KR102604754B1 - 경피 투과형 약물 전달 패치의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 일 실시예에 따른 경피 투과형 약물 전달 패치는 가요성의 베이스층과, 베이스층의 일면에 위치하는 복수의 마이크로 니들을 포함한다. 복수의 마이크로 니들 각각은 생분해성 고분자와 약물을 포함하며, 내부에 빈 공간을 가진다. 복수의 마이크로 니들 각각은 방사 방향으로 뻗은 복수의 돌기를 포함하는 별 모양의 피라미드로 이루어지며, 복수의 돌기 중 둘레 방향을 따라 이웃한 두 개의 돌기 사이는 오목하다.
Description
본 발명은 경피 투과형 약물 전달 패치에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 내부가 비어 있는 마이크로 니들의 기계적 강도 향상을 위한 경피 투과형 약물 전달 패치 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
경피 투과형 약물 전달 패치(이하, 편의상 '패치'라 한다)는 약물을 탑재한 생분해성 고분자로 이루어진 마이크로 니들(micro-needle)을 포함한다.
마이크로 니들은 피부의 각질층을 뚫고 피부의 표피 또는 진피로 파고 들어가 수 분 내지 수 시간 동안 피부에 머무르면서 체액에 의해 분해되어 약물을 체내로 흡수시킨다. 이러한 패치는 약물 전달 과정에서 기존의 주사기 바늘과 달리 출혈과 통증이 거의 없다.
마이크로 니들은 뾰족한 끝 부분에 약물을 탑재하고 중앙부는 속이 빈 형태로 구성될 수 있다. 이러한 마이크로 니들을 구비한 패치는 피부에 약물만 남겨 놓고 피부로부터 신속하게 분리될 수 있으며, 피부에 붙인 상태로 유지해야 하는 시간을 단축시킬 수 있다. 그런데 빈 공간의 크기가 커질수록 마이크로 니들의 기계적 강도가 약해져서 피부를 뚫지 못하게 된다.
또한, 마이크로 니들은 부피 대비 표면적이 넓을수록 피부의 체액과 접촉하는 면적이 확대되며, 생분해성 고분자가 빠르게 녹아 약물의 흡수 효율을 높일 수 있다. 그러나 종래의 패치는 제조의 편의를 위해 주로 원뿔 또는 사각뿔과 같이 형상이 단순하고 부피 대비 표면적이 크지 않은 마이크로 니들을 구비하고 있으므로, 약물의 흡수 효율을 높이는데 한계가 있다.
본 발명은 속이 빈 마이크로 니들의 기계적 강도를 높임과 동시에 부피 대비 표면적을 확대시킴으로써 피부에 대한 침투 효율과 약물의 흡수 효율을 향상시킬 수 있는 경피 투과형 약물 전달 패치 및 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 경피 투과형 약물 전달 패치는 가요성의 베이스층과, 베이스층의 일면에 위치하는 복수의 마이크로 니들을 포함한다. 복수의 마이크로 니들 각각은 생분해성 고분자와 약물을 포함하며, 내부에 빈 공간을 가진다. 복수의 마이크로 니들 각각은 방사 방향으로 뻗은 복수의 돌기를 포함하는 별 모양의 피라미드로 이루어지며, 복수의 돌기 중 둘레 방향을 따라 이웃한 두 개의 돌기 사이는 오목하다.
베이스층에는 복수의 마이크로 니들 각각의 상기 빈 공간을 개방시키는 개구가 위치할 수 있다.
복수의 마이크로 니들 각각에서, 방사 방향에 따른 복수의 돌기 각각의 돌출 길이는 모두 같을 수 있고, 복수의 돌기 중 둘레 방향을 따라 이웃한 두 개의 돌기 사이의 거리는 모두 같을 수 있다. 복수의 돌기는 3개 이상 20개 이하일 수 있다.
복수의 마이크로 니들 각각에서, 약물은 마이크로 니들의 뾰족한 끝 부분에 집중되어 위치할 수 있다. 다른 한편으로, 복수의 마이크로 니들 각각에서, 약물은 마이크로 니들 전체에 균일하게 분포할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 경피 투과형 약물 전달 패치의 제조 방법은, (1) 투명판과, 투명판의 일면에 위치하며 방사 방향으로 뻗은 복수의 돌기를 포함하는 별 모양의 피라미드로 이루어진 복수의 돌출부를 포함하는 마스터 몰드를 제작하는 단계와, (2) 마스터 몰드를 이용하여 복수의 돌출부에 대응하는 형상을 가진 복수의 오목부를 포함하는 몰드를 제작하는 단계와, (3) 몰드와 약물 및 생분해성 고분자 용액을 이용하여 베이스층과, 내부에 빈 공간을 가지면서 복수의 오목부에 대응하는 형상을 가진 복수의 마이크로 니들을 포함하는 경피 투과형 약물 전달 패치를 제작하는 단계를 포함한다.
