JP2015217042A - 経皮吸収シートの製造方法および経皮吸収シート - Google Patents

Abstract

【課題】気泡の発生を抑制することができる経皮吸収シートの製造方法および経皮吸収シートを提供する。
【解決手段】 薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、基材液充填工程と、基材液乾燥工程と、剥離工程と、をこの順で備える経皮吸収シートの製造方法であって、少なくとも前記薬液充填工程から前記基材液乾燥工程までの各工程を温度１℃以上１０℃以下の環境下で行う
【選択図】図１１

Description

本発明は、経皮吸収シートの製造方法および経皮吸収シートに関し、気泡の発生を抑制できる経皮吸収シートの製造方法および経皮吸収シートに関する。

近年、薬剤を含有する針状凸部（微小針又はマイクロニードルとも称する。）の形成された経皮吸収シートが、薬剤を皮膚内に送達するために用いられている。一般的には、経皮吸収シートを皮膚に押し付けて、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、針状凸部の薬剤が皮膚内に送達される。

経皮吸収シートを製造する方法として、特許文献１は、針状凹部の底に貫通孔を穿設したモールドを使用し、このモールドの針状凹部に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填し、針状凹部の内部の薬液を乾燥した後、薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液を充填する方法を開示する。

特開２０１１‐０７８６１７号公報

ところで、薬液、基材液を針状凹部に充填する際、送液タンク・配管・配管接続部・ノズル等の送液系で生じる気泡や、充填前の針状凹部内にある気体を、薬液、基材液に巻き込んでしまうことがある。この状態で経皮吸収シートを製造した場合、経皮吸収シートの針状凸部に気泡が残り、気泡欠陥を生じる可能性がある。気泡欠陥が生じると、気泡の大きさにより、針状凸部の薬剤含有量バラつきが生じ、気泡に起因する投与量バラつきや、薬効の不安定化を引き起こす可能性がある。また、剥離工程で針状凸部が欠損し、穿刺時の負荷に耐え切れずに針状凸部が破損し穿刺不良を招く可能性もある。この気泡欠陥は不溶性微粒子などの異物との判別が困難であり、品質上問題となる。気泡を異物として判別することにより歩留まりが低下する。

特許文献１では、モールドの先端部に設けられた貫通孔から空気を抜くことで針状凹部内に薬液を充填している。しかしながら、針状凹部先端に貫通孔を形成したとしても、薬液を充填した後は、貫通孔が薬液により塞がれてしまうので、貫通孔からの十分な脱気ができずに気泡を取り込んでしまう可能性がある。

気泡を完全に除去するために、減圧環境下で塗布をする、または、薬液が乾燥する前に加圧脱泡する、などの方法が考えられる。減圧充填は、高い真空度の環境下であれば気泡の混入を抑制することはできるが、水分蒸発により薬液の濃度、粘度が上昇し、複数の針状凹部における充填量の均一性が損なわれてしまう場合がある。一方で、水分蒸発の影響を受けにくい範囲での低い真空度の環境下にて薬液を充填する場合は、気泡発生の抑止が不十分になる。加圧脱泡は、加圧容器を必要とし、工程が複雑になり生産性が低下する。

本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、気泡の発生を抑制できる経皮吸収シートの製造方法および経皮吸収シートを提供することを目的とする。

本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、２次元配列された針状凹部を有するモールドの針状凹部に所定量の薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、針状凹部に充填された薬液を乾燥させて、所定量の薬剤を含む第１層を形成する薬液乾燥工程と、第１層の上に、所定量の薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液を前記針状凹部に充填する基材液充填工程と、基材液を乾燥させて所定量の薬剤を含まない第２層を、第１層の上に形成する基材液乾燥工程と、第１層と第２層とをモールドから剥離する剥離工程と、をこの順で備え、少なくとも薬液充填工程から基材液乾燥工程までの各工程を温度１℃以上１０℃以下の環境下で行う。

好ましくは、薬液乾燥工程および基材液乾燥工程の少なくとも一方の工程を相対湿度１％ＲＨ以上５９％ＲＨ以下の環境下で行う。

好ましくは、薬液充填工程の前に薬液を脱気する工程および基材液充填工程の前に基材液を脱気する工程の少なくとも一方の工程を含む。

好ましくは、モールドの針状凹部の先端に貫通孔を有する。

好ましくは、薬液乾燥工程における乾燥を無風状態で行う。

好ましくは、薬液充填工程において、薬液を吐出するノズルをモールドに押し付けてモールドの上を走査させ、かつ、ノズルのモールドに対する押し付け力を制御しながら、ノズルから薬液を針状凹部へ充填する。

好ましくは、薬液充填工程において、薬液を吐出するノズルをモールドに押し付けてモールドの上を走査させ、かつ、ノズルのモールドに対する押し込み距離を制御しながら、ノズルから薬液を針状凹部へ充填する。

好ましくは、薬液充填工程において、充填される薬液の量は、針状凹部の総体積と等しい量とする。

好ましくは、薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分である。

本実施の形態の経皮吸収シートは、上記記載の経皮吸収シートの製造方法により製造された経皮吸収シートである。

本発明の経皮吸収シートの製造方法および経皮吸収シートによれば、気泡の発生を抑制することができる。

針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図である。 別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図である。 図１，２に示す経皮吸収シートの針状凸部の断面図である。 別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図である。 別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図である。 図４，５に示す経皮吸収シートの針状凸部の断面図である。 モールドの製造方法の工程図である。 枠を設けたモールドの斜視図である。 図７で製造されたモールド部分拡大図である。 図７で製造されたモールド部分拡大図である。 経皮吸収シートの製造方法のフロー図である。 液供給装置の概略構成図である 薬液をモールドの針状凹部に充填する工程を示す概略図である。 ノズルの先端を示す斜視図である。 別のノズルの先端を示す斜視図である。 充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 走査中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 薬液充填装置の概略構成図である。 ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。 経皮吸収シートの別の製造工程の一部を示す概略図である。 経皮吸収シートの別の製造工程の一部を示す概略図である。 剥離工程を示す説明図である。 別の剥離工程を示す説明図である。 原版の平面図及び側面図である。

以下、添付図面にしたがって本発明の好ましい実施の形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施の形態により説明される。本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により変更を行うことができ、本実施の形態以外の他の実施の形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。

ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“ 〜 ”を用いて表す場合は、“ 〜 ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。

本実施の形態で製造される経皮吸収シートについて説明する。図１、図２は、経皮吸収シート１００の一部拡大図である針状凸部１１０（微小針、マイクロニードルとも称する）を示している。

