CN114502233A - 制造微针的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了通过微透镜技术制造微针的装置，其导致减少的生产时间、工艺和成本。本发明还减少了可来自模制技术中的脱模步骤的微针损伤。本发明由微透镜容器、透明球体、介质、基片、光聚合物和容器组成。此外，本发明示出了通过调节微透镜的焦距能够生产具有不同高度的微针的微针制造工艺。根据本发明，可以通过以下方式来调节焦距：1)改变微透镜和基片之间的间距，和2)选择具有不同折射率的介质，这导致透明球体与介质的折射率之比在1.0和1.0之间。此外，通过改变透明球体的排列而不使用光掩模，可以实现微针的不同图案和形状。
Description
技术领域
本发明涉及微针制造工艺技术领域。
背景技术
针通常是细的空心管，在尖端具有微小的开口尖头。它通常与注射器一起使用以便将物质注入体内(例如，提取液、药用化妆品、药物溶液或疫苗)。它们还用于从身体中采集液体样本，例如从静脉中采集血液。针通常由固体金属制成，用于刺穿皮肤。当刺入皮肤并深入到神经系统时，由于针的长度和尺寸，针通常会引起疼痛。在期刊J Farm Pract,1995.41(2):169-175中，Hamilton和他的团队研究了“美国的针恐惧症”。针恐惧症是一种最近定义的疾病(medical condition)，它影响至少10％的人口。针恐惧症的症状是湿冷的发汗、面色苍白、恶心、呼吸障碍和不同程度的反应迟钝。针恐惧症可能与基因有关，这进一步导致因逃避医疗所致的死亡。同时，医务人员不太注意这件事情。
为了克服皮下针的缺点，开发了微尺度针。微尺度针避免接触神经纤维，因此引起的疼痛较小，使用时无需医疗技术，并且能够精确地控制药物含量和给药速率。目前，微尺度针可以由易于分解的天然材料制成，从而导致感染性废弃物的数量显著减少。
为了获得本文中的“微尺度针”或所谓的“微针”，需要在若干方面进行开发，诸如微针的材料、制造工艺和性能。根据美国专利号2008/0200883A1，微针由生物相容性和可生物降解的材料制成，包括甲壳素/壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乳酸糖苷(PLGA)、镁、钛和SU8304，并测试了杨氏模量、拉伸强度和自然衰减率。结果表明，由甲壳素/壳聚糖制成的微针具有为2周的最小衰减时间。此外，当考虑制造方面时，模制方法是常用的技术之一，如美国专利号2016/0129164A1中所示，通过制造微针模具，然后从该模具铸造微针。
由于其可重复性，模制方法是微针制造的常用方法之一，然而耗时和高成本是该方法的主要限制。
模制方法的过程如下；
(a)模具制造，包括：
a-1“母版”微针的制作。具有期望尺寸的这个母版通常由硬质材料通过金属铣削或3D打印技术制成。
a-2“模具”的制作。通过在母版上浇注粘性液体例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)来制造模具。随后，通过紫外线照射或通过固化剂引发聚合，从而导致形状模仿。然后从材料中取出母版并获得模具。
(b)微针制造，包括：
b-1将用于形成微针的粘性液体注入模具。通常，该液体可以通过由紫外线照射引发的聚合而硬化和稳定。
b-2当粘性液体注入模具时，用紫外线照射使液体聚合，直到材料变硬且稳定。
b-3从模具中取出微针。这时，获得所需的微针。
为了克服模制方法的限制，本发明开发了一种不涉及模制的微针制造。这有助于减少时间消耗和生产成本，因为模具产生具有高的成本。所开发的技术是利用光聚合和微透镜的单步工艺。
微透镜用于将入射光线聚焦到所需位置，通常用于摄影。根据ProcediaEngineering 47(2012)1133-1136出版的期刊，使用小玻璃珠作为透镜来扫描图像。然而，由于小玻璃珠的焦距相对较短，作者通过以竖向布置堆叠2个玻璃珠以延长装置的焦距解决了该问题。然而，由于焦距调节的复杂性，其限制了该技术的可重复性。
采用本发明中的微透镜，发明人开发了一种微针制造技术，该技术
1.不使用模具，从而减少生产时间、减少工艺步骤并且降低生产成本。
2.使用常见的小透明球体的微透镜，使用因折射率适当从而焦距可以调节的介质。
3.能够通过施加光掩模来调节微针的形状和几何结构，并允许光散射/衍射通过所述光掩模和透明球体。