마스터 몰드의 제작은, 투명판 위에 광경화성 고분자층을 형성하고, 광원과 투명판 사이에 그레이 스케일 마스크를 배치하고, 그레이 스케일 마스크를 통해 광경화성 고분자층에 빛을 조사하여 광경화성 고분자층의 일부를 경화시키는 과정을 포함할 수 있다.
그레이 스케일 마스크는 방사 방향으로 뻗은 복수의 돌기를 포함하는 별 모양의 광 투과부와, 광 투과부 이외의 광 차단부를 포함할 수 있으며, 광 투과부의 광 투과율은 광 투과부의 중심으로부터 멀어질수록 작아질 수 있다.
광 투과부는 복수의 도트로 구성될 수 있고, 복수의 도트는 광 투과부의 중심으로부터 멀어질수록 작은 크기를 가질 수 있다. 다른 한편으로, 광 투과부는 크기가 동일한 복수의 도트로 구성될 수 있고, 광 투과부의 중심으로부터 멀어질수록 복수의 도트 사이의 거리가 커질 수 있다.
몰드의 제작은, 마스터 몰드 위에 고분자 용액을 도포하여 고분자층을 형성하고, 고분자층에 열을 가하여 경화시키는 과정을 포함할 수 있다. 고분자층을 경화시키기 전, 고분자층에 부압을 인가하여 고분자층에 포함된 미세 기포들을 제거할 수 있다.
경피 투과형 약물 전달 패치의 제작은, 몰드에 포함된 복수의 오목부 각각의 뾰족한 끝 부분에 약물을 채우고, 복수의 오목부 각각의 벽면과 복수의 오목부 사이의 몰드 표면에 생분해성 고분자 용액을 도포하고, 약물과 생분해성 고분자 용액을 건조시켜 베이스층과 복수의 마이크로 니들을 제작하고, 몰드로부터 베이스층과 복수의 마이크로 니들을 분리하는 과정을 포함할 수 있다.
약물과 생분해성 고분자 용액을 건조시키기 전, 몰드의 뒷면에 진공 필터와 진공 챔버를 배치하고, 진공 챔버와 연결된 진공 펌프를 가동하며, 몰드와 진공 필터를 통해 약물과 생분해성 고분자 용액에 단일 방향의 부압을 인가하여 약물과 생분해성 고분자 용액에 포함된 미세 기포들을 제거할 수 있다.
다른 한편으로, 경피 투과형 약물 전달 패치의 제작은, 몰드에 포함된 복수의 오목부 각각의 벽면에 생분해성 고분자 용액과 약물이 혼합된 재료 용액을 도포하고, 복수의 오목부 사이의 몰드 표면에 생분해성 고분자 용액을 도포하고, 재료 용액과 생분해성 고분자 용액을 건조시켜 베이스층과 복수의 마이크로 니들을 제작하고, 몰드로부터 베이스층과 복수의 마이크로 니들을 분리하는 과정을 포함할 수 있다.
재료 용액과 생분해성 고분자 용액을 건조시키기 전, 몰드의 뒷면에 진공 필터와 진공 챔버를 배치하고, 진공 챔버와 연결된 진공 펌프를 가동하며, 몰드와 진공 필터를 통해 재료 용액과 생분해성 고분자 용액에 단일 방향의 부압을 인가하여 재료 용액과 생분해성 고분자 용액에 포함된 미세 기포들을 제거할 수 있다.
본 발명에 따르면, 별 모양의 피라미드로 구성된 마이크로 니들은 돌기들의 돌출 형상과 돌기들 사이의 오목 형상에 의해 확대된 표면적을 가지며, 높은 기계적 강도를 가진다. 따라서 마이크로 니들의 피부 침투 효율과 약물의 흡수 효율을 높이며, 보다 짧은 시간에 약물을 체내로 흡수시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 경피 투과형 약물 전달 패치의 사시도이다.
도 2는 도 1에 도시한 경피 투과형 약물 전달 패치의 부분 확대 단면도이다.
도 3은 도 1에 도시한 경피 투과형 약물 전달 패치 중 하나의 마이크로 니들을 확대한 사시도이다.
도 4는 도 3에 도시한 마이크로 니들의 평면도이다.
도 5는 사각뿔 형상으로 이루어진 비교예에 따른 마이크로 니들을 도시한 사시도이다.
도 6은 마이크로 니들의 구현 가능한 변형예들을 나타낸 사시도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 패치의 제조 방법을 나타낸 공정 순서도이다.
도 8a 내지 도 8d는 도 7에 도시한 제1 단계의 마스터 몰드 제작 과정을 나타낸 도면들이다.
도 9 내지 도 11은 도 8a에 도시한 광 투과부와 도 8d에 도시한 돌출부의 변형예를 나타낸 도면들이다.
도 12a 내지 도 12c는 도 7에 도시한 제2 단계의 몰드 제작 과정을 나타낸 도면들이다.