経皮吸収シート１００は、皮膚に貼付することにより、皮膚内に薬剤を供給する。図１に示すように、経皮吸収シート１００は、先細り形状のニードル部１１２と、ニードル部１１２と接続された錐台部１１４と、錐台部１１４と接続された平板形状のシート部１１６とを有している。先細り形状のニードル部１１２と錐台部１１４とにより針状凸部１１０が構成される。

シート部１１６の表面には複数個の錐台部１１４が形成される（図１においては一つの錐台部１１４のみ表示）。錐台部１１４の２つの端面のうち面積の広い端面（下底）がシート部１１６と接続される。錐台部１１４の２つの端面のうち面積の狭い端面（上底）がニードル部１１２と接続される。つまり、錐台部１１４の２つの端面のうち、シート部１１６と離れる方向にある端面の面積が小さくなっている。ニードル部１１２の面積の広い面が、錐台部１１４の面積の狭い端面と接続されているので、ニードル部１１２は錐台部１１４と離れる方向に漸次先細り形状となっている。

図１において、錐台部１１４は円錐台の形状を有し、ニードル部１１２は円錐の形状を有している。ニードル部１１２の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１２の先端の形状を、０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。

図２は、別の形状を有する針状凸部１１０を示している。図２においては、錐台部１１４は四角錐台の形状を有し、ニードル部１１２は四角錐の形状を有している。

図３は、図１、図２に示される経皮吸収シート１００の断面図である。図３に示されるように、経皮吸収シート１００は所定量の薬剤を含む第１層１２０と、所定量の薬剤を含まない第２層１２２とにより構成されている。ここで、所定量の薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味し、所定量の薬剤を含まないとは、薬効を発揮する量の薬剤を含んでいないことを意味し、薬剤の量の範囲が、全く含まない０から薬効を発揮しない量までの範囲を含んでいる。薬剤を含む第１層１２０は針状凸部１１０の先端（ニードル部１１２の先端）に形成されている。第１層１２０を針状凸部１１０の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を送達することができる。以下、「所定量の薬剤を含む」を「薬剤を含む」と、「所定量の薬剤を含まない」を「薬剤を含まない」と必要に応じて称する。

ニードル部１１２の第１層１２０を除く部分には、第２層１２２が形成されている。錐台部１１４は第２層１２２により構成されている。シート部１１６は第２層１２２により構成されている。ニードル部１１２、錐台部１１４、およびシート部１１６を構成する第１層１２０および第２層１２２の配分は、適宜設定することができる。

シート部１１６の厚さＴは、１０μｍ以上２０００μｍ以下の範囲であり、好ましくは１０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲である。錐台部１１４とシート部１１６との接する部分（下底）の幅Ｗ１は、１００μｍ以上１５００μｍ以下の範囲であり、好ましくは１００μｍ以上１０００μｍ以下の範囲である。錐台部１１４とニードル部１１２との接する部分（上底）の幅Ｗ２は、１００μｍ以上１５００μｍ以下の範囲であり、好ましくはくは１００μｍ以上１０００μｍ以下の範囲である。幅Ｗ１と幅Ｗ２は、上記の数値範囲内で、Ｗ１＞Ｗ２を満たすものとする。

針状凸部１１０の高さＨは、１００μｍ以上２０００μｍ以下の範囲であり、好ましくは２００μｍ以上１５００μｍ以下の範囲である。また、ニードル部１１２の高さＨ１と錐台部１１４の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２について、Ｈ１／Ｈ２は１以上１０以下の範囲であり、好ましくは１．５以上８以下の範囲である。また、錐台部１１４の高さＨ２は１０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であることが好ましい。

錐台部１１４の側面とシート部１１６の表面に平行な面とのなす角度αは、１０°以上６０°以下の範囲であり、好ましくは２０°以上５０°以下の範囲である。また、ニードル部１１２の側面と錐台部１１４の上底に平行な面とのなす角度βは、４５°以上８５°以下の範囲であり、好ましくは６０°以上８０°以下の範囲である。

角度βは角度α以上であることが好ましい。皮膚に対して針状凸部１１０を挿入しやすくなるからである。

図４、図５は別の形状を有する針状凸部１１０を示している。図１と図４とに示される経皮吸収シート１００と、図２と図５とに示される経皮吸収シート１００は、錐台部１１４の形状が同一で、ニードル部１１２の形状がそれぞれ異なっている。図４と図５に示めされるニードル部１１２は、先細り形状の針状部１１２Ａと筒状の胴体部１１２Ｂとを有している。針状部１１２Ａの底面と胴体部１１２Ｂの端面とが接続されている。胴体部１１２Ｂの端面のうち針状部１１２Ａと接続されていない端面と錐台部１１４の上底とが接続される。

図４に示される針状部１１２Ａは円錐の形状を有し、胴体部１１２Ｂは円柱の形状を有している。図５に示される針状部１１２Ａは四角錐の形状を有し、胴体部１１２Ｂは四角柱の形状を有している。

ニードル部１１２は胴体部１１２Ｂを有しているので、ニードル部１１２は錐台部１１４と離れる方向に一定の幅を有する形状となる。ニードル部１１２の針状部１１２Ａは、胴体部１１２Ｂから離れる方向に漸次先細りの形状を有している。筒状の胴体部１１２Ｂは、対向する２つの端面の面積がほぼ同一である。ニードル部１１２は全体として先細りの形状を有している。ニードル部１１２の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１２の先端の形状を０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。

図６は、図４、図５に示される経皮吸収シート１００の断面図である。図６に示されるように、経皮吸収シート１００は薬剤を含む第１層１２０と、薬剤を含まない第２層１２２とにより構成されている。薬剤を含む第１層１２０は針状凸部１１０の先端（ニードル部１１２の先端）に形成されている。第１層１２０を針状凸部１１０の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を供給することができる。

ニードル部１１２の第１層１２０を除く部分には、第２層１２２が形成されている。錐台部１１４は第２層１２２により構成されている。シート部１１６は第２層１２２により構成されている。ニードル部１１２、錐台部１１４、およびシート部１１６を構成する第１層１２０および第２層１２２の配分は、適宜設定することができる。

シート部１１６の厚さＴ、錐台部１１４の下底の幅Ｗ１、錐台部１１４の上底の幅Ｗ２、針状凸部１１０の高さＨ、および錐台部１１４の高さＨ２を、図３に示す経皮吸収シート１００と同様の長さにすることができる。ニードル部１１２の高さＨ１と錐台部１１４の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２について、図３に示す経皮吸収シート１００と同様の比にすることができる。

