KR20190121923A - 사파이어 템플레이트를 이용한 마이크로 니들 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인체 투여되는 약물의 주입효과를 극대화하기 위한 마이크로니들 제조에 있어서 역삼각뿔로 에칭된 단결정 사파이어 템플레이트에 광경화성 수지를 전사하고 경화시켜, 삼각뿔 형태의 마이크로 니들 어레이를 제조하는 공정의 발명과, 이때 투여효과를 높이기 위해 NaCl과 같은 수용성 및 수지용해성을 가진 입자를 투입, 경화시킨 후 용해하여 다공성 마이크로 니들 어레이를 제조하는 것을 특징으로 하는 발명에 관한 것이다.

Description

사파이어 템플레이트를 이용한 마이크로 니들 제조방법 및 이에 의해 제조된 마이크로 니들{MANUFACTURING METHOD FOR MICRO-NEEDLE USING SINGLE SAPPHIRE TEMPLATE AND MICRO-NEEDLE MANUFACTURED USING THE METHOD}

본 발명은 인체 투여되는 약물의 주입효과를 극대화하기 위한 마이크로니들 제조에 관한 것으로, 구체적으로는 단결정 사파이어 템플레이트에 광경화성 수지를 전사하고 경화시켜, 삼각뿔 형태의 마이크로 니들 어레이를 제조하는 과정을 이용하여 마이크로 니들을 제조하는 방법에 관한 것이다.

현대인들은 질병치유 및 건강증진 등의 목적으로 많은 양의 약을 투여하고 있다. 지금까지 대부분의 약물은 구강을 통하거나 일정 두께를 가진 주사를 통해 전달되는 방법이 가장 널리 사용되어 왔으나, 주사의 경우 처방자가 통증을 느끼기 때문에, 최근 통증이 없고 효과적으로 약물을 전달하는 방법이 연구되고 있다. 이중 가장 주목할 만한 방법은 통증 없이 피부를 통한 약물전달 방법이다.

피부는 인체의 가장 넓은 표면적을 가지는 중요한 신체기관으로 인체의 수분과 여러 가지 대사를 조절하는 역할을 할 뿐 아니라 인체를 외부의 오염물질이나 질병을 일으키는 세균들로부터 보호하는 중요한 역할을 수행한다. 피부의 최외각층인 Stratum corneum(각질층)이 존재하여 외부로부터의 물리적 방어막 역할을 할 뿐만 아니라 각질층 하부 에 존재하는 Epidermis(표피)와 Dermis(진피)의 다양한 면역세포들의 면역반응을 통해서 피부의 방어 작용이 완성된다. 피부를 통해 약물을 전달하는 방법은 비공격적인 크림이나 연고, 또는 패치 등을 통해 자연스럽게 피부를 투과하는 방법과 피부를 물리적으로 투과하는 주사기를 사용하는 등의 방법 등이 있는데, 각각의 방법들은 장단점이 극명하게 갈린다.

비공격적인 방법은 환자 친화적 이지만 그 투과효과가 좋지 않은 반면 주사기를 통한 방법은 약물을 확실하게 피부 내로 전달하지만 피험자에게 고통과 공포심을 유발하며, 접종 시 의료 전문인의 도움이 필요하다는 단점을 지닌다.

특히, 주사기를 이용한 약물 전달 방법의 경우, 개발도상국에서의 주사기 재사용으로 인한 혈액 매개 감염의 확산 역시 주요 이슈가 되고 있다. 이러한 이유로 약물의 전달효율을 높이면서 환자들에게 친화적이고, 더불어 고통을 수반하지 않는 피부를 통한 새로운 약물전달 방법으로서 마이크로니들이 개발되었다.

마이크로니들(Microneedles)은 마이크로 크기의 바늘로 피부 내 통점을 피해 통증없이 약물을 효과적이고 정확하게 원하는 부위에 전달할 수 있다. 특히 마이크로니들은 패치형태로 개발되어 전문 의료 인력의 도움 없이 환자 스스로 약물이나 백신을 전달시킬 수 있다는 장점이 크게 부각되어 차세대 약물 및 백신 전달방법으로 큰 관심을 받고 있다.

