CN113226432B - 用于经皮输送活性分子和/或用于对生物流体进行采样的空心微针以及这种空心微针的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针(7；8；9)。微针(7；8；9)由聚合物材料通过光刻制成。腔被限定在微针(7；8；9)中。本发明还涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针(7；8；9)的方法。液相的光致交联聚合物暴露于引起其硬化的能量辐射中。将光刻掩模(1；2)插入在能量辐射的源和光致交联聚合物之间。光刻掩模(1；2)被构造为使得在光致交联聚合物中产生外围阴影区域、中心阴影区域以及限定在外围阴影区域和中心阴影区域之间的照明区域。根据本发明的方法旨在获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针(7；8；9)，其具有中空的独特特征，并且是通过单光刻操作的方法进行制造，从而避免了使用额外的处理。

Description

用于经皮输送活性分子和/或用于对生物流体进行采样的空 心微针以及这种空心微针的制造方法

技术领域

本发明涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，一种通过该方法所获得的微针，以及一种包括这种微针的用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的装置。

背景技术

本发明涉及用于局部使用和全身使用的生物医学装置的制造，该生物医学装置用于对诸如汗液、淋巴液、血液之类的生物流体进行采样以及对诸如药物或疫苗之类的活性分子进行受控释放。通过使用针头的装置对生物流体进行采样以进行诊断分析以及药物的经皮给药通常由于害怕疼痛以及在某些受试者中对针头本身的害怕(恐惧症)而引起问题。此外，对于某些可能广泛传播的某些病理(例如皮疹性(exanthematous)疾病)，以及通常涉及大规模强制性疫苗接种计划的所有病理，以及每天需要监测或每天需要监测几次的病理，使用具有标准针头的注射器可能会成为一种侵入性行为，在某些情况下很难忍受。另一方面，考虑到皮肤是多层组织，即对人体外部试剂的天然屏障，药物的经皮给药不是很有效。近年来，为了克服这些限制，已经针对所使用的材料和装置提出了各种技术解决方案。尤其是，无论是有机材料还是无机材料，微处理材料的可能性都已准许制造基于长度可变(从毫米到几百微米)的微针的装置，并具有机械特性，例如可以在真皮的第一层引入而不会到达受神经存在影响的层的可能性，从而完全消除了与针头注射相关的疼痛感。

迄今为止，已知包括多个微针的用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的装置的一些示例，这些装置的示例由无机材料(硅、玻璃、混合氧化物)或有机材料(聚合物、塑料、纤维素)制成。提出的所有制造方法都涉及或多或少复杂的工艺过程的组合，这些工艺过程易于在实验室规模上实现和控制，但在大规模工业规模上却难以实施。实际上，该特征阻止了这种工业规模的生产的经济和技术可行性，因此市场上存在的商业设备非常少。

文献US2013/0150822A1涉及一种技术方案，该技术方案通过一种装置来增加药物在皮肤中的渗透性，该装置包括以预定图案布置在装置的打算与患者皮肤接触的一侧上的纳米结构。该装置以经皮贴剂的形式制成，该贴剂包括用于装载药物的贮存器；充当控制膜以减慢药物的释放速率的膜；抑制药物释放直到可去除层被去除为止的可去除层；以及可穿透患者皮肤的多个微针。在文献US2013/0150822A1中，使用纳米压印工艺来获得装置上的微针。该工艺涉及仅使用光刻来获得母版(master)，该母版限定了微针的平面几何形状(特别是直径和距离)，然后通过模制获得复制品。在模制复制品之后，首先在微针中蚀刻通道，然后将通道填充以获得合适的渗透性。

文献CN107297020A涉及通过不同步骤的中空微针的制造，该不同步骤包括用于电镀的金属沉积步骤。需要光刻步骤以获得牺牲层，随后将牺牲层去除。文献EP3300765A1描述了中空微针的阵列，其通过模制并且然后进行钻孔来制造。文献CN102530848A中描述了中空微针的另一阵列，其中通过硅的各向异性蚀刻(在KOH中的化学方法)进行制造。在文献CN106176573A中，通过在一个模具周围沉积和离心透明质酸并使用牺牲层来制造微针。最后，文献US2015/0335871A1描述了一种制造微针的方法，其中根据电火花加工(EDM)技术或根据计算机数控(CNC)技术使用设备以从金属块上切下金属针。中空微针的内部通道是通过添加其他钻孔步骤获得的。

文献US2006/0015061A1公开了一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的装置，该装置包括中空微针的阵列，该装置具有根据其微针从支撑衬底开始垂直延伸的整体结构。该装置是通过采用部分光刻技术获得的，其中光刻仅用于获得限定微针的几何形状的母版，然后从该母版开始获得复制品。内部和外部轮廓彼此同心的掩模用于母版的光刻。然后采用凹形的牺牲层，以成形母版的顶端部分，从而获得微针的倾斜端。文献US2014/0124898A1公开了可以用作高科技电池的元件的微结构或纳米结构。

发明内容

本发明的第一目的是允许简单且快速地生产微针，特别是中空微针，其可用于活性分子的经皮给药和/或对生物流体进行采样，与当前技术水平已知的制造方法相比，微针的制造通过许多极为减少的阶段进行。

本发明的第二个目的是允许生产微针，特别是中空微针，通过设计用于大规模工业实施的经济有效的方式，可将其用于活性分子的经皮给药和/或对生物流体进行采样。

本发明的第三个目的是提供一种装置，该装置的制造方法允许容易且快速地改变微针的形状、长度和机械特性。

本发明的第四目的是提供一种用于活性分子的经皮给药和/或对生物流体进行采样的装置，以使得与皮肤接触时不会引起刺激或感染的方式具有生物相容性，并且足够牢固且灵活来适应人体上的任何应用点。

本发明的第五个目的是提供一种用于活性分子的经皮给药和/或对生物流体进行采样的装置，其特征在于具有显著的多功能性，因此适合用于美容或生物医学用途的多种治疗和诊断应用中。

本发明的第六个目的是提供一种用于活性分子的经皮给药和/或对生物流体进行采样的装置的生产方法，其能够确保最佳的重复性和最佳的精度，并且部件尺寸的公差很小。

本发明的第七个目的是提供一种用于活性分子的经皮给药的装置，其在剂量、释放时间和释放方式方面可有效地适应每种药物或疫苗的特异性。

本发明的第八个目的是提供一种用于活性分子的经皮给药的装置，其可以被整合到控制网络中并且可以与电子控制装置对接。

本发明的第九个目的是提供一种用于活性分子的经皮给药的装置，其涉及释放活性分子的操作模式而准备，其是可主动调节和/或控制的。

本发明完全实现了所有目的，本发明包括下面列出的方面。

本发明的第一独立方面涉及一种通过光刻制造用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，该方法包括以下步骤：

-将液相中的光致交联聚合物暴露于使其固化的能量辐射中，将光刻掩模置于所述能量辐射源与所述光致交联聚合物之间，所述光刻掩模以如下方式构造：在所述光致交联聚合物中产生外围阴影区域、中心阴影区域和限定在所述外围阴影区域和所述中心阴影区域之间的照明(light)区域，特别是旨在通过所述光刻获得中空微针。

根据第一方面，本发明的第二方面涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中所述光刻掩模包括对所述能量辐射不可渗透的外围区域和对所述能量辐射不可渗透的中心区域，所述外围区域适于产生所述外围阴影区域，并且所述中心区域适于产生所述中心阴影区域，并且其中，所述外围区域和所述中心区域是彼此不同且分开的。

根据第二方面，本发明的第三方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述光刻掩模的外部轮廓是在内部界定所述外围区域的线，而所述光刻掩模的内部轮廓是在外部界定所述中心区域的线，所述外部轮廓完全包围所述内部轮廓。

根据第三方面，本发明的第四方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述外部轮廓和所述内部轮廓是圆形、椭圆形或多边形轮廓。