도 13a 내지 도 13d는 도 7에 도시한 제3 단계의 패치 제작 과정을 나타낸 도면들이다.
도 14a 내지 도 14c는 도 13a 내지 도 13d에 도시한 패치 제작 과정의 변형예를 나타낸 도면들이다.
도 15a와 도 15b는 도 13a 내지 도 13d에 도시한 패치 제작 과정의 다른 변형예를 나타낸 도면들이다.
도 2는 도 1에 도시한 경피 투과형 약물 전달 패치의 부분 확대 단면도이다.
도 3은 도 1에 도시한 경피 투과형 약물 전달 패치 중 하나의 마이크로 니들을 확대한 사시도이다.
도 4는 도 3에 도시한 마이크로 니들의 평면도이다.
도 5는 사각뿔 형상으로 이루어진 비교예에 따른 마이크로 니들을 도시한 사시도이다.
도 6은 마이크로 니들의 구현 가능한 변형예들을 나타낸 사시도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 패치의 제조 방법을 나타낸 공정 순서도이다.
도 8a 내지 도 8d는 도 7에 도시한 제1 단계의 마스터 몰드 제작 과정을 나타낸 도면들이다.
도 9 내지 도 11은 도 8a에 도시한 광 투과부와 도 8d에 도시한 돌출부의 변형예를 나타낸 도면들이다.
도 12a 내지 도 12c는 도 7에 도시한 제2 단계의 몰드 제작 과정을 나타낸 도면들이다.
도 13a 내지 도 13d는 도 7에 도시한 제3 단계의 패치 제작 과정을 나타낸 도면들이다.
도 14a 내지 도 14c는 도 13a 내지 도 13d에 도시한 패치 제작 과정의 변형예를 나타낸 도면들이다.
도 15a와 도 15b는 도 13a 내지 도 13d에 도시한 패치 제작 과정의 다른 변형예를 나타낸 도면들이다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 경피 투과형 약물 전달 패치(이하, 편의상 '패치'라 한다)의 사시도이고, 도 2는 도 1에 도시한 패치의 부분 확대 단면도이다. 도 3은 도 1에 도시한 패치 중 하나의 마이크로 니들을 확대한 사시도이며, 도 4는 도 3에 도시한 마이크로 니들의 평면도이다.
도 1 내지 도 4를 참고하면, 본 실시예의 패치(100)는 내부에 빈 공간(11)을 가지는 복수의 마이크로 니들(10)과, 복수의 마이크로 니들(10)과 접촉하여 복수의 마이크로 니들(10)을 일체로 연결하는 베이스층(20)으로 구성된다. 복수의 마이크로 니들(10)은 베이스층(20)의 일면에 서로간 거리를 두고 정렬된다.
베이스층(20)에는 복수의 개구(21)가 위치할 수 있고, 복수의 마이크로 니들(10) 각각의 빈 공간(11)은 개구(21)와 통할 수 있다. 즉 마이크로 니들(10)의 빈 공간(11)은 뒤쪽을 향해 열린 공간일 수 있다. 베이스층(20)은 복수의 마이크로 니들(10)을 지지하는 가요성(flexible) 지지체로서, 피부의 굴곡에 맞게 쉽게 휘어지는 일정 두께의 생분해성 고분자 필름으로 구성될 수 있다.
복수의 마이크로 니들(10)은 같은 크기와 같은 형상을 가질 수 있으며, 베이스층(20) 위에서 나란하게 정렬될 수 있다. 마이크로 니들(10)은 가루 또는 액체 형태의 약물이 분산된 생분해성 고분자로 이루어지며, 피부의 각질층을 뚫고 피부의 표피 또는 진피에 파고 들어간다. 약물은 마이크로 니들(10)의 뾰족한 끝 부분에 집중되어 있거나, 마이크로 니들(10) 전체에 균일하게 분포할 수 있다.
패치(100)를 구성하는 생분해성 고분자는 히알루론산(hyaluronic acid), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 및 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol) 중 적어도 하나를 포함할 수 있으나, 이러한 예시로 한정되지 않는다. 마이크로 니들(10)은 피부의 표피 또는 진피에서 수 분 내지 수 시간 동안 머무르면서 체액에 의해 분해되어 약물을 체내로 흡수시킨다.
본 실시예의 패치(100)에서 마이크로 니들(10)은 방사 방향으로 뻗은 복수의 돌기(12)를 포함하는 별 모양의 피라미드로 이루어진다. 명세서 전체에서 '방사 방향'은 마이크로 니들(10)을 위에서 보았을 때(즉, 마이크로 니들(10)의 평면 상에서) 마이크로 니들(10)의 중심으로부터 사방으로 뻗어 나가는 방향을 의미한다.
도 3과 도 4에서는 팔각별 모양의 피라미드로 이루어진 마이크로 니들(10)을 예로 들어 도시하였다.