이러한 마이크로니들을 제조하는 방법으로, 하향식방법(top down)의 마이크로 니들의 제작은 반도체 공정과 같이 특정 기판을 사진공정으로 식각하여 목적하는 위치에 목적하는 형상의 니들을 제작하는 방안이지만 이때 사진 및 식각 공정에 따라 시간과 비용이 급격이 증가하는 문제가 있었다.

한편 상향식방법(bottom up)의 마이크로니들의 제작은 도전성을 가진 기재를 블록 공중합체 필름으로 피복하고 공중합체의 한 요소가 공중합체의 또 다른 요소의 매트릭스에서 나노스코픽 실린더를 형성하는 방식으로 진행되는데, 이러한 방식의 경우 정밀도 및 니들의 날카로움(sharpness)이 저하되는 문제가 있다. 또한 1회용으로 사용되며 매회 동일 방식으로 제조되기 때문에 공정에 불리함이 있었다.

본 발명에서는 기존의 마이크로니들을 제작하기 위한 종래 방식의 문제를 극복하기 위해 단결정 사파이어 기판을 이용하여 다수의 음각의 마이크로 니들형상 템플레이트를 제작하고, 이 템플레이트를 이용하여 광경화수지로 마이크로니들 어레이를 효과적으로 제작하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 하며, 또한, 약물 전달 효과를 높이기 위해 표면적 증가를 위한 공정을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 사파이어 템플레이트와 광경화성 수지를 준비하는 제1단계; 상기 광경화성 수지를 슬라이드 글라스 상부에 전사하는 제2단계; 상기 광경화성 수지의 상부에 상기 사파이어 템플레이트를 위치시키는 제3단계; 상기 자외선을 조사하여 상기 광경화성 수지를 경화시키는 제4단계; 상기 광경화성 수지를 분리하는 제5단계;를 포함하는 사파이어 템플레이트를 이용한 마이크로 니들 제조방법을 제공한다.

상기 사파이어 템플레이트는 KOH를 이용하여 표면이 식각되어 표면에는 삼각뿔 형상의 돌기가 형성된 것이며, 제2단계에서 상기 광경화성 수지 전사는 닥터블레이드, 드롭, 스크린 프린팅 중 어느 하나 이상의 방법을 사용하여 전사할 수 있다.

또한, 본 발명은, 상기 제1단계 후 준비된 상기 광경화성 수지에 수용성 물질을 혼합하는 제1-1단계; 및 상기 제5단계 후 상기 경화된 광경화성 수지를 물에 침적하여 수용성 물질을 용해시키는 제6단계;를 더 포함할 수 있고, 상기 수용성 물질은 NaCl 또는 설탕일 수 있다.

또한, 본 발명은 사파이어 템플레이트와 광경화성 수지를 준비하는 제1-1단계; 상기 제1단계 후 준비된 상기 광경화성 수지에 수용성 물질을 혼합하는 제1-2단계; 상기 광경화성 수지를 슬라이드 글라스 상부에 전사하는 제2단계; 상기 광경화성 수지의 상부에 상기 사파이어 템플레이트를 위치시키는 제3단계; 상기 자외선을 조사하여 상기 광경화성 수지를 경화시키는 제4단계; 상기 광경화성 수지를 분리하는 제5단계; 및 상기 경화된 광경화성 수지를 물에 침적하여 수용성 물질을 용해시키는 제6단계;를 포함하는 과정으로 제조되고, 상기 수용성 물질은 NaCl 또는 설탕인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들을 제공한다.

본 발명은 상기 구성에 의해서 광경화수지로 마이크로니들 어레이를 효과적으로 제작하는 수단을 제공하며, 또한 마이크로니들 어레이에 다공성 형상을 구현함으로써 약물 전달 효과가 높아지는 유리한 기능을 발휘한다.

도 1은 본 발명의 제조공정에 사용되는 단결정 사파이어 템플레이트의 이미지를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따라 광경화성 수지를 이용하여 마이크로 니들을 제작하는 개념도이다.
도 3는 본 발명에 따라 단결정 사파이어 템플레이트에 의한 광경화성 수지로 제작된 마이크로 니들 이미지를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따라 NaCl을 혼합한 마이크로 니들 제작 후 NaCl 용해 전, 후의 이미지이다
도 5는 본 발명에 따라 설탕을 혼합한 마이크로 니들 제작 후 NaCl 용해 전, 후의 이미지이다.

