CN110693855B

CN110693855B - 一种3d打印微针贴片的制备方法及其应用

Info

Publication number: CN110693855B
Application number: CN201910959361.1A
Authority: CN
Inventors: 雷祎凤; 武明信; 黄赫; 李静雯; 刘海洋; 郭赵阳
Original assignee: Wuhan University WHU
Current assignee: Wuhan University WHU
Priority date: 2019-10-10
Filing date: 2019-10-10
Publication date: 2021-01-26
Anticipated expiration: 2039-10-10
Also published as: CN110693855A

Abstract

本发明公开了一种3D打印微针贴片的制备方法及其应用，属于生物材料和生物制造领域，利用双喷头熔融沉积成型FDM 3D打印机，一个喷头用于打印微针贴片的基底，另一个喷头用于打印微针贴片的柱状阵列，柱状阵列中包含了可智能响应调节血糖的胰岛素药物。得到基底和柱状阵列后，通过载玻片接触柱状阵列的顶端，并拉伸到预定距离产生微针针尖，进行交联成型，自然状态下脱水干燥完成后，形成具有一定机械性能且含有响应性药物的微针阵列贴片。该微针贴片能够穿刺皮肤，并在体内根据血糖浓度智能响应，智能释放出所载药物，智能调节血糖水平。通过3D打印微针方式，实现无痛、可皮肤穿刺的智能响应型的血糖调节，有望指导糖尿病的诊疗一体化。

Description

一种3D打印微针贴片的制备方法及其应用

技术领域

本发明属于生物材料和生物制造领域，更具体地，涉及一种用于微创式的、可用于智能释放胰岛素和智能调节血糖的3D打印微针阵列贴片的制备方法及其应用。

背景技术

糖尿病是20世纪最具挑战性的健康问题之一。糖尿病是一种由于体内胰岛素分泌不足(1型糖尿病)或由于机体不能有效利用胰岛素(2型糖尿病) 引起的，导致体内高血糖的代谢性疾病。糖尿病的一个典型临床病理特征是血糖调节紊乱，对糖尿病患者的传统护理通常需要监测血糖和皮下注射胰岛素以维持正常血糖。然而，这种自我给药方式通常伴随着疼痛和给药不均匀。糖尿病控制不良将导致严重的并发症，如视网膜病变、肾病和心血管疾病，也有可能影响下一代。此外，低血糖可导致行为和认知障碍，癫痫发作，意识丧失，昏迷，脑损伤或死亡。

闭环式的、葡萄糖响应性的胰岛素输送系统，能够“感应”血糖升高，“响应”分泌胰岛素，提供一种理想的方法来调节血糖，提高患者的生活质量。目前的闭环胰岛素泵系统结合了动态血糖监测模块和传感器触发的胰岛素释放模块。然而，这些设备的应用依然存在挑战，例如如何保证准确的信号反馈和防止生物污染。此外，它们极高的价格也限制了大多数患者的使用。利用微针技术结合智能的葡萄糖响应性胰岛素释放系统可以避免这些限制，模拟并且发挥人工胰腺响应血糖、分泌胰岛素、调节血糖的效果。

常规的微针制备方法很复杂。以往的制备过程通常涉及微针模板，然后将其用于浇铸后续的微针。尽管模板驱动的制造对形状和尺寸具有精确的控制，但与之相关的成本相对很高。另外，模板的制造通常很复杂，需要低颗粒的受控环境，并且需要昂贵的光刻和蚀刻设备。当微针需要进行任何修改时，模板制造就会成问题。以此方式，微针阵列的数目和其他特征不能被任意地修改，并且不能实现个性化的治疗。

发明内容

针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提出了一种3D打印微针贴片的制备方法及其应用，由此解决现有微针阵列的数目和其他特征参数不能被任意地修改，进而导致应用受限的技术问题。