根据第三方面或第四方面，本发明的第五方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述外部轮廓的特征尺寸(特别是直径或对角线)包括在100微米和910微米之间，优选地在300微米和900微米之间，甚至更优选地为约500微米，和/或其中所述内部轮廓的特征尺寸(特别是直径或对角线)在90微米至900微米之间，优选在100微米至700微米之间，甚至更优选为约300微米，和/或其中所述外部轮廓与所述内部轮廓之间的距离在10微米至200微米之间，优选在60微米至140微米之间，甚至更优选为约100微米。

根据第三方面到第五方面中的任何一个方面，本发明的第六方面涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述外部轮廓的几何中心与所述内部轮廓的几何中心基本重合，特别是为了在所述光刻过程中获得所述微针的基本对称延伸。

根据第三方面到第五方面中的任何一个方面，本发明的第七方面涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述外部轮廓的几何中心相对于所述内部轮廓的几何中心布置在预定距离处，特别是为了在所述光刻过程中获得所述微针的不对称延伸。

根据第七方面，本发明的第八方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述外部轮廓的几何中心与所述内部轮廓的几何中心之间的预定距离包括在10微米至200微米之间，优选地在30微米至50微米之间，甚至更优选地为约40微米。

根据第一方面到第八方面中的任何一个方面，本发明的第九方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，还包括以下步骤：

-在预定的持续时间之前中断所述光致交联聚合物暴露于所述能量辐射，特别是为了获得穿过所述微针的腔。

根据第一方面到第八方面中的任何一个方面，本发明的第十方面涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，还包括以下步骤：

-在预定的持续时间之后中断所述光致交联聚合物暴露于所述能量辐射，特别是为了在所述微针中获得盲腔。

根据第一方面到第八方面中的任何一个方面，本发明的第十一方面涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，还包括以下步骤：

-将所述能量辐射的所述源的功率设置为低于预定功率，特别是为了在所述微针中获得通腔。

根据第一方面到第八方面中的任何一个方面，本发明的第十二方面涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，还包括以下步骤：

-将所述能量辐射的所述源的功率设置为高于预定功率，特别是为了在所述微针中获得盲腔。

根据第一方面到第十二方面中的任何一个方面，本发明的第十三方面涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述能量辐射是紫外辐射。

根据第一方面到第十三方面中的任何一个方面，本发明的第十四方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述光致交联聚合物是聚乙二醇(PEG)。

根据第一方面到第十四方面中的任何一个方面，本发明的第十五方面涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述光致交联聚合物添加有光引发剂，特别是Darocur或Irgacure或LAP。

根据第一方面到第十五方面中的任何一个方面，本发明的第十六方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述光致交联聚合物被添加有光敏聚合物或光敏化合物，特别是为了使所述微针适于仅在将所述微针暴露于具有预定的波长的相干辐射时才用于释放活性成分。

根据第一方面到第十六方面中的任何一个方面，本发明的第十七方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述光致交联聚合物添加有金属颗粒，优选地添加有贵金属颗粒，甚至更优选地添加有金颗粒，特别是为了使所述微针仅在由辐射加热所述微针时才适于释放活性成分。

根据第一方面到第十七方面中的任何一个方面，本发明的第十八方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述光致交联聚合物添加有活性成分。

根据第一方面到第十八方面中的任何一个方面，本发明的第十九方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述光致交联聚合物的分子量可以是模块化的，以赋予所述微针形态特征，从而调节活性成分的分子通过所述微针的释放速率。

根据第一方面到第十九方面中的任何一个方面，本发明的第二十方面涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述光致交联聚合物的润湿性可以是模块化的，以赋予所述微针表面化学特性和/或根据要通过所述微针释放的活性成分的分子的疏水性和/或亲水性。

根据第一方面到第二十方面中的任何一个方面，本发明的第二十一方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述微针在支撑元件的表面上产生，所述支撑元件的所述表面在用于所述微针的位置处具有开口。

根据第二十一方面，本发明的第二十二方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述光致交联聚合物被存储在优选地由硅树脂制成的容器中，并且所述支撑元件被放置在所述容器上，以便与所述光致交联聚合物直接接触。

根据第一方面到第二十二方面中的任何一个方面，本发明的第二十三方面涉及一种通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，还包括以下步骤：

-通过清洗所述微针，特别是在去离子水中，从所述微针中去除未硬化的光致交联聚合物。

根据第一方面到第二十三方面中的任何一个方面，本发明的第二十四独立方面涉及一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，其中，所述微针是与至少一个另外的微针同时获得的，可选地是与根据预定的规则和/或有序排列所定位的多个微针同时获得的。

本发明的第二十五独立方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针，所述微针由聚合物材料通过光刻制成，其中，在所述微针中限定了腔。

根据第二十五方面，本发明的第二十六方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针，其中，所述微针是平截头锥形(straighttruncated-cone shaped)或规则的截头金字塔形，并且其中，所述腔是通腔。

根据第二十五方面，本发明的第二十七方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针，其中，所述微针为截头锥形或规则的金字塔形，并且其中，所述腔是盲腔。

根据第二十五方面，本发明的第二十八方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针，其中，所述微针是斜截头锥形或不规则的截头金字塔形，其中，所述腔是通腔。

根据第二十五方面到第二十八方面中的任何一个方面，本发明的第二十九方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针，其中，所述微针的高度包括在200微米至2000微米之间，优选地在900微米至1300微米之间，甚至更优选地为约1100微米，和/或其中，所述微针的基部的直径或对角线的延伸范围在100微米至900微米之间，优选在300微米至700微米之间，甚至更优选为约500微米，和/或其中，所述微针的壁的厚度在10微米至200微米之间，优选在60微米至140微米之间，甚至更优选为约100微米。

根据第二十五方面到第二十九方面中的任何一个方面，本发明的第三十方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针，其中，所述聚合物材料包括光致交联聚合物，特别是聚乙二醇(PEG)。

根据第二十五方面到第三十方面中的任何一个方面，本发明的第三十一方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针，其中，所述聚合物材料添加有光引发剂，特别是Darocur或Irgacure或LAP。

根据第二十五方面到第三十一方面中的任何一个方面，本发明的第三十二方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针，其中，所述聚合物材料添加有光敏聚合物或光敏化合物。

根据第二十五方面到第三十二方面中的任何一个方面，本发明的第三十三方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针，其中，所述聚合物材料添加有金属颗粒，优选地是贵金属颗粒，甚至更优选地是金颗粒。

根据第二十五方面到第三十三方面中的任何一个方面，本发明的第三十四方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针，其中，所述聚合物材料添加有活性成分。

本发明的第三十五方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的装置，所述装置包括根据第二十五方面至第三十四方面中任一方面所述的至少一个微针，以及一种支撑元件，所述至少一个微针从所述支撑元件的一个表面延伸离开所述支撑元件，其中，特别地，所述支撑元件的所述表面在所述微针处具有开口，可选地所述至少一个开口的形状与所述至少一个微针的基部的形状基本相同，和/或所述至少一个开口的直径或对角线的延伸与所述至少一个微针的基部的直径或对角线的延伸基本相同。

根据第三十五方面，本发明的第三十六方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的装置，所述装置包括多个微针，所述多个微针中的每个微针根据第二十五方面到第三十四方面中的任一方面，从所述支撑元件的所述表面延伸的所述微针远离所述支撑元件移动，所述微针根据预定的规则和/或有序的布置位于所述支撑元件的所述表面上。

根据第三十五方面或第三十六方面，本发明的第三十七方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的装置，其中，活性成分包含在所述微针的一个腔中和/或在所述微针的多个腔中。

根据第三十五方面到第三十七方面中的任何一个方面，本发明的第三十八方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的装置，所述装置还包括：与所述微针的一个腔和/或所述微针的多个腔流体连通的至少一个微流体回路和/或至少一个微导管和/或至少一个微贮存器。