본 발명의 목적, 특정한 장점들 및 신규한 특징들은 첨부된 도면들과 연관되는 이하의 상세한 설명과 바람직한 실시예로부터 더욱 명백해질 것이다. 또한, 사용된 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로써, 이는 사용자 운용자의 의도 또는 관례에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 이러한 용어들에 대한 정의는 본 명세서의 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.

이하, 도면을 참고하여 본 발명의 실시예에 대해 설명한다.

[ 실시예 1] 단결정 사피이어 에칭 템플레이트와 광경화수지를 이용한 마이크로니들 어레이의 제조

(단결정 사파이어 템플레이트의 준비)

단결정 사파이어 템플레이트(기판)의 준비를 위해 가로×세로×두께 20×20×0.6mm 크기의 단결정합성사파이어 글라스를 KOH 용액 내 침적시킨 후 600℃-3hr 동안 식각한다. 도 1은 단결정 사파이어 템플레이트의 이미지를 나타낸 것이다. 도 1 (a)는 표면부를 100배율로 확대하여 촬영한 광학이미지이며 에칭에 의해 사파이어 기판의 면이 삼각뿔모양으로 입체적으로 에칭된 것을 확인할 수 있었다. 이때 삼각형 형태의 한변의 길이는 평균 120um를 나타내었다. (b)는 (a)기판을 틸팅하여 촬영한 SEM 이미지로 약 48um의 깊이로 형성된 역삼각뿔 형태임을 확인할 수 있었다. 상기 사파이어 템플레이트는 KOH를 이용하여 표면이 식각되도록 하며, 표면에는 삼각뿔 형상의 돌기가 형성된다. 예를 들어, 사파이어 기판은 C 축을 기준으로 500℃이상, 1시간 이상 KOH를 이용하여 식각하여 역삼각뿔의 마이크로니들용 템플레이트를 제작하며 이때 역삼각뿔의 형상 및 치수는 KOH식각 조건으로 변형이 가능하다.

(광경화성 수지를 이용한 마이크로 니들 제작)

도 1의 상기 사파이어 템플레이트와 광경화성 수지를 이용하여 마이크로 니들을 제작하였다. 이때 광경화성 수지는 아크릴레이트 모노머(acrylate monomer) 58%, 에폭시 아크릴레이트(epoxy acrylate) 40%, 광개시제(Igracure819) 2%가 혼합된 재료를 사용하였다. 다만, 광경화성 수지이면 이와 달리 다른 소재와 비율로도 제작 가능함은 물론이다. 마이크로 니들 어레이를 제작하기 위한 수지의 예로는, 열경화성 수지 중 에폭시계열, 우레탄계열의 반응성 모노머 내에 양이온, 음이온, 라디칼 개시제가 함유되거나, PDMS의 가교반응을 유도하는 것이 함유된 것, 또는 광경화성 수지 중 아크릴레이트, 메타아크릴레이트 관능기를 갖는 올리고머 및 모노머 내 광개시제가 포함된 것이 사용될 수 있다.

도 2는 본 발명에 따라 광경화성 수지를 이용하여 마이크로 니들을 제작하는 개념도를 도시하고 있으며, 슬라이드 글라스 상부에 상기 광경화성 수지를 몇 방울(3 droplets) 떨어뜨려서 전사시키는데, 이때 전사 방법으로는 다양한 방법이 가능하며, 상기 광경화성를 닥터블레이드, 드롭, 스크린 프린팅 중 어느 하나 이상의 방법을 사용하여 전사할 수 있다.

그리고, 마이크로 니들이 음각으로 전사된 에칭된 사파이어 기판을 상기 수지 상부에 위치시켰다. 이후 385nm의 UV 자외선을 이용하여 20분간 경화시킨 후 수지와 템플레이트를 분리하여 마이크로 니들 어레이를 확보하였다. 경화된 수지는 사파이어의 코팅과 같은 후처리 없이도 원활하게 탈락되었으며, 사파이어 템플레이트 전체에 균일한 전사가 가능하였다.

