CN105492064B - 无痛及无膜片的注射微型结构体 - Google Patents
无痛及无膜片的注射微型结构体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105492064B CN105492064B CN201480045689.8A CN201480045689A CN105492064B CN 105492064 B CN105492064 B CN 105492064B CN 201480045689 A CN201480045689 A CN 201480045689A CN 105492064 B CN105492064 B CN 105492064B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mentioned
- microstructure body
- injection
- microstructure
- hole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0061—Methods for using microneedles
Abstract
本发明涉及无痛及无膜片的注射微型结构体及微型结构体注射装置。根据本发明,能够以小于1秒钟的时间向皮肤内投入微型结构体,完全克服等待微型结构体分解,并去除膜片的不便。膜片方式的现有技术存在难以适用于有体毛的部位的问题,本发明完全克服这种问题。根据本发明,可调节排出力来精密地调节微型结构体向皮肤内渗透的深度。
Description
技术领域
本专利申请针对2013年06月17日向韩国专利厅提出的韩国特许申请第10-2013-0069102号主张优先权,上述专利申请的公开事项插入于本说明书中作为参照。
本发明涉及无痛及无膜片的注射微型结构体。
背景技术
虽然开发了用于治疗疾病的许多药物及治疗剂等,但在将药物传递至身体内的过程中,生物屏障(biological barrier,例如,皮肤、口腔粘膜及血脑屏障等)通过问题及药物传递的效率问题仍需改善。
药物通常以片剂或胶囊方式口服给药,但由于许多药物在胃肠道中消化或被吸收,或因肝脏的机制而消失等原因,仅通过如上所述的给药方法就无法有效地进行传递。并且,几种药物无法通过肠的粘膜有效地进行扩散。并且,患者的适应力也成为问题(例如,需要以特定间隔服用药物,或不能服药的重病患者的情况等)。
在传递药物的过程中,另一种通常的技术为利用以往的注射针(needle)。这种方法比口服给药方法更有效,但存在引起注射部位的疼痛、皮肤局部受损、出血、注射部位的疾病感染等的问题。
为了解决如上所述的问题,开发了包括微针(microneedle)的多种微型结构体。至今开发的微针主要用于生物体内药物传递、采血、体内分析物质检测等。微针的特征在于与现有的针不同,无痛地贯通皮肤,且无外伤,在无痛地贯通皮肤的过程中,重要的是用于最小渗透性的顶端部(top)直径。并且,微针需要贯通作为皮肤中最强大的障碍物的10-20μm的角质层(stratum corneum),因而需要具有充分的物理硬度。并且,还需要考虑用于到达毛细血管来提高药物传递的有效性的适当长度。
另一方面,在将微针投入于皮肤内的过程中,大多数情况下,以包括多个微针的膜片形态制作。但是,在以膜片形成形态将微针适用于皮肤的情况下,存在等到微针溶解(dissolve)为止(需要约2小时左右),之后,去除膜片的不便。并且,膜片形态的微针在适用于有体毛的部位时受限制。并且,有的时候,一些人还对膜片中的粘结性物质引起过敏反应。
本发明的DMNs(Dissolving microneedles)是基于高分子聚合的微针,它们的基质(matrix)内含有药物,从而实现被囊化(encapsulated)。DMNs插入于皮肤,从而对聚合物化合物的分解起到催化剂作用,最终整体或局部传递药物。与皮下注射不同,DMNs具有生物相容性,并不生产生物学危险物质(3,20)。并且,DMNs与通过皮下注射的免疫化相比,容量更有效(21-23)。最近,为了适用DMNs,广泛利用膜片,但由于与皮肤的弹性等相关的变数多,因而药物传递效率低,DMNs也无法完全插入于皮肤内(17,24,25)。进而,用于膜片的化合物对皮肤引起多种炎症或过敏反应,在用于关节部位或有毛(hair)的皮肤的情况下,存在难以持续粘结的缺点,患者需要长时间等到药物全部分解为止(26)。
最近,与由DMN介导的药物传递相关地,研制了用于解决以往的问题的多种方法(20,24,27,28),但这些方法只注重于改善DMNs的一般传递效率,而未提及与DMN膜片的不完全的插入相关的根本问题解决。
因此,持续要求可解决上述的现有技术的问题的新颖的微型结构体。
本说明书全文中,参照了多篇论文及专利文献,并表示了其引用。所引用的论文及专利文献的公开内容全部插入于本说明书作为参照,从而更加明确说明本发明所属的技术领域的水平及本发明的内容。
发明内容
要解决的问题