根据第三十五方面到第三十八方面中的任何一个方面，本发明的第三十九方面涉及一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的装置，其中，所述支撑元件的所述表面是柔性的。

本发明的第四十独立方面涉及用于通过微针方式来光学激活对活性成分的释放的方法，所述微针由添加有光敏聚合物或光敏化合物的聚合物材料制成，盲腔被限定在所述微针中并包含所述活性成分，其包括以下步骤：

-将所述微针暴露于具有预定波长的相干辐射，以激发所述光敏聚合物或所述光敏化合物，所述相干辐射优选地在近红外场中。

本发明的第四十一独立方面涉及用于通过微针方式来热激活对活性成分的释放的方法，所述微针由添加有金属颗粒，优选贵金属颗粒，甚至更优选金颗粒的聚合物材料制成，盲腔被限定在所述微针中并包含所述活性成分，其包括以下步骤：

-将所述微针暴露于具有预定波长的相干辐射，以通过辐射加热所述金属颗粒，所述相干辐射优选地在近红外场中。

附图说明

在下面的详细描述中，以上列出的方面的发明特征将变得更加清楚，其中将参考以下附图：

-图1和图2表示光刻掩模的两个实施例，其可用于根据本发明的用于获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法中；

-图3、图4和图5表示根据本发明的用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的微针的三个实施例，特别是图3和图4中的微针可以通过图1中的光刻掩模获得，图5中的微针可以通过图2中的光刻掩模获得。

具体实施方式

本发明涉及一种用于获得用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的至少一个微针的方法，以及一种通过该方法获得的微针。根据本发明的微针(可以具有对称或不对称的形状)通常在其内部显示出腔(可以是盲腔或通腔)。微针可以有利地整合在生物医学装置中，用于局部使用或全身使用，其还可以有利地还整合微流体回路，以将液体物质或可溶性物质的溶液加到微针上，或用于保存一定数量的生物流体(血液、汗液、淋巴液、唾液、眼泪、组织液等)。根据本发明的微针有利地具有有机性质。

根据本发明的实施例基于光刻，借助该光刻，液相中的聚合物或聚合物混合物硬化以呈现预定的几何形状。通过光刻制造微针是非常有利的，因为它非常快速且具有成本效益。光刻可以很容易地在工业规模上使用，具有恒定和可重复的结果。有利地，根据本发明的微针形成在生物医学装置的支撑元件的表面上。

光刻采用光刻掩模，该光刻掩模介于待硬化的光致交联聚合物和能够引起其硬化的能量辐射的源之间。有利地，能量辐射是UV(紫外)辐射。作为光致交联聚合物，可以使用具有足够的透明性并且在室温下表现为粘性流体的PEG(聚乙二醇)。光致交联聚合物可以有利地添加有起到光引发剂作用的光催化剂化合物，特别是Darocur(2-羟基-2-甲基--1-苯基-丙烷-1-酮)或Irgacure或LAP。光致交联聚合物和光催化剂化合物形成光致抗蚀剂杂化聚合物混合物，其中光催化剂化合物具有触发(借助于自由基聚合)光致交联聚合物的交联的功能。光催化剂化合物以预定浓度存在于混合物中：如果使用Darocur，则该化合物在PEG中的适当浓度约为2％体积/体积。PEG中光催化剂化合物(例如，Darocur)的杂化光致抗蚀剂聚合物混合物表现为负性光致抗蚀剂溶液，如果暴露于紫外源，则在硬化时会分支。

光刻允许在高能辐射(特别是紫外辐射)的辐射条件下，通过交联并随后硬化光致交联聚合物和/或光致抗蚀剂杂化聚合物混合物而获得微针。一旦获得微针所需的几何形状，就中断辐射，从而结束交联过程。最后，通过清洗微针，特别是在去离子水中，去除残留在液相中的光致交联聚合物和/或光致抗蚀剂杂化聚合物混合物(因此未经历硬化)。作为清洗的替代方案，可以通过在等离子体中焚化来去除光致抗蚀剂聚合物和/或未硬化的杂化光致抗蚀剂混合物。

根据本发明，用于获得微针的光刻掩模具有这样的几何形状，该几何形状使得能够获得微针内部的腔(盲腔或通腔)，而不需要针对光刻的附加操作，例如去除硬化的聚合材料的操作。根据本发明的光刻掩模显示出奇特的构造，其允许在通过光刻掩模辐射的液相中的光致交联聚合物中产生外围阴影区域、中心阴影区域、以及被限定在外围阴影区域和中心阴影区域之间的照明区域。限定在两个阴影区域之间的照明区域的提供允许在光刻期间在微针内部获得腔。

由于在光刻中，适当被照射的光刻掩模的设计已转移到通过光刻获得的结构上，因此建议对光刻掩模使用具有高尺寸稳定性的材料，例如镍/铬合金(其特征在于减小对热变形的敏感性)。还建议限定光刻掩模的设计，以提供很高的分辨率(resolution)(因此公差很小，例如±1微米)。光刻掩模必须在被辐射的光致交联聚合物中产生阴影区域，它看起来是不透明的，以拦截紫外辐射。光刻掩模有利地与用作光刻掩模的支撑结构的板相关联。该板是透明的，因此允许紫外辐射在未被光刻掩模覆盖的区域中穿过它。板的合适构成材料是石英，因为它结合了对紫外辐射所需的渗透性以及显著的刚度和显著的稳定性。刚性和稳定性实际上使板(以及相关的掩膜)得到适当的操纵。光刻是适合于高度自动化的过程，因此可以通过本领域已知的名称为“掩模对准器(mask aligner)”的仪器对板进行对准，该仪器可以相对于UV源和液相的光致交联聚合物适当地定位板(并因此对掩模进行定位)，允许根据所需的几何形状尽可能地构造结构。

在图1和图2的平面图中所表示的光刻掩模表示示例，该示例出于说明性而非限制性的目的而示出了适用于实施根据本发明的方法的光刻掩模。在图1和图2所示的光刻掩模中，对UV辐射不可渗透的区域与对UV辐射可渗透的区域(即，与板的未被光刻掩模覆盖的区域)区分开来，因为后者填充有圆点图案，而可渗透的区域留为空白。

特别地，图1所示的光刻掩模1表示适合于获得具有基本对称形状的中空微针的光刻掩模的示例，而图2所示的光刻掩模2表示适合于制造不对称的中空微针的光刻掩模的示例。

图1中的光刻掩模1包括对能量辐射(特别是对UV辐射)不可渗透的外围区域4，以及对能量辐射(特别是对UV辐射)不可渗透的中心区域3，外围区域4是与中心区域3不同且分开的。不可渗透的外围区域4适于产生外围阴影区域，而不可渗透的中心区域3适于产生中心阴影区域。因此，光刻掩模1遵循如下限定了两个轮廓的设计，其中：在内部限定外围区域4的外部轮廓40和在外部限定中心区域3的内部轮廓30。因此，外部轮廓40能够将其自身外部的不可渗透区域与自身内的可渗透区域分开。相反，内部轮廓30能够将其自身内的不可渗透区域与其自身外部的可渗透区域分开。外部轮廓40完全包围内部轮廓30。

在图1所示的光刻掩模1的实施例中，外部轮廓40和内部轮廓30均为圆形轮廓。

因此，光刻掩模1的可渗透区域具有圆形冠的形状。然而，必须将外部轮廓40和内部轮廓30的圆形形状解释为光刻掩模1的纯示例性特征，因为根据本发明，不同形状的外部轮廓和内部轮廓也是可能的，例如椭圆形轮廓或多边形轮廓(例如八边形轮廓)。有利地，外部轮廓具有与内部轮廓的形状一致的形状，但是本发明不应被认为在这种意义上受到限制，因为例如可以为外部轮廓提供八边形形状以及为内部轮廓提供圆形形状。

光刻掩模1的独特特征是在外部轮廓40和内部轮廓30之间基本上是同心的，从而可以适当地用于获得基本对称形状的中空微针。该基本上同心使得光刻掩模1的可渗透区域在其整个形成过程中具有基本恒定的延伸。