为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种3D打印微针贴片的制备方法，包括：

(1)构建待打印的微针贴片的三维模型，将所述三维模型导出成目标文件格式，将导出的所述目标文件格式的三维模型导入双喷头熔融沉积成型FDM 3D打印机的打印切片软件中，其中，所述三维模型中包括基底和柱状阵列，所述基底参数包括所述基底的长宽高，所述柱状阵列的参数包括所述柱状阵列中柱状的数量、各柱状的直径、各柱状的高度及各柱状之前的间距；

(2)导出切片后的gcode格式文件，并将所述gcode格式文件导入到打印机软件中，启动所述双喷头熔融沉积成型FDM 3D打印机得到所述基底及所述柱状阵列，其中，所述基底采用的打印材料为可固化的生物相容性材料，所述柱状阵列采用的打印材料为可固化的生物相容性材料和待使用药物；

(3)在所述柱状阵列上方放置载玻片，使所述载玻片与所述柱状阵列的顶部接触，并拉伸至预设距离以产生针尖形状，并进行交联固化，在自然状态下完成脱水后，得到微针阵列贴片。

优选地，步骤(2)包括：

(2.1)在设置所述双喷头熔融沉积成型FDM 3D打印机中喷头打印顺序及打印路径后，导出切片后的gcode格式文件，将打印材料填入打印针筒中，其中，所述基底的打印材料为可固化的生物相容性材料，所述柱状阵列的打印材料为可固化的生物相容性材料和待使用药物；

(2.2)将所述gcode格式文件导入到打印机软件中，在调整打印喷头针尖触碰到打印平台及调整挤出气压后，启动所述双喷头熔融沉积成型 FDM 3D打印机，通过层层累集，打印得到所述基底及所述柱状阵列。

优选地，所述打印材料包括：光交联固化材料、化学交联固化材料或热固化材料。

优选地，所述光交联固化材料包括：GelMA体系，所述化学交联固化材料包括：海藻酸钠-羟基磷灰石材料体系。

优选地，在采用所述海藻酸钠-羟基磷灰石材料体系时，所述海藻酸钠- 羟基磷灰石材料体系中海藻酸钠的浓度为10％-17.5％(w/v)，羟基磷灰石的浓度为5％-10％(w/v)；

在采用所述GelMA体系时，GelMA含量为5％～15％，羧甲基纤维素含量为2.5％～5％，淀粉含量为5％～10％。

优选的，所述双喷头熔融沉积成型FDM 3D打印机的打印速度为6～16 mm/s，打印层厚60～300微米，打印时填充比例为100％。

优选地，所述双喷头熔融沉积成型FDM 3D打印机中的一个喷头打印可固化的生物相容性材料形成所述基底，另一个喷头打印可固化的生物相容性材料和待使用药物在所述基底上形成所述柱状阵列；

将所打印的柱状阵列，在玻璃片接触阵列顶端后拉伸到预定距离，并立即进行交联固化，自然情况下脱水形成所述微针阵列；

上述交联固化方式，对于GelMA体系，采用光交联固化方式；对于海藻酸钠体系，采用化学交联固化方式。

按照本发明的另一方面，提供了一种采用上述3D打印微针贴片的制备方法制作的微针贴片。

按照本发明的另一方面，提供了一种上述微针贴片在皮下无痛微创式药物递送中的应用。

总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：

1、一方面利用3D打印技术制备微针贴片，制作过程便捷，可个性化设计微针阵列及微针大小。另一方面，采用双喷头打印技术，打印出基底不含药物，阵列载药的圆柱，避免了药物的浪费。并创造性的借助后处理对柱状阵列进行拉伸，产生针尖，进一步缩小微针的尖端尺寸，使之可以微创无痛实现皮肤穿刺。制备方法简单，微针贴片的参数可控可调。

2、该微针贴片能实现微创式的皮下给药，若待使用药物为响应性胰岛素药物，则打印出的贴片的微针部分含有响应性胰岛素药物，能响应性的感应体内血糖，按需释放胰岛素，避免药物突释引起的不良后果。