도 3은 상기 과정에 거쳐 단결정 사파이어 템플레이트에 의한 광경화성 수지로 제작된 마이크로 니들 이미지를 나타낸 것이다. 도 3의 (a)는 표면부를 100배율로 확대하여 촬영한 광학이미지이며 사파이어 기판과 마찬가지로 삼각뿔 형태로 전사된 것을 알 수 있었다. 도 3의 (b)는 도 3의 (a) 기판을 틸팅하여 촬영한 SEM 이미지로 약 48um의 높이로 형성된 피라미드 형태임을 확인하였다. 본 발명의 위 공정에 따라 광경화성 수지로 마이크로 니들이 균일하게 형성된 것을 확인하였다.

[ 실시예 2] NaCl, 설탕을 이용한 다공성 마이크로니들 어레이의 제조

위 실시예 1에 따라 마이크로 니들을 제조할 수도 있지만, 마이크로 니들의 표면적을 넓혀 약물의 투여효과를 높이기 위하여, 마이크로 니들 표면에 다공성을 부여한 다공성 마이크로니들 어레이를 제작하는 방법을 발명하였다. 실시예 2에서 사용하는 사파이어 템플레이트는 실시예 1에 사용된 것과 동일하며 다공성 부여를 위해 NaCl을 활용하는 방법과 설탕을 활용하는 방법을 개발하였다.

(NaCl 사용)

본 실시예에서 사파이어 템플레이트를 그대로 이용하되, 광경화성 수지(실시예 1 사용된 수지와 동일)에 NaCl을 혼합하되, 광경화성 수지와 NaCl의 비율을 1g 대 0.5g의 비율로 초음파를 이용하여 15분간 혼합하여 혼합된 광경화성 수지을 제조하였다.

이후 슬라이드 글라스 상부에 혼합된 광경화성 수지를 3 droplets를 떨어뜨리고 마이크로 니들이 음각으로 전사된 에칭된 사파이어 기판을 수지 상부에 위치시켰다. 이후 385nm의 UV 자외선을 이용하여 20분간 경화시킨 후 수지와 템플레이트를 분리한다. 그리고, 상기 수지를 60℃ 물에 10분간 침적하여 수지 내 혼입되어 있는 NaCl을 용해시킨다. NaCl이 물에 용해되어 나가기 때문에 수지에 다공성이 형성되어 수지 표면적이 증가된 마이크로 니들 어레이를 확보하였다.

도 4는 NaCl을 혼합한 마이크로 니들 제작 후 NaCl 용해 전, 후의 이미지이다. 도 4의 (a)는 NaCl 용해 전 모습으로 실시예 1의 단순 수지만 이용한 마이크로니들 어레이 제조체와 동일한 형상을 보이고 있다. 한편 도 4의 (b)는 NaCl을 용해시킨 후의 광학이미지로 삼각뿔에 평균 4um 크기의 다공성 홈이 생성되었으며, 550ea/mm² 개로 형성되어 있는 것을 확인하였다.

(설탕 사용)

다공성 마이크로니들 제조를 위해 설탕을 사용할 수도 있다. 즉, 광경화성 수지(실시예 1 사용) 1g, 설탕 0.5g에 대해 초음파를 이용하여 15분간 혼합하였다. 이후 슬라이드 글라스 상부에 혼합된 광경화성 수지를 3 droplets를 떨어뜨리고 마이크로 니들이 음각으로 전사된 에칭된 사파이어 기판을 수지 상부에 위치시켰다. 이후 385nm의 UV 자외선을 이용하여 20분간 경화시킨 후 수지와 템플레이트를 분리하고, 60℃ 물에 10분간 침적하여 수지 내 혼입되어 있는 설탕을 용해시켜 표면적이 증가된 마이크로니들 어레이를 확보하였다.

도 5는 설탕을 혼합한 마이크로 니들 제작 후 NaCl 용해 전, 후의 이미지이다. 도 5의(a)는 설탕 용해 전 모습으로 단순 수지만 이용한 마이크로니들 어레이 제조체와 동일한 형상을 보이고 있지만, 도 5의 (b)는 설탕을 용해시킨 후 광학이미지로 삼각뿔에 평균 2.5um 크기의 다공성 홈이 생성되었으며, 1,189/mm² 개로 형성되어 표면적이 급격하게 증가하는 것을 확인하였다.