在图1中，附图标记d4和d3表示外部轮廓40和内部轮廓30的特征尺寸。外部轮廓40的特征尺寸d4在限定通过光刻掩模1所获得的微针的基部的宽度方面起作用。相反，内部轮廓30的特征尺寸d3在限定在微针内部获得的腔的宽度方面起作用。外部轮廓40的特征尺寸d4与内部轮廓30的特征尺寸d3之间的差最终在限定微针的壁的厚度方面起作用。

在图1所示的光刻掩模1的实施例中，其中光刻掩模1的可渗透区域具有圆形冠的形状，外部轮廓40与内部轮廓30之间的距离p限定了可渗透区域的延伸，可以使用以下公式计算：

p＝(d4–d3)/2

因为在图1所示的光刻掩模1的实施例中，外部轮廓40是圆形的，而内部轮廓30也是圆形的，所以特征尺寸d4与外部轮廓40的直径一致，而特征尺寸d3与内部轮廓30的直径一致。在多边形轮廓的情况下，相应的对角线可以适当地视为外部轮廓和内部轮廓的特征尺寸。通过示例的方式，下面报告根据图1所示的光刻掩模1的实施例的光刻掩模1的可能的尺寸：

-外部轮廓40的特征尺寸d4(直径)在100微米至910微米之间，优选地在300微米至900微米之间，甚至更优选地为约500微米；

-内部轮廓30的特征尺寸d3(直径)在90微米至900微米之间，优选地在100微米至700微米之间，甚至更优选地为约300微米；

-外部轮廓40与内部轮廓30之间的距离p在10微米至200微米之间，优选地在60微米至140微米之间，甚至更优选地为约100微米。

通过在光刻掩模1的介入下使光致交联聚合物暴露于UV辐射，穿过可渗透区域(即，在图1所示的实施例中的外部轮廓40和内部轮廓30之间的圆形冠)的UV辐射首先被板的构成材料(例如，石英)折射，然后被光刻掩模1下方的已被固化并因此变硬同时保持其对UV辐射的透明性的光致交联聚合物层折射。折射的结果是，UV辐射在穿过可渗透区域之后向内转向。

因此，中心阴影区域以有限地延伸渗透到液相的光致交联聚合物(被包含在位于光刻掩模1下方的容器中，优选地在硅树脂中)中，这由光刻掩模1的几何特性以及由光致交联聚合物和/或杂化光致抗蚀剂聚合物混合物的光学特性所限定。特别地，由于外部轮廓40和内部轮廓30均为圆形，因此导致中心阴影区域为正常锥形(right cone-shaped)，并且中心阴影区域在液相的光致交联聚合物中的最大渗透具有等于正常圆锥的高度的延伸量。

如果外部轮廓和内部轮廓均具有多边形形状，则中心阴影区域将为规则的金字塔形，并且中心阴影区域在光网状流体聚合物中的渗透将具有等于规则的金字塔形的高度的延伸量。

因此，可以通过以外部轮廓40和内部轮廓30之间的基本同心为特征的光刻掩模(例如，图1所示的光刻掩模1)获得直圆锥(straight cone)(或规则的金字塔)形的中空微针或平截头锥形(或被截头的规则的金字塔)形中空微针，根据通过能量辐射(特别是UV辐射)提供给光致交联聚合物的能量。由于辐射的能量由辐射的功率与暴露于辐射的时间之间的乘积给出，因此得出：

-在以预定且恒定的功率使用UV辐射的情况下，可以通过保持暴露于UV辐射的光致交联聚合物的时间长达对应于预定功率的UV辐射以使光致交联聚合物硬化至等于中心阴影区域在光致交联聚合物中渗透的深度所需的时间，来获得包括锥形(或金字塔形)且基本上同轴的内部盲腔的直圆锥(或规则的金字塔)形的微针；

-在以预定且恒定的功率使用UV辐射的情况下，可以通过在达到预定功率的UV辐射以使光致交联聚合物硬化至等于中心阴影区域在光致交联聚合物中渗透的深度所需的时间之前中断光致交联聚合物的曝光，来获得包括截头圆锥(或截头金字塔)形的基本上同轴的内部腔的截头正常圆锥(或截头规则的金字塔)形的微针；

-如果UV源允许调制UV辐射的功率，以保持曝光时间恒定，则利用UV辐射的第一功率，可以获得包括锥形(或金字塔形)且基本上同轴的内部盲腔的圆锥(或金字塔)形的微针，而利用UV辐射的第二功率(适当低于第一功率)，可以获得包括截头圆锥(或截头金字塔)形的基本上同轴的内部腔的截头锥形(或截头金字塔形)的微针。

在图3的局部剖视轴测图中示出了用于活性分子的经皮给药和/或对生物流体进行采样的第一微针7，第一微针7可以通过图1所示的光刻掩模1获得(特别是通过将光致交联聚合物对UV辐射的曝光延长到预定的持续时间和/或将UV源的功率设置为高于预定功率)。微针7是正常锥形的。在微针7的内部限定了腔77，腔77基本上是同轴的并且也是正常锥形的。微针7的腔77是盲腔。微针7从保持基本恒定厚度的基部70(基本上呈圆形冠的形状)开始形成，直到到达顶点71为止。图3示出了具有盲腔77的微针7(正常锥形)的主要几何参数：

-附图标记h7表示微针7的高度，其可以在200微米至2000微米之间，优选地在900微米至1300微米之间，甚至更优选地为约1100微米；

-附图标记r70表示微针7的基部70的特征尺寸(特别是直径)，其可以在100微米至900微米之间，优选地在300微米至700微米之间，甚至更优选地为约500微米；

-附图标记r77表示在基部70处的微针7的腔77的特征尺寸(特别是直径)，其可以在80微米与880微米之间，优选地在180微米与580微米之间，甚至更优选地为约300微米；

-附图标记k7表示微针7的壁的厚度，其可以在10微米与200微米之间，优选地在60微米与140微米之间，甚至更优选地为约100微米。

具有盲腔77的微针7特别适合于活性分子的经皮给药。盲腔77实际上能够充当微型贮存器，该微型贮存器可以填充有活性成分(通常为液相或溶液)。在将微针7或整合了微针7的用于活性分子的经皮给药的装置应用于患者后，取决于微针7的壁对活性成分分子的渗透性和/或取决于活性成分分子的疏水性或亲水性，活性成分在一定时间内逐渐释放。

在图4的局部剖视轴测图中示出了用于活性分子的经皮给药和/或对生物流体进行采样的第二微针8，第二微针8可以通过图1所示的光刻掩模1获得(特别是通过在预定持续时间之前中断光致交联聚合物对UV辐射的曝光和/或将UV源的功率设置为低于预定功率)。微针8是截头锥形的。在微针8的内部限定了腔88，该腔88基本上是同轴的并且也是截头锥形的。微针8的腔88是通腔。微针8在基本呈圆形冠的形状的两个基部(较大基部80和较小基部81)之间形成。微针8的厚度在其在较大基部80和较小基部81之间的整个形成过程中保持基本恒定。图4示出了具有通腔88的微针8(平截头锥形)的主要几何参数：

-附图标记h8表示微针8的高度，其可以在200微米至2000微米之间，优选地在900微米至1300微米之间，甚至更优选地为大约1100微米；

-附图标记r80表示微针8的较大基部80的特征尺寸(特别是直径)，其可以在100微米至900微米之间，优选地在300微米至700微米之间，甚至更优选地为约500微米；

-附图标记r85表示微针8的较小基部81的特征尺寸(特别是直径)，其可以在30微米至500微米之间，优选地在200微米至400微米之间，甚至更优选地为约300微米；

-附图标记r88表示在较大基部80处的微针8的腔88的特征尺寸(特别是直径)，其可以在80微米至880微米之间，优选地在180微米至580微米之间，甚至更优选地为约300微米；