3、该微针阵列贴片由生物相容性材料组成，应用体内无毒无害；该微针贴片体系能可控调节糖尿病中高血糖，以其特有的载药能力与微创特性，极大地提高了糖尿病的诊疗治疗效果，减轻患者的痛苦。

4、该微针涉及到的制备方法简单，反应条件十分温和(常温，常压，水相)，极大地保护了药物的活性。

5、3D打印微针贴片，最深达到真皮层上部，因此不会让人感到疼痛，能够无痛地将药物释递到体内，有望减少与注射相关的问题，比如针头恐惧症和晕针等。

附图说明

图1是本发明实施例提供的一种3D打印微针贴片的建模示意图，其中， (a)为微针贴片建模的侧视图；(b)为微针贴片建模的俯视图；(c)为微针贴片的参数设计示意图；

图2是本发明实施例提供的一种不同浓度海藻酸钠的流动性示意图，其中，(a)为0分钟时，不同浓度海藻酸钠的状态；(b)为倒置5分钟后，不同浓度海藻酸钠的状态；

图3是本发明实施例提供的一种微针打印材料的配置及预打印测试图，其中，(a)为添加羟基磷灰石后海藻酸钠的状态；(b)为海藻酸钠-羟基磷灰石材料体系可以稳定挤出成丝；(c)与(d)表示上述材料体系打印出来的阵列整齐并且不会塌陷；

图4是本发明实施例提供的一种响应性胰岛素药物的释放原理图；

图5是本发明实施例提供的一种微针贴片的打印和制备过程示意图，其中，(a)为双喷头3D打印机示意图，一个喷头负责打印微针基底，另一个喷头负责打印微针的柱状阵列；(b)为打印出来的柱状阵列示意图；(c)为柱状阵列上方加一盖玻片，并向上进行拉伸；(d)为由柱状阵列形成微针阵列，并利用钙离子进行交联固化；(e)为微针脱水干燥：

图6是本发明实施例提供的一种3D打印微针贴片示意图；

图7是本发明实施例提供的一种3D打印微针贴片的结果图，其中，(a) 为3D打印微针贴片的照片；(b)为微针贴片的扫描电子显微镜照片；(c) 为单根微针的扫描电子显微镜照片；(d)为打印出的单根微针的3D轮廓仪扫描照片；

图8是本发明实施例提供的一种3D打印微针贴片应用于小鼠皮肤的示意图；

图9是本发明实施例提供的一种3D打印微针贴片对皮肤的穿刺效果及皮肤恢复测试图，其中，(a)为微针贴片按压在皮肤上之后，皮肤的穿刺效果图；(b)为对穿刺后的皮肤进行台盼蓝染色的效果图；(c)为穿刺后的小鼠皮肤的HE切片染色图；(d)为移除微针贴片后，小鼠皮肤随时间恢复的效果图；

图10是本发明实施例提供的一种3D打印微针贴片在1型糖尿病小鼠体内的血糖调节效果图，其中，(a)为给药后5小时，小鼠体内的血糖变化；(b)为给药后4天时间内，小鼠体内的血糖变化，矩形方框上下范围代表小鼠体内相对正常的血糖水平范围(约4.5毫摩尔/升-16毫摩尔/升)。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，但并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

本发明提供了一种基于熔融沉积成型FDM的3D打印的微针贴片，即一种智能的、可实时响应体内血糖浓度释放胰岛素、调节体内血糖至正常水平的微创式微针贴片的制备方法及其应用。设计采用生物相容性较好的可固化材料(如海藻酸钠；GelMA材料)为打印载体材料，可固化材料内添加其他成分(羟基磷灰石；羧甲基纤维素+淀粉)提高3D打印的成型性、提高微针的机械强度，微针内添加响应型胰岛素药物。微针体系能实现皮肤穿刺，并根据血糖水平响应释放胰岛素、智能调节血糖水平。

