端部容易脱离，故 而能够形成在皮肤内部容易全部给药的微针阵列。另外，由于能够确保通过 锥台状凸部或柱状凸部将锥体状前端部压入皮肤内部的压入量仅为规定高度 那么多，因此使锥体状前端部到达皮肤内部的规定深度的可靠性得以提高， 故而容易提高给药的成分量的控制精度。
另外，上述的微针阵列的制造方法也可以以下述的方式构成：还具备检 查工序，将微针阵列放入能够溶解锥体状前端部的溶剂中，将多个锥体状前 端部溶解而制成溶液，从溶液分析每一个微针阵列中含有的成分。在这种情 况下，例如，由于能够在短时间内进行抽取检查，该抽取检查是：将微针阵 列整体浸渍在能够溶解锥体状前端部的溶剂中，与基础部以及多个锥台状凸 部或柱状凸部分离并将锥体状前端部溶解，分析在每一个微针阵列中含有的 成分，因此能够频繁且简易地检查、分析锥体状前端部中含有的成分，故而在微针阵列的制造工序中，能够高精度地管理微针阵列中含有的成分。
另外，上述的微针阵列的制造方法也可以以下述的方式构成：还具备通 过注塑成型将具有多个锥台状凸部或柱状凸部的基础部成型而进行准备的准 备工序。通过这样构成，由于基础部通过注塑成型而成型，因此能够容易地 批量生产具有多个锥台状凸部或柱状凸部的基础部，故而容易抑制微针阵列 的价格。
另外，上述的微针阵列的制造方法也可以以下述的方式构成：在准备工 序中，对固定锥体状前端部的多个锥台状凸部或柱状凸部的接触部位实施粗 面化处理或形成凹陷。通过这样构成，由于锥体状前端部进入接触部位的粗 面化的部分或凹陷，因此能够提高锥体状前端部固定在锥台状凸部或柱状凸 部的前端面和/或其周围的固定力，故而在投入到皮肤内部之前，锥体状前端 部难以脱离，可以稳定地得到将规定成分向皮肤内部给药时的成分量的高的 控制精度。
另外，上述的微针阵列的制造方法也可以以下述的方式构成：原料液在 溶剂中含有水，在准备工序中，实施亲水化处理，使得固定锥体状前端部的 多个锥台状凸部或柱状凸部的接触部位的亲水性比基础部的材质的亲水性 高。通过这样构成，由于在接触部位通过亲水化处理，原料液与锥台状凸部 或柱状凸部融合而关系到固定力的提高，因此可以稳定地得到将规定成分向 皮肤内部给药时的成分量的高的控制精度。
另外，上述的微针阵列的制造方法也可以以下述的方式构成：在前端部 形成工序中，在模具与基础部重叠的状态下，在锥体状凹部的侧壁与锥台状 凸部或柱状凸部的侧面之间形成间隙，使原料液进入间隙并到达比从一个主 面只离开规定高度的位置靠上的锥台状凸部或柱状凸部的侧面而形成锥体状 前端部。通过这样构成，即使在锥台状凸部或柱状凸部的侧面，锥体状前端 部也固定于锥台状凸部或柱状凸部而关系到固定力的提高，因此可以稳定地 得到将规定成分向皮肤内部给药时的成分量的高的控制精度。
另外，上述的微针阵列的制造方法也可以以下述的方式构成：在前端部 形成工序中，模具与基础部重叠且锥体状凹部的侧壁与锥台状凸部或柱状凸 部的侧面抵接。通过这样构成，即使使用相同的模具，也能够使其与具有不 同高度的锥台状凸部或柱状凸部的基础部对应，因此例如减少模具的库存， 故而能够提供一种降低制造成本且廉价的微针阵列。
本发明的一个观点所涉及的微针阵列具备：树脂制基础部，其在一个主 面上具有不溶或难溶于皮肤内部的多个锥台状凸部或柱状凸部，并且由在皮 肤内部不溶或难溶的热塑性树脂形成；以及多个锥体状前端部，其从树脂制 基础部的一个主面离开规定高度且被固定于多个锥台状凸部或柱状凸部，能 够在皮肤内部溶解，树脂制基础部具有凹陷，该凹陷形成于多个锥台状凸部 或柱状凸部被锥体状前端部覆盖的区域。
根据这样构成的微针阵列，由于锥体状前端部进入锥台状凸部或柱状凸 部的接触部位的凹陷，因此能够提高锥体状前端部固定在锥台状凸部或柱状 凸部上的固定力，故而在投入到皮肤内部之前，锥体状前端部难以脱离，可 以稳定地得到将规定成分向皮肤内部给药时的成分量的高的控制精度。
本发明的其他观点所涉及的微针阵列，具备：树脂制基础部，其在一个 主面上具有不溶或难溶于皮肤内部的多个锥台状凸部或柱状凸部，并且由在 皮肤内部不溶或难溶的热塑性树脂形成；以及多个锥体状前端部，其从树脂 制基础部的一个主面离开规定高度且被固定于多个锥台状凸部或柱状凸部， 能够在皮肤内部溶解，树脂制基础部中多个锥台状凸部或柱状凸部的与锥体 状前端部接触的接触部位的亲水性比基础部的材质的亲水性高。
根据这样构成的微针阵列，由于接触部位的亲水性变高，原料液与锥台 状凸部或柱状凸部融合而关系到固定力的提高，因此可以稳定地得到将规定 成分向皮肤内部给药时的成分量的高的控制精度。另外，在亲水性低的地方 原料液难以附着，因此通过降低不想使原料液附着的地方的亲水性，容易控 制锥体状前端部的量，并且容易提高给药的成分量的控制精度。
本发明的另一其他观点所涉及的微针阵列具备：树脂制基础部，其在一 个主面上具有不溶或难溶于原料液的多个锥台状凸部或柱状凸部，并且由在 皮肤内部不溶或难溶的热塑性树脂形成；以及多个锥体状前端部，其从树脂 制基础部的一个主面离开规定高度且被固定在多个锥台状凸部或柱状凸部 上，并且能够在皮肤内部溶解，树脂制基础部中多个锥台状凸部或柱状凸部 的与锥体状前端部接触的接触部位的粗糙度比接触部位以外的部位粗糙。
根据这样构成的微针阵列，由于锥体状前端部进入锥台状凸部或柱状凸 部的接触部位的粗糙部分的不规则的凹凸，因此能够提高锥体状前端部固定 在锥台状凸部或柱状凸部上的固定力，故而在投入到皮肤内部之前，锥体状 前端部难以脱离，可以稳定地得到将规定成分向皮肤内部给药时的成分量的 高的控制精度。另一方面，由于能够在侵入皮肤内部时不增大与皮肤接触的 锥台状凸部或柱状凸部的部分的粗糙度，因此在侵入皮肤内部时摩擦阻力变 小，锥台状凸部或柱状凸部的部分能够容易地侵入到皮肤内部的规定位置。
