CN110435139A - 一种3d打印空心微针的制作方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3D打印空心微针的制作方法及其应用，属于生物材料领域，利用3D打印技术中的微立体光固化成型技术，使用生物相容性好的光敏材料作为打印材料，利用Form 2光固化打印机打印出不同针尖结构、不同参数的空心微针阵列。通过参数的模拟计算和优化，选出机械性能高、出药率高的空心微针阵列用于实验。优化后的3D打印空心微针阵列在显微装置下能观察到内部孔径，并且能够成功地穿刺小鼠皮肤；本发明通过将3D打印空心微针与压电微泵等封装集合成微创式的胰岛素输注系统，用于智能的体内血糖调控，3D打印空心微针阵列在压电微泵的作用下，能够实现可控的胰岛素释放，成功调节体内血糖。

Description

一种3D打印空心微针的制作方法及其应用
技术领域
本发明属于生物材料领域，更具体地，涉及一种3D打印空心微针的制作方法及其应用。
背景技术
糖尿病是一种常见的内分泌代谢类疾病，病因主要是胰岛素分泌不足，或者由于某些抗胰岛素作用的因素影响其生理功能，引起血液中葡萄糖的代谢失调。传统的糖尿病治疗方式是采用手指采血和检测血糖，并进行皮下胰岛素注射来控制血糖。传统方法利用针头在皮下注射胰岛素存在着诸多缺点，扎针需要特殊技巧和手法，而且对晕针和惧怕针头的糖尿病患者来说极其痛苦。近年来兴起的微针技术有望解决该难题，逐渐成为研究的热点。
在现有的各种空心微针当中，按微针的制备材料来分，目前主要有金属微针、硅微针、玻璃微针、聚合物微针以及其他可降解材料微针。在这些制备材料当中，硅及硅化物的加工工艺已较为成熟，所以成为制备微针的主要材料。然而，硅空心微针的加工工艺复杂，加工费用高，而且整个加工过程对环境的洁净程度要求很高。此外，硅材料很脆，如果设计结构参数不合理或在使用过程中受到较大外力(尤其是剪应力)后容易发生断裂。已有研究表明，如果对硅微针施加较高的压力，它的针尖会产生5～10微米的断裂碎片。硅微针刺入皮肤后如果发生断裂，那么残留在皮肤内的硅碎片可能会使患者产生不良反应，更严重的情况下，这些微纳级的硅碎片可能会随着药液或者血液进入患者的血管，甚至心脏，造成十分恶劣的后果。采用金属(如钛、钢等)来制备微针，其制造成本相较于硅微针而言虽然低一些，但有些金属刺入皮肤后也可能会引起人体的不良免疫反应。因此，虽然硅微针和金属微针已经在实验室进行过大量研究，但是出于对其生物相容性和安全性的考量，将它们真正用于临床治疗上仍然面临着巨大的考验。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提出了一种3D打印空心微针的制作方法及其应用，由此解决现有硅微针及金属微针在生物相容性和安全性方面的问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种3D打印空心微针的制作方法，包括：
(1)构建待打印的空心微针阵列贴片的三维模型，将所述三维模型导出成目标文件格式，将导出的所述目标文件格式的三维模型导入3D打印机的打印软件中，其中，所述三维模型中包括待打印的空心微针的针尖结构对应的微针参数及所述空心微针阵列贴片包含的空心微针数量和布局；
(2)在设置所述3D打印机的分辨率，并设置空心微针的定向、支撑结构和布局后，启动所述3D打印机得到空心微针阵列贴片模型，其中，所述3D打印机采用的打印材料为可光固化的生物相容性材料；
(3)清洗掉打印后的所述空心微针阵列贴片模型上的打印材料，并将晾干后的所述空心微针阵列贴片模型放在紫外光下进行后固化，得到最终的空心微针阵列贴片模型。
优选地，步骤(2)包括：
(2.1)在所述3D打印机的树脂槽中加入目标量的生物相容性材料，并控制可升降打印平台下降到所述树脂槽液面以下的目标深度，然后控制激光束进行扫描，使得被扫描区域的生物相容性材料固化；
(2.2)控制所述可升降打印平台上升以离开所述树脂槽，在预设时间后下降至距上一次打印深度高一个层厚的距离，再次控制激光束进行扫描固化；
(2.3)重复步骤(2.2)，直至整个空心微针阵列贴片模型打印结束。
优选地，所述微针阵列贴片包括基底和微针阵列，所述微针阵列位于所述基底上。
优选地，所述打印材料包括牙科SG树脂。
优选地，所述3D打印机的分辨率为最高分辨率。
按照本发明的另一方面，提供了一种采用上述3D打印空心微针的制作方法制作的空心微针。