針状部１１２Ａの高さＨ１Ａと胴体部１１２Ｂの高さＨ１Ｂの比であるＨ１Ｂ／Ｈ１Ａについて、Ｈ１Ｂ／Ｈ１Ａは０．１以上４以下の範囲であり、好ましくは０．３以上２以下の範囲である。

錐台部１１４の側面とシート部１１６の表面に平行な面とのなす角度αは、１０°以上６０°以下の範囲であり、好ましくは２０°以上５０°以下の範囲である。また、針状部１１２Ａの側面と胴体部１１２Ｂの端面に平行な面とのなす角度βは、４５°以上８５°以下の範囲であり、好ましくは６０°以上８０°以下の範囲である。

角度βは角度α以上であることが好ましい。皮膚に対して針状凸部１１０を挿入しやすくなるからである。

本実施の形態では、図１，２，４，５に示すニードル部１１２を有する経皮吸収シート１００を示したが、経皮吸収シート１００はこれらの形状に限定されない。

（モールド）
図７は、モールド（型）の作製の工程図である。

図７（Ａ）に示すように、経皮吸収シートを製造するためのモールドを作製するための原版を先ず作製する。

この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に、経皮吸収シートの針状凸部と同形状である複数の凸部１２をアレイ状に作製する。尚、原版１１の表面に凸部１２を形成するためにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、凸部１２を形成することが可能である。

２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に複数の凸部１２をアレイ状に作製する方法がある。

次に、図７（Ｂ）に示すように、原版１１を利用してモールド１３を作製する。通常のモールド１３の作製には、Ｎｉ電鋳などによる方法が用いられる。原版１１は、先端が鋭角な円錐形又は角錐形（例えば四角錐）の形状の凸部１２を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され、モールド１３を原版１１から剥離することができる。しかも安価に製造することが可能な４つの方法が考えられる。

１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウ・コーニング社製シルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。

これにより、原版１１の凸部１２の反転形状である針状凹部１５を２次元で配列したモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図７（Ｃ）に示す。尚、上記３つのいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。

図８は、図７（Ｃ）で製造されたモールド１３に枠１４を設置した図である。図８（Ａ）は、モールド１３の表面の周囲に枠を設けた図である。図８（Ｂ）は、つなぎ合わされた複数のモールド１３の周囲及び内部に枠１４を設けた図である。枠１４を設けることにより、経皮吸収シートを所望の膜厚に形成する際、ポリマー樹脂の溶解液（以下、「ポリマー溶解液」ともいう）がモールド１３の外に流れることを防止することができる。

このとき、モールド１３と枠１４との段差が５０μｍ以上１０ｍｍ以下とすることが好ましい。また、図８の型は、モールド１３と枠１４を分離できる構成であるが、一体型で構成することも可能である。分離型で構成した場合は、充填工程後の乾燥工程、剥離工程において、枠１４を外すことが可能である。

図８（Ｂ）に示すように、複数のモールド１３を基板１７上で、かつ複数のモールド１３同士を、接着剤を用いてつなぎ合わせる。そして、つなぎ合わされたモールド１３の周囲、及び内部に枠１４を設置する。

図９はモールド１３の部分拡大図である。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａのテーパの角度α１は、経皮吸収シートの錐台部の側面とシート部とで構成される角度αと基本的に一致する。また、先端凹部１５Ｂのテーパの角度β１は、ニードル部の側面と錐台部の上底とで構成される角度βと基本的に一致する。

図１０は、経皮吸収シートの製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１０に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端に貫通孔１５Ｃが形成されたモールド１３と、モールド１３の貫通孔１５Ｃの側に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、で構成される。貫通孔１５Ｃにより、針状凹部１５の先端は気体透過シート１９を介して大気と連通する。針状凹部１５の先端とは、モールド１３の深さ方向に先細りなっている側を意味し、薬液、基材液が充填される側と反対側を意味する。

このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から貫通孔１５Ｃを介して抜くことができる。針状凹部１５の形状を経皮吸収材料に転写する際の転写性が良くなり、よりシャープな針状凸部を形成することができる。

貫通孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。この範囲とすることで、空気の抜けが容易となり、また、経皮吸収シートの針状凸部の先端部をシャープな形状とすることができる。気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えばポアフロン（商標、住友電気工業株式会社）を好適に使用できる。

モールド１３に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０^−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０^−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気をモールド１３側から追い出すことができる。欠陥の少ない経皮吸収シートを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、シルガード１８４、１３１０ＳＴ）、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、または溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（スタバックス材）などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。

（ポリマー溶解液）
本実施形態に使用されるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。

本実施の形態では所定量の薬剤を含有するポリマー溶解液を、薬剤を含むポリマー溶解液又は薬剤を含む溶解液と、所定量の薬剤を含有していないポリマー溶解液を、薬剤を含まないポリマー溶解液又は薬剤を含まない溶解液と、必要に応じて称している。また、所定量の薬剤を含むポリマー溶解液を薬液と称し、所定量の薬剤を含まないポリマー溶解液を基材液と称している。所定量の薬剤を含むか否かは、体表に穿刺した際に薬効を発揮できるか否かで判断される。したがって、所定量の薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味し、所定量の薬剤を含まないとは、薬効を発揮する量の薬剤を含んでいないことを意味し、薬剤の量の範囲が、全く含まない０から薬効を発揮しない量までの範囲を含んでいる。

ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプンなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができるので、好適に利用することができる。濃度は材料によっても異なるが、薬剤を含まないポリマー溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０質量％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。薬剤を含むポリマー溶解液のポリマー濃度（薬剤自体がポリマーである場合は薬剤を除いたポリマーの濃度）としては、０〜３０質量％含まれることが好ましい。

ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬剤を添加してもよいし、薬剤が溶解した液体に水溶性高分子の粉体を入れて溶かしても良い。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、薬剤を含む溶解液では１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。薬剤を含まない溶解液では２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの針状凹部に容易に溶解液を注入することが容易となる。例えば、ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、細管式粘度計、落球式粘度計、回転式粘度計または振動式粘度計で測定することができる。

（薬剤）
ポリマー溶解液に含有させる薬剤は、薬剤としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。

（経皮吸収シートの製造方法）
本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、図１１に示すように、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、基材液充填工程と、基材液乾燥工程と、剥離工程との少なくとも５つの工程をこの順で備えている。薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、基材液充填工程と、基材液乾燥工程の各工程を温度１℃以上１０℃以下の環境下で行う。