发明效果
本发明的微针阵列廉价且尺寸误差小，并且通过使用该微针阵列，能够 高精度地控制向皮肤内部给药的规定成分的量。另外，本发明的微针阵列的 制造方法适合于本发明的微针阵列的制造。
附图说明
图1是表示本发明的一实施方式所涉及的微针阵列的一个例子的立体 图。
图2是将图1的微针阵列的一部分放大的局部放大立体图。
图3是将图1的微针阵列的基材的一部分放大的局部放大截面图。
图4是将微针阵列的模具的一部分放大的局部放大截面图。
图5是表示微针阵列的注入工序的一个例子的示意性截面图。
图6是用于说明前端部形成工序中的基材与模具的重叠的示意性截面 图。
图7是用于说明前端部形成工序中的原料液的干燥的示意性截面图。
图8是表示脱模工序后的微针阵列的示意性截面图。
图9是表示微针阵列的制造流程的一个例子的流程图。
图10是示意性地表示基材的第二例的局部放大截面图。
图11是示意性地表示基材的第三例的局部放大截面图。
图12是示意性地表示基材的第四例的局部放大截面图。
图13是示意性地表示模具与基材的组合的第二例的局部放大截面图。
图14是示意性地表示通过图13的模具和基材形成的微针的局部放大侧 视图。
图15是示意性地表示模具与基材的组合的第三例的局部放大截面图。
图16是示意性地表示通过图15的模具和基材形成的微针的局部放大侧 视图。
图17是示意性地表示模具与基材的组合的第四例的局部放大截面图。
图18是示意性地表示通过图17的模具和基材形成的微针的局部放大侧 视图。
图19是示意性地表示模具与基材的组合的第五例的局部放大截面图。
图20是示意性地表示通过图19的模具和基材形成的微针的局部放大侧 视图。
图21是示意性地表示模具与基材的组合的第六例的局部放大截面图。
图22是示意性地表示通过图21的模具和基材形成的微针的局部放大侧 视图。
图23(a)是用于说明基材的一个主面弯曲的微针阵列的制造方法的示 意性截面图，(b)是表示基于图23(a)的制造方法的微针阵列的一个例子 的示意性截面图。
图24是示意性地表示使用具有在前端面的周围形成有圆弧的锥台状凸 部的基材的情况下的微针的局部放大截面图。
图25是示意性地表示使用具有在前端面形成有前端基础部的锥台状凸 部的基材的情况下的模具和基材的局部放大截面图。
图26是示意性地表示通过图25的模具和基材形成的微针的局部放大截 面图。
符号说明
10 微针阵列
11 基材
13 微针(锥体状前端部的例子)
14 基础部
15 锥台状凸部
15a、16a 前端面
16 柱状凸部
50 模具
50a 表面
51 锥体状凹部
具体实施方式
(1)微针阵列的外观
在图1中示出有本发明的一实施方式所涉及的微针阵列，在图2中放大 示出有图1的微针阵列的一部分。微针阵列10具备基材11和形成于基材11 的一个主面11a的多个微针13。这些微针13配置为例如m行×n列的矩阵。 这里，m、n为2以上的自然数。
(1-1)基材11
基材11具备一片基础部14和存在于基础部14的一个主面14a的多个锥 台状凸部15。在此，基础部14的一个主面14a是基材11的一个主面11a。 多个锥台状凸部15与基础部14作为一体由热塑性树脂形成。作为形成基材 11的热塑性树脂，例如可以使用聚乳酸、聚碳酸酯、聚砜、聚醚醚酮、乳酸 -乙醇酸共聚物(PLGA)以及聚乙醇酸。
在图3中，放大示出有一个锥台状凸部15，将锥台状凸部15的前端面 15a朝向图3的下方地进行绘制。将前端面15a朝向图3的下方绘制是因为： 在后述的微针阵列10的制造方法中，为了浸渍在模具50(参照图5)中积存 的原料液200中而将前端面15a朝向下方。
本实施方式所涉及的锥台状凸部15为圆锥台。能够适用于本发明的锥台 状凸部为从锥体切下锥体的前端部分而形成了前端面的形状。因此，锥台状 凸部的截面形状也可以是圆形以外的形状，除了圆锥台以外，还有例如角锥 台。在本实施方式中，以基材11具备多个锥台状凸部15的情况进行了举例， 但是基材11也可以构成为具备多个柱状凸部来代替多个锥台状凸部15。或 者，也可以混合存在锥台状凸部和柱状凸部。
锥台状凸部15具有前端面15a和侧面15b。锥台状凸部15的侧面15b 的角度θ1(参照图3)是基础部14的相对于锥台状凸部15的侧面15b的连 接平面的铅垂方向与侧面15b所成的角。在图3中，基础部14的一个主面 14a平坦，基础部14的相对于锥台状凸部15的侧面15b的连接平面与一个 主面14a一致。锥台状凸部15的侧面15b的角度θ1为相对于后述的锥体状 凹部51的侧壁51b的角度θ2(参照图4)加上5°～15°的角度。
锥台状凸部15的前端面15a的宽度W1例如设定在100μm至500μm 之间。由于锥台状凸部15为圆锥台，因此宽度W1与前端面15a的直径相等。 锥台状凸部15的底部15c为锥台状凸部15与基础部14的一个主面14a的边 界。该底部15c的宽度W2例如设定在150μm至2500μm之间。由于锥台 状凸部15为圆锥台，因此宽度W2与底部15c的直径相等。
锥台状凸部15的高度h3例如为100μm至600μm。通过调整锥台状凸 部15的高度h3，能够调整在将微针13压入皮肤内部时微针13到达的深度。
(1-2)微针13