按照本发明的另一方面，提供了一种药物输注系统，包括：空心微针、连接卡片及储药器；
所述空心微针、所述连接卡片及所述储药器三者粘合后进行封装，其中，所述储药器的进药口导管与外界的压电微泵相连。
按照本发明的另一方面，提供了一种上述所述的空心微针在皮下无痛微创式药物递送中的应用。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
1、利于3D打印技术制备空心微针，有利于实现对皮肤的无痛、微创穿刺和体内药物递送；微针由生物相容性材料组成，应用体内无毒无害；相较于传统的硅基微针的加工方法来说，这种方法操作更加简单，效率更高，成本也更加低廉，在各个方面都具有优越性。
2、利用3D打印方法制备出的空心微针能够实现无痛微创式经皮给药，从而达到调控糖尿病中血糖的效果，极大地提高胰岛素注射的效果，减轻糖尿病患者的痛苦。
3、本发明可以制造尺寸较小的微针，有望减少注射过程中的相关问题，不仅可以用于皮下胰岛素药物递送，同时还可以应用于其它类型疾病、其它类型药物的皮下无痛微创式药物递送，应用范围广泛。
附图说明
图1是本发明实施例提供的一种3D打印空心微针的制作方法的流程示意图；
图2是本发明实施例提供的一种3D打印空心微针阵列的四种微针针尖结构示意图；
图3是本发明实施例提供的一种应用于图2的四种针尖结构的微针的几何参数；
图4是本发明实施例提供的一种微针贴片的三维建模图；
图5是本发明实施例提供的一种3D打印空心微针阵列贴片图：
图6是本发明实施例提供的一种微针阵列形貌图，其中，(a)为微针阵列的外观形貌图，(b)为光学显微镜下微针的内孔形貌图，左侧图为顶部孔结构，右侧图为底部孔结构，(c)为共聚焦显微镜下微针的三维空间结构图；
图7是本发明实施例提供的一种3D打印空心微针的小鼠皮肤穿刺实验效果图，其中，(a)为小鼠背部皮肤的穿刺效果图，(b)为皮肤穿刺的放大图，(c)为穿刺后皮肤的台盼蓝染色效果图；
图8是本发明实施例提供的一种微针贴片系统的封装示意图，其中，该系统含有3D打印微针阵列、连接卡片和储药器；储药器通过导管与外部压电微泵连接；
图9是本发明实施例提供的一种空心微针贴片系统在小鼠体内的血糖调节效果图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，但并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供了一种3D打印空心微针的制作方法及其应用，利用3D打印技术中的微立体光固化成型技术(micro-stereo lithography apparatus，SLA)、并基于生物相容性的高分子树脂材料，更加简便、高效地制造出了多种结构的空心微针阵列。设计了四种不同针尖、不同结构参数的空心微针；通过模拟计算和实验，来比较各种结构空心微针的效果，进行参数优化，从而挑选出结构及参数更加合理的微针，用于实验。制备的3D打印空心微针能够很好地刺入小鼠皮肤，从而实现无痛、微创式的皮下药物递送。然后，可以通过结合动态血糖传感器实时监测血糖，并结合压电微泵的作用，利用空心微针进行适时、适量的胰岛素输注，从而达到精准有效的控制体内血糖的目的。
本发明采用生物相容性较好的光敏材料(例如，牙科SG树脂)作为打印材料，采用立体光固化成型的3D打印技术，利用Form 2打印机打印，来制备空心微针阵列。该空心微针阵列能够实现微创式的皮肤穿刺，并可控地释放胰岛素，用来调节体内血糖水平。
在本发明中，首先采用计算机建模，然后用Form 2光固化3D打印机打印出四组不同结构针尖的微针阵列；通过显微镜及共聚焦显微镜等评价微针的形貌；在小鼠皮肤上评价微针阵列的皮肤穿刺效果；通过参数的模拟计算和实验优化，挑选出有孔结构(为了确保出药率高)、机械性能好(主要表现是：微针能穿刺皮肤，微针移除后皮肤能够恢复)的空心微针阵列，用于小鼠实验；将空心微针与压电微泵封装，实现经皮胰岛素输注和小鼠体内血糖调节。
如图1所示，本发明实施例提供的一种3D打印空心微针的制作方法的流程示意图，包括以下步骤：
S1：构建待打印的空心微针阵列贴片的三维模型，将三维模型导出成目标文件格式，将导出的目标文件格式的三维模型导入3D打印机的打印软件中，其中，三维模型中包括待打印的空心微针的针尖结构对应的微针参数及所述空心微针阵列贴片包含的空心微针数量和布局；