本发明人锐意研究努力开发以无痛及无膜片的方式将微型结构体投入于个体(subject)的皮肤的方法。最终,本发明人最初建构了注射微型结构体技术,在利用这种技术的情况下,确认到由于以无痛及无膜片的方式大大改善的便利性,可将微型结构体投入于个体的皮肤,从而完成了本发明。
因此,本发明的目的在于,提供注射(shooting)微型结构体。
本发明的再一个目的在于,提供微型结构体注射装置。
通过以下的发明的详细说明、发明要求保护范围及附图,更加明确本发明的其他目的及优点。
解决问题的手段
本发明提供注射微型结构体及微型结构体注射装置。
本发明人锐意研究努力开发以无痛及无膜片的方式将微型结构体投入于个体(subject)的皮肤的方法,最终,最初建构了注射微型结构体技术,在利用这种技术的情况下,确认到由于以无痛及无膜片的方式大大改善的便利性,可将微型结构体投入于个体的皮肤。
注射微型结构体
本发明的注射微型结构体大致分为两种形态。
1.包括形成于主层上的微型结构体的注射微型结构体
根据本发明的一实施方式,本发明提供注射结构体。上述注射结构体包括:(a)主层(main layer),形成有通孔(hole),用于支撑微型结构体;以及(b)微型结构体,被上述主层的通孔的相邻面(imme diately adjacent plane)支撑来形成于上述主层上(on themain layer)。
本发明一实施方式的注射微型结构体10基本由主层101及形成于上述主层上101b的微型结构体102形成(参照图1a)。以下,将上述一实施方式的注射微型结构体称为“注射微型结构体I”。
作为支撑层的上述主层101提供可形成微型结构体102的支撑面。当将微型结构体102投入于皮肤内时,主层101的通孔101a使微型结构体102容易从主层101分离,并且,使排出力向微型结构体的下端部传递。
2.包括形成于基层上的微型结构体的注射微型结构体
根据本发明的另一实施方式,本发明提供注射微型结构体。上述注射微型结构体包括:(a)主层,形成有通孔,用于支撑微型结构体;(b)基层(base layer),位于上述主层上,用于形成(fabrication)上述微型结构体;以及(c)微型结构体,形成于上述基层上(onthe baselayer)。
本发明的另一实施方式的注射微型结构体20基本由主层201、基层204及形成于上述基层上204b的微型结构体202构成。以下,将上述另一实施方式的注射微型结构体成为“注射微型结构体Ⅱ”。
根据本发明的一实例,基层204形成有通孔204a,微型结构体被上述基层的通孔204a的相邻面(immediately adjacent plane)支撑,并形成于基层上。可以以面积与形成微型结构体(例如,微针)的面积相似或者小于形成微型结构体的面积的方式制备通孔。即,可根据微型结构体、基层或主层的材质以适当的大小调节通孔的面积或大小。当上述微型结构体、上述基层或上述主层的材料为聚合物时,需要根据聚合物的物理化学性质(例如,根据粘度、表面张力、温度的物性变化等)来调节通孔的大小。另一方面,基层204可以以无通孔204a的形态制备(参照图20)。当无通孔时,通过移动性柱体的皮肤内插入,可使基层与微型结构体共同投入于皮肤内。此时,基层作为生物相容性物质,上述基层可以是包含生物降解性物质或药剂学组合物的生物降解性物质。
作为支撑层的上述基层204提供可供微型结构体202形成的支撑面。当向皮肤内投入微型结构体202时,主层201的通孔201a和/或基层204的通孔204a可使微型结构体202容易从基层204分离。主层201的通孔201a和/或基层204的通孔204a使排出力传递到微型结构体的下端部。
与注射微型结构体Ⅰ相比,注射微型结构体Ⅱ追加包括基层204。与主层101、201相比,上述基层204可以与微型结构体更强有力地结合,且进一步容易地实现微型结构体的形成。
对上述注射微型结构体Ⅰ及注射微型结构体Ⅱ进行如下的详细的说明。
本发明的注射微型结构体为如下的微型结构体,即,可从支撑微型结构体的支撑层(在注射微型结构体I中是主层,而在注射微型结构体Ⅱ中是基层)分离,使得容易地向皮肤内仅投入微型结构体。例如,当向形成有微型结构体的支撑层施加力时,上述力从支撑层分离微型结构体,并且使分离的上述微型结构体具备动能,使得最终可向皮肤内投入微型结构体。在本说明书中,将具备这种运作原理的微型结构体称为“注射微型结构体”,而且本发明者们最先提出注射微型结构体。在本发明中,作为微型结构体的一实施例而使用微针(micro needle)。
在注射微型结构体Ⅰ中,微型结构体102被作为支撑层的主层101的通孔101a的相邻面(immediately adjacent plane)支撑,从而形成于主层101的表面101b。
例如,若在主层的通孔101a对具有粘性的生物相容性共聚物进行合模,则大部分的斑点的直径大于通孔的直径。如果,当斑点的直径小于通孔的直径时,由于斑点还具有粘性,因此上述斑点可附着于通孔的相邻内面(内侧面)。若拉伸该斑点,则被主层101的通孔101a的相邻面(均包括通孔的相邻外侧面及通孔的内侧面)支撑,从而可在主层101上形成微型结构体。