微针13是形成在锥台状凸部15的前端面15a上的锥体状前端部。如上 所述，上述锥台状凸部15是基材11的一部分，不是微针13。微针13是能 够侵入人的皮肤内部且在皮肤内部溶化，并且是具有将内部含有的规定成分 投入到皮肤内部的功能的部分。微针13的前端位置的高度h1由从基础部14 的一个主面14a到微针13的前端13a的长度定义，例如为200μm至1000 μm。人的皮肤中使用的微针13的优选高度h1为500μm至600μm。例如 在微针13的前端位置的高度h1设定为200μm至1000μm之间时，从微针 13的下部至基础部14的长度(下部高度)h2例如为100μm至500μm。例 如，在微针13的前端位置的高度h1设定在500μm至600μm之间时，下 部高度h2例如设定在200μm至300μm之间。为了确保给药深度，下部高 度h2优选为100μm以上。另外，从确保药剂的含量(dose)的观点出发， 下部高度h2优选为微针13的前端位置的高度h1的三分之二以下。即，下部 高度h2优选设定在100μm≤h2≤2/3×h1的范围。
另外，为了使微针13容易刺入皮肤，微针13的角度θ3(参照图14)优 选为40度以下。该角度θ3是穿过前端13a、用与基础部14的一个主面14a 垂直的平面切断时所显示的两边所成的最大角度。另外，微针13的前端13a 的圆弧的半径优选为15μm以下。但是，为了得到微针13的强度，微针13 的角度θ3优选为20度以上。另外，前端13a的圆弧的半径优选为1μm以 上。
(2)微针阵列的制造
微针阵列10是与上述基材11一起使用图4所示的模具50制造的。由于 模具50需要其形状与基材11的形状相匹配，因此与基材11匹配地准备模具 50。而且，使用这些基材11和模具50的微针阵列10的制造工序的概要如图 5至图8所示。
(2-1)模具50
模具50为平板状。在模具50的表面50a形成有多个锥体状凹部51。这 些锥体状凹部51与上述的微针13对应，且被配置为例如m行×n列的矩阵。
模具50只要由不会侵入到微针13的原料液中的卫生性的材料形成即可， 但优选为透气度大的材质。例如可以由塑料、弹性体或陶瓷形成。另外，在 使用模具50之前，优选通过高压灭菌器或放射线进行灭菌。作为形成模具 50的材料，优选硅橡胶。另外，作为形成模具50的塑料，优选例如聚四氟 乙烯、聚碳酸酯、聚砜和聚醚醚酮。
在模具50的表面50a上形成有对准标记(未图示)。该对准标记由微针 阵列制造装置100的CCD摄像机(未图示)读取，用于微针阵列制造装置 100与模具50的相对的对位(位置对齐)。
此处所示的锥体状凹部51为圆锥。因此，锥体状凹部51的形状除了圆 锥以外，还有例如角锥。在本实施方式中，以模具50具备多个锥体状凹部 51的情况进行了举例，但模具50也可以代替锥体状凹部而具备前端为锥体 状且与前端相连的部分为其他形状的凹部。作为其他形状例如有柱状。
如图4所示，模具50的锥体状凹部51的侧壁51b与相对于模具50的表 面50a的垂直方向所成的角度θ2例如设定在10°至50°的范围内。为了容 易侵入皮肤且容易制造，角度θ2的优选的值为20～40°。图3所示的锥台状 凸部15以无间隙地嵌入图4所示的锥体状凹部51的方式形成。图4的单点 划线所示的部位51c是实质上与锥台状凸部15的前端面15a一致的位置。因 此，从模具50的表面50a至单点划线的部位51c的深度D2被设定为与锥台 状凸部15的高度h3相同。
锥体状凹部51的深度D1是基于微针13的前端位置的高度h1而设定的。 锥体状凹部51的深度D1至深度D2之间被原料液200充满。由于原料液200 干燥而形成微针13，因此考虑因干燥而缩小的比例来决定深度D1。
为了使锥台状凸部15无间隙地嵌入锥体状凹部51，锥体状凹部51的表 面50a的开口部的宽度W4以与锥台状凸部15的底部15c的宽度W2相等或 比其稍小的方式设定。特别优选：以宽度W4<宽度W2的方式设定宽度W4， 当基材11与模具50重叠时，以锥台状凸部15确实地接触锥体状凹部51的 方式设定宽度W4。同样，为了使锥台状凸部15无间隙地嵌入锥体状凹部51， 锥体状凹部51的单点划线的部位51c的宽度W3以与锥台状凸部15的前端 面15a的宽度W1相等或比其稍小的方式设定。
(2-2)微针阵列制造装置100
图5所示的微针阵列制造装置100具备喷出微针13的原料液200的液滴 喷出装置110和XYZ载物台(未图示)。在微针阵列制造装置100的XYZ 载物台上载置模具50。由于模具50为平板状，因此以下述的方式构成：通 过XYZ载物台在XY平面上平行地移动，微针阵列制造装置100能够自动地 进行液滴喷出装置110与锥体状凹部51的相对的对位。从液滴喷出装置110 向各锥体状凹部51喷出原料液200的多个液滴201，向各锥体状凹部51注 入规定量的原料液200。原料液200例如从液滴喷出装置110作为液滴201 喷出，但液滴201的量例如设定在0.01纳升/滴到10纳升/滴的范围。
优选以下述的方式构成：以液滴201喷落到与单点划线的部位51c相比 更接近锥体状凹部51的底部51d的部分的方式，注入原料液200。在喷落到 比单点划线的部位51c靠上时，原料液200有可能夹在锥体状凹部51的侧壁 51b与锥台状凸部15的侧面15b之间。若原料液200夹在侧壁51b与侧面15b 之间，则产生成分的量变化、原料液200从侧壁51b和侧面15b漏出、或者 微针13的前端位置的高度h1的误差变大的不良情况。
为了使微针13的前端锐利而容易侵入皮肤内，锥体状凹部51的前端、 即底部15d的曲率半径优选设定在1μm至20μm的范围。