-附图标记r84表示在下基部81处的微针8的腔88的特征尺寸(特别是直径)，其可以在10微米至480微米之间，优选地在80微米至280微米之间，甚至更优选地为约180微米；

-附图标记k8表示微针8的壁的厚度，其可以在10微米与200微米之间，优选地在60微米与140微米之间，甚至更优选地为约100微米。

具有通腔88的微针8特别适合于采样生物流体(血液、汗液、淋巴液、唾液、眼泪、组织液等)。实际上，通腔88可以充当微导管，其可以在相对快速的时间内被生物流体横穿。在将微针8或整合微针8的用于对生物流体进行采样的装置应用于患者之后，从患者身上获取的生物流体(例如血液)到达易于穿过腔88进行采样的部位(例如，贮存器或微型贮存器)。

图2中的光刻掩模2包括对能量辐射(特别是对UV辐射)不可渗透的外围区域6，以及对能量辐射(特别是对UV辐射)不可渗透的中心区域5，外围区域6与中心区域5是不同且分开的。不可渗透的外围区域6适合于产生外围阴影区域，而不可渗透的中心区域5适于产生中心阴影区域。因此，光刻掩模1符合附图，其中限定了两个轮廓：在内部限定外围区域6的外部轮廓60和在外部限定中心区域5的内部轮廓50。因此，外部轮廓60能够将其外部的不可渗透区域与自身内的可渗透区域分隔开。相反，内部轮廓50能够将其自身内的不可渗透区域与其自身外部的可渗透区域分隔开。外部轮廓60完全包围内部轮廓50。

在图2所示的光刻掩模2的实施例中，外部轮廓60和内部轮廓50均为圆形轮廓。然而，必须将外部轮廓60和内部轮廓50的圆形形状解释为光刻掩模2的纯示例性特征，因为根据本发明，不同形状的外部轮廓和内部轮廓也是可能的，例如椭圆形轮廓或多边形轮廓(例如八边形轮廓)。有利地，外部轮廓具有与内部轮廓的形状一致的形状，但是本发明不应被认为在这种意义上受到限制，因为例如可以为外部轮廓提供八边形形状和为内部轮廓提供圆形形状。

光刻掩模2的独特特征是其可以适合用于制造不对称的中空微针，其是外部轮廓60的曲率中心C6与内部轮廓50的曲率中心C5之间的间隔，使得外部轮廓60和内部轮廓50彼此不同心，并且光刻掩模2的可渗透区域沿其自身的形成不具有恒定的延伸。光刻掩模2的可渗透区域具有对称的形状，可渗透区域的对称轴与穿过外部轮廓60的曲率中心C6和内部轮廓50的曲率中心C5的直线一致。

在图2中，附图标记d6和d5分别表示外部轮廓60和内部轮廓50的特征尺寸。光刻掩模2的可渗透区域的扩展取决于这些特征尺寸，以及取决于外部轮廓60的曲率中心C6与内部轮廓50的曲率中心C5之间的距离f。特别地，光刻掩模2的可渗透区域的扩展在最小距离s1和最大距离s2之间逐渐且渐进地变化，最小距离s1和最大距离s2通过以下公式彼此相关：

由于在图2所示的光刻掩模2的实施例中，外部轮廓60是圆形的并且内部轮廓50也是圆形的，所以特征尺寸d6与外部轮廓60的直径一致，而特征尺寸d5与内部轮廓50的直径一致。在多边形轮廓的情况下，可以将相应的对角线适当地视为外部轮廓和内部轮廓的特征尺寸。通过示例的方式，下面报告根据图2所示的光刻掩模2的实施例的光刻掩模2的可能的尺寸：

-外部轮廓60的特征尺寸d6(直径)在100微米至910微米之间，优选地在300微米至900微米之间，甚至更优选地为约500微米；

-内部轮廓50的特征尺寸d5(直径)在90微米至900微米之间，优选地在100微米至700微米之间，甚至更优选地为约300微米；

-外部轮廓60的几何中心C6与内部轮廓50的几何中心C5之间的距离f在10微米至200微米之间，优选地在30微米至50微米之间，甚至更优选地为约40微米；

-外部轮廓60和内部轮廓50之间的最小距离s1在10微米至180微米之间，优选在40微米至120微米之间，甚至更优选地为约60微米；

-外部轮廓60和内部轮廓50之间的最大距离s2在30微米至200微米之间，优选地在80微米至160微米之间，甚至更优选地为约140微米。

由于中心区域5相对于外围区域6的偏心，由于折射现象，通过在光刻掩模2的介入下使光致交联聚合物暴露于UV辐射而形成的中心阴影区域为斜锥形(如果内部轮廓50为圆形)或不规则金字塔形(如果内部轮廓50为多边形)，则该斜圆锥或不规则金字塔的轴相对于外围阴影区域的轴呈现预定的倾斜度。中心阴影区域的轴相对于外围阴影区域的轴的倾斜度由光刻掩模2中的外部轮廓60的曲率中心C6与内部轮廓50的曲率中心C5之间的距离f确定。

因此，可以通过以内部轮廓50相对于外部轮廓60的偏心为特征的光刻掩模(例如，图2所示的光刻掩模2)来获得斜截头锥形(oblique truncated cone-shaped)的中空微针(或不规则的截头金字塔形中空微针)。

在图5的轴测图中示出了用于通过活性分子的经皮给药和/或对生物流体进行采样的微针9，微针9通过图2所示的光刻掩模2获得(特别是通过在预定持续时间之前中断光致交联聚合物对UV辐射的曝光和/或将UV源的功率设置为低于预定功率)，其中不可见轮廓用虚线画出。微针9为斜截头锥形。在微针9内部限定了腔99，该腔99也是斜截头锥形。微针9的腔99是通腔。

微针9的壁的倾斜度取决于中心阴影区域的轴相对于外围阴影区域的轴的倾斜度，其在获得微针9的光刻操作期间产生。因此，微针9的壁的倾斜度由光刻掩模2中的外部轮廓60的曲率中心C6与内部轮廓50的曲率中心C5之间的距离f确定。因此，本发明使得能够为微针9获得期望的倾斜度，特别是通过适当地设置外部轮廓60的曲率中心C6与内部轮廓50的曲率中心C5之间的距离f，来适当地调整用于微针9的光刻的光刻掩模2的几何形状。

由于在光刻掩模2中内部轮廓50相对于外部轮廓60的偏心，微针9的壁的形成取决于这些壁所起源的光刻掩模2的可渗透区域的扩展，因此，微针9的高度在最小距离s1处具有最小值，并且在最大距离s2处具有最大值。

微针9在彼此不平行的两个基部之间形成，较小基部91位于入射到较大基部90的投影平面的平面上。因此，从严格的几何角度来看，可以假定微针9的较小基部91是通过沿不垂直于圆锥的轴的平面切割与微针9的较大基部90重合的圆锥而获得的。众所周知，通过沿着不垂直于轴的平面切割圆锥，所获得的平坦部分具有椭圆形的形状。因此，在微针9中，较大基部90大致呈圆周状，而较小基部91大致呈椭圆形。类似地，微针9的通腔99也在较大基部90和较小基部91之间形成，在较大基部90处呈圆形开口，而在较小基部91处呈椭圆形开口。特别地，较小基部91处的椭圆形开口的取向使得主轴b94(两个焦点位于其上)与穿过外部轮廓60的曲率中心和穿过内部轮廓50的曲率中心的直线的投影(在较小基部91的投影平面上)重合，而次轴b93与这样的直线的投影(在较小基部91的投影平面上)重合：该直线穿过内部轮廓50的曲率中心并垂直于用于外部轮廓60的曲率中心和内部轮廓50的曲率中心二者的直线。