发明内容
本发明开发了针对活性剂/药物递送应用的微针的制造工艺。该工艺利用微透镜和光聚合反应来形成微针，从而降低工艺复杂性、生产成本并且避免了由于脱模步骤可能对微针造成的损伤。
本发明包括：提供具有光聚合物的容器的步骤，提供包含光聚集和/或散射透明球体的微透镜的步骤，所述透明球体被排列在具有从基面上升的升高边界的微透镜容器内，将介质装入微透镜容器中的步骤，以便调节投射到光聚合物上的特定波长的入射光束的焦距，将基片放置在容器顶部的步骤，其中所述基片在基片顶部具有微透镜，以及通过微透镜引导的光引发的光聚合来制造微针的步骤，包括使光聚集和/或散射的透明球体密集排列的步骤，所述透明球体的折射率高于介质的折射率，其中所述光聚集和/或散射的透明球体与介质的折射率之比在1.0到1.5之间。
在另一实施方案中，所述光聚集和散射的球体被排列成多于一层，其中上覆层中的球体小于下垫层中的球体。
在另一实施方案中，所述光聚集和散射的球体被密集排列为第一层，并且另一组光聚集和散射的球体被部分或全部放置在第一层上方，处在第一层中的球体之间的空隙位置。
在另一实施方案中，所述光聚集和散射的球体的折射率为至少1.0，并且其直径为100μm至5000μm。
在另一实施方案中，所述光聚集和散射的球体的折射率与透明介质的折射率之比在1.0和1.5之间。在球体为玻璃珠的情况下，玻璃珠与介质的折射率之比为1.30至1.49。
在另一实施方案中，透明介质为乙二醇或聚二甲基硅氧烷。
在另一实施方案中，通过设置微透镜和基底之间的距离、曝光时间和透明介质的类型来实现控制微针高度的步骤。
在另一实施方案中，本发明的微针制造方法包括通过设置光聚集和散射球体的排列、光聚集和散射球体的尺寸、曝光时间和透明介质类型来控制微针的结构、图案和形状的步骤。根据本专利申请的发明提出了用于制造微针的装置，该装置包括微透镜容器、透明球体、透明介质、基片、光聚合物和容器。用于容纳微透镜的微透镜容器是透明光滑的平板，其具有升高的边界并且耐受溶剂。光聚集和散射的球体是透明的球形球体，直径在100-5000μm之间。透明介质可以是液体或固体材料，其折射率导致透明球体与透明介质的折射率之比在1.0和1.5之间。基片可以是允许微针附着到其表面的常见材料，例如织物、纸等。光聚合物是单体、低聚物或短链聚合物，其聚合反应可通过265-400nm的紫外范围以及400-700nm可见范围内的电磁辐射引发。该容器是耐受溶剂的容器，用于容纳光聚合物。
此外，根据本专利申请的发明示出了微针制造，包括以下步骤：通过简单地将透明球体添加到具有升高边界(其高度等于透明球体的高度)的微透镜容器中来制备微透镜，然后使透明球体散布到整个区域上方，随后将透明介质倒入由升高边界所围绕的空间，然后覆盖整个体积以避免透明球体的损失。将该微透镜用于微针制造以便将入射的电磁辐射如紫外线、高能可见光(紫色、蓝色)聚焦到光聚合物上，从而引发聚合反应，该聚合反应导致聚合物之间的交联。设计这种微透镜辅助光聚合方法用以克服传统微针制造技术的局限性，从而显著降低生产时间、工艺和成本。此外，这种制造技术有助于避免由于模制技术中的脱模步骤而对微针造成的损伤。
通过结合附图考虑本发明的详细描述以及下面的发明最佳详述，能够实现对本发明的特征和优点的更全面理解。
附图说明
图1：示出用于微针制造的装置。
图2：示出透明球体的密集排列单层。
图3：示出从透明球体的密集排列单层获得的微针几何结构的SEM图像。
图4：示出由透明球体的双层排列获得的微针几何结构的SEM图像，其中第一层中的球体之间的所有空隙都被填充。
图5：示出由透明球体的双层排列获得的微针几何结构的SEM图像，其中第一层中的球体之间的一些空隙被填充。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面可以定义一些术语。本文定义的术语具有与本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。诸如“一”、“一种”和“该”的术语可能并不意图仅指单个实体，而是包括其中可使用具体实例来说明的一般类别。本文中的术语用于描述本发明的具体实施方案，但它们的使用并不界定本发明，除非如权利要求中所述。
本发明涉及一种生产微针的方法，包括以下步骤：
提供具有光聚合物(500)的容器(600)的步骤，