本発明者等は薬液中および基材液中の気泡の発生の抑制について鋭意検討した。その結果、温度１℃以上１０℃以下の環境下にすることにより、薬液および／または基材液の中に取り込また気泡を、薬液および／または基材液を構成するポリマー溶解液内に溶解させ、気泡欠陥を低減する。

気泡欠陥のサイズは針状凹部１５の形状に依存するが、数１０〜１００μｍの直径の気泡が主として発生する。この気泡のサイズは針状凹部１５の体積の０．００１〜２．０％に相当する。発明者等は温度１℃以上１０℃以下の環境下であれば、この程度のサイズの気泡をポリマー溶解液内に溶解できることを見出し、本発明に至った。

気泡をポリマー溶解液内に溶解できる工程、つまり、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、基材液充填工程と、基材液乾燥工程の各工程を、温度１℃以上１０℃以下の環境下で行うことで、気泡の発生を抑制する。気泡をポリマー溶解液に溶解させているので、充填量の均一性を維持することができる。また、温度１℃以上１０℃以下の環境下することで気泡を抑制しているので、工程が簡単であり、経皮吸収シートの歩留まりおよび生産性を向上させることができる。

各工程を温度１℃以上１０℃以下の環境下にするために、例えば、５つの工程の全てを恒温室または恒温槽内に設置してもよいし、また、一部の工程のみ恒温室または恒温槽内に設置してもよい。温度範囲は、１℃以上１０℃以下が好ましく、２℃以上８℃以下がより好ましい。

また、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、基材液充填工程と、基材液乾燥工程の各工程を温度１℃以上１０℃以下の環境下にすることによって、薬剤の変性を抑止し、経皮吸収シートの品質を向上させることができる。

また、各工程において薬液および／または基材液が液体状態で滞留する領域のみを、１℃以上１０℃以下の環境下であってもよい。例えば、チラーやペルテェ素子などを使用して液体状態で滞留する領域のみを局所的に冷却をすることが可能である。

図１２は、水１ｃｍ^３に対する気体の溶解度と温度との関係を示したグラフであり、縦軸は水に溶けた気体の１気圧のもとでの体積を示し、横軸は温度を示している。経皮吸収シートにおける気泡欠陥は、製造工程中に取り込まれる空気に起因する。このグラフから、水１ｃｍ^３に対する空気の溶解度は温度が低くなるほど大きくなる。温度が１０℃の場合、水１ｃｍ^３に対する空気の溶解度は、１ａｔｍ、気体状態で約０．０２３ｃｍ^３である。一般的な、モールドの針状凹部の体積は約０．０３ｍｍ^３であり、１００μｍの直径の気泡の体積は約０．０００５２ｍｍ^３である。針状凹部の体積に対して気泡の体積は０．０１７倍であり、０．０２３より小さい。したがって、気泡をポリマー溶解液に溶解させることができ、気泡の発生を抑制できる。気泡に起因する気泡欠陥の発生を抑制できる。

各工程間の温度を、１℃以上２０℃以下の環境下とすることが好ましい。なお、各工程間の温度が１０℃を超える場合、ポリマー溶解液内の溶存気体が気泡化する場合がある。したがって、各工程間において、温度を１５℃以下、更に１０℃以下の環境下とすることが好ましい。また、各工程間を通過する時間をできる限り短くすることが好ましく、各工程間の温度が１０℃を超える場合には、特に時間が短くすることが好ましい。

（薬液充填工程）
モールド１３を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。図１３（Ａ）に示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。所定量の薬剤を含むポリマー溶解液である薬液２２を収容する送液タンク３０と、送液タンク３０に接続される配管３２と、配管３２の先端に接続されたノズル３４と、を有する液供給装置３６が準備される。薬液２２はノズル３４の先端から吐出される。

図１４はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１４に示すように、ノズル３４は、先端側に平坦面であるリップ部３４Ａと、スリット形状の開口部３４Ｂと、リップ部３４Ａに沿って開口部３４Ｂから離れる方向に広がる２つの傾斜面３４Ｃと、を備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。

開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬液２２を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。

図１５は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１５に示すように、ノズル３４は、先端側に平坦面であるリップ部３４Ａと、２つのスリット形状の開口部３４Ｂと、リップ部３４Ａに沿って開口部３４Ｂから離れる方向に広がる２つの傾斜面３４Ｃと、を備えている。２つの開口部３４Ｂにより、例えば、２列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む薬液２２を充填することが可能となる。

ノズル３４に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼（ＳＵＳ）、チタン等が挙げられる。

図１３（Ｂ）を参照して充填工程を説明する。図１３（Ｂ）に示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。薬液２２を吐出するノズル３４がモールド１３に押し付けられ、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填することができる。また、図１５に示すノズル３４を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部１５に対し、複数列毎に薬液２２を同時に充填することもできる。

モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬液２２の充填を促進させることができる。

図１３（Ｂ）を参照して充填工程に次いで、図１３（Ｃ）に示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に走査させている。ノズル３４をモールド１３の上を走査させ、薬液２２が充填されていない針状凹部１５にノズル３４を移動させる。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を走査させる例で説明したが、モールド１３を走査させてもよい。

ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させてノズル３４をモールド１３の上を走査させているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬液２２を掻き取ることができる。薬剤を含む薬液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。また、本実施の形態では、ノズル３４は、傾斜面３４Ｃを矢印で示す走査方向に対して直交する位置となるよう配置されている。したがって、ノズル３４はモールド１３の上をスムーズに走査させることができる。

モールド１３へのダメージを減らすことと、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、走査される際のノズル３４のモールド１３への押し付け程度を、制御することが好ましい。例えば、ノズル３４のモールド１３への押し付け力や、ノズル３４のモールド１３への押し込み距離を制御することが好ましい。また、薬液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。

図１３（Ｂ）の充填工程と、図１３（Ｃ）の移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１３（Ｂ）の充填工程と、図１３（Ｃ）の移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬液２２が充填される。

上述の充填工程と走査工程について、（１）ノズル３４を走査させながら薬液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の走査中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度走査させる態様でもよい。充填工程と走査工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に押し付けられている。液供給装置３６から吐出される薬液２２の量は、充填されるモールド１３の複数の針状凹部１５の総体積と等しい量とすることが好ましい。薬液２２をモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残らないようにし、薬剤のロスを低減することができる。

図１６は、薬液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１６に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押し付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。

図１７は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に走査される際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。

ノズル３４のリップ部３４Ａはモールド１３の表面に対して平行であることが好ましい。ノズル３４の取り付け部に関節駆動機構を設けることにより、ノズル３４の姿勢を制御してもよい。