복수의 돌기(12)는 마이크로 니들(10)의 중심으로부터 방사 방향과 나란하게 뻗어 있으며, 돌기(12)의 크기는 베이스층(20)으로부터 멀어질수록 점진적으로 작아진다. 그리고 복수의 돌기(12) 중 둘레 방향을 따라 이웃한 두 개의 돌기(12) 사이는 오목한 형상을 이룬다. 명세서 전체에서 '둘레 방향'은 마이크로 니들(10)을 한바퀴 둘러싸는 방향을 의미한다.
복수의 돌기(12)가 방사 방향으로 뻗어 있고, 둘레 방향을 따라 이웃한 두 개의 돌기(12) 사이가 오목한 형상을 이루는 것은 사각뿔과 같은 다각뿔 형상의 마이크로 니들과 구별되는 중요한 형상적인 특징이다.
도 5는 사각뿔 형상으로 이루어진 비교예에 따른 마이크로 니들을 도시한 사시도이다. 도 5를 참고하면, 사각뿔 형상의 마이크로 니들(30)은 위에서 보았을 때 네 개의 모서리(31)를 가지며, 네 개의 모서리(31) 중 서로 이웃한 두 개의 모서리(31) 사이는 직선을 이룬다.
다시 도 3과 도 4를 참고하면, 본 실시예의 패치(100)에서 마이크로 니들(10)이 포함하는 복수의 돌기(12) 중 둘레 방향을 따라 이웃한 두 개의 돌기(12)를 최단거리로 연결하는 가상의 선(L1)을 가정하면, 두 개의 돌기(12) 사이는 이 가상의 선(L1)보다 마이크로 니들(10)의 중심을 향해 안쪽에 위치한다.
구체적으로, 복수의 돌기(12) 각각은 뾰족한 단부(13)와, 이웃한 돌기(12)와 연결되는 뿌리부(14)로 구성되며, 뿌리부(14)는 둘레 방향을 따라 이웃한 두 개의 단부(13)를 최단거리로 연결하는 가상의 선보다 마이크로 니들(10)의 중심을 향해 더 안쪽에 위치한다. 그리고 복수의 돌기(12) 중 둘레 방향을 따라 이웃한 두 돌기(12)의 두 면은 뿌리부(14)에서 기 설정된 각을 이루며 접한다. 도 3과 도 4에서 뿌리부(14)를 사이에 두고 위치하는 두 면 사이의 각도를 a로 표시하였다.
방사 방향에 따른 복수의 돌기(12) 각각의 돌출 길이는 모두 같을 수 있고, 복수의 돌기(12) 중 둘레 방향을 따라 이웃한 두 개의 단부(13) 사이의 거리도 모두 같을 수 있다. 즉 마이크로 니들(10)은 회전 대칭을 이룰 수 있다. 회전 대칭 형상인 마이크로 니들(10)은 전체 표면에서 체액과 균일하게 접촉하여 생분해성 고분자의 분해 효율을 높일 수 있다.
별 모양의 피라미드로 구성된 마이크로 니들(10)은 돌기들(12)의 돌출 형상과 돌기들(12) 사이의 오목 형상에 의해 확대된 표면적을 가지며, 높은 기계적 강도를 가진다. 즉 마이크로 니들(10)은 같은 높이와 같은 체적의 빈 공간을 가지는 원뿔 또는 사각뿔 형상의 마이크로 니들보다 확대된 표면적 및 개선된 기계적 강도를 가진다.
피부의 표피 또는 진피로 침투한 마이크로 니들(10)은 표면적이 넓을수록 체액과 넓게 접촉하여 체액의 흡수 속도가 빨라진다. 따라서 마이크로 니들(10)을 구성하는 생분해성 고분자가 빠르게 녹아 약물을 신속하게 방출할 수 있다.
한편, 마이크로 니들(10)의 빈 공간(11)은 패치(100)를 피부로부터 신속하게 분리시키고, 패치(100)가 피부에 붙은 상태로 유지해야 하는 시간을 단축시키는 효과가 있으나, 마이크로 니들(10)의 기계적 강도를 저하시킨다. 본 실시예의 마이크로 니들(10)은 복수의 돌기(12)가 이루는 안정된 다각별 형상에 의해 개선된 기계적 강도를 가지며, 피부를 쉽게 뚫고 들어가 약물을 체내로 전달할 수 있다.
본 실시예의 패치(100)에서 마이크로 니들(10)을 구성하는 돌기(12)의 개수는 여덟개로 한정되지 않으며, 다양하게 변할 수 있다. 구체적으로, 마이크로 니들(10)을 구성하는 돌기(12)의 개수는 3개 이상이고, 바람직하게 3개 내지 20개의 범위에 속할 수 있다.
돌기(12)의 개수가 3개 이상일 때 마이크로 니들(10)은 별 모양 피라미드를 구현할 수 있다. 돌기(12)의 개수가 20개를 초과하면 패치(100)의 제조 공정이 복잡해질 뿐만 아니라 원뿔과 비교했을 때 표면적 확대 효과가 적다.