本发明使用双喷头FDM 3D打印机，一个喷头用于打印微针基底，另一个喷头用于打印微针阵列。本发明利用的打印材料是生物相容性好的材料(如海藻酸钠材料体系，GelMA材料体系等)。使用熔融沉积原理(Fused Deposition Modeling，FDM)来堆积微针基底和微针阵列。其中，微针基底的长宽高选为8mm*8mm*0.2mm(微针基底的长宽高参数可调)，微针柱状阵列的直径选为500-800微米、高度选为500-800微米、间距选为 500-1000微米(柱状阵列的参数也可调)。堆积完成之后，在柱状阵列上方放置载玻片，使载玻片与柱状阵列的顶部接触，并拉伸至预定距离以产生针尖形状，并立即进行交联固化。在自然状态下完成脱水后，得到具有足够机械性能的微针。经过对小鼠皮肤的测试，微针可以有效刺入皮肤，而不会弯曲和折断。使用1型糖尿病模型小鼠进行体内实验，结果表明，该微针贴片可以有效响应血糖水平，响应性释递胰岛素，调控小鼠体内的血糖水平在正常血糖范围内。因此，该微针贴片的制作方法可用于更直接，方便和经济地制造微针和载药治疗。同时，该FDM打印的微针贴片同样可适用于其它类型的疾病，或皮下给药，以及相关的疾病治疗。通过扫描电子显微镜及3D轮廓仪扫描等表征微针的形貌。通过光学显微镜、台盼蓝染色和HE切片染色等，评价微针的机械性能和小鼠皮肤上微针贴片的皮肤穿刺效果。在1型糖尿病小鼠皮肤上应用微针贴片，评价3D打印微针贴片在小鼠体内的血糖调节效果。

以下结合附图及实施例对本发明进行详细说明。

(1)3D打印微针阵列的建模

如图1所示，使用建模软件(Solidworks或autoCAD等)构建各种微针贴片的三维模型。使用Solidworks软件设计的三维模型包含两部分，微针基底和柱状阵列(图1中a～c)。微针基底的长宽高参数范围可调，例如取参数为8mm*8mm*0.2mm。柱状阵列直径、高度和间距的参数范围也可调，例如柱状的直径为500-800微米(优选600微米)，高度为500-800 微米(优选600微米)，间距为500-1000微米(优选800微米)(如图1 中c)。柱状阵列的数量可个性化设计，例如可以为3*3,4*4,5*5至10*10 的阵列等。

导出stl格式文件，导入到3D打印切片软件中，设计喷头打印顺序及打印路径，打印速度设置为6-16mm/s，层厚60-300微米，填充100％，导出为gcode格式准备打印。

(2)3D打印材料的选择

在选择3D打印的材料时，固化方式以及生物相容性是主要考虑的问题。

在本发明实施例中，采用的固化方式及生物相容性材料可以是：光交联固化材料，比如GelMA，利用光对GelMA进行光交联固化；也可以是：化学交联固化材料，比如海藻酸钠+钙离子进行化学交联固化；还可以进行热固化等。可以打印的材料有多种，可以进行固化的方式也有多种，具体采用何种固化方式及打印材料本发明实施例不做唯一性限定。

在本发明的一个可选的实施方式中，采用海藻酸钠作为基础原料。一方面，海藻酸钠早在1938年就以收入美国药典，并广泛应于食品，药物制剂，止血剂等领域。另一方面，海藻酸钠G单元上的Na+与钙离子发生离子交换反应，G单元堆积形成交联网络结构，从而形成水凝胶。海藻酸钠形成凝胶的条件温和，这可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。海藻酸钠溶于水后形成粘稠状液体，为了适应打印需求，对不同浓度的海藻酸钠流动性进行探究(图2中a～b)。浓度为10％-17.5％的海藻酸钠可以用来打印。由于海藻酸钠的粘性很强，挤出时无法形成丝，在3D打印时会发生塌陷，所以可以加入羟基磷灰石(5％-10％(w/v))进一步降低粘性系数，并进一步降低打印材料的流动性(图3中a)。该材料在3D打印时可以稳定匀速挤出成丝(图3中b)，并且具有一定的粘弹性，因此有利于样品的打印和成型(图3中c～d)。最终形成可打印成型的海藻酸钠-羟基磷灰石材料体系。