S2：在设置3D打印机的分辨率，并设置空心微针的定向、支撑结构和布局后，启动3D打印机得到空心微针阵列贴片模型，其中，3D打印机采用的打印材料为可光固化的生物相容性材料；
在本发明实施例中，步骤S2的具体实现方式为：
S2.1：在3D打印机的树脂槽中加入目标量的生物相容性材料，并控制可升降打印平台下降到树脂槽液面以下的目标深度，然后控制激光束进行扫描，使得被扫描区域的生物相容性材料固化；
S2.2：控制可升降打印平台上升以离开树脂槽，在预设时间后下降至距上一次打印深度高一个层厚的距离，再次控制激光束进行扫描固化；
S2.3：重复步骤S2.2，直至整个空心微针阵列贴片模型打印结束。
S3：清洗掉打印后的空心微针阵列贴片模型上的打印材料，并将晾干后的空心微针阵列贴片模型放在紫外光下进行后固化，得到最终的空心微针阵列贴片模型。
在本发明实施例中，微针阵列贴片包括基底和微针阵列，微针阵列位于基底上。
在本发明实施例中，打印材料为牙科SG树脂，以及其它可光固化的、生物相容性的材料，具体采用何种材料，本发明实施例不做唯一性限定。
在本发明实施例中，3D打印机的分辨率为最高分辨率。
以打印四种微针结构的微针阵列贴片模型，并对打印出的微针阵列贴片模型进行筛选和验证为例对本发明进行详细说明。
(1)3D打印空心微针阵列的建模
使用建模软件(比如Solidworks或autoCAD等)构建各种微针贴片的三维模型，四种针尖结构如图2所示，微针阵列的几何参数如图3；导出成STL文件格式的三维建模图，如图4所示；将模型导入3D打印机的打印软件，并检查修正数据。
微针模板的设计及尺寸如图2所示，微针贴片由基底部分和微针阵列两个主要部分组成；在本发明实施例中，使用的基底尺寸为：基底为10毫米×10毫米，基底高度300微米；微针有四种不同类型针尖结构(图2和图3)，在发明实施例中，选用的微针的针高均为2毫米；模板含5×5根微针的微针阵列(图4)。
(2)3D打印空心微针阵列
将模型导入3D打印机的打印软件(Perform)，设置分辨率为最高分辨率(0.025毫米)，设置微针的定向、支撑结构和布局。打印之前，查看Form2打印机的树脂槽内的树脂(如生物相容性较好的牙科SG树脂)是否在最小刻线以上，若不是则需要添加树脂；检查结束后，将打印任务上传到Form2打印机，按下打印机开始按钮进行打印，打印需要时间会显示在全触摸屏显示器上；打印结束后取下打印平台，用干净的平铲小心地将打印好的微针铲到丙醇溶液中，清洗掉多余的树脂，五到十分钟后取出晾干；将处理好的微针放在紫外光下进行后固化十几分钟后，方可使用；使用前将打印微针时的支撑部分小心剪掉。
具体打印流程如下：
1)在树脂槽中加入足量的光敏材料牙科SG树脂，可升降打印平台在计算机控制下下降到液面以下某一深度，激光束在计算机控制下进行扫描，被扫描区域的光敏树脂固化；
2)升降工作平台上升离开树脂槽，几秒后下降至距上一打印深度高一个层厚的距离，再次扫描固化，如此反复，直到整个产品打印结束。
得到的样品示意图如图5所示，图5表示针型b3，采用的参数为底部外径700微米，顶部外径300微米，内径200微米打印出来的样品图。
(3)微针阵列的形貌
用光学显微镜观察微针阵列的形貌，3D打印空心微针阵列的外观形貌如图6中(a)所示。用FITC染料分子对空心微针的内孔进行染色，用共聚焦显微镜对微针样品进行扫描和三维重构，观察微针内孔的三维空间结构(图6中(c))。结果表明，用Form 2光固化打印机打印制备的微针阵列贴片外形完整，含有5×5根微针(图6中(a))；显微镜和共聚焦显微镜结果表明，打印出来的微针具有内孔结构，如图6中(b)为光学显微镜下微针的内孔形貌图，左侧图为顶部孔结构，右侧图为底部孔结构，图6中(c)为共聚焦显微镜下微针的三维空间结构图。
(4)小鼠皮肤穿刺实验
将3D打印的空心微针贴片按压并贴在小鼠背部皮肤上，应用于皮肤5分钟后，将微针贴片揭掉，用相机记录微针贴片处理过后的皮肤形貌，如图7中(a)为小鼠背部皮肤的穿刺效果图，图7中(b)为皮肤穿刺的放大图；之后，用0.4％台盼蓝溶液对穿刺后的皮肤进行染色10分钟(凋亡细胞被染成蓝色)，观察皮肤样品的台盼蓝染色效果，如图7中(c)所示。
从结果可以看出，3D打印空心微针贴片能有效刺入皮肤(图7中(b))，刺穿的皮肤部位被台盼蓝染成蓝色(图7中(c))。
比较不同类型微针的穿刺效果。
(5)皮肤恢复性能测试