提供包含光聚集和/或散射透明球体(200)的微透镜(105)的步骤，所述透明球体排列在微透镜容器(100)内，该微透镜容器具有从基面上升的升高边界，
将介质(300)装入微透镜容器(100)中的步骤，以调节投射到光聚合物(500)上的特定波长的入射光束的焦距，
将基片(400)放置在容器(600)顶部的步骤，其中基片(400)具有在基片(400)顶部的微透镜，以及
通过由微透镜引导的光引发的光聚合来制造微针(700)的步骤，包括将光聚集和/或散射透明球体(200)密集排列的步骤，所述球体的折射率高于介质(300)的折射率，其中所述球体(200)与介质(300)的折射率之比在1.0和1.5之间。
在另一实施方案中，所述光聚集和/或散射透明球体(200)密集排列超过1层，其中上层中的光聚集和/或散射透明球体(200)的尺寸不大于下层中的光聚集和/或散射透明球体的尺寸。
在另一实施方案中，一组光聚集和/或散射透明球体(200)密集组装在升高的边界中作为第一层，另一组光聚集和/或散射透明球体(200)位于第一层的密集球体(200)之间的一些或所有空隙中。
在另一实施方案中，光聚集和/或散射透明球体(200)的折射率大于1，并且光聚集和/或散射透明球体(200)的直径在100至5000μm的范围内。
在另一实施方案中，介质(300)选自透明液体和固体。
在另一实施方案中，介质(300)选自乙二醇和聚二甲基硅氧烷。
在另一实施方案中，所进行的放置基片(400)的步骤改变微透镜和基片(400)之间的间距，以控制微针(700)高度。
在另一实施方案中，所进行的提供微透镜(105)的步骤设置光聚集和/或散射透明球体(200)的排列形态，以控制微针(700)的结构、图案和形状。
在另一实施方案中，通过光聚合制造微针(700)的步骤实施曝光时间，以控制微针(700)的高度，微针(700)的结构、图案和形状。
在另一实施方案中，曝光时间为0.5秒。
在另一实施方案中，本发明是一种允许制造微针(700)的方法。包括：提供具有光聚合物的容器(600)的步骤，提供由基板和从基板平面上升的升高边界构成的微透镜容器(100)的步骤，提供位于微透镜容器(100)的升高边界内的光聚集和散射球(200)的步骤，将透明液体作为介质填充到微透镜容器(100)的升高边界中的步骤，这有助于调节特定波长的电磁辐射的焦距以投射到光聚合物上，提供位于容器(600)顶部的附着微针(700)的基片(400)的步骤，提供放置在基片(400)顶部的微透镜(105)的步骤，所述基片位于容器(600)的顶部，以及通过微透镜(105)曝光来进行微针(700)制造的步骤，这提供光聚集和散射球体(200)的密集排列，所述光聚集和散射球体的折射率大于介质(300)的折射率，所述球体与介质的折射率之比在1.0到1.5之间。
此外，本发明包括通过选择透明球体尺寸、曝光时间和介质类型来控制微针的结构、图案和形状的步骤。
根据图1，本发明中用于制造微针的装置包括：
-微透镜容器(100)是平坦的透明基板，在所述板的顶部尺寸上具有升高的边界。该边界围绕基板上的放置透明球体的区域，并且其高度与透明球体的高度相同。微透镜容器(100)必须耐受酸/碱和耐溶剂(例如丙酮、甲苯)。微透镜容器(100)牢固地固定透明球体，并允许光通过它。
-光聚集和/或散射透明球体(200)用作光聚集和散射的球体。它是球形的，直径在100-5000μm范围内。
-介质(300)是一种能够聚集和折射光线的物质，除了透明球体之外。所述介质可以是折射率小于透明球体的透明液体或固体，所述球体与介质的折射率之比在1.0和1.5之间，这有助于调节焦距。
-基片(400)用作附着微针的基底。它是溶剂耐受性的，并且与光聚合物接触时为透明或半透明。所述基片可以是柔性的或刚性的，例如纸、塑料或丙烯酸。
-光聚合物(500)是形成微针的主要成分。它是单体、低聚物或短链聚合物，当暴露于特定波长的电磁辐射(例如紫外线、紫色或蓝色可见光)时它发生聚合。光聚合物应当是生物相容的、可生物降解的，并能够通过人体内的新陈代谢分解。
-容器(600)用于保持光聚合物(500)，当暴露于特定波长的电磁辐射时所述光聚合物发生光交联/光聚合反应。容器(600)必须是不透明的，以防止在微针制造过程中的不合意光的干扰。此外，容器(600)应耐受化学品/溶剂，如丙酮或酸/碱。