실시예 2에서와 같이 마이크로니들 어레이에 다공성 형상을 구현함으로써 수지 표면에 약물을 함유하는 양이 많아 지고, 또한 결과적으로 수지 표면에 도포된 약물이 피부로 전달되는 효과가 높아지는 효과가 발휘된다.

본 발명에 따라 제조된 상기 마이크로 니들 어레이를 이용하여 피부에 약물을 투여하는 모습의 하나의 예로서, 마이크로 니들 어레이 표면에 특정 약물을 도포한 후 도포된 마이크로 니들 어레이를 접착 수단을 이용하여 피부에 부착할 수 있다. 마이크로 니들 어레이가 피부에 부착되면 마이크로 니들의 표면에 형성된 삼각뿔 형태의 미세한 돌기가 피부를 통과하여 약물이 주입될 수 있는 통로를 형성하기 때문에, 표면에 도포된 약물이 피부 속으로 주입될 수 있게 된다. 또한, 실시예 2에 의해 제조되는 경우 마이크로 니들이 다공성을 갖기 때문에 이러한 주입효과는 더욱 커지는 것이다.

이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (8)

1. 사파이어 템플레이트와 광경화성 수지를 준비하는 제1단계;
   상기 광경화성 수지를 슬라이드 글라스 상부에 전사하는 제2단계;
   상기 광경화성 수지의 상부에 상기 사파이어 템플레이트를 위치시키는 제3단계;
   상기 자외선을 조사하여 상기 광경화성 수지를 경화시키는 제4단계;
   상기 광경화성 수지를 분리하는 제5단계;를 포함하는 사파이어 템플레이트를 이용한 마이크로 니들 제조방법.
2. 제1항에 있어서,
   상기 사파이어 템플레이트는 KOH를 이용하여 표면이 식각되어 표면에는 삼각뿔 형상의 돌기가 형성된 것을 특징으로 하는 사파이어 템플레이트를 이용한 마이크로 니들 제조방법.
3. 제1항에 있어서,
   제2단계에서 상기 광경화성 수지 전사는 닥터블레이드, 드롭, 스크린 프린팅 중 어느 하나 이상의 방법을 사용하여 전사하는 것을 특징으로 하는 사파이어 템플레이트를 이용한 마이크로 니들 제조방법.
4. 제1항에 있어서,
   상기 제1단계 후 준비된 상기 광경화성 수지에 수용성 물질을 혼합하는 제1-1단계; 및
   상기 제5단계 후 상기 경화된 광경화성 수지를 물에 침적하여 수용성 물질을 용해시키는 제6단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사파이어 템플레이트를 이용한 마이크로 니들 제조방법.
5. 제4항에 있어서,
   상기 수용성 물질은 NaCl 또는 설탕인 것을 특징으로 하는 사파이어 템플레이트를 이용한 마이크로 니들 제조방법.
6. 광경화성 수지로 이루어지고, 표면에는 다공성의 돌기가 형성된 마이크로 니들.
7. 사파이어 템플레이트와 광경화성 수지를 준비하는 제1-1단계;
   상기 제1단계 후 준비된 상기 광경화성 수지에 수용성 물질을 혼합하는 제1-2단계;
   상기 광경화성 수지를 슬라이드 글라스 상부에 전사하는 제2단계;
   상기 광경화성 수지의 상부에 상기 사파이어 템플레이트를 위치시키는 제3단계;
   상기 자외선을 조사하여 상기 광경화성 수지를 경화시키는 제4단계;
   상기 광경화성 수지를 분리하는 제5단계; 및
   상기 경화된 광경화성 수지를 물에 침적하여 수용성 물질을 용해시키는 제6단계;를 포함하는 과정으로 제조되어서,
   표면에 다공성의 돌기가 형성된 마이크로 니들.
8. 제7항에 있어서,
   상기 수용성 물질은 NaCl 또는 설탕인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
   

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