(3)制备智能响应性胰岛素药物

首先，合成糖基化胰岛素，选取了不同的苯硼酸分子作为葡萄糖响应分子，例如选取的三种分子为4-羧基苯硼酸(COOH-PBA)，4-羧基-3-氟苯硼酸(COOH-FPBA)，3-氨基苯硼酸(NH₂-PBA)。将三种苯硼酸分子分别与糖基化胰岛素接枝，分别可得到4-羧基苯硼酸修饰的胰岛素(COOH-PBA-Ins)， 4-羧基-3-氟苯硼酸修饰的胰岛素(COOH-FPBA-Ins)，3-氨基苯硼酸修饰的胰岛素(NH₂-PBA-Ins)。这三种胰岛素药物的葡萄糖响应性及葡萄糖调节原理如图4所示。低浓度的葡萄糖很难将糖基化胰岛素从COOH-PBA-Ins， COOH-FPBA-Ins或NH₂-PBA-Ins上取代下来，胰岛素药物不发挥降糖作用 (图4)；在且仅在高浓度葡萄糖溶液中(模拟糖尿病中的高血糖)，高浓度的葡萄糖与糖基化胰岛素竞争结合位点，将糖基化胰岛素从COOH-PBA-Ins，COOH-FPBA-Ins或NH₂-PBA-Ins上取代下来，被释放的胰岛素发挥降糖作用。

(4)3D打印微针阵列

将切片后的gcode格式文件导入到打印机软件中，调整打印喷头针尖触碰到打印平台。调整挤出气压8～12bar，挤出头挤出时可以稳定成丝且不断裂即可开始打印。具体打印流程如下：

1)将打印材料填入打印针筒中(基底的打印材料为：海藻酸钠-羟基磷灰石材料体系，柱状阵列的打印材料为：海藻酸钠-羟基磷灰石材料体系+ 胰岛素药物)，并将gcode格式文件导入到打印机(图5中a)，双喷头打印机开始工作，通过层层累集，打印基底及柱状阵列；基底不含药物，柱状阵列包含药物(图5中b)。

2)打印完成后，使用玻璃片接触柱状阵列的顶端，并快速向上拉伸，针尖即可形成(图5中c，图5中d)。并迅速喷氯化钙溶液交联成型(图5 中d)，得到的3D打印微针贴片如图6所示。

其中，氯化钙溶液的浓度为5％～10％，优选为10％。

3)在自然状态下脱水形成具有一定力学性能的微针(图5中e)，用于皮肤穿刺和经皮给药。

(5)微针阵列的形貌

用相机拍摄上述3D打印制备的微针阵列贴片的外貌(图7中a)。用扫描电子显微镜(SEM)观察微针阵列的整体形貌(图7中b)和单根微针的形貌(图7中c)，用3D轮廓仪观察单根微针的形貌和高度(图7中d)。结果表明，3D打印制备的微针阵列贴片外形完整，含有圆锥形微针，微针的外貌光滑，结构完整，微针的高度大约为700微米。

(6)小鼠皮肤穿刺实验

微针贴片应用于小鼠皮肤的示意图如图8所示。微针贴片经过手指按压在皮肤上之后，能刺入小鼠皮肤(图9中a)。在本发明实施例中，对穿刺后的皮肤进行台盼蓝染色。由于正常的活细胞的胞膜结构完整，能够排斥台盼蓝，使之不能够进入胞内；而丧失活性或细胞膜不完整的细胞，胞膜的通透性增加，可被台盼蓝染成蓝色。被台盼蓝染色的微孔充分证明了本发明实施例制备的微针具有足够的力学性能可以刺破皮肤(图9中b)。更进一步的，将穿刺后的皮肤进行固定及HE切片染色处理。从HE染色(图 9中c)可以看出，角质层和表皮层已发生断裂，说明微针能刺穿小鼠的皮肤，微针刺入的深度大约为300-800微米(图9中c)。