(2-3)原料液200
微针13的原料液200例如是将固体的原材料溶解于水或水和乙醇的混合 溶剂或其他溶剂中的溶液、将固体的原材料分散在水或水和乙醇的混合溶剂 或其他溶剂中的悬浮液、或者它们的混合液。作为固体的原材料，是对人体 无害的高分子物质，例如，包含对人体无害的树脂、对人体无害的多糖类以 及对人体无害的蛋白质以及来自它们的对人体无害的化合物。作为用于导入 人体的化合物，例如可以举出为了伤病的治疗、诊断、预防目的所使用的生 物活性物质。
原料液200是在例如溶解有水溶性的多糖类(包含其衍生物及其盐)的 溶剂中添加了为了疾病的诊断、治疗或预防而给药的生物活性物质的物质。 通过使这样的原料液200的溶剂蒸发，形成在多糖类的基材中含有生物活性 物质的微针13。作为水溶性的多糖类(包含其衍生物及其盐)，例如有软骨 素硫酸钠、透明质酸、葡聚糖及羧甲基纤维素。另外，作为这种生物活性物 质，例如有胰岛素和生长激素。
(2-4)制造的各工序
利用图5至图9对制造的各工序进行说明。图9中示出有微针阵列10 的制造工序的流程。为了进行制造，首先，作为向皮肤内部给药的成分，准 备例如医药品原药(步骤S1)。医药品原药是指医药品的成分中表示目目的 效果的化学成分。换言之，医药品原药是指医药品的有效成分。接着，将医 药品原药、固体的原材料和溶剂调合而得到原料液200(步骤S2)。
另外，与通过调合而得到原料液200的工序并行、或者前后地进行，通 过注塑成型(注射模塑成型、射出成型)准备基材11(步骤S11)。进而， 准备模具50并投入(步骤S23)。准备的基材11和模具50优选进行灭菌。 例如使用高压灭菌器或放射线进行灭菌。
(2-4-1)注入工序
在图5所示的注入工序中，向模具50的各个锥体状凹部51中，分别以 比锥体状凹部51的体积少的规定量注入原料液200。在图5的锥体状凹部51 中，与从深度D1至深度D2之间的锥体状凹部51的容积相等的量为规定量。
具体而言，将在步骤S23中投入的模具50载置在微针阵列制造装置100 的XYZ载物台上。然后，通过XYZ载物台使模具50移动，使锥体状凹部 51与液滴喷出装置110的XY平面上的坐标一致。在锥体状凹部51与液滴 喷出装置110的位置一致的状态下，使从液滴喷出装置110喷出的液滴201 在锥体状凹部51的底部51d的周围向比单点划线的部位51c靠下的位置喷 出。反复进行上述动作，向所有锥体状凹部51注入规定量的原料液200(步 骤S24)。
例如，从注入有原料液200的多个模具50中抽取任意的模具50作为样 品，进行调查注入的原料液200的状态的喷出状态检查(步骤S30)。在喷 出状态检查中，例如检查注入到模具50中的原料液200的量和/或成分。
(2-4-2)前端部形成工序
将图6所示的基材11的基础部14与模具50重叠。该工序是图9所示的 组装工序(步骤S25)。该基础部14由不溶或难溶于原料液200的材料形成。 由于基础部14不溶或难溶于原料液200，因此在直至原料液200干燥为止的 期间，基础部14能够维持形状。同样地，存在于基础部14的一个主面14a 的多个锥台状凸部15也不溶或难溶于原料液200。
如图7所示，将多个锥台状凸部15嵌入多个锥体状凹部51。这样，在 锥台状凸部15嵌入锥体状凹部51的状态下，在多个锥体状凹部51内使原料 液200干燥(步骤S26)。由硅橡胶制成的模具50使溶剂的蒸气通过，因此 即使在锥台状凸部15嵌入锥体状凹部51的状态下，也能够使原料液200干 燥。通过在多个锥体状凹部51内干燥，使多个微针13固定于多个锥台状凸 部15的前端面15a(参照图8)。这样干燥的微针13构成能够在皮肤内部溶 解的锥体状前端部。另外，干燥可以不仅只是一次，也可以是多次，例如也 可以在步骤S26之前进行预备的干燥。另外，也可以以下述的方式构成：在 后述的脱模工序(步骤S27)之后进一步进行干燥。
(2-4-3)脱模工序
在图8中示出有通过脱模工序(步骤S27)从模具50脱模的微针阵列 10。在脱模工序中，将基础部14从模具50拆下，取出在基础部14的各个锥 台状凸部15上固定有作为锥体状前端部的微针13的微针阵列10。仅在距离 下部高度h2的位置(仅以在距离一个主面14a规定高度的位置为例)形成有 微针13，该下部高度h2为从基础部14的一个主面14a到微针13的下部的 高度。
从被脱模的多个微针阵列10中抽取任意的微针阵列10作为样品，进行 产品检查(步骤S31)。该产品检查工序(步骤S31)包含下述的检查工序， 即：将微针阵列10浸渍在能够溶解作为锥体状前端部的微针13的溶剂中， 将多个微针13溶解于溶剂中而制成溶液，从溶液分析每一个微针阵列10中 含有的成分。在该溶剂中，由于基础部14以及锥台状凸部15没有溶化，因 此能够不花费时间地进行高精度的分析。
(2-4-4)其他工序
在脱模工序(步骤S31)之后，投入包装材料(步骤S32)，对完成的 微针阵列10进行包装(步骤S28)。之后，被包装的微针阵列10作为产品 出厂等。
另外，被脱模后的模具50从生产线排出(步骤S21)。然后，模具50 被清洗之后(步骤S22)，再次被投入到生产线(步骤S23)。被投入到生 产线的模具50优选为无菌状态，通过高压灭菌器或放射线进行杀菌。另外， 在担心模具50的污染时，也可以不进行模具50的再利用而投入新模具50。
(3)特征
(3-1)