モールド１３の表面形状に合わせてＺ軸方向にノズル３４を駆動して、ノズル３４のモールド１３への押し付け力および／または押し込み距離を制御することが好ましい。図１８は、押し付け力および／または押し込み距離を制御することができる薬液充填装置４８の概略構成図である。薬液充填装置４８は、薬液を貯留する送液タンク３０と送液タンク３０に取り付けられたノズル３４とを有する液供給装置３６と、送液タンク３０とノズル３４とをＺ軸方向に駆動するＺ軸駆動部５０と、モールド１３を載置するための吸引台５２と、吸引台５２をＸ軸方向に駆動するＸ軸駆動部５４と、上記装置を支持する架台５６と、制御システム５８と、を有している。

押し付け力を一定に制御する場合について説明する。所望の押し付け力となるＺ座標までＺ軸駆動部５０によりノズル３４をモールド１３に近づける。モールド１３に接触したノズル３４をＸ軸駆動部５４により走査させながら、押し付け力が一定となるようにＺ軸座標を制御しつつ薬液２２を吐出する。接触圧力測定の方式は特に限定はしないが、例えば、各種ロードセルを、例えば吸引台５２の下に、又は吸引台５２に代えて用いることができる。ロードセルとは厚み方向に圧縮する力を測定できる測定器具を意味する。押し付け力は、モールド１３に対して１〜１０００ｋＰａの範囲内の任意の圧力で一定に制御可能であることが好ましい。

押し込み距離を一定に制御する場合について説明する。ノズル３４を接触する前に、モールド１３の表面形状をあらかじめ測定する。モールド１３に接触したノズル３４をＸ軸駆動部５４により走査させながら、モールド１３の表面形状に対して所望の押し込み距離になるようにＺ軸座標をオフセットさせた値をＺ軸駆動部５０にフィードバックしつつ薬液２２を吐出する。

形状測定の方式は特に限定はしないが、例えば、非接触式のレーザー変位計６０などの光学測定機器、接触式の触針式段差計など、を用いることができる。さらに、ノズル３４のスリット方向の姿勢をモールド１３の表面形状に合わせて制御してもよい。押し込み距離は、モールド１３の厚みに対して１〜１５％の範囲で制御されることが好ましい。モールド１３の形状に合わせてノズル３４とモールド１３と距離を、Ｚ軸駆動部５０によりＺ軸方向に制御しながら動作することで、圧縮変形率が均一化され、充填量精度を向上できる。

押し付け力および押し込み距離の制御に関して、押し込み距離が小さい場合は押し付け力を制御することが好ましく、押し込み距離が大きい場合は、押し込み距離を直接制御することが好ましい。

図１９は、ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。図１９に示すように薬液２２の供給は、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置する前から開始される。薬液２２を針状凹部１５に確実に充填するためである。５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了するまで、薬液２２はモールド１３に連続して供給される。ノズル３４が５列目の針状凹部１５の上に位置する前に薬液２２をモールド１３に供給するのを停止する。薬液２２が針状凹部１５からあふれ出るのを防止できる。ノズル３４内の液圧に関して、薬液２２の供給が開始されると、ノズル３４が針状凹部１５に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置すると、薬液２２が針状凹部１５に充填され、ノズル３４内の液圧が低くなる。液圧の変動が繰り返される。

５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が走査される間、薬液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため薬液２２の供給を停止するのが好ましい。

薬液２２の充填を行う際には、ノズル３４の先端をクリーニングしてから使用することが好ましい。充填前にノズル３４のリップ部３４Ａの表面に付着物があると、薬液２２の充填量の精度が低下してしまうためである。クリーニングは、不織布によるワイプが一般的である。ワイプの際に、不織布を水や溶剤などで浸潤させると効果的にクリーニングできる。

薬液２２の充填後、ノズル３４をモールド１３から離す際に、モールド１３の表面に薬液２２が残留する可能性がある。針状凹部１５への充填が完了後、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬液２２を吸引するサックバック制御を行うことで、吐出余剰分の薬液２２を吸い上げ、モールド１３の表面への液残りを低減することもできる。

本実施の形態では、薬液充填工程が温度１℃以上１０℃以下の環境下で行われる。したがって、送液タンク３０、配管３２、配管接続部、ノズル３４などの内部で薬液２２に気泡が取り込まれたり、モールド１３の針状凹部１５に薬液２２を充填する際に針状凹部１５の空気が薬液２２に取り込まれたりしても、数１０〜１００μｍ程度の直径のサイズの気泡を、薬液２２を構成するポリマー溶解液に溶解させることができる。

薬液充填工程について、図１０に示すモールド１３を利用し、貫通孔１５Ｃ側から吸引して、薬液２２を針状凹部１５内に充填させることができる。

薬液２２の針状凹部１５への充填が完了すると、薬液乾燥工程、基材液充填工程、基材液乾燥工程、剥離工程へと進む。

図２０（Ａ）に示すように、薬液充填工程にてモールド１３の針状凹部１５に薬液２２をノズル３４から充填する。薬液充填工程は上述した方法で実施される。

（薬液乾燥工程）
図２０（Ｂ）に示すように、薬液乾燥工程では、薬液２２を乾燥固化させることで、薬剤を含む第１層１２０を針状凹部１５内に形成する。

薬液乾燥工程は、モールド１３の針状凹部１５に充填された薬液２２を乾燥し、針状凹部１５の先端に局在させる工程である。本実施の形態では、薬液乾燥工程が温度１℃以上１０℃以下の環境下で行われる。薬液乾燥工程を温度１０℃より大きい環境下にすると、薬液充填工程で薬液２２のポリマー溶解液の中に溶解した気体（空気）が温度上昇により気泡化してしまう可能性がある。気体の溶解量が少ない場合は気泡を生じないが、温度上昇は予期しない気泡欠陥の原因となりうる。したがって、薬液乾燥工程も温度１℃以上１０℃以下の環境下で行うことにより、気泡欠陥発生を低減することができる。

また、薬液乾燥工程の温湿度条件を制御して乾燥速度を最適化することにより、針状凹部１５のモールド１３の壁面に薬液２２が固着を低減することができ、乾燥により薬液２２が針状凹部１５の先端に集まりながら乾燥が進む。例えば、２３℃／４０−６０％ＲＨの環境下では、乾燥速度が速いため針状凹部１５のモールド１３壁面に薬液２２が固着し、薬液２２を針状凹部１５の先端に局在させることが難しくなる。