(7)皮肤恢复性能测试

类似的，利用微针贴片按压皮肤之后，从皮肤上移除微针。通过皮肤的恢复过程图(图9中d)发现，一般在30-60min左右，微针穿刺后的皮肤能自行恢复到正常状态(图9中d)，这也证明了微针的微创特性。

(8)微针贴片的体内血糖调节效果测试

糖尿病小鼠建模：C57雄性小鼠，体重20g，利用腹腔注射链脲佐菌素构建1型糖尿病小鼠模型(高血糖)。

准备不同实验组：MN，MN/Ins，MN/COOH-PBA-Ins， MN/COOH-FPBA-Ins，MN/NH₂-PBA-Ins，分别表示不含药物的微针，含游离胰岛素的微针，以及含上述三种响应性胰岛素药物的微针。将不同的微针贴片应用于小鼠皮肤的表面。每只小鼠应用一块微针贴片，每块微针贴片中胰岛素剂量约为100nmol。在不同的时间点，对小鼠进行剪尾取血，用葡萄糖测试仪测试记录小鼠体内的血糖浓度。结果见图10。

应用3D打印响应性微针贴片组(MN/COOH-PBA-Ins， MN/COOH-FPBA-Ins，MN/NH₂-PBA-Ins)，小鼠体内血糖在1小时内迅速降低至正常水平，并且在2天内保持在正常血糖水平范围内(图10中a～b)。

应用3D打印胰岛素微针组(仅含游离胰岛素，即MN/Ins)，小鼠体内血糖在1小时后迅速下降至5mM，在3小时后血糖降低至低血糖水平，并在5小时内处于低血糖水平，之后小鼠的体内血糖逐步回升，1天后恢复至高血糖水平(图10中a～b)。

应用空白微针组(MN组)，小鼠体内的血糖水平没有显著变化，小鼠的血糖浓度一直处于高血糖水平(图10中a～b)。

相对而言，应用3D打印响应性微针贴片组(MN/COOH-PBA-Ins， MN/COOH-FPBA-Ins，MN/NH₂-PBA-Ins)，小鼠体内血糖能在长期范围内处于正常血糖水平(图10中a～b)。应用3D打印胰岛素微针组(含游离胰岛素，即MN/Ins)，由于胰岛素突释可能会导致血糖浓度过低(图10中a)，这有可能会由血糖过低导致小鼠昏迷甚至死亡等危害。

3D打印响应性微针贴片组(MN/COOH-PBA-Ins，MN/COOH-FPBA-Ins， MN/NH₂-PBA-Ins)的葡萄糖响应及葡萄糖调节能力来源于微针中包载的响应性胰岛素药物，即COOH-PBA-Ins，COOH-FPBA-Ins，NH₂-PBA-Ins(图 4)。在1型糖尿病的高血糖水平时，高浓度的葡萄糖与糖基化胰岛素竞争结合位点，将糖基化胰岛素从COOH-PBA-Ins，COOH-FPBA-Ins或NH₂-PBA-Ins上取代下来，被释放的胰岛素进入血液，发挥降糖作用。

在本发明的另一个可选的实施方式中，采用的打印材料为甲基丙烯酸酐化明胶(GelMA)+羧甲基纤维素+淀粉。其中，GelMA百分含量5％～15％优选10％，羧甲基纤维素含量2.5％～5％，优选3％，淀粉含量为5％～10％，优选8％。固化方式为光固化。