도 6은 마이크로 니들의 구현 가능한 변형예들을 나타낸 사시도이다. 도 6에서는 사각별 피라미드 형상의 마이크로 니들(10a)과, 오각별 피라미드 형상의 마이크로 니들(10b)과, 육각형 피라미드 형상의 마이크로 니들(10c)을 예로 들어 도시하였다.
다시 도 1 내지 도 4를 참고하면, 본 실시예의 패치(100)는 마이크로 니들(10)의 높은 종횡비(aspect ratio)를 유지하면서 마이크로 니들(10)의 기계적 강도를 높이고, 표면적을 효과적으로 확대시킬 수 있다. 그 결과, 마이크로 니들(10)의 피부 침투 효율과 약물의 흡수 효율을 높이며, 보다 짧은 시간에 약물을 체내로 흡수시킬 수 있다.
다음으로, 본 실시예에 따른 패치의 제조 방법에 대해 설명한다. 도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 패치의 제조 방법을 나타낸 공정 순서도이다.
도 7을 참고하면, 패치의 제조 방법은 별 모양의 피라미드로 이루어진 복수의 돌출부를 포함하는 마스터 몰드를 제작하는 제1 단계(S10)와, 마스터 몰드를 이용하여 몰드를 제작하는 제2 단계(S20)와, 몰드를 이용하여 복수의 마이크로 니들과 베이스층을 포함하는 패치를 제작하는 제3 단계(S30)를 포함한다.
도 8a 내지 도 8d는 도 7에 도시한 제1 단계의 마스터 몰드 제작 과정을 나타낸 도면들이다.
도 8a 내지 도 8c를 참고하면, 유리판과 같은 투명판(41) 위에 광경화성 고분자층(42)이 위치하고, 광원(43)과 투명판(41) 사이에 그레이 스케일 마스크(44)가 위치한다. 광원(43)은 자외선 평행광 노광기로 구성될 수 있고, 광경화성 고분자층(42)은 자외선 경화형 고분자를 포함할 수 있다.
그레이 스케일 마스크(44)는 광 투과율이 서로 다른 복수의 영역을 포함하는 노광 마스크이다. 본 실시예에서 그레이 스케일 마스크(44)는 방사 방향으로 뻗은 복수의 돌기를 포함하는 별 모양의 광 투과부(45)와, 광 투과부(45) 이외의 광 차단부(46)를 포함한다.
광 차단부(46)는 자외선을 차단하는 금속층일 수 있고, 광 투과부(45)는 금속층이 제거된 개구 영역일 수 있다. 도 8a 내지 도 8c에서는 팔각별 모양의 광 투과부(45)를 예로 들어 도시하였다.
그레이 스케일 마스크(44)에서, 광 투과부(45)는 중심으로부터 멀어질수록 작아지는 광 투과율을 가진다. 이를 위해 광 투과부(45)는 복수의 도트로 구성될 수 있고, 복수의 도트는 광 투과부(45)의 중심으로부터 멀어질수록 작은 크기를 가질 수 있다(도 8b 참조). 다른 한편으로, 광 투과부(45)는 크기가 동일한 복수의 도트로 구성될 수 있고, 광 투과부(45)의 중심으로부터 멀어질수록 도트들 사이의 거리가 커질 수 있다(도 8c 참조).
광원(43)을 작동시켜 그레이 스케일 마스크(44)를 통해 광경화성 고분자층(42)에 빛을 조사하면, 광 투과부(45)에 대응하는 위치의 광경화성 고분자층(42)이 빛에 의해 경화된다. 이때 경화되는 구조물(47)의 모양은 광 투과부(45)의 평면 형상에 대응하고, 경화되는 구조물(47)의 높이는 광원(43)의 광 세기 및 광 투과부(45)의 광 투과율에 비례한다.
도 8b 및 도 8c와 같이 그레이 스케일 마스크(44)가 팔각별 모양의 광 투과부(45)를 구비한 경우, 경화된 구조물(47)은 중심으로부터 멀어질수록 높이가 작아지는 팔각별 모양의 피라미드 형태로 이루어진다.
투명판(41) 위의 광경화성 고분자층(42)은 경화된 부분과 경화되지 않은 부분으로 나뉘며, 경화되지 않은 부분이 현상으로 제거된다. 그러면 도 8d와 같이 투명판(41)과, 투명판(41)의 일면에 배열된 복수의 돌출부(48)로 이루어진 마스터 몰드(40)가 완성된다. 복수의 돌출부(48)는 팔각별 모양의 피라미드로 이루어진다.
도 9 내지 도 11은 도 8a에 도시한 광 투과부와 도 8d에 도시한 돌출부의 변형예를 나타낸 도면들이다.