根据上述的微针阵列的制造方法，通过高精度地注入锥体状凹部51的规 定量的原料液200，能够高精度地调整通过基础部14的锥台状凸部15被运 送到皮肤内部的作为锥体状前端部的微针13的成分的量。而且，在前端部形 成工序中，由于微针13被固定于锥台状凸部15的前端面15a，因此在侵入 皮肤内部时微针13难以脱离，反而在侵入后微针13容易脱离，故而能够形 成向皮肤内部全部容易给药的微针阵列10。另外，由于能够确保通过锥台状 凸部15将微针13压入皮肤内部的压入量仅为下部高度h2那么多，因此提高 了使微针13到达皮肤内部的规定的深度的可靠性，从而容易提高给药的成分 量的控制精度。
(3-2)
在上述实施方式中，由于具备产品检查工序，因此能够在短时间内进行 下述的抽取检查，即：例如，通过在短时间内溶解微针13而将基础部14和 多个锥台状凸部15分离，分析每一个微针阵列中含有的成分。因此，由于能 够频繁地检查微针13中含有的成分并进行监视，故而在微针阵列10的制造 工序中，能够高精度地管理微针阵列10中含有的成分。
(4)变形例
以上，对本发明的一实施方式进行了说明，但本发明并不限定于上述实 施方式，在不脱离发明的主旨的范围内可以进行各种变更。特别是，本说明 书中书写的实施方式以及多个变形例可以根据需要任意组合。
(4-1)变形例A
在上述实施方式中，锥台状凸部15的前端面15a是平坦的，但如图10 所示，前端面15a和/或侧面15b中的与微针13接触的接触部位也可以被粗 面化。图15所示的粗面化部分15e是前端面15a，但在微针13与侧面15b 接触的情况下，侧面15b的接触部位也可以被粗面化。作为粗面化的方法， 有将与前端面15a对应的注塑成型模具的底面通过例如喷砂进行表面加工的 方法或者设定尖高(pitch-cusp height)进行切削加工的方法。另外，作为对基材11进行的粗面化处理，例如有基于酸/碱的化学浸蚀处理以及基于溶剂 的基材11的浸蚀处理。作为基于溶剂的浸蚀处理，对于由注塑成型的热塑性 树脂制成的基材11，用溶解热塑性树脂的溶剂进行处理。例如，如果是在乙 醇中稍微溶解的微溶性的热塑性树脂，则用乙醇进行处理。
(4-2)变形例B
在上述实施方式中，锥台状凸部15的前端面15a是平坦的，但也可以使 前端面15a弯曲成例如凸面状来增加接触面积。为了使锥台状凸部15的前端 面15a弯曲，对与前端面15a对应的注塑成型模具的底面进行R处理。此时 的前端面15a的曲率半径例如为0.05mm以上。
(4-3)变形例C
在上述实施方式中，锥台状凸部15的前端面15a和侧面15b是平坦的， 但也可以如图10所示，在前端面15a和/或侧面15b中的与微针13接触的接 触部位，如图11和图12所示，形成有凹陷(或台阶)15f、15g。总之，只 要具有凹陷即可，上述凹陷形成于多个锥台状凸部或柱状凸部被锥体状前端 部(微针13)覆盖的区域。若锥体状前端部(微针13)进入锥台状凸部或柱 状凸部的接触部位的凹陷，则能够提高锥体状前端部固定在锥台状凸部或柱 状凸部上的固定力，因此在投入到皮肤内部之前，锥体状前端部难以脱离， 稳定地得到将规定成分给药到皮肤内部时的成分量的高控制精度。
(4-4)变形例D
在原料液200为水溶液的情况下，也可以在准备工序中进行亲水化处理。 在准备工序中，优选以作为锥体状前端部的各微针13被固定的各锥台状凸部 15的接触部位的亲水性比接触部位以外的亲水性高的方式实施亲水化处理。 作为亲水化处理，例如有对基材11进行等离子体放电的等离子体放电处理以 及对基材11照射紫外线的紫外线照射处理。亲水化处理可以对基材11的一 个主面11a进行，但也可以例如仅使前端面15a露出并仅对前端面15a进行。 若仅对作为接触部位的预定的部位进行亲水化处理，则原料液200难以附着 在不是接触部位的预定的部位。
(4-5)变形例E
在上述实施方式中，对锥台状凸部15和锥体状凹部51无间隙地嵌合的 情况进行了说明，但也可以如图13所示，以在锥台状凸部15与锥体状凹部 51之间形成间隙60的方式构成。因此，图13所示的锥台状凸部15的宽度 以比锥体状凹部51的宽度窄的方式形成。例如，在基础部14的一个主面14a 与模具50的表面50a抵接的状态下，以如下方式设定：锥台状凸部15的前 端面15a的宽度W1比与锥体状凹部51的相同位置的宽度W3小，锥台状凸 部15的底部15c的宽度W2比锥体状凹部51的表面50a的开口部的宽度 W4小(W1<W3、W2<W4)。在这种情况下，锥台状凸部15的侧面15b的 角度θ1(参照图3)优选被设定为下述的角度：锥体状凹部51的侧壁51b 的角度θ2(参照图4)加上例如选自-15°～15°的范围的角度。角度θ2例如 可以设定在10°～50°的范围，为了容易侵入皮肤且容易制造，优选为 20～40°。
如图14所示，由在形状上具有如上所述的关系的锥台状凸部15和锥体 状凹部51形成的微针13具有能够显示为从锥台状凸部15突出的楔形的形 状。或者，锥台状凸部15和微针13的形状为能够显示为蘑菇型的形状。留 在皮肤内部的仅是微针13，在投药后基础部14和锥台状凸部15被从皮肤取 下。若以这样的观点观察微针13的形状，则可知：通过微针13从锥台状凸 部15突出，微针13的形状是容易留在皮肤内部的形状。
另外，该突出的部分的长度h4(从锥台状凸部15的前端面15a到微针 13的底部13c的长度)优选为200μm以下。若该长度h4变长，则当微针 13被给药时，通过突出的部分残留在锥台状凸部15中，投药量的误差变大 的可能性升高。
(4-6)变形例F