上述斑点的拉伸可通过多种方式实现,例如,如记载于本发明者的现有专利的韩国专利第0793615号中的方式,可使具有突出部的框架与斑点相接触后,通过向上绘制来形成微型结构体。并且,如记载于本发明者的现有专利的韩国专利申请第2013-0019247号中的方式,可向上述斑点施加声压来形成微型结构体,而且,如记载于本发明者的现有专利申请的韩国专利申请第2013-0050462号(要求韩国优先权的申请第2014-0053423号)中的方式,可向粘性组合物施加(apply)离心力,并引导上述粘性组合物的拉伸(extension)来形成微型结构体。
可大致通过两种方式制备注射微型结构体II。第一种方式:当基层204中无通孔时,向基层204的表面涂敷粘性的生物相容性共聚物或者对粘性的生物相容性共聚物进行合模。然后,如记载于本发明者的现有专利的韩国专利第0793615号中的方式以及记载于韩国专利申请第2013-0019247号中的方式,拉伸粘性的生物相容性共聚物来形成微型结构体。
第二种方式:作为在基层204具有通孔204a的情况,微型结构体202被作为支撑层的基层204的通孔204a的相邻面支撑,从而形成于基层204的表面204b。例如,在基层的通孔204a对具有粘性的生物相容性共聚物进行合模时,大部分的斑点的直径大于通孔的直径。如果,当斑点的直径小于通孔的直径时,由于斑点还具有粘性,因此上述斑点可附着于通孔的相邻内面。若拉伸该斑点,则被基层204的通孔204a的相邻面支撑,从而可在基层204上形成微型结构体。上述斑点的拉伸可通过多种方式来实现,例如,可通过如记载于本发明者的现有专利的韩国专利第0793615号中的方式以及记载于韩国专利申请第2013-0019247号中的方式来实现。
根据本发明的一实例,注射微型结构体追加包括形成有通孔103a、203a的保护层103、203(protection layer),上述保护层的通孔103a、203a的直径大于上述微型结构体102、202的下端部的直径,并且上述通孔103a、203a以围绕上述微型结构体102、202的外缘的方式保护上述微型结构体102、202。并且,当以分离微针的方式对保护层103、203进行注射时,仅对微针进行注射,并不对与微针的下端部相结合的基层或主层的部分进行注射,并保持原样。
根据本发明的一实例,借助通过上述主层的通孔101a、201a传递到上述微型结构体102、202的下端部的排出力(pushing pressure),使微型结构体102、202从上述主层101、201或上述基层204分离,并对上述微型结构体102、202进行注射。
在本说明书提及微型结构体时所使用的术语“注射”是指如下的动作,即,微型结构体从主层101、201或基层204分离并向前方移动(moving forward)。
当向微型结构体102、202的下端部施加通过主层的通孔101a、201a的排出力时,由于微型结构体102、202的结合力弱于与通常基板相结合的结构体,因此上述微型结构体102、202较容易得从主层101、201或基层204分离,并注射。若可使微型结构体102、202从主层101、201或基层204分离,并使上述微型结构体102、202向前方移动,排出力可包括任何方式。可通过多种方式产生及施加排出力,例如,可利用空气或物体(article,例如杆(bar))来产生或施加排出力。
在图2中示出了向注射微型结构体施加排出力的具体实施方式。图2的注射装置30包括:顶端部302,上述顶端部302形成有多个通孔302a,用于收容注射微型结构体;以及本体部301,用于向多个通孔302a传递排出力,上述本体部301包括与多个上述通孔相连通的(openly connected)排出力通道。若使排出力通过多个通孔302a传递到微型结构体的下端部,则使微型结构体从主层101、201或基层204分离,并对上述微型结构体进行注射。针对注射装置的说明在后述内容中详细说明。
为了制备微型结构体,在本发明中所使用的物质为粘性组合物。本说明书中的术语“粘性组合物”是指如下的组合物,即,可进行形状变化,从而具有形成微型结构体的能力。
这种粘性组合物的粘性可根据包含在组合物物质的种类、浓度、温度或增稠剂的添加等以多种方式进行变化,并且可根据本发明的目的适当地进行调节。粘性组合物的粘性可根据粘性物质的固有的粘性来进行调节,并且还可以向粘性组合物添加追加的增稠剂(viscositymodifying agent)来进行调节。
例如,在本技术领域通常使用的增稠剂如下,例如透明质酸(hyaluronic acid)和其盐、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、纤维素聚合物(cellulose polymer)、代血浆(dextran)、明胶(gelatin)、丙三醇(glycerin)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙二醇(polysorbate)、丙二醇(propylene glycol)、聚维酮(povidone)、卡波姆(carbomer)、茄替胶(gum ghatti)、瓜尔胶(guar gum)、葡甘露聚糖(glucomannan)、葡萄糖胺(glucosamine)、达玛树脂(dammer