도 9를 참고하면, 광 투과부(45a)는 방사 방향으로 뻗은 네 개의 돌기를 포함하며, 중심으로부터 멀어질수록 작아지는 광 투과율을 가진다. 이러한 그레이 스케일 마스크(44a)를 이용하여 제작된 마스터 몰드의 돌출부(48a)는 사각별 모양의 피라미드로 이루어진다.
도 10을 참고하면, 광 투과부(45b)는 방사 방향으로 뻗은 다섯 개의 돌기를 포함하며, 중심으로부터 멀어질수록 작아지는 광 투과율을 가진다. 이러한 그레이 스케일 마스크(44b)를 이용하여 제작된 마스터 몰드의 돌출부(48b)는 오각별 모양의 피라미드로 이루어진다.
도 11을 참고하면, 광 투과부(45c)는 방사 방향으로 뻗은 여섯 개의 돌기를 포함하며, 중심으로부터 멀어질수록 작아지는 광 투과율을 가진다. 이러한 그레이 스케일 마스크(44c)를 이용하여 제작된 마스터 몰드의 돌출부(48c)는 육각별 모양의 피라미드로 이루어진다.
도 9 내지 도 11에서는 중심으로부터 멀어질수록 작은 크기를 가지는 복수의 도트로 구성된 광 투과부(45a, 45b, 45c)를 예로 들어 도시하였으나, 광 투과부(45a, 45b, 45c)는 도 8c와 같이 모두 같은 크기를 가지면서 중심으로부터 멀어질수록 서로간 거리가 커지는 복수의 도트로 구성될 수도 있다.
이와 같이 광 투과부(45)의 형상을 변경하는 것에 의해 3개 이상, 바람직하게 3개 내지 20개 범위에 속하는 돌기 수를 가지는 별 모양의 피라미드 돌출부(48)를 제작할 수 있다.
도 12a 내지 도 12c는 도 7에 도시한 제2 단계의 몰드 제작 과정을 나타낸 도면들이다.
도 12a 내지 도 12c를 참고하면, 마스터 몰드(40) 위에 고분자 용액이 도포되어 고분자층(51)을 이룬다. 고분자층(51)은 열경화성 수지를 포함할 수 있다. 고분자층(51)은 예를 들어 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane)을 포함할 수 있으나, 이러한 예시로 한정되지 않는다.
이때 마스터 몰드(40)와 접하는 고분자층(51)의 표면 주위로 미세한 기포들이 위치할 수 있으므로, 도시하지 않은 진공 장치를 이용하여 고분자층(51)에 부압(negative pressure)을 인가하는 방법으로 미세 기포들을 제거할 수 있다.
이어서 고분자층(51)에 열을 가하여 경화시키고, 경화된 몰드(52)로부터 마스터 몰드(40)를 분리시켜 복수의 오목부(53)를 가지는 몰드(52)를 완성한다. 몰드(52)는 일정 두께의 판 구조물일 수 있으며, 몰드(52)의 일면에 마스터 몰드(40)의 돌출부(48)에 대응하는 형상을 가진 복수의 오목부(53)가 위치한다.
도 7에 도시한 제3 단계의 패치 제작 과정은 아래의 세 가지 방법 중 어느 하나로 이루어질 수 있다. 도 13a 내지 도 13d에 첫 번째 방법을 도시하였고, 도 14a 내지 도 14c에 두 번째 방법을 도시하였으며, 도 15a와 도 15c에 세 번째 방법을 도시하였다.
도 13a 내지 도 13d는 도 7에 도시한 제3 단계의 패치 제작 과정을 나타낸 도면들이다.
도 13a와 도 13b를 참고하면, 복수의 오목부(53) 각각의 뾰족한 끝 부분에 약물(61)을 주입하고, 생분해성 고분자 용액(62)을 복수의 오목부(53) 각각의 벽면과 복수의 오목부(53) 사이의 몰드(52) 표면에 얇게 도포하여 생분해성 고분자 용액(62)이 몰드(52) 표면의 굴곡을 따라 끊어짐 없이 연속으로 이어지도록 한다.
즉 생분해성 고분자 용액(62)은 복수의 오목부(53) 각각의 벽면을 따라 일정 두께로 위치하고, 복수의 오목부(53) 사이의 몰드(52) 표면에서도 일정 두께로 위치한다. 몰드(52)에 도포된 생분해성 고분자 용액(62)의 두께는 오목부(53) 깊이의 절반 이하일 수 있으며, 약물(61)과 생분해성 고분자 용액(62)의 표면 또는 그 내부에 미세 기포들이 존재할 수 있다.
도 13c를 참고하면, 몰드(52)의 뒷면에 진공 필터(71)와 진공 챔버(72)를 배치한다. 진공 필터(71)는 복수의 홀이 형성된 다공판으로 구성되며, 진공 챔버(72)는 진공 펌프(73)와 연결된 내부 공간을 포함한다. 몰드(52)는 경화된 상태이지만 내부에 수 많은 미세 기공들이 존재하는 초미세 다공성 구조물이다.