类似以上操作，在小鼠皮肤上应用空心微针贴片5分钟后，揭掉微针贴片，并在揭除微针贴片后不同时间点，用相机记录皮肤状态，直至皮肤大致恢复至原始状态。
比较各种参数微针的恢复效果。
(6)微针穿刺效果模拟仿真
用ABAQUS模拟微针穿刺皮肤的过程，比较各种针尖的受力情况。
(7)微针贴片的封装
微针的封装工艺流程如图8所示。将3D打印微针阵列、连接卡片、储药器紧密粘合在一起，其中储药器的进药口导管与外界的压电微泵相连。
将封装后的微针与压电微泵相连，在压电微泵的作用下使胰岛素溶液通过微针阵列的内孔输出药液。记录并比较各种参数微针的出药效率。
(8)微针的参数优化与选择
通过以上参数的模拟计算和实验优化，挑选出性能优异的空心微针阵列，用于小鼠体内实验。
微针的优化标准为，微针内部含有孔结构，微针的出药率高，微针的机械性能优良(微针既能穿刺皮肤、微针移除后皮肤又能够恢复)。
结果表明，针型b1的微针皮肤穿刺效果差；针型b2的微针能穿刺皮肤，但容易弯折；针型b3和针型b4的微针有利于皮肤穿刺，药物流出率高，满足体内药物输注应用的力学要求。
(9)微针贴片的体内血糖调节实验
为了验证本发明中的空心微针的效果，以血糖调节为例对本发明进行说明，但是本发明不限于血糖调节，还可以用于其它类型疾病、其它类型药物的皮下无痛微创式药物递送。
准备四只小鼠，其中两只小鼠作为实验组，两只小鼠作为对照组，对小鼠体内血糖浓度进行实时测试。
向小鼠体内注射等量葡萄糖，使小鼠体内的血糖值上升。利用上述封装的空心微针贴片系统向实验组小鼠注射胰岛素，向对照组注射生理盐水。记录小鼠体内血糖变化。
结果如图9所示，其中，图9中，矩形框区间代表体内正常血糖浓度范围，对照组小鼠的体内血糖很长时间内都处于高血糖水平；空心微针递送胰岛素的实验组小鼠的体内血糖迅速下降，在2小时后将血糖降至正常范围，说明空心微针成功实现了胰岛素的皮下输注。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种3D打印空心微针的制作方法，其特征在于，包括：
(1)构建待打印的空心微针阵列贴片的三维模型，将所述三维模型导出成目标文件格式，将导出的所述目标文件格式的三维模型导入3D打印机的打印软件中，其中，所述三维模型中包括待打印的空心微针的针尖结构对应的微针参数及所述空心微针阵列贴片包含的空心微针数量和布局；
(2)在设置所述3D打印机的分辨率，并设置空心微针的定向、支撑结构和布局后，启动所述3D打印机得到空心微针阵列贴片模型，其中，所述3D打印机采用的打印材料为可光固化的生物相容性材料；
(3)清洗掉打印后的所述空心微针阵列贴片模型上的打印材料，并将晾干后的所述空心微针阵列贴片模型放在紫外光下进行后固化，得到最终的空心微针阵列贴片模型。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)包括：
(2.1)在所述3D打印机的树脂槽中加入目标量的生物相容性材料，并控制可升降打印平台下降到所述树脂槽液面以下的目标深度，然后控制激光束进行扫描，使得被扫描区域的生物相容性材料固化；
(2.2)控制所述可升降打印平台上升以离开所述树脂槽，在预设时间后下降至距上一次打印深度高一个层厚的距离，再次控制激光束进行扫描固化；
(2.3)重复步骤(2.2)，直至整个空心微针阵列贴片模型打印结束。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述微针阵列贴片包括基底和微针阵列，所述微针阵列位于所述基底上。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述打印材料包括牙科SG树脂。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述3D打印机的分辨率为最高分辨率。
6.一种采用权利要求1至5任意一项所述的3D打印空心微针的制作方法制作的空心微针。
7.一种药物输注系统，其特征在于，包括：权利要求6所述的空心微针、连接卡片及储药器；
所述空心微针、所述连接卡片及所述储药器三者粘合后进行封装，其中，所述储药器的进药口导管与外界的压电微泵相连。
8.根据权利要求6所述的空心微针在皮下无痛微创式药物递送中的应用。
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