微针9的壁的厚度根据壁相对于穿过外部轮廓60的曲率中心和内部轮廓50的曲率中心的直线的方向而变化(内部轮廓50的曲率中心相对于外部轮廓60的曲率中心越偏心，变化将越明显)，而仅在微针9的高度变化的情况下保持基本恒定。特别地，微针9的壁的厚度在最小距离s1处具有最小值，并且在最大距离s2处具有最大值。

根据壁相对于穿过外部轮廓60的曲率中心和穿过内部轮廓50的曲率中心的直线的方向的进一步变化(内部轮廓50的曲率中心相对于外部轮廓60的曲率中心越偏心，则这种变化越突出)是微针9的壁相对于较大基部90的投影平面的倾斜度以及腔99相对于较大基部90的投影平面的倾斜度。特别地，这些倾斜度在最小距离s1处具有相应的最大值，并且在最大距离s2处具有相应的最小值。

鉴于上述，用附图标记k92和k91分别表示微针9的壁的最大和最小厚度，用y和x附图标记分别表示微针9的壁和椭圆形开口之间的最大和最小距离(在较小基部91的投影平面上测量)，以下关系适用：

x/y＝k91/k92

图5示出了具有通腔99的微针9(截头的斜锥形)的主要几何参数：

-附图标记h9表示微针9的最大高度，其可以在600微米至2400微米之间，优选地在1100微米至1500微米之间，甚至更优选为约1200微米；

-附图标记r90表示微针9的较大基部90的特征尺寸(特别是直径)，其可以在100微米至900微米之间，优选地在300微米至700微米之间，甚至更优选地为约500微米；

-附图标记r99表示在较大基部90处的微针9的腔99的特征尺寸(特别是直径)，其可以在80微米至880微米之间，优选地在180微米至580微米之间，甚至更优选地为约300微米；

-附图标记k92表示微针9的壁的最大厚度，其可以在30微米至240微米之间，优选地在40微米至180微米之间，甚至更优选地为约120微米；

-附图标记k91表示微针9的壁的最小厚度，其可以在10微米至180微米之间，优选地在20微米至120微米之间，甚至更优选地为约80微米。

具有通腔99的微针9特别设计用于取样生物流体(血液、汗液、淋巴液、唾液、眼泪组织液等)。实际上，通腔99适合于用作微导管，该微导管可以在相对较快的时间内被生物流体横穿。在将微针9或整合微针9的用于对生物流体进行采样的装置应用于患者之后，从患者身上获取的生物流体(例如血液)到达易于穿过腔99进行采样的部位(例如，贮存器或微型贮存器)。

关于微针9，要强调的是，较小基部91相对于较大基部90的投影平面的倾斜是非常有利的，因为它允许在微针9的端部布置很容易穿透患者皮肤的角质层的割尖，因此进一步减小了因微针9的压痕而产生的疼痛感。

在本发明的一个有利地实施例中，可以调节光致交联聚合物的分子量，通过该光致交联聚合物可以通过光刻技术进行微针制造，从而在微针中获得或多或少的较大的纳米腔。特别地，使用高或低分子量的PEG进行这种调节。当微针具有盲(blind)腔并且用于释放活性成分时，光致交联聚合物的分子量调节是最有用的，以便适当地调节活性成分分子通过微针的释放速率。实际上，如果在微针中获得较大的纳米腔，则微针具有形态特征，例如获得相对较高的活性成分分子的释放速率。另一方面，如果在微针中获得较小的纳米腔，则微针具有形态特征，例如获得相对较低的活性成分分子的释放速率。

在本发明的一个有利的实施例中，可以调节光致交联聚合物的润湿性，通过该光致交联聚合物可以通过光刻技术进行微针制造，从而将所需的表面化学特性赋予微针。特别地，微针可以具有疏水性或亲水性。当微针具有盲腔并且用于释放活性成分时，光致交联聚合物的分子量的调节是最有用的，以便适当地调节活性成分分子通过微针的释放速率，基于活性成分的分子结构极化。微针的疏水性或亲水性的选择取决于是否要根据活性成分通过微针所需的释放速率来获得活性成分与微针之间的一致性(都是疏水性的或者都是亲水性的)或活性成分与微针之间的不一致(疏水性的活性成分和亲水性的微针，或亲水性的活性成分和疏水性的微针)。

在本发明的一个有利的实施例中，光致交联聚合物(例如PEG)添加有活性成分，从该光致交联聚合物开始通过光刻来制造微针。一旦将微针施加到患者身上，活性成分就会从微针释放到患者身上。

在本发明的有利实施例中，微针被配置为允许通过光学活化来释放活性成分。根据该实施例，微针的腔是填充有活性成分的盲腔并且光致交联聚合物(例如PEG)添加有光敏聚合物或光敏化合物(例如颜料)，从该光致交联聚合物开始通过光刻来制造微针。微针被构造成通常对于活性成分的分子是不可渗透的。然而，当光敏聚合物或光敏化合物被激励时，特别是通过使微针暴露于能够引起光敏聚合物或光敏化合物分子共振的预定辐射(优选在近红外场中)，微针的特性会发生变化，从而对活性成分的分子具有渗透性。例如，这可能发生，因为光敏聚合物或光敏化合物在被激励之后传递的热量能够增加以凝胶形式装载在腔中的活性成分的流动性，因此它可以通过毛细作用移动通过微针的纳米腔，因此其可以从微针释放。

在本发明的一个有利的实施例中，微针被构造成允许通过热活化释放活性成分。根据该实施例，微针的腔是填充有活性成分的盲腔并且光致交联聚合物(例如PEG)添加有金属颗粒，优选贵金属颗粒，甚至更优选金颗粒，通过光刻工艺从该光致交联聚合物中进行了微针的制造。微针被构造成通常对于活性成分的分子不可渗透。然而，当金属颗粒被加热时，特别是通过将微针暴露于能够通过辐射而升高金属颗粒温度的预定辐射(优选在近红外场中)时，微针的特性发生变化，对活性成分的分子具有可渗透性。例如可能发生这种情况，因为金属颗粒在通过辐射加热后传递的热量能够使以凝胶形式装载在腔中的活性成分更多地流动，从而使其能够通过毛细作用而移动通过微针的纳米腔，因此其可以从微针释放。

本发明进一步涉及通过微针(优选地，例如通过光刻在PEG中获得的聚合材料的微针)或通过包括一个微针或多个微针的用于活性分子的经皮给药的装置来选择性地释放活性成分的方法。该方法要求将要释放的活性成分包含在微针的腔中。该方法还需要在微针的结构上存在分散的光敏聚合物的分子或光敏化合物的分子(例如颜料的分子)和/或存在分散的金属颗粒，优选贵金属颗粒，甚至更优选金颗粒。

根据本发明的用于选择性地释放活性成分的方法要求：通过使微针暴露于专用辐射来调节活性成分的分子通过微针的释放(实际上，除非暴露在专用辐射下，否则微针对活性成分的分子基本上是不可渗透的)。特别地，根据本发明的用于选择性释放活性成分的方法包括使微针暴露于专用辐射，特别是预定波长的相干辐射的特定阶段。有利地，在近红外场中选择用于使微针可渗透活性成分的分子的辐射。

在光敏聚合物的分子或光敏化合物的分子分散在微针的结构中的情况下，微针暴露在专用辐射下会引起光敏聚合物的分子或光敏化合物的分子的共振，而在将金属颗粒分散在微针的结构中的情况下，微针暴露在专用辐射下会导致通过金属颗粒的辐射而发热。因此，通过光敏聚合物或光敏化合物的分子的共振，或通过金属颗粒的辐射加热，活性成分的释放的活化所必需的能量被赋予了微针。