진공 펌프(73)를 가동하면 진공 필터(71)와 몰드(52)를 통해 약물(61)과 생분해성 고분자 용액(62)에 부압이 인가된다. 이때의 부압은 모든 방향에서 걸리는 압력이 아니며, 약물(61)과 생분해성 고분자 용액(62)으로부터 몰드(52)를 향하는 단일 방향의 압력이다.
몰드(52)의 뒷면으로부터 가해지는 단일 방향의 부압을 이용하면, 약물(61)과 생분해성 고분자 용액(62)을 변형시키지 않으면서 그 내부에 포함된 미세 기포들을 용이하게 제거할 수 있다.
도 13d를 참고하면, 약물(61)과 생분해성 고분자 용액(62)을 건조시켜 고체 형태의 패치(100)로 굳힌 다음, 몰드(52)로부터 패치(100)를 분리시킨다. 패치(100)는 내부에 빈 공간(11)을 가지면서 뾰족한 끝 부분에 약물이 집중된 복수의 마이크로 니들(10)과, 복수의 마이크로 니들(10)을 연결하는 베이스층(20)으로 구성된다.
도 14a 내지 도 14c는 도 13a 내지 도 13d에 도시한 패치 제작 과정의 변형예를 나타낸 도면들이다.
도 14a 내지 도 14c를 참고하면, 가루 또는 액상의 약물을 생분해성 고분자 용액에 분산시켜 재료 용액(63)을 제조하고, 재료 용액(63)을 복수의 오목부(53) 각각의 벽면을 따라 얇게 도포한다. 도포된 재료 용액(63)의 두께는 오목부(53) 깊이의 절반 이하일 수 있다.
이어서 생분해성 고분자 용액(62)을 복수의 오목부(53) 사이의 몰드(52) 표면에 도포한다. 그리고 몰드(52)의 뒷면으로부터 재료 용액(63)과 생분해성 고분자 용액(62)에 단일 방향의 부압을 인가하여 재료 용액(63)과 생분해성 고분자 용액(62)에 포함된 미세 기포들을 제거한다(도 13c 참조).
이어서 복수의 오목부(53)에 위치하는 재료 용액(63)과 몰드(52) 표면의 생분해성 고분자 용액(62)을 건조시켜 고체 형태의 패치(100)로 굳힌 다음, 몰드(52)로부터 패치(100)를 분리시킨다.
패치(100)는 내부에 빈 공간(11)을 가지면서 약물이 균일하게 분산된 복수의 마이크로 니들(10)과, 복수의 마이크로 니들(10)을 연결하는 베이스층(20)으로 구성된다.
도 15a와 도 15b는 도 13a 내지 도 13d에 도시한 패치 제작 과정의 다른 변형예를 나타낸 도면들이다.
도 15a와 도 15b를 참고하면, 가루 또는 액상의 약물을 생분해성 고분자 용액에 분산시켜 재료 용액(63)을 제조하고, 재료 용액(63)을 복수의 오목부(53) 각각의 벽면과 복수의 오목부(53) 사이의 몰드(52) 표면에 얇게 도포하여 재료 용액(63)이 몰드 표면의 굴곡을 따라 끊어짐 없이 연속으로 이어지도록 한다. 도포된 재료 용액(63)의 두께는 오목부(53) 깊이의 절반 이하일 수 있다.
그리고 몰드(52)의 뒷면으로부터 재료 용액(63)에 단일 방향의 부압을 인가하여 재료 용액(63)에 포함된 미세 기포들을 제거한다(도 13c 참조). 이어서 재료 용액(63)을 건조시켜 고체 형태의 패치(100)로 굳힌 다음, 몰드(52)로부터 패치(100)를 분리시킨다.
패치(100)는 내부에 빈 공간(11)을 가지는 복수의 마이크로 니들(10)과, 복수의 마이크로 니들(10)을 연결하는 베이스층(20)으로 구성되며, 복수의 마이크로 니들(10)과 베이스층(20)이 균일하게 분산된 약물을 포함한다.
전술한 방법에 따르면, 한 번의 마스터 몰드(40) 제작으로 복수의 몰드(52)를 대량 생산할 수 있고, 복수의 몰드(52)를 이용하여 패치(100)를 용이하게 제작할 수 있다. 또한, 표면 또는 내부에 기포가 없는 형상 정밀도가 매우 우수한 복수의 마이크로 니들(10)을 제작할 수 있다.
패치(100)에 포함된 복수의 마이크로 니들(10)은 내부에 빈 공간(11)을 가지면서 마스터 몰드(40)의 돌출부(48)와 동일한 별 모양의 피라미드로 이루어진다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니고 특허청구범위와 발명의 상세한 설명 및 첨부한 도면의 범위 안에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하고 이 또한 본 발명의 범위에 속하는 것은 당연하다.