在上述实施方式中，对锥台状凸部15与锥体状凹部51无间隙地嵌合的 情况进行了说明，但也可以如图15所示，以锥台状凸部15堵塞在锥体状凹 部51的方式构成。因此，图15所示的锥台状凸部15的侧面15b的角度θ1 以比锥体状凹部51的侧壁51b的角度θ2大的方式构成，锥台状凸部15的中 途的宽度W5以比锥体状凹部51的表面50a的开口部的宽度W4宽的方式形 成。在这种情况下，锥台状凸部15的侧面15b的角度θ1(参照图3)优选被 设定为下述的角度：锥体状凹部51的侧壁51b的角度θ2(参照图4)加上例 如选自5°～15°的范围的角度。角度θ2例如可以设定在10°～50°的范围， 为了容易侵入皮肤且容易制造，优选为20～40°。
如图16所示，由在形状上具有如上所述的关系的锥台状凸部15和锥体 状凹部51形成的微针13具有能够显示为从锥台状凸部15突出的楔形的形 状。或者，锥台状凸部15和微针13的形状为能够显示为蘑菇型的形状。留 在皮肤内部的仅是微针13，在投药后基础部14和锥台状凸部15被从皮肤取 下。若以这样的观点观察微针13的形状，则可知：通过微针13从锥台状凸 部15突出，微针13的形状是容易留在皮肤内部的形状。
另外，由图15可知：基础部14的一个主面14a与模具50的表面50a 之间分离。通过改变锥台状凸部15的高度而调整基础部14的一个主面14a 与模具50的表面50a的间隔，即使使用相同的模具50，也能够提供微针13 的前端位置的高度h1不同的微针阵列10。
(4-7)变形例G
在上述实施方式以及变形例A～变形例F中，对使用锥台状凸部15和锥 体状凹部51制造微针阵列10的情况进行了说明，但如图17所示，也可以使 用柱状凸部16形成于基础部14的基材11代替锥台状凸部15。该柱状凸部 16既可以是圆柱，也可以是棱柱，或者是具有截面形状为圆或多边形以外的 柱状结构的形状。另外，柱状凸部16也可以具有弯曲或在中途粗细改变等形 状的变化。将图18和图16所示的微针阵列10进行比较可知：柱状凸部16和锥台状凸部15存在不同，但均能够提供楔形的微针13。
另外，为了使用相同的模具50提供微针13的前端位置的高度h1不同的 微针阵列10，也可以使用间隔件70调整柱状凸部16进入锥体状凹部51中 的长度。
(4-8)变形例H
上述实施方式以及变形例A～变形例G中，对在锥体状凹部51中未形成 有阶梯的情况进行了说明，但也可以如图19所示，在锥体状凹部51中形成 有用于载置柱状凸部16的前端面16a的阶梯51f。
基于变形例H的微针阵列10，如图20所示，微针13的底部13c的宽度 W6比柱状凸部16的前端面16a的宽度W7大。
在变形例H中，对使用柱状凸部16的情况进行了说明，但也可以代替 柱状凸部16而使用锥台状凸部15。
(4-9)变形例I
在上述的变形例H中，通过在锥体状凹部51中形成阶梯51f，使柱状凸 部16的前端面16a与锥体状凹部51抵接。由此，由锥体状凹部51的侧壁 51b支撑基材11。
与这样的变形例H相同，在由锥体状凹部51的侧壁51b支撑基材11时， 如图21所示，锥台状凸部15的侧面15b的角度θ1只要以比锥体状凹部51 的侧壁51b的角度θ2小的方式构成即可，或者也可以代替锥台状凸部15而 使用柱状凸部。在这种情况下，也能够通过改变原料液200的注入量和/或锥 台状凸部15以及柱状凸部16的形状，使用相同的模具50形成各种微针阵列 10。
另外，在这种情况下形成的微针13的底部的宽度如图22所示，与锥台 状凸部15的前端面15a的宽度一致。
(4-10)变形例J
在上述实施方式以及变形例A～变形例I中，对基础部14的一个主面14a 为平面的情况进行了说明，但基础部14的一个主面14a(基材11的一个主 面11a)也可以以图23(b)所示的方式弯曲。在形成图23(b)所示的微针 阵列10时，例如，如图23(a)所示，准备具有弯曲的表面50a的模具50。 并且，与实施方式同样地，从微针阵列制造装置100的液滴喷出装置110向 各锥体状凹部51注入规定数量的液滴201。然后，使图23(b)所示的具有 弯曲的一个主面14a的基材11与如图23的模具50重叠。
弯曲的一个主面14a的形状在与应用微针阵列10的皮肤的形状一致时， 使微针阵列10的全部微针13容易侵入皮肤内部。
(4-11)变形例K
在上述实施方式以及变形例中，对锥体状凹部51为锥体状或者在一部分 具有阶梯的情况进行了说明，但锥体状凹部的形状并不仅限于此，形成微针 13以外的部分的形状只要是不妨碍使基材11重叠的形状即可。
(4-12)变形例L
作为上述的变形例E，利用图14，对微针13从锥台状凸部15只伸出长 度h4的情况进行了说明。图14所示的锥台状凸部15的侧面15b通过前端面 15a被切下，前端面15a的周围有棱角。但是，如图24所示，锥台状凸部15 的侧面15b与前端面15a的边界部分也可以以成为截面圆弧状的方式形成有 圆弧15f。该圆弧15f的半径优选设定为50μm以下。这样，通过形成圆弧 15f，例如在与变形例E比较的情况下，即使从锥台状凸部15的前端面15a 至微针13的底部13c的长度h4相同，也能够增加微针13与锥台状凸部15 的接触面积。其结果，微针13和锥台状凸部15的固定力得以提高。而且， 提高了针对从横向对微针13的冲击(与基础部14的一个主面14a平行的力) 的耐久力。这样，通过形成圆弧15f，实现了微针阵列10的强度的提高。
另外，利用图24，对在锥台状凸部15的前端面15a的周围形成圆弧15f 的情况进行了说明，但在柱状凸部的情况下，同样，也可以在柱状凸部的前 端面形成圆弧，起到与在锥台状凸部形成圆弧的情况相同的效果。