本実施の形態では、薬液乾燥工程は、温度１℃以上１０℃以下の環境下で行われるため、薬液２２の乾燥速度は遅い。したがって、モールド１３の壁面に薬液２２が固着することなく、薬液２２を針状凹部１５の先端に局在させることができる。温度１℃以上１０℃以下の環境下の薬液乾燥工程において、湿度が高い場合、薬液２２の乾燥速度が遅くなるため、生産性の低下をもたらす。そこで、薬液乾燥工程を温度１℃以上１０℃以下の環境下で行う場合、好ましくは相対湿度１〜５９％の環境下とし、より好ましくは２１〜３９％の環境下とする。温度１℃以上１０℃以下で、相対湿度１〜５９％の温湿度範囲の環境下であれば、針状凹部１５の先端への薬液２２の局在化と生産性を両立することができる。

相対湿度１〜５９％の環境下にするために、例えば、湿度調整機能を有する恒温室または恒温槽内で薬液乾燥工程を行うことが好ましい。

薬液乾燥工程のおける薬液２２の乾燥は無風状態で行うことが好ましい。不均一な風が薬液２２に直接当たると乾燥ムラが生じる。強く風が当たる部分は乾燥速度が上昇し、モールド１３の壁面への薬液２２の固着が発生し、針状凹部１５の先端への薬液２２が局在化することを妨げる可能性があるからである。

無風状態での乾燥実現するため、例えば、風防を設置することが好ましい。風防は、モールド１３に直接風が当たらないように設置される。風防として、蓋、庇、衝立、囲いなどの物理的障害物を設置する方法が簡便であるので好ましい。また、風防を設置する際は、モールド１３の設置空間が密閉状態にならないように通気口等を確保することが好ましい。密閉状態にしてしまうと密閉空間の水蒸気が飽和し、薬液２２の乾燥が進行しなくなる可能性がある。通気口は蒸気の出入りができれば好ましく、風防内の気流を安定化するには水蒸気透過性のフィルムなどで通気口を覆うことが更に好ましい。なお、乾燥時間は、針状凹部１５の形状、針状凹部１５の配置や数、薬剤の種類、薬液２２の充填量や濃度、などを考慮して適宜調整される。

無風状態とは、風が全くない状態に加えて、風速が０．５ｍ／ｓ以下である場合をいう。この範囲であれば、乾燥ムラがほとんど生じないからである。

薬液乾燥工程では、薬液２２を乾燥させることにより固化し、薬液２２を充填した際の状態よりも縮小させている。これにより、剥離工程において、モールド１３の針状凹部１５から第１層１２０を容易に剥離することが可能となる。

（基材液充填工程）
次に、図２０（Ｃ）に示すように、所定量の薬剤を含む第１層１２０の上に所定量の薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液２４をディスペンサーにより塗布し、基材液２４を針状凹部１５に充填する。針状凹部１５の空間を超える量の基材液２４は充填される。ディスペンサーによる塗布に代えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬剤を含む第１層１２０は乾燥により固化されているので、第１層１２０に含まれる薬剤が基材液２４に拡散することを抑制できる。

本実施の形態では、基材液充填工程が温度１℃以上１０℃以下の環境下で行われる。したがって、送液タンク、配管、配管接続部、ディスペンサーなどの内部で基材液２４に気泡が取り込まれたり、モールド１３の針状凹部１５に基材液２４を充填する際に針状凹部１５の空気が基材液２４に取り込まれたりしても、数１０〜１００μｍ程度の直径のサイズの気泡を、基材液２４を構成するポリマー溶解液に溶解させることができる。

次に、別の態様の基材液充填工程について説明する。図２１（Ａ）に示すように、別の支持体２９の上に、薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液２４を塗布する。支持体２９は限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロース等を使用することができる。次に、図２１（Ｂ）に示すように、針状凹部１５の内部に第１層１２０が形成されたモールド１３に、支持体２９の上に形成された基材液２４を重ねる。これにより基材液２４を針状凹部１５の内部に充填させる。

本実施の形態では、基材液充填工程が、支持体２９の上への基材液２４の塗布と、支持体２９上の基材液２４のモールド１３への重ね合せの２つの工程から構成されている。いずれの工程においても、温度１℃以上１０℃以下の環境下で行われる。数１０〜１００μｍ程度の直径のサイズの気泡を、基材液２４を構成するポリマー溶解液に溶解させることができる。

本実施の形態では、第１層１２０を形成した後に、針状凹部１５内の第１層の上に基材液２４を充填している。第１層１２０は乾燥により固化されているので、第１層１２０とモールド１３の表面の隙間及び第１層１２０のピンホールを介して基材液２４に含まれる気泡を、モールド１３の針状凹部１５の表面から、また貫通孔を有するモールド１３であれば貫通孔から抜くことができる。

一方、薬液２２を乾燥させずに、薬液２２の上に基材液２４を充填した場合について説明する。薬液２２が液状であるため隙間や、ピンホールのような気体の通り道が存在しないため、気泡の逃げ道がなくなる。基材液２４の気体は、薬液２２に溶解し、溶解した気体が、例えば貫通孔から拡散するという経路となり、気泡除去にかかる時間が長くなる。したがって、薬液２２を乾燥させいない場合、気体の通り道が限られているため、低温条件であっても気体を完全に溶解できずに気泡が残留する場合がある。

つまり、薬液２２を乾燥させて第１層１２０を形成することにより、基材液２４から気泡の除去が容易となる。

（基材液乾燥工程）
次に、図２０（Ｄ）に示すように、基材液２４を乾燥固化させることで、所定量の薬剤を含まない第２層１２２を、第１層１２０の上に形成する。第１層１２０と第２層１２２とを有するポリマーシート１が製造される。

本実施の形態では、基材液乾燥工程が温度１℃以上１０℃以下の環境下で行われる。基材液乾燥工程を温度１０℃より大きい環境下にすると、基材液充填工程で基材液２４のポリマー溶解液の中に溶解した気体（空気）が温度上昇により気泡化してしまう可能性がある。気体の溶解量が少ない場合は気泡を生じないが、温度上昇は予期しない気泡欠陥の原因となりうる。したがって基材液乾燥工程も温度１℃以上１０℃以下の環境下で行うことにより、気泡欠陥発生を低減することができる。

温度１℃以上１０℃以下の環境下の基材液乾燥工程において、湿度が高い場合、基材液２４の乾燥速度が遅くなるため、生産性の低下をもたらす。そこで、基材液乾燥工程を温度１℃以上１０℃以下の環境下で行う場合、好ましくは相対湿度１〜５９％の環境下であり、より好ましくは２１〜３９％の環境下である。温度１℃以上１０℃以下で、相対湿度１〜５９％の温湿度範囲の環境下であれば、生産性を改善できる。