resin)、酶凝酪素(rennet casein)、刺槐豆胶(locust bean gum)、微纤化纤维素(micro fibrillated cellulose)、车前籽胶(psylliumseed gum)、黄原胶(xanthan gum)、落叶松萃取多醣(arabino galactan)、阿拉伯树胶(arabicgum)、褐藻酸(alginic acid)、结冷胶(gellan gum)、角叉菜胶(carrageenan)、卡拉亚胶(karaya gum)、凝胶多糖(curdlan)、几丁聚糖(chitosan)、几丁质(chitin)、他拉胶(tara gum)、罗望子胶(tamarind gum)、黄蓍胶(tragacanth gum)、红藻胶(furcelleran)、果胶(pectin)或支链淀粉(pullulan)等,并在包含生物相容性物质等的组合物添加如上所述的增稠剂作为微型结构体的主成分,从而可在本发明中适当地调节粘性。优选地,在本发明中利用的粘性组合物为200000cSt以下的粘性。
根据本发明的一实例,在本发明中利用的粘性组合物包含生物相容性物质或生物降解性物质。本说明书中的术语“生物相容性物质”是指如下的物质,即,实际上对人体无毒性,化学性为惰性,不具备免疫原性。本说明书中的术语“生物降解性物质”是指可在生物体内通过体液或微生物等来分解的物质。
根据本发明的一实例,本发明中利用的粘性组合物包含透明质酸及其盐、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟烷基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、烷基纤维素及羧甲基纤维素)、葡聚糖、明胶、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚维酮、卡波姆(carbomer)、茄替胶(gum ghatti)、瓜尔胶、葡甘露聚糖、葡萄糖胺、达玛树脂(daraner resin)、酶凝酪素(rennet casein)、刺槐豆胶(locust beangum)、微纤化纤维素(microfibril lated cellulose)、车前籽胶(psyllium seed gum)、黄原胶、阿拉伯半乳聚糖(arabino galactan)、阿拉伯胶、海藻酸、明胶、结冷胶(gellangum)、卡拉牙胶(karaya gum)、凝结多糖(curdlan)、几丁聚糖、壳聚糖、塔拉胶(tara gum)、罗望子胶(tamarind gum)、黄蓍胶(tragacanth gum)、红藻胶(furcelleran)、果胶(pectin)或普鲁兰多糖(pullulan)。
选择性地,上述粘性组合物可包含生物相容性和/或生物降解性物质作为主要成分。
本发明中可利用的生物相容性和/或生物降解性物质,例如为聚酯、聚羟基脂肪酸酯(PHAs)、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、聚3-聚羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)、聚(3-羟基丙酸甲酯)(PHP)、聚(3-羟基己酸酯)(PHH)、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚己内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚二氧六环酮、聚原酸酯、聚醚酯、聚酸酐、聚(甘醇酸-三亚甲基碳酸酯)共聚物、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(酪氨酸芳酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、聚羟基脂肪酸酯-聚乙二醇(PHA-PEG)、乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)、聚氨基甲酸酯、硅酮、聚酯、聚烯烃、聚异丁烯与乙烯-α烯烃共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物、丙烯酸聚合物及共聚物、乙烯基卤化物聚合物及共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲醚、聚亚乙烯基卤化物、聚亚乙烯基氟化物、聚亚乙烯基氯化物、聚氟烯烃、聚全氟烯烃、聚丙烯腈、聚乙烯基甲酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯基酯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物树脂与乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺、醇酸树脂、聚氧基亚甲基、聚酰亚胺、聚醚、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸马来酸共聚物、