本发明进一步涉及用于活性分子的经皮给药和/或用于采样生物流体的装置。该装置包括支撑元件和在该支撑元件的表面上通过光刻制成的一个或多个微针，以便从该支撑元件的该表面延伸开，该微针特别地由聚合物材料制成。考虑到当使用根据本发明的装置时，支撑元件被放置成与患者的皮肤接触(以允许微针的插入)，并且考虑到人体具有很强的不规则几何形状，该装置有利地是柔性的(或者至少该装置的支撑元件是柔性的)，以便适应应用该装置的人体区域的形状。除了适当地选择和/或适当添加构成支撑元件的聚合物材料之外，还可以通过使支撑元件具有相对减小的厚度(有利地，厚度在300微米至2毫米之间，例如约1毫米)来获得足够的柔性。

在至少一个微针中，限定了腔，该腔可以是盲腔(在这种情况下，根据本发明的装置特别倾向于用于活性分子的经皮给药)或通腔(在这种情况下，根据本发明的装置被特别设计用于采样生物流体)。有利地，在装置的每个微针中限定了(盲或通)腔。有利的是，该装置的微针是根据相同的几何形状制成的，然而，不排除可以根据不同的几何形状制造微针，并且一些可以进一步具有盲腔，而其他可以具有通腔。有利地，根据预定的规则和/或有序的布置将微针布置在支撑元件上(例如，它们可以彼此对准或交错，从而形成多个基本平行的行)。

上述微针(例如，图3所示的限定盲腔77的正常锥形微针7，或图4所示的限定通腔88的截头的正常锥形微针8，或图5中所示的限定通孔99的截头的斜锥形微针9)都适合形成根据本发明的用于活性分子的经皮给药和/或用于采样生物流体的装置的一部分。此外，形成根据本发明的用于活性分子的经皮给药和/或用于采样生物流体的装置的一部分的每个中空微针都可以具有先前参考微针所描述的任何特征：例如，纳米腔尺寸的调节；疏水性或亲水性；腔(如果是盲腔)是否适合用作微型贮存器，可以在其中存储要释放的活性成分；用活性成分和/或光敏聚合物或光敏化合物和/或金属颗粒添加组成聚合物材料，等等。

有利地，根据本发明的用于活性分子的经皮给药和/或用于采样生物流体的装置的支撑元件具有开口，在该开口处布置有每个微针。特别地，开口的特征尺寸(例如，直径，如果开口是具有圆形横截面的圆柱形开口)基本上等于随后要通过光刻来在这些开口处而形成的微针的特征尺寸。因此，希望在支撑元件上获得微针，该微针的几何形状再现图3中的微针的几何形状，支撑元件的开口的特征尺寸将与微针7的基部70的特征尺寸(特别是直径)基本一致。此外，希望在支撑元件上获得微针，该微针的几何形状再现图4的微针的几何形状，支撑元件的开口的特征尺寸将与微针8的较大基部80的特征尺寸(特别是直径)基本一致。最后，希望在支撑元件上获得微针，该微针的几何形状再现了图5的微针的几何形状，支撑元件的开口的特征尺寸将与微针9的较大基部90的特征尺寸(特别是直径)基本一致。

根据本发明的用于活性分子的经皮给药和/或用于采样生物流体的装置的支撑元件由透明材料制成。特别地，支撑元件通过光刻由PEG制成(也就是说，将使用与用于制造微针的材料相同的材料)。借助于两个不同的光刻工艺，可以首先制造支撑元件，然后制造该支撑元件上的中空微针。使用适当几何形状的光刻掩模，也可以在同一光刻操作期间获得支撑元件和中空微针。

支撑元件上的中空微针的一种可能的制造方法是，在容器中，最好是硅树脂容器，在其边缘也充满液相的的光致交联聚合物(例如PEG)，并且支撑元件位于容器上，以使其与光致交联聚合物直接接触。

然后施加光刻掩模，其特征尺寸(直径或对角线)有利地在20mm至360mm之间，这取决于支撑元件的延伸。在光刻掩模的基部的图考虑了要在支撑元件上制造的中空微针的数量和/或分布和/或尺寸。有利地，通过适当地组合多个单独的元件(例如，多个单独的元件每个都再现图1中的光刻掩模1的图或图2中的光刻掩模2的图)来获得光刻掩模，为了包括多个对能量辐射(即，对UV辐射)的可渗透区域，特别是与要制造的中空微针的数量相对应的多个可渗透区域，取决于中空微针在支撑元件上的所需布置的可渗透区域在光刻掩模中的布置(即，它们根据多行的排列)。

光刻掩模相对于支撑元件适当地定位，有利地借助于“掩模对准器”工具。特别地，光刻掩模的布置使得在光刻掩模中限定的可渗透区域与形成在支撑元件中的开口基本同轴。

然后将其暴露于能量辐射(例如，UV辐射)，暴露时间根据微针的所需高度和/或腔的所需构造(盲腔或通腔)确定。特别地，具有盲腔的微针的制造比具有通腔的微针的制造需要更长的暴露时间。

根据本发明的用于活性分子的经皮给药和/或用于采样生物流体的装置可以整合与微针的腔而流体连通的其他元件，例如至少微流体回路和/或至少微导管和/或至少一个微型贮存器。有利地，这些其他元件有利地通过光刻在支撑元件上实现。另外，根据本发明的装置可以整合微致动器和/或微传感器(可能具有相应的控制单元)，这些微致动器和/或微传感器适当地组装到支撑元件上。

根据本发明的装置可以布置成用于美容或生物医学用途的活性分子的经皮给药，其中活性分子的释放是局部或全身的。通过纯粹的说明性和非限制性的示例，可以考虑一种配置，其中该装置设置有多个带有盲腔的微针和装载有活性成分的微贮存器(通过在支撑元件的相对侧上光刻获得微针和微贮存器)，微针中的腔通过微导管与微贮存器而流体连通。在这种配置中，活性成分从微贮存器释放到微针(以及由于微针插入皮肤而释放到患者)可以利用装置的灵活性。例如，可以预期的是，由患者(特别是通过手指)在微贮存器的壁上施加压力之后，可以发生活性成分从微贮存器向微针的释放的激活。可替代地，当将装置应用于患者的皮肤上时，在发生支撑元件的曲率变化(特别是从凹到凸)之后，可以自动进行从微贮存器释放活性成分的激活。

根据本发明的装置还可以布置成用于采样生物流体。通过纯粹的说明性和非限制性的示例，可以考虑一种配置，其中该装置配备有多个带有通腔的微针和用于收集和/或存储生物流体的微贮存器(通过在支撑元件的相对侧上光刻来制造微针和微贮存器)，微针中的腔通过微导管与微贮存器而流体连通。在这种构造中，可以使用毛细的物理现象，使得一旦插入穿过患者皮肤的微针，生物流体(例如血液或间质液)就到达并充满微贮存器。

从已经描述和/或表示的内容中，可以清楚地看出本发明如何实现其构想的所有目的(特别是从第一目的到第九目的的每个前述目的)并确保了显著的优点。例如，本发明允许简单且快速地制造中空微针，因为单个光刻操作足以获得具有盲腔或通腔的微针。通过光刻制造微针也适用于大规模工业实施，成本很低，其特点是易于改变微针的几何特性(取决于将来的用途)，假定可以通过改变光刻掩模和/或改变对能量辐射的曝光时间来简单地进行这种改变。

Claims (33)

1.一种用于通过光刻获得用于活性分子的经皮给药和/或对生物流体进行采样的至少一个微针(7；8；9)的方法，所述方法包括以下步骤：

-将液相的光致交联聚合物暴露于能够引起其硬化的能量辐射中，光刻掩模(1；2)被插入在所述能量辐射的源和所述光致交联聚合物之间，所述光刻掩模(1；2)被构造为使得在所述光致交联聚合物中产生外围阴影区域、中心阴影区域以及限定在所述外围阴影区域和所述中心阴影区域之间的照明区域，其中，所述光刻掩模(1；2)包括对所述能量辐射不可渗透的外围区域(4；6)和对所述能量辐射不可渗透的中心区域(3；5)，所述外围区域(4；6)适合于产生所述外围阴影区域，并且所述中心区域(3；5)适合于产生所述中心阴影区域，并且其中所述外围区域(4；6)和所述中心区域(3；5)是彼此不同且分开的，