原理：本发明实施例中采用的打印材料之一为光敏感性水凝胶材料，甲基丙烯酸酐化明胶(GelMA)，也可以是其它的光敏感性水凝胶。GelMA 由甲基丙烯酸酐(MA)与明胶(Gelatin)制备获得，是一种光敏性的生物水凝胶材料。该材料具有优异的生物相容性，且可由紫外光或可见光激发固化反应，形成具有一定强度的三维结构。其生物相容性远优于基质胶、纤维蛋白胶，而与胶原性能相近；同时成形性能远优于胶原。在GelMA中加入一定量的光引发剂，再在一定波长的光照的照射下，经过光固化交联成型。

其中，作为一种优选的实施例，光引发剂可以为I2959紫外光引发剂或LAP蓝光引发剂，光引发剂的质量百分数为0.05％-0.1％。

其中，当采用LAP蓝光引发剂时，在405nm光源下照射GelMA溶液使其固化，当采用I2959紫外光引发剂时，在360nm光源下照射GelMA 溶液使其固化。

打印时，加热保持针筒内温度在26℃～50℃之间，优选37℃。防止 GelMA在温度较低时发生物理交联导致无法挤出。

柱状阵列打印后，拉伸成微针针尖后，立刻用波长为405nm的蓝光手电筒照射(5-10s,优先的5s)发生光交联反应，固定微针的形状。自然脱水获得具有一定机械性能的微针贴片。

其它步骤与上述实施例类似。

本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种3D打印微针贴片的制备方法，其特征在于，包括：

（1）构建待打印的微针贴片的三维模型，将所述三维模型导出成目标文件格式，将导出的所述目标文件格式的三维模型导入双喷头熔融沉积成型FDM3D打印机的打印切片软件中，其中，所述三维模型中包括基底和柱状阵列，所述基底参数包括所述基底的长宽高，所述柱状阵列的参数包括所述柱状阵列中柱状的数量、各柱状的直径、各柱状的高度及各柱状之前的间距；

（2）在设置所述双喷头熔融沉积成型FDM 3D打印机中喷头打印顺序及打印路径后，导出切片后的gcode格式文件，将打印材料填入打印针筒中，其中，所述基底的打印材料为可固化的生物相容性材料，所述柱状阵列的打印材料为可固化的生物相容性材料和待使用药物；

将所述gcode格式文件导入到打印机软件中，在调整打印喷头针尖触碰到打印平台及调整挤出气压后，启动所述双喷头熔融沉积成型FDM 3D打印机，通过层层累集，打印得到所述基底及所述柱状阵列；

所述打印材料为甲基丙烯酸酐化明胶体系或海藻酸钠-羟基磷灰石材料体系；在所述打印材料采用海藻酸钠-羟基磷灰石材料体系时，所述海藻酸钠-羟基磷灰石材料体系中海藻酸钠的浓度为10 %-17.5 %w/v，羟基磷灰石的浓度为5 %-10 %w/v；在所述打印材料采用甲基丙烯酸酐化明胶体系时，甲基丙烯酸酐化明胶含量为5%~15%，羧甲基纤维素含量为2.5%~5 %，淀粉含量为5%~10%，在甲基丙烯酸酐化明胶中加入的光引发剂的质量百分数为0.05%-0.1%；所述双喷头熔融沉积成型FDM 3D打印机的打印速度为6~16 mm/s，打印层厚60~300微米，打印时填充比例为100%；

（3）在所述柱状阵列上方放置载玻片，使所述载玻片与所述柱状阵列的顶部接触，将所打印的柱状阵列，在玻璃片接触阵列顶端后拉伸到预定距离，并立即进行交联固化，自然情况下脱水形成微针阵列，其中，对于甲基丙烯酸酐化明胶体系，采用光交联固化方式；对于海藻酸钠体系，采用化学交联固化方式。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述双喷头熔融沉积成型FDM 3D打印机中的一个喷头打印可固化的生物相容性材料形成所述基底，另一个喷头打印可固化的生物相容性材料和待使用药物在所述基底上形成所述柱状阵列。