几丁聚糖、葡聚糖、纤维素、肝素、透明质酸、藻酸盐、菊粉、淀粉或糖原,优选为聚酯、聚羟基脂肪酸酯(PHAs)、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸),聚3-聚羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)、聚(3-羟基丙酸甲酯)(PHP)、聚(3-羟基己酸酯)(PHH)、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚己内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚二氧六环酮、聚原酸酯、聚醚酯、聚酸酐、聚(甘醇酸-三亚甲基碳酸酯)共聚物、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(酪氨酸芳酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、聚羟基脂肪酸酯-聚乙二醇(PHA-PEG)、几丁聚糖、葡聚糖、纤维素、肝素、透明质酸、藻酸盐、菊粉、淀粉或糖原。
根据本发明的一实例,在本发明中所利用的粘性组合物溶解于合适的溶剂中而变现出粘性。另一方面,在表现出粘性的物质中,也存在基于热而熔融的情况下表现出粘性的物质。用于使粘性物质溶解来制备粘性组合物的过程中所利用的溶剂没有特别限制,可利用水、碳原子数1-4的无水或含水低级醇、丙酮(acetone)、乙酸乙酯(ethylacetate)、三氯甲烷(chloroform)、1,3-丁二醇(Butylene Glycol)、核酸(nucleic acid)、乙醚(diethylether)或乙酸丁酯(butyl acetate)作为溶剂。
根据本发明的一实例,微型结构体(102、202)还包含药物。本发明的结构体的主要的用途之一为微针(micro needle),该微针用于经皮给药目的。因此,在准备粘性组合物的过程中,生物相容性物质中混合药物来准备粘性组合物。
在本发明中所利用的药物没有特别限制。例如,上述药物包含化学药物、蛋白药物、肽药物、基因治疗用核酸分子、纳米粒子、功能性化妆品的有效成分以及美容成分等。例如,在本发明中所利用的药物可以包含抗炎剂、镇痛剂、抗关节炎药、镇痉药、抗抑郁药、抗精神病药、神经稳定剂、抗焦虑药、毒品拮抗剂、抗帕金森病药、胆碱能性兴奋剂(Cholinergic agonist)、抗癌剂、抗血管生成抑制剂、免疫抑制剂、抗病毒药、抗生剂、食欲抑制剂、镇痛剂、抗胆碱能药、抗组胺药、冠状血管扩张剂、脑血管扩张剂、末梢神经扩张剂、避孕药、抗血栓剂、利尿剂、抗高血压剂、心血管疾病治疗剂、美容成分(例如,皱纹改善剂、皮肤老化抑制剂及皮肤美白剂)等,但并不局限于此。
根据本发明的一实例,本发明的微型结构体(102、202)的制备过程在非加热条件(non-heating treatment)、常温或常温以下的低温(例如,5~20℃)中进行。因此,即使本发明中所利用的药物为如蛋白药物、肽药物、基因治疗用核酸分子等怕热药物,根据本发明也能够制备包含上述药物的结构体。
本发明的微型结构体(102、202)内包含的蛋白质/肽药物没有特别限制,包含激素、激素类似物、酶、酶抑制剂、信号传递蛋白质或其部分抗体或其中的一部分、单链抗体、结合蛋白质或其结合域、抗原、吸附蛋白(adhesion protein)、结构蛋白(structuralprotein)、调节蛋白(regulatory protein)、毒蛋白(toxoprotein)、细胞因子(cytokine)、转录调节因子、血液凝固因子以及疫苗,但并不局限于此。更详细地,上述蛋白质/肽药物包含胰岛素(insulin)、IGF-l(insulin-like growth factor 1)、作为成长激素的红细胞生成素(Erythropoietin)、粒细胞集落刺激因子(G-CSFs,granulocyte-colony stimulatingfactors)、GM-CSFs(granulocyte/macrophage-colony stimulating factors)、干扰素α(interferon alpha)、干扰素β(interferon beta)、干扰素γ(interferon gamma)、白细胞介素(interleukin)-1α或β、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-6、白细胞介素-2、EGFs(epidermal growth factors)、降血钙素(calcitonin)、ACTH(adrenocorticotropichormone)、TNF(tumor necrosis factor)、阿托比西扮(atobisban)、布舍瑞林(buserelin)、西曲瑞克(cetrorelix)、地洛瑞林(deslorelin)、去氨加压素(desmopressin)、强啡肽A(dynorphin A)(1-13)、依降钙素(elcatonin)、呃勒多辛(eleidosin)、依替巴肽(eptifibatide)、GHRH-I