-微针(700)是通过使光聚合物(500)暴露于特定波长的光而形成的微尺度针，所述光的路径被微透镜(105)更早引导，并且光聚合物发生聚合反应，直到结构坚硬并附着到基片(400)。
-制备微透镜(105)的步骤通过将透明球体(200)散布在微透镜容器(100)的升高边界内的整个区域来进行。光聚集和/或散射透明球体(200)的排列根据微针的所需结构、图案和形状而不同，例如，透明球体的单层密集排列或双层排列，其中第二层中的球体小于第一层中的球体。使用透明球体的不同排列来控制所得微针的特性。在透明球体排列完成之后，可为液体或固体的介质(300)然而被加载/渗透到微透镜容器(100)的升高边界中，以帮助调节微透镜(105)向光聚合物(500)上的聚焦特性。
-通过使用微透镜(105)聚焦光来进行微针制造的步骤。将微透镜(105)放置在基片(400)顶部，所述基片位于容器(600)顶部。在容器(600)内部，能够通过暴露于特定波长的光而聚合的光聚合物(500)被完全填充。随后将整套装置暴露于电磁射线以制造微针。
微针的特性和图案取决于用以产生微透镜的光聚集和/或散射透明球体(200)的排列，并且还取决于介质(300)。球体的不同排列导致微针的结构、图案和形状不同，而介质类型(以不同折射率)导致微针高度和形状的变化。
通过微透镜(105)技术制造微针(700)可以避免在模制方法中由脱模步骤造成的对所得微针(700)的损伤，因为这种微透镜(105)技术在制造过程中不需要模具。此外，该技术提供了选择所制造的微针(700)附着的基底的能力，通过使用所选择的基底作为基片(400)并放置在容器(600)的顶部。
通过以下实施例将进一步理解本发明。
实施例1
使用透明球体的单层排列来制造微针
1.微透镜的制备，包括：
将光聚集和/或散射透明球体(200)排列在从微透镜容器(100)的基面升起的升高边界所包围的空间中。这些透明球体散布在由升高边界包围的整个区域内，密集排列而没有堆叠。随后将乙二醇或聚二甲基硅氧烷作为介质(300)加载到透明球体之间的空间中以覆盖所有透明球体，从而获得如图2所示的微透镜(105)。
2.微针的制造，包括：
用光聚合物(500)完全填充容器(600)，该光聚合物(500)在暴露于覆盖特定波长频带的光时能够发生光聚合。随后将作为基片(400)的透明塑料片放置到容器(600)的顶部边缘上，然后放置微透镜层。在该步骤中，可以通过改变微透镜(105)和塑料基片之间的间距来调节微针的高度。然后将整套装置暴露于特定波长的光。在该步骤中，不同的剂量(即强度和曝光时间)是改变针特性(例如高度形状模量和硬度)的关键参数。然后从容器(600)的顶部移除塑料基片，并且清洗以去除残留的光聚合物。获得了如图3所示的附着在塑料片上的微针。
实施例2
使用透明球体的双层排列制造微针，第一层的所有空隙都被填充。
1.微透镜的制备，包括：
将光聚集和/或散射透明球体(200)排列在从微透镜容器(100)的基面升起的升高边界所包围的空间中。这些透明球体散布在由升高边界包围的整个区域内，密集排列而没有堆叠，作为第一层。随后，通过填充第一层中透明球体所包围的所有空隙空间，将另一组较小尺寸的透明球体堆叠到第一球体层上作为第二层。然后将乙二醇或聚二甲基硅氧烷作为介质(300)加载到透明球体之间的空间中以覆盖所有透明球体，从而获得微透镜(105)。
2.微针的制造，包括：
用光聚合物(500)完全填充容器(600)，该光聚合物(500)在暴露于特定波长的光时能够发生光聚合。随后将作为基片(400)的透明塑料片放置到容器(600)的顶部边缘上，然后将微透镜(105)放置到所述塑料片上。在该步骤期间，可以通过改变微透镜(105)和塑料基片之间的间距来调节微针的高度。然后将整套装置暴露于特定波长的光持续0.5秒。然后从容器(600)的顶部移除塑料基片，并且清洗以去除残留的光聚合物。获得了如图4所示的附着在塑料片上的微针。
实施例3
使用透明球体的双层排列制造微针，其中第一层的部分空隙被填充
1.微透镜的制造，包括：