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- 투명판 위에 광경화성 고분자층을 형성하고, 그레이 스케일 마스크를 통해 광경화성 고분자층에 빛을 조사하여 광경화성 고분자층의 일부를 경화시키는 과정을 포함하며, 투명판의 일면에 방사 방향으로 뻗은 복수의 돌기를 포함하는 별 모양의 피라미드로 이루어진 복수의 돌출부를 포함하는 마스터 몰드를 제작하는 단계;
상기 마스터 몰드를 이용하여 상기 복수의 돌출부에 대응하는 형상을 가진 복수의 오목부를 포함하는 몰드를 제작하는 단계; 및
상기 몰드와 약물 및 생분해성 고분자 용액을 이용하여 베이스층과, 내부에 빈 공간을 가지면서 상기 복수의 오목부에 대응하는 형상을 가진 복수의 마이크로 니들을 포함하는 경피 투과형 약물 전달 패치를 제작하는 단계를 포함하고,
상기 그레이 스케일 마스크는 방사 방향으로 뻗은 복수의 돌기를 포함하는 별 모양의 광 투과부와, 광 투과부 이외의 광 차단부를 포함하며, 광 투과부의 광 투과율은 광 투과부의 중심으로부터 멀어질수록 작아지는 경피 투과형 약물 전달 패치의 제조 방법. - 삭제
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- 제7항에 있어서,
상기 광 투과부는 복수의 도트로 구성되고,
상기 복수의 도트는 상기 광 투과부의 중심으로부터 멀어질수록 작은 크기를 가지는 경피 투과형 약물 전달 패치의 제조 방법. - 제7항에 있어서,
상기 광 투과부는 크기가 동일한 복수의 도트로 구성되고,
상기 광 투과부의 중심으로부터 멀어질수록 상기 복수의 도트 사이의 거리가 커지는 경피 투과형 약물 전달 패치의 제조 방법. - 제7항에 있어서,
상기 몰드의 제작은,
상기 마스터 몰드 위에 고분자 용액을 도포하여 고분자층을 형성하고,
상기 고분자층에 열을 가하여 경화시키는 과정을 포함하는 경피 투과형 약물 전달 패치의 제조 방법. - 제12항에 있어서,
상기 고분자층을 경화시키기 전, 상기 고분자층에 부압을 인가하여 상기 고분자층에 포함된 미세 기포들을 제거하는 경피 투과형 약물 전달 패치의 제조 방법. - 제7항에 있어서,
상기 경피 투과형 약물 전달 패치의 제작은,
상기 몰드에 포함된 상기 복수의 오목부 각각의 뾰족한 끝 부분에 약물을 채우고,
상기 복수의 오목부 각각의 벽면과 상기 복수의 오목부 사이의 상기 몰드 표면에 생분해성 고분자 용액을 도포하고,
상기 약물과 상기 생분해성 고분자 용액을 건조시켜 상기 베이스층과 상기 복수의 마이크로 니들을 제작하고,
상기 몰드로부터 상기 베이스층과 상기 복수의 마이크로 니들을 분리하는 과정을 포함하는 경피 투과형 약물 전달 패치의 제조 방법. - 제14항에 있어서,
상기 약물과 상기 생분해성 고분자 용액을 건조시키기 전,
상기 몰드의 뒷면에 진공 필터와 진공 챔버를 배치하고, 상기 진공 챔버와 연결된 진공 펌프를 가동하며,
상기 몰드와 상기 진공 필터를 통해 상기 약물과 상기 생분해성 고분자 용액에 단일 방향의 부압을 인가하여 상기 약물과 상기 생분해성 고분자 용액에 포함된 미세 기포들을 제거하는 경피 투과형 약물 전달 패치의 제조 방법. - 제7항에 있어서,
상기 경피 투과형 약물 전달 패치의 제작은,
상기 몰드에 포함된 상기 복수의 오목부 각각의 벽면에 생분해성 고분자 용액과 약물이 혼합된 재료 용액을 도포하고,
상기 복수의 오목부 사이의 상기 몰드 표면에 생분해성 고분자 용액을 도포하고,
상기 재료 용액과 상기 생분해성 고분자 용액을 건조시켜 상기 베이스층과 상기 복수의 마이크로 니들을 제작하고,
상기 몰드로부터 상기 베이스층과 상기 복수의 마이크로 니들을 분리하는 과정을 포함하는 경피 투과형 약물 전달 패치의 제조 방법. - 제16항에 있어서,
상기 재료 용액과 상기 생분해성 고분자 용액을 건조시키기 전,
상기 몰드의 뒷면에 진공 필터와 진공 챔버를 배치하고, 상기 진공 챔버와 연결된 진공 펌프를 가동하며,
상기 몰드와 상기 진공 필터를 통해 상기 재료 용액과 상기 생분해성 고분자 용액에 단일 방향의 부압을 인가하여 상기 재료 용액과 상기 생분해성 고분자 용액에 포함된 미세 기포들을 제거하는 경피 투과형 약물 전달 패치의 제조 방법.
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