I(growth hormone releasing hormone-II)、促性腺激素释放激素(gonadorelin)'戈舍瑞林(goserelin),组氨瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、赖氨加压素(lypressin)、奥曲肽(octreotide)、后叶催产素(oxytocin)、加压素(pitressin)、分泌素(secretin)、辛卡利特(sincalide)、特利加压素(terlipressin)、胸腺五肽(thymopentin)、胸腺素(thymosine)α1、曲普瑞林(triptorelin)、比伐卢定(bivalirudin)、卡比托辛(carbetocin)、环孢霉素(cyclosporin)、艾塞那肽(exedine)、兰瑞肽(lanreotide)、LHRH(luteinizing hormone-releasing hormone)、那法瑞林(nafarelin)、甲状旁腺素((parathyroid hormone)、普兰林肽(pramlintide)、T-20(enfuvirtide)、胸腺法新(thymalfasin)及齐考诺肽(ziconotide)。
根据本发明的一实例,微型结构体102、202还可包括能量储存部。在这种情况下,微型结构体102、202可作为用于传送或传递热能、光能、电能等形态的用途使用。例如,在光动力疗法(photodynamic therapy)中,微型结构体102、202可利用于向身体内的特定部位诱导光,使得光直可接作用于组织或光作用于如光感应性(ligh-sensitive)分子之类的媒介。
在本发明中的结构体可以为多种形态,例如,可以为微针、微叶片、微刀、微纤维、微长钉、微探针、微阀(microbarb)、微矩阵或微电极。
在本发明中的结构体可具有多种尺寸。例如,在本法明中的微型结构体的顶端部(tip)直径为1-500μm、2-300μm或5-100μm、2-300μm或5-100μm,并有效长度为100-10000μm、200-10000μm、300-8000μm或50-2000μm。在本发明中使用的术语结构体的“顶端部”意味着具有最小直径的微型结构体的一末端部。在本法明中使用的术语“有效长度”意味着从结构体的顶端部至支撑体表面的垂直长度。在本说明书中使用的术语“下端部”意味着具有最大直径的微型结构体的一末端部。例如,在本发明中的结构体的下端部直径为50-1000μm,有效长度为100-10000μm。
在本发明的注射微型结构体中,主层101、201可利用多种物质制备。例如,主层101、201可利用聚合物、有机化学物质、金属、陶瓷、半导体等的物质制备。根据一实例,主层101、201由金属制作而成。在主层由金属制作而成的情况下,主层借助磁性可与注射微型结构体相结合。主层101、201的厚度并不受到特别限制,例如,主层101、201的厚度为0.001-10mm、0.01-1mm、0.08-0.5mm、0.08-0.2mm或0.09-0.15mm。
在本发明的注射微型结构体中,基层204可利用多种物质制备。根据本发明的一实例,基层204由粘性组合物制作而成。参照利用于上述结构体的制作的粘性组合物及生物相容性对在基层204中可利用的粘性组合物进行说明。基层可利用与结构体相同或不同的物质来制作。基层可利用与结构体相同的物质或不同的物质来制作。基层204的厚度不受特别限制,例如,基层204的厚度为0.1-1000μm、1-100μm、1-50μm或1-10μm。
在本发明的注射微型结构体中,保护层103、203可利用多种物质制作。例如,保护层103、203可利用聚合物、有机化学物质、金属、陶瓷、半导体等的物质制作。根据本发明的一实例,保护层101、201由金属制作而成。在保护层由金属制作而成的情况下,保护层借助磁性可与注射结构体相结合。保护层的厚度依赖于微针的长度,因而保护层103、203的厚度不受特别限制,例如在微针的长度为100-100μm的情况下,保护层的厚度为100-1000μm。
在本发明的注射微型结构体中,形成于主层、基层及保护层的通孔的大小不受特别限制。例如通孔的直径为1-5000μm、100-4000μm、500-4000μm、800-4000μm、800-3000μm、900-2000μm或900-1500μm。通孔可利用多种方法导入,例如可利用激光切割装置来导入通孔。
根据本发明的一实例,在注射微型结构体I中,主层的通孔101a为多个通孔。根据本发明的一实例,在注射微型结构体II中,主层的通孔201a及基层的通孔204a为多个通孔。
这种多个通孔适合于注射微型结构体由多个结构体形成的情况。
根据本发明的一实例,多个主层通孔及基层通孔形成于相互对应的位置。根据一实例,多个主层通孔、基层通孔、保护层的通孔及注射装置的通孔形成于相互对应的位置。通过形成于这种相对应的位置的多个通孔,来排出力施加于微型结构体下端部,从而结构体被注射。
根据本发明的一实例,多个主层通孔101a、201a具有与微型结构体102、202的下端部的直径相同的直径(参照:图4a)。