将光聚集和/或散射透明球体(200)排列在从微透镜容器(100)的基面升起的升高边界所包围的空间中。这些透明球体散布在由升高边界包围的整个区域内，密集排列而没有堆叠，作为第一层。随后，通过填充第一层中的透明球体所包围的部分空隙空间，将另一组较小尺寸的透明球体堆叠到第一球体层上作为第二层。通过考虑7个球体的六边形密集单元，术语“填充部分空隙空间”是指将较小的透明球体交替地填充和不填充到由第一层球体包围的6个空隙上作为第二层。这导致3个空隙被较小的透明球体填充，而3个空隙未被填充。然后将乙二醇或聚二甲基硅氧烷作为介质(300)加载到透明球体之间的空间中以覆盖所有透明球体，从而获得微透镜(105)。
2.微针的制造，包括：
用光聚合物(500)完全填充容器(600)，该光聚合物在暴露于特定波长的光时能够发生光聚合。随后将作为基片(400)的透明塑料片放置在容器(600)的顶部边缘上，然后将微透镜(105)放置到所述塑料片上。在该步骤期间，可以通过改变微透镜(105)和塑料基片之间的间距来调节微针的高度。然后将整套装置暴露于特定波长的光持续0.5秒。然后从容器(600)的顶部移除塑料基片，并且清洗以去除残留的光聚合物。获得了如图5所示的附着在塑料片上的微针。
根据通过微透镜(105)方法制造微针的研究，微透镜(105)可以有效地用于使光聚焦。然而，由于微透镜(105)的焦距相当短，它可能无法用于微针制造。为了增加或调节微透镜(105)的焦距，在透明球体周围存在介质能够增加透镜焦距。这提供了制造高度更长且纵横比更陡的微针的技术能力。可通过选择具有合适折射率的介质来调节微透镜的焦距。此外，可以通过改变透明球体在双层结构中的排列来实现微针的图案或形状，这导致不同的光图案和相应不同的微针图案和形状。
本领域技术人员将认识到，本发明不限于上文已经具体显示和描述的内容。相反，本发明的范围包括上文描述的各种特征的组合和子组合，以及本领域技术人员在阅读上述描述后会想到的不属于现有技术的变化和修改。
本发明的最佳方式
如“本发明的完整公开”一节所述。
Claims (10)
1.一种制造微针的方法，包括以下步骤：
提供具有光聚合物(500)的容器(600)的步骤，
提供包含光聚集和/或散射透明球体(200)的微透镜的步骤，所述透明球体排列在微透镜容器(600)内，该微透镜容器具有从基面上升的升高边界，
将介质(300)装入微透镜容器(100)中的步骤，以调节投射到光聚合物(500)上的特定波长的入射光束的焦距，
将基片(400)放置在容器(600)顶部的步骤，其中所述基片(400)具有在基片(400)顶部的微透镜(105)，以及
通过由微透镜(105)引导的光引发的光聚合来制造微针(700)的步骤，包括将光聚集和/或散射透明球体(200)密集排列的步骤，所述透明球体的折射率高于介质(300)的折射率，其中光聚集和/或散射透明球体(200)与介质(300)的折射率之比在1.0到1.5之间。
2.根据权利要求1所述的制造微针的方法，其中所述光聚集和/或散射透明球体(200)密集排列超过1层，其中上层中的光聚集和/或散射透明球体(200)的尺寸不大于下层中的光聚集和/或散射透明球体的尺寸。
3.根据权利要求2所述的制造微针的方法，其中一组光聚集和/或散射透明球体(200)密集组装在升高的边界中作为第一层，另一组光聚集和/或散射透明球体(200)位于第一层的密集球体(200)之间的一些或所有的空隙中。
4.根据权利要求1所述的制造微针的方法，其中光聚集和/或散射透明球体(200)的折射率大于1，并且光聚集和/或散射透明球体(200)的直径在100至5000μm的范围内。
5.根据权利要求1所述的制造微针的方法，其中所述介质(300)选自透明液体和固体。
6.根据权利要求1所述的制造微针的方法，其中所述介质(300)选自乙二醇和聚二甲基硅氧烷。
7.根据权利要求1所述的制造微针的方法，其中所进行的放置基片(400)的步骤改变微透镜(105)和基片(400)之间的间距，用以控制微针(700)的高度。
8.根据权利要求1所述的制造微针的方法，其中所进行的提供微透镜(105)的步骤设置光聚集和/或散射透明球体(200)的排列形态，用以控制微针(700)的结构、图案和形状。
9.根据权利要求1所述的制造微针的方法，其中通过光聚合制造微针(700)的步骤实施曝光时间，用以控制微针(700)的高度，微针(700)的结构、图案和形状。
10.根据权利要求9所述的制造微针的方法，其中所述曝光时间为0.5秒。
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