相対湿度１〜５９％の環境下にするために、例えば、湿度調整機能を有する恒温室または恒温槽内で薬液乾燥工程を行うことが好ましい。

また、基材液２４の乾燥を促進させるため、０．１〜１０ｍ／ｓの風を吹き付けることが好ましい。基材液２４には所定量の薬剤が含まれていないので、乾燥ムラが生じてもその影響は小さい。

基材液乾燥工程では、基材液２４が乾燥により体積が縮小する。基材液２４が乾燥中にモールド１３に密着していれば体積の縮小はシートの膜厚方向に起こり、膜厚が薄くなる。

乾燥中に基材液２４がモールド１３から剥離してしまうと、ポリマーシート１が面方向にも収縮するため歪んでしまったり、カールしたりする場合がある。針状凹部１５内の基材液２４が十分に乾燥していない状態でポリマーシート１がモールド１３から剥離してしまうと、ポリマーシート１の針状凸部の形状が折れたり、曲がったりする不良が発生しやすい。このため、乾燥中にポリマーシート１がモールド１３から剥離しないことが好ましい。また、カールを抑制するためにポリマーシート１の裏面（針状凸部の形成される面と反対の面）に針状凸部のある表面と同程度に収縮する層を形成してもよい。例えば、裏面側にも表面側と同じポリマー溶解液を塗布し、カール抑制の効果を予め確認した膜厚となるように層形成する。

（剥離工程）
ポリマーシート１をモールド１３から剥離する方法は限定されるものではない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、図２２に示すように、ポリマーシート１の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただしこの方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図２３に示すように、ポリマーシート１の裏面に吸盤（不図示）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。ポリマーシート１をモールド１３から剥離することにより、経皮吸収シート１００を製造する。

通常、本実施の形態のように、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が加わる。針状凸部である微小針が破壊され、モールド１３から剥離されることなく針状凹部１５内に残存し、作製される経皮吸収シートは欠陥を有するものとなる。本実施の形態においては、モールド１３を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド１３を構成する材料を弾性が高く柔らかい材料とすることにより、剥離する際における針状凸部に加えられる応力を緩和することができる。

（脱気工程）
薬液充填工程の前、および／または基材液充填工程の前、薬液２２および／または基材液２４を脱気することが好ましい。脱気することにより、モールド１３の針状凹部１５に充填する前に、薬液２２および基材液２４に含まれる気泡を除去することができる。例えば、脱気工程では１００μｍ〜数ｍｍの直径の気泡が除去される。薬液２２および基材液２４の少なくとも一方を脱気することで、ポリマー溶解液に気泡を溶解させるのを促進することができる。

脱気方法として、例えば、（１）薬液２２を１〜１５分間減圧環境下に晒す方法、（２）薬液２２を貯留する容器を５〜１０分間超音波振動させる方法、（３）薬液２２を減圧環境下に晒しながら超音波を印加する方法、（４）薬液２２の中にヘリウムガスを送り込むことで溶存気体をヘリウムに置換する方法、等が挙げられる。基材液２４についても（１）〜（４）の脱気方法を適用することができる。

以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

＜実施例１＞
（モールドの作製）
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図２４に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ２の円錐台１２Ｂ上に、３００μｍの直径Ｄ２で，５００μｍの高さＨ１の円錐１２Ａが形成された針状構造の凸部１２を、１０００μｍのピッチＬにて１０列×１０行の２次元配列に研削加工することで、原版１１を作製した。この原版１１の上に、シリコーンゴム（ダウ・コーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ−ＭＤＸ４−４２１０）を０．６ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコーンゴムの反転品を作製した。このシリコーンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。

（薬剤を含むポリマー溶解液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ社製）を水で溶解し、８％の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン（和光純薬社製）を２質量％、添加し、薬剤を含む薬液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下で４分間晒し、脱気を行った。

（薬剤を含まないポリマー溶解液の調製）
コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）を水で溶解し、４０％の水溶液に調液したものを、薬剤を含まないポリマー溶解液、つまり基材液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下で４分間晒し、脱気を行った。

以下、薬液充填工程から基材液乾燥工程までを温度５℃、相対湿度３５％ＲＨの環境下で実施した。

（薬液充填工程、薬液乾燥工程）
薬液充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標制御するＸ軸駆動部、Ｚ軸駆動部を有する駆動部、ノズルを取り付け可能な液供給装置（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーＳＭＰ−ＩＩＩ）、モールドを固定する吸引台、モールド表面形状を測定するレーザー変位計（パナソニック社製ＨＬ−Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御システム、を備える。

水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電工社製ポアフロンＦＰ−０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドを吸引台に固定した。

図１４に示すような形状のＳＵＳ製（ステンレス鋼）のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルを薬液タンクに接続した。３ｍＬの薬剤を含む溶解液を薬液タンクとノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを０．１４ｋｇｆ／ｃｍ^２（１．４Ｎ／ｃｍ^２）の圧力（押し付け力）でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け力の変動が±０．０５ｋｇｆ／ｃｍ^２（０．４９Ｎ／ｃｍ^２）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、１ｍｍ／ｓｅｃで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬剤を含む溶解液を、０．３１μＬ／ｓｅｃで１０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の１０列目に対して９列目と反対方向に２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。

薬液を充填したモールドを、直径５ｍｍ開口部を持った風防（２５ｃｍ^３）内に収め、乾燥した。ここでいう風防は、開口部に気体透過性フィルム（住友電工社製ポアフロンＦＰ−０１０）が装着されており、直接風が当たらない無風状態となるような構造を有している。

（基材液充填工程、基材液乾燥工程）
親水化処理を施したＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート：ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）上に、薬剤を含まないポリマー溶解液（基材液）を、表裏面を７５μｍの膜厚で塗布した。一方で、薬液を充填したモールドを吸引台に吸引固定した。基材液を塗布したＰＥＴの表面側を、モールド表面を向かい合わせに配置し、更にＰＥＴとモールド間の空隙、また、ＰＥＴのモールドと反対側の空間を２分間減圧した。減圧後、ＰＥＴのモールドと反対側の空間のみ大気圧開放することでＰＥＴとモールドとを貼り合せた。１０分間接触状態を維持した後、ＰＥＴとモールドが貼り合わさって一体となった物を乾燥させた。

（剥離工程）
端部からをめくるようにしてＰＥＴ上のポリマー層から、モールドを剥離した。ＰＥＴ上に、先端にヒト血清アルブミンが偏在する、薬剤を含む第１層と薬剤を含まない第２層とで構成される三次元配列構造の経皮吸収シートが形成された。