根据本发明的一实例,多个主层通孔101a、201a的直径小于微型结构体102、202的下端部的直径(参照:图4b)。在这种情况下,本发明的注射微型结构体有利(favorable)于在主层上直接形成结构体。
根据本发明的一实例,多个主层通孔101a、201a的直径大于微型结构体102、202的下端部的直径(参照:图4c)。在这种情况下,优选地,为了制作微型结构体,分成主层通孔101a、201a,并形成结构体,其次去除上述分层。
根据本发明的一实例,多个基层通孔204a的直径大于主层通孔201a。根据再一实例,多个基层通孔204a的直径与多个主层通孔201a相同。根据一实例,多个基层通孔204a的直径小于多个主层通孔201a。
根据本发明的一实例,实现微型结构体的基层部位的强度小于基层的其他部位(参照:图5)。如图5所示,借助这种强弱模式涂敷(weak and strong pattern coating)更有效地实现结构体的注射。
另一方面,本发明的微型结构体还可包括位于上述主层的相邻面(immediatelyadjacent plane)的移动性柱体(movable pillar)。移动性柱体借助排出力通过形成于主层及保护层的通孔向注射微型结构体的外部突出(参照图22)。在这种情况下,移动性柱体无需额外的支撑体,上述移动性柱体最初以略插入于主层的通孔的形态制作,并且以无额外的校准器(aligner)或本体的方式移动性柱体可向通孔外突出。
微型结构体注射装置I
根据本发明的另一实施方式,本发明提供微型结构体注射(shooting)装置,上述微型结构体注射(shooting)装置包括:(a)顶端部,用于收容本发明的注射微型结构体;以及(b)本体部(body part),用于向形成于上述注射微型结构体传递排出力,并实现与上述通孔的连通(openly connected)。
本发明的微型结构体注射(shooting)装置I作为利用上述本发明的注射微型结构体,为了避免本说明书过于复杂,省略它们之间的共同的记载内容。
本发明的注射装置为了适合于注射本发明的注射微型结构体而提出,在本说明书中与微型投药器(microlancer)相同的意义来使用(参照:参照图2、图3及图10)。
本发明的微型结构体注射装置作为无膜片(patch-less)或针Needle-less)可向皮肤内直接传递药物的系统,可通过微细移动性柱体(movable piliar)来施加力(force),从而可向皮肤内高速浸透对象药物。最近有使微矩阵(microneedle array)与膜片(patch)相结合来使用的形态,但是这种膜片由于还通过是否有皮肤的毛(hair)、毛的量及皮肤的弹性力等多种因素受到影响,从而微针矩阵不能完全插入于皮肤内。着眼于上述问题多个本发明人发明包括患者可自我给药的微针的微型结构体注射装置(或微型投药器(microlancer)),并确认借助本发明的微型结构体注射装置对象药物的传递效率可实现接近100%。
在使用本发明的微型结构体注射装置的情况下,与皮肤类型和是否有毛(hair)无关将微针可插入到所需范围的深度。在Franz细胞扩散试验中药物传递效率作为97±3%,与作为56±5%的对照组存在大的差异(参照实施例2)。并且,确认如下:在本发明中诱发糖尿病的小鼠中适用本发明的微型投药器的情况下,与使用膜片的情况相比在药物传递中有效约40%以上。
在本说明书中术语“微型投药器(Micro lancer)”意味着无膜片可自我给药的DMN传递系统。本发明的微型投药器针对于药物-装载的DMNs不使用膜片,能够以最小浸湿的方式给药到皮肤,这种本发明的微型投药器解决了以往的喷射注射器(jetinjector)未解决的根本性问题。
并且,本发明的DMNS(Dissolving microneedles)可制作成规定形态的矩阵(arry)(参照图1c)。
以下,对本发明的微型结构体注射装置I进行详细说明。
可在注射装置30的顶端部302形成有通孔302a,这是使排出力向微型结构体102、202的下端部传递,上述通孔302a可与形成于注射结构体的通孔相连通(openlyconnected)。上述通孔302a可以为多个通孔。
根据本发明的一实例,在本发明中利用的排出力包括借助多种力(force)的压力,并包括物理压力(physical pressure)或化学压力(chemical pressure)。例如,物理压力(physical pressure)包括借助空气的压力、借助机械(mechanical force)的力、借助弹性的压力及借助人体的物理方式力(finger force),但并不局限于这些。化学压力包括化学反应、基于化合物的添加的温度、体积、粘度、表面张力、浓度或基于化学结构的变化的压力,但是并不局限于此。
注射装置30用于向通孔302a传递排出力,并包括与通孔相连通的排出力通道。在图2中未示出排出力通道,但是位于本体部301的内部,上述排出力通道起到从排出力产生的排出力产生单元(例如空气压产生单元)产生的排出力向多个通孔传递的通道(passage)作用。