(4-13)变形例M
在上述的实施方式以及变形例中，对基材由基础部和锥台状凸部或柱状 凸部构成的情况进行了说明，但基材的形状并不限于此，在锥台状凸部或柱 状凸部上还可以具备前端基础部。
参照图25，基材11由基础部14、锥台状凸部15和前端基础部17构成。 前端基础部17为圆锥形状，从锥台状凸部15的前端面突出形成。前端基础 部17的底面的直径与锥台状凸部15的前端面直径相同。前端基础部17的侧 面17a的角度比模具50的侧壁51b的角度大，前端基础部17的前端角度比 模具50的锥体状凹部51的前端角度大。若使基材11与模具50重叠，则锥 台状凸部15无间隙地嵌入模具50的锥体状凹部51的侧壁51b，前端基础部 17不与锥体状凹部51的侧壁51b接触。在向模具50的锥体状凹部51喷出 原料液200后，若将基材11与模具50重叠，则前端基础部17埋没在原料液 200中。参照图26，完成的微针阵列10在前端基础部17的表面上固定有微 针13。由于前端基础部17埋没在微针13中，因此能够从外侧观察锥台状凸 部15和微针13。在该变形例中，由于通过具有前端基础部17而与原料液200的接触面积增加，因此干燥后的微针13(锥体状前端部)与锥台状凸部以及 前端基础部17的固定力得以提高，微针13难以脱离。另外，由于前端基础 部17为陷入微针13的形状，因此微针13难以从前端基础部17脱离。
在上述的变形例M中，锥台状凸部15的前端面直径与前端基础部17 的底面的直径相同，但前端基础部17的大小、形状不限于此。前端基础部 17也可以是以比锥台状凸部15的前端面直径小的直径为底面的圆锥形状。 另外，前端基础部17也可以是圆锥台状、角锥台状、圆柱状、棱柱状、半球 状或者将它们加以组合的形状。另外，锥台状凸部15也可以是柱状凸部。
进而，在变形例M中，锥体状凸部15无间隙地嵌入锥体状凹部51的侧 壁51b，但如图13、图15、图17、图21所示，即使在锥台状凸部15或柱状 凸部16与锥体状凹部51之间打开了间隙的情况下，也能够形成前端基础部 17。另外，也可以使前端基础部17的表面粗面化，或在表面形成凹陷。进而， 如图23所示在基础部14的一个主面14a弯曲的情况下、或如图24所示在锥 台状凸部15的侧面15b和前端面15a的边界部分形成有圆弧15f的情况下， 都能够在锥台状凸部15的前端面形成前端基础部17。

Claims (16)

1.一种微针阵列的制造方法，其特征在于，具备：
注入工序，向具有多个锥体状凹部的模具的各个所述锥体状凹部，以比所述锥体状凹部的体积小的规定量分别注入原料液；
前端部形成工序，将具有板状的基础部以及在该基础部的一个主面上形成的多个锥台状凸部或柱状凸部的、由热塑性树脂形成的基材与所述模具重叠，将多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部嵌入多个所述锥体状凹部，在多个所述锥体状凹部内进行干燥而使能够在皮肤内部溶解的多个锥体状前端部固定于多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部的前端面；以及
脱模工序，将所述基材从所述模具上取下，将微针阵列取出，所述微针阵列在所述基材的各个所述锥台状凸部或所述柱状凸部上固定有所述锥体状前端部并且该锥体状前端部形成于从所述基础部的所述一个主面只离开规定高度的位置。
2.根据权利要求1所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，还具备：
检查工序，将所述微针阵列放入能够溶解所述锥体状前端部的溶剂中，将多个所述锥体状前端部溶解而制成溶液，从所述溶液分析每一个所述微针阵列含有的成分。
3.根据权利要求1所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，还具备：
准备工序，通过注塑成型将形成有多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部的所述基材成型而进行准备。
4.根据权利要求2所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，还具备：
准备工序，通过注塑成型将形成有多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部的所述基材成型而进行准备。
5.根据权利要求3所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，
在所述准备工序中，对固定所述锥体状前端部的多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部的接触部位实施粗面化处理或形成凹陷。
6.根据权利要求4所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，
在所述准备工序中，对固定所述锥体状前端部的多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部的接触部位实施粗面化处理或形成凹陷。
7.根据权利要求3至6中的任一项所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，
所述原料液在溶剂中含有水，