（評価）
作製された経皮吸収シートの、針状凸部内の気泡発生量を評価した。評価方法として、マイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ−６００）にて経皮吸収シートを観察した。作製した複数枚の経皮吸収シートについて、気泡の発生有無を評価したところ、経皮吸収シートの針状凸部中に気泡が存在する経皮吸収シートは無かった。

＜実施例２＞
（モールドの作製）
実施例１と同様に作製した。

（薬剤を含む溶解液の調製）
実施例１と同様に調整した。

（薬剤を含まない溶解液の調製）
実施例１と同様に調整した。
以下、薬液充填工程から基材液乾燥工程を温度１０℃、相対湿度３５％ＲＨの環境下で実施した。

（薬液充填工程、薬液乾燥工程）
実施例１と同様に形成した。

（基材液充填工程、基材液乾燥工程）
実施例１と同様に形成した。

（剥離工程）
実施例１と同様に実施した。

（評価）
作製された経皮吸収シートの、針状凸部内の気泡発生量を評価した。評価方法として、マイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ−６００）にて経皮吸収シートを観察した。作製した複数枚の経皮吸収シートについて、気泡の発生有無を評価したところ、経皮吸収シートの針状凸部中に気泡が存在する経皮吸収シートは無かった。

＜実施例３＞
（モールドの作製）
実施例１と同様に作製した。

（薬剤を含む溶解液の調製）
実施例１と同様に調整した。

（薬剤を含まない溶解液の調製）
実施例１と同様に調整した。
以下、薬液充填工程から基材液乾燥工程を温度１℃、相対湿度３５％ＲＨの環境下で実施した。

（薬液充填工程、薬液乾燥工程）
実施例１と同様に形成した。

（基材液充填工程、基材液乾燥工程）
実施例１と同様に形成した。

（剥離工程）
実施例１と同様に実施した。

（評価）
作製された経皮吸収シートの、針状凸部内の気泡発生量を評価した。評価方法として、マイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ−６００）にて経皮吸収シートを観察した。作製した複数枚の経皮吸収シートについて、気泡の発生有無を評価したところ、経皮吸収シートの針状凸部中に気泡が存在する経皮吸収シートは無かった。

＜実施例４＞
（モールドの作製）
実施例１と同様に作製した。

（薬剤を含む溶解液の調製）
実施例１と同様に調整した。

（薬剤を含まない溶解液の調製）
実施例１と同様に調整した。
以下、薬液充填工程から基材液乾燥工程を温度５℃、相対湿度８０％ＲＨの環境下で実施した。

（薬液充填工程、薬液乾燥工程）
実施例１と同様に形成した。

（基材液充填工程、基材液乾燥工程）
実施例１と同様に形成した。

（剥離工程）
実施例１と同様に実施した。

（評価）
作製された経皮吸収シートの、針状凸部内の気泡発生量を評価した。評価方法として、マイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ−６００）にて経皮吸収シートを観察した。作製した複数枚の経皮吸収シートについて、気泡の発生有無を評価したところ、経皮吸収シートの針状凸部中に気泡が存在する経皮吸収シートは無かった。

＜比較例＞
（モールドの作製）
実施例１と同様に作製した。

（薬剤を含む溶解液の調製）
実施例１と同様に調整した。

（薬剤を含まない溶解液の調製）
実施例１と同様に調整した。
以下、薬液充填工程から基材液乾燥工程を温度２５℃、相対湿度３５％ＲＨの環境下で実施した。

（薬液充填工程、薬液乾燥工程）
実施例１と同様に形成した。

（基材液充填工程、基材液乾燥工程）
実施例１と同様に形成した。

（剥離工程）
実施例１と同様に実施した。

（評価）
作製された経皮吸収シートの、針状凸部内の気泡発生量を評価した。評価方法として、マイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ−６００）にて経皮吸収シートを観察した。作製した複数枚の経皮吸収シートについて、気泡の発生有無を評価したところ、経皮吸収シートの針状凸部中に気泡が存在する経皮吸収シートが僅かに存在した。

１３モールド、１５…針状凹部、２２…薬液、２４…基材液、３４…ノズル、３４Ａ…リップ部、３４Ｂ…開口部、１００…経皮吸収シート、１１０…針状凸部、１１２…ニードル部、１１４…錐台部、１１６…シート部、１２０…第１層、１２２…第２層

Claims (10)

1. ２次元配列された針状凹部を有するモールドの前記針状凹部に所定量の薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、
   前記針状凹部に充填された前記薬液を乾燥させて、所定量の薬剤を含む第１層を形成する薬液乾燥工程と、
   前記第１層の上に、所定量の薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液を前記針状凹部に充填する基材液充填工程と、
   前記基材液を乾燥させて所定量の薬剤を含まない第２層を、前記第１層の上に形成する基材液乾燥工程と、
   前記第１層と前記第２層とを前記モールドから剥離する剥離工程と、をこの順で備え、少なくとも前記薬液充填工程から前記基材液乾燥工程までの各工程を温度１℃以上１０℃以下の環境下で行う経皮吸収シートの製造方法。
2. 前記薬液乾燥工程および前記基材液乾燥工程の少なくとも一方の工程を相対湿度１％ＲＨ以上５９％ＲＨ以下の環境下で行う請求項１記載の経皮吸収シートの製造方法。
3. 前記薬液充填工程の前に前記薬液を脱気する工程および前記基材液充填工程の前に前記基材液を脱気する工程の少なくとも一方の工程を含む請求項１又は２記載の経皮吸収シートの製造方法。
4. 前記モールドの前記針状凹部の先端に貫通孔を有する請求項１から３のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
5. 前記薬液乾燥工程における乾燥を無風状態で行う請求項１から４のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
6. 前記薬液充填工程において、前記薬液を吐出するノズルを前記モールドに押し付けて前記モールドの上を走査させ、かつ、前記ノズルの前記モールドに対する押し付け力を制御しながら、前記ノズルから前記薬液を前記針状凹部へ充填する請求項１から５のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
7. 前記薬液充填工程において、前記薬液を吐出するノズルを前記モールドに押し付けて前記モールドの上を走査させ、かつ、前記ノズルの前記モールドに対する押し込み距離を制御しながら、前記ノズルから前記薬液を前記針状凹部へ充填する請求項１から５のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
8. 前記薬液充填工程において、充填される前記薬液の量は、前記針状凹部の総体積と等しい量とする請求項１から７のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
9. 薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分である請求項１から８のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法により製造された経皮吸収シート。

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