其中，所述光刻掩模(1；2)的外部轮廓(40；60)是从内部界定所述外围区域(4；6)的线，并且所述光刻掩模(1；2)的内部轮廓(30；50)是从外部界定所述中心区域(3；5)的线，所述外部轮廓(40；60)完全包围所述内部轮廓(30；50)，并且

其中，所述外部轮廓(40；60)的几何中心(C4；C6)相对于所述内部轮廓(30；50)的几何中心(C3；C5)以预定距离(f)布置，

其中，所述微针(7；8；9)是平截头锥形或规则截头金字塔形，并且其中微针包括腔，且所述腔是通腔(88；99)，或者其中，所述微针(7；8；9)是直锥形或规则金字塔形，并且其中微针包括腔，且所述腔是盲腔(77)，或者其中，所述微针(7；8；9)是斜截头锥形或不规则截头金字塔形，并且其中微针包括腔，且所述腔是通腔(88；99)，和

其中，通过在光刻掩模的介入下使光致交联聚合物暴露于UV辐射，穿过可渗透区域的UV辐射首先被板的构成材料折射，然后被光刻掩模下方的已被固化并因此变硬同时保持其对UV辐射的透明性的光致交联聚合物层折射，折射的结果是，UV辐射在穿过可渗透区域之后向内转向；其中所述可渗透区域为限定在所述外围阴影区域和所述中心阴影区域之间的照明区域。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述光刻掩模(1；2)被构造为使得在所述光致交联聚合物中产生外围阴影区域、中心阴影区域以及限定在所述外围阴影区域和所述中心阴影区域之间的照明区域是为了通过光刻获得中空的微针(7；8；9)的目的。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述外部轮廓(40；60)的几何中心(C4；C6)相对于所述内部轮廓(30；50)的几何中心(C3；C5)以预定距离(f)布置是用于在光刻过程中获得所述微针(7；8；9)的不对称形成的目的。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述外部轮廓(40；60)的几何中心(C4；C6)与所述内部轮廓(30；50)的几何中心(C3；C5)之间的所述预定距离(f)包括在10微米至200微米之间。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述外部轮廓(40；60)的几何中心(C4；C6)与所述内部轮廓(30；50)的几何中心(C3；C5)之间的所述预定距离(f)包括在30微米至50微米之间。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述外部轮廓(40；60)的几何中心(C4；C6)与所述内部轮廓(30；50)的几何中心(C3；C5)之间的所述预定距离(f)为40微米。

7.根据权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤：

-在预定的持续时间之前中断所述光致交联聚合物对所述能量辐射的暴露；

-在预定的持续时间之后中断所述光致交联聚合物对所述能量辐射的暴露；

-将所述能量辐射的所述源的功率设置为低于预定功率；

-将所述能量辐射的所述源的功率设置为高于预定功率。

8.根据权利要求7所述的方法，其中在预定的持续时间之前中断所述光致交联聚合物对所述能量辐射的暴露是为了在所述微针(7；8；9)中获得通腔(88；99)的目的。

9.根据权利要求7所述的方法，其中在预定的持续时间之后中断所述光致交联聚合物对所述能量辐射的暴露是为了在所述微针(7；8；9)中获得盲腔(77)的目的。

10.根据权利要求7所述的方法，其中将所述能量辐射的所述源的功率设置为低于预定功率是为了在所述微针(7；8；9)中获得通腔(88；99)的目的。

11.根据权利要求7所述的方法，其中将所述能量辐射的所述源的功率设置为高于预定功率是为了在所述微针(7；8；9)中获得盲腔(77)的目的。

12.根据权利要求1所述的方法，

其中，所述光致交联聚合物的分子量是模块化的，以赋予所述微针(7；8；9)形态学特征，从而调节活性成分的分子通过所述微针(7；8；9)的释放速率，和/或

其中，所述光致交联聚合物的润湿性是模块化的，以赋予所述微针(7；8；9)表面化学特性和/或根据要通过所述微针(7；8；9)释放的活性成分的疏水性和/或亲水性。

13.根据权利要求1至12中的任一项所述的方法，还包括以下步骤：

-通过清洗所述微针(7；8；9)，从所述微针(7；8；9)去除未硬化的光致交联聚合物。

14.根据权利要求13所述的方法，其中在去离子水中清洗所述微针(7；8；9)。

15.根据权利要求1至12中的任一项所述的方法，其中，所述微针(7；8；9)与至少一根另外的微针同时获得。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，基于预定规则和/或有序排列，所述微针(7；8；9)与多个微针同时获得。

17.根据权利要求1至12中的任一项所述的方法，其中，所述微针(7；8；9)在支撑元件的表面上产生，所述支撑元件的所述表面在用于所述微针(7；8；9)的位置处具有开口。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述光致交联聚合物包含在容器中，并且所述支撑元件放置在所述容器上，以便与所述光致交联聚合物直接接触。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述容器由硅树脂制成。

20.通过权利要求1所述的方法获得的微针(7；8；9)。

21.根据权利要求20所述的微针(7；8；9)，其中，所述微针(7；8；9)的高度(h7；h8；h9)在200微米至2000微米之间，和/或其中所述微针(7；8；9)的基部(70；80；90)的直径(r70；r80；r90)或对角线的延伸范围在100微米至900微米之间，和/或其中所述微针(7；8；9)的壁的厚度(k7；k8；k91；k92)在10微米至200微米之间。

22.根据权利要求21所述的微针(7；8；9)，其中，所述微针(7；8；9)的高度(h7；h8；h9)在900微米至1300微米之间。

23.根据权利要求22所述的微针(7；8；9)，其中，所述微针(7；8；9)的高度(h7；h8；h9)为1100微米。

24.根据权利要求21所述的微针(7；8；9)，其中，所述微针(7；8；9)的基部(70；80；90)的直径(r70；r80；r90)或对角线的延伸范围在300微米至700微米之间。

25.根据权利要求24所述的微针(7；8；9)，其中，所述微针(7；8；9)的基部(70；80；90)的直径(r70；r80；r90)或对角线的延伸范围为500微米。

26.根据权利要求21所述的微针(7；8；9)，其中，其中所述微针(7；8；9)的壁的厚度(k7；k8；k91,k92)在60微米至140微米之间。

27.根据权利要求26所述的微针(7；8；9)，其中，其中所述微针(7；8；9)的壁的厚度(k7；k8；k91,k92)为100微米。

28.一种用于活性分子的经皮给药和/或用于对生物流体进行采样的装置，包括至少一个根据权利要求20所述的微针(7；8；9)和支撑元件，所述至少一个微针(7；8；9)从所述支撑元件的表面延伸离开所述支撑元件，

其中，所述支撑元件的所述表面是柔性的。

29.根据权利要求28所述的装置，其中，所述支撑元件的所述表面在所述微针(7；8；9)处具有开口。

30.根据权利要求29所述的装置，其中，所述至少一个开口的形状与所述至少一个微针(7；8；9)的基部的形状基本相同，和/或所述至少一个开口的直径或对角线的延伸范围与所述至少一个微针(7；8；9)的基部(70；80；90)的直径(r70；r80；r90)或对角线的延伸范围基本相同。

31.根据权利要求28所述的装置，包括多个微针，所述多个微针中的每个微针(7；8；9)由聚合物材料制成，腔被限定在多个微针中的每个微针(7；8；9)中，所述微针从所述支撑元件的所述表面延伸离开所述支撑元件，所述微针根据预定的规则和/或有序的布置位于所述支撑元件的所述表面上。

32.根据权利要求28所述的装置，其中，在所述微针(7；8；9)的腔中和/或在所述微针的腔中包含活性成分。

33.根据权利要求28所述的装置，还包括与所述微针(7；8；9)的腔和/或多个所述微针的腔而流体连通的至少一个微流体回路和/或至少一个微导管和/或至少一个微贮存器。