在所述准备工序中，实施亲水化处理，使得固定所述锥体状前端部的多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部的接触部位的亲水性比所述基础部的材质的亲水性高。
8.根据权利要求1至6中的任一项所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，
在所述前端部形成工序中，在所述模具与所述基础部重叠的状态下，在所述锥体状凹部的侧壁与所述锥台状凸部或所述柱状凸部的侧面之间形成间隙，使所述原料液进入所述间隙并到达比从所述一个主面只离开规定高度的位置靠上的所述锥台状凸部或所述柱状凸部的所述侧面而形成所述锥体状前端部。
9.根据权利要求7所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，
在所述前端部形成工序中，在所述模具与所述基础部重叠的状态下，在所述锥体状凹部的侧壁与所述锥台状凸部或所述柱状凸部的侧面之间形成间隙，使所述原料液进入所述间隙并到达比从所述一个主面只离开规定高度的位置靠上的所述锥台状凸部或所述柱状凸部的所述侧面而形成所述锥体状前端部。
10.根据权利要求1至6中的任一项所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，
在所述前端部形成工序中，以所述模具与所述基础部重叠且所述锥体状凹部的侧壁与所述锥台状凸部或所述柱状凸部的侧面抵接的方式构成。
11.根据权利要求7所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，
在所述前端部形成工序中，以所述模具与所述基础部重叠且所述锥体状凹部的侧壁与所述锥台状凸部或所述柱状凸部的侧面抵接的方式构成。
12.根据权利要求1至4中的任一项所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，
还具备以与所述锥体状凹部的壁面不接触的方式、从所述锥台状凸部或所述柱状凸部的前端面突出的前端基础部，
使所述锥体状前端部固定于所述前端基础部的表面而非所述前端面、或者固定于所述前端面的一部分和所述前端基础部的表面。
13.一种微针阵列，其特征在于，具备：
由热塑性树脂形成的基材，所述基材具有板状的树脂制基础部以及在该树脂制基础部的一个主面上形成的多个锥台状凸部或柱状凸部；以及
多个锥体状前端部，从所述树脂制基础部的所述一个主面离开规定高度且被固定在多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部上，并且能够在皮肤内部溶解，
所述微针阵列构成为：向具有多个锥体状凹部的模具的各个所述锥体状凹部，以比所述锥体状凹部的体积小的规定量分别注入原料液后，将所述基材与所述模具重叠，将多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部嵌入多个所述锥体状凹部，在多个所述锥体状凹部内进行干燥而形成所述锥体状前端部，
所述树脂制基础部具有凹陷，所述凹陷形成于多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部被所述锥体状前端部覆盖的区域。
14.一种微针阵列，其特征在于，具备：
由热塑性树脂形成的基材，所述基材具有板状的树脂制基础部以及在该树脂制基础部的一个主面上形成的多个锥台状凸部或柱状凸部；以及
多个锥体状前端部，从所述树脂制基础部的所述一个主面离开规定高度且被固定在多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部上，并且能够在皮肤内部溶解，
所述微针阵列构成为：向具有多个锥体状凹部的模具的各个所述锥体状凹部，以比所述锥体状凹部的体积小的规定量分别注入原料液后，将所述基材与所述模具重叠，将多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部嵌入多个所述锥体状凹部，在多个所述锥体状凹部内进行干燥而形成所述锥体状前端部，
所述树脂制基础部中多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部的与所述锥体状前端部接触的接触部位的亲水性比所述基础部的材质的亲水性高。
15.一种微针阵列，其特征在于，具备：
由热塑性树脂形成的基材，所述基材具有板状的树脂制基础部以及在该树脂制基础部的一个主面上形成的多个锥台状凸部或柱状凸部；以及
多个锥体状前端部，从所述树脂制基础部的所述一个主面离开规定高度且被固定在多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部上，能够在皮肤内部溶解，
所述微针阵列构成为：向具有多个锥体状凹部的模具的各个所述锥体状凹部，以比所述锥体状凹部的体积小的规定量分别注入原料液后，将所述基材与所述模具重叠，将多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部嵌入多个所述锥体状凹部，在多个所述锥体状凹部内进行干燥而形成所述锥体状前端部，
所述树脂制基础部中多个所述锥台状凸部或所述柱状凸部的与所述锥体状前端部接触的接触部位的粗糙度比所述接触部位以外的部位粗糙。
16.根据权利要求13至15中的任一项所述的微针阵列，其特征在于，
所述树脂制基础部的所述一个主面成型为弯曲状。
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