注射装置30还包括连接部303,上述连接部303用于相连接排出力产生单元和注射装置。如图2所示,上述连接部303可形成于注射装置外部,还可形成于注射装置内部。
注射装置30还包括向排出力通道施加排出力的排出力产生装置。图10表示向注射装置的内部插入排出力产生装置的形态,在图11中可知排出力产生装置403a及排出力产生装置403b、排出力产生装置403c及排出力产生装置404的下部形成有连接部410、连接部411,并结构体连接于连接部的下部。即,可利用产生物理力的弹簧(spring)、按钮(button)、开关等产生排出力。
根据本发明一实例,通过弹簧403a、弹簧403b及弹簧403c、按钮404、连接管410及连接管411及辅助管409来向结构体是施加排出力。弹簧由一个注入弹簧403a及两个挤压弹簧403b及403c构成,连接管410及411连接注入弹簧403a和挤压弹簧403b,在连接管410形成有可插入销405的销孔410a,且连接管411的末端结合有注射结构体,辅助管409的内部设有注入弹簧403a,在辅助管的外部设有挤压弹簧403c,在辅助管中形成有可使销405移动的斜面(slope)。
销405由均横穿形成于辅助管409的斜面409a及形成于连接管410的销孔410a的方式插入。因此,向注射装置施加压力之前的注入弹簧403a以多少收缩的状态存在。
形成于一端按钮404的斜面、注入弹簧403a及挤压弹簧403c收缩,销405随着辅助管的斜面409a向上(上)方向,即,渐渐向按钮404方向移动。若施加规定荷重以上的力,则销脱离斜面,并向下(下)方向快速移动,与此同时,注入弹簧恢复原样,且向连接管410及411施加向下(下)方向的压力,与连接管相连接的结构体插入于皮肤内。若在装置的外部观察,已知在施加的过程中,销向槽402a的侧方向移动,在销脱离斜面的瞬间,向槽402a的下方向移动。完成注入过程后,若去除对按钮404施加的压力,则两个挤压弹簧(extractorspring)403b、403c恢复原样,且填充剂重回装置的本体402内部。
另一方面,通过注射装置30排出力注射注射结构体的方式可分为3种。
根据第一种方式(参照如6a及图6b),利用排出力产生装置产生的排出力通过设在注射装置30的顶端部302的多个通孔302a向微型结构体102、微型结构体202的下端部传递,由此,微型结构体102、微型结构体202进行注射。通过调节空气压力来调节结构体的注射速度(或动能),从而可调节微型结构体102、微型结构体202的皮肤内贯通深度。
第二种方式利用移动性柱体(movable pi liar)(参照图7a及图7b)。若将能够向通孔302a进出的移动性柱体向全方向移动,则排出力向微型结构体102、微型结构体202的下端部传递,由此,微型结构体102、微型结构体202进行注射。通过调节填充剂的移动速度,来调节结构体的注射速度(或动能),从而可调节微型结构体102、微型结构体202的皮肤内贯通深度。将微型结构体102、微型结构体202贯通于皮肤内后,使填充剂从新回到原位。
根据本发明的一实例,注射装置30还包括移动性柱体,上述移动性柱体位于排出力通道内,上述移动性柱体借助排出力通过通孔302a以高于顶端部302的高度突出。
第三种方式是上述第一种方式及第二种方式的组合(参照图8a及图8b)。在此情况下,利用通孔型(hollow type)的移动性柱体。若将能够向通孔302a进出的通孔型移动性柱体向全方向移动,则排出力向微型结构体102、微型结构体202的下端部传递,由此,微型结构体102、微型结构体202进行注射。接着,若通过填充剂的通孔施加空气压力,则微型结构体102、微型结构体202向皮肤内更深的位置移动。或还可同时施加通过填充剂的排出力及通过借助通孔的空气的排出力,使得微型结构体102、微型结构体202贯通于皮肤内。通过调节填充剂的移动速度及空气压力,可调节微型结构体102、微型结构体202的皮肤内贯通深度。
根据本发明的一实例,移动性柱体为具有通孔的通孔型(hoi lowtype),通过上述通孔排出力向注射微型结构体102、微型结构体202的下端部传递。
根据本发明的一实例,本发明的装置30可安装于上述本体部内,并还可包括间隔物(spacer),上述间隔物调节上述移动性柱体的排出高度。
根据本发明的一实例,本发明的装置30还可包括校准器(aligner),上述校准器提供移动性柱体的移动路径。
根据本发明一实例,本发明的装置30在顶端部302(on the toppart)上包括上述注射微型结构体10、注射微型结构体20。
微型结构体注射装置Ⅱ
根据本发明的另一实施方式,本发明提供微型结构体注射(shoot ing)装置,作为能够与本发明的注射结构体互相结合,对形成于上述注射结构体的主层(main layer)或基层(base layer)的通孔(hole)传递排出力(pushing force),从而形成于上述主层或上述基层上的结构体借助排出力,来从上述主层或上述基层分离而进行注射的微型结构体注射装置,其特征在于,上述装置包括:(a)中空型本体,与上述通孔相连通(openlyconnected);(b)排出力产生装置,位于上述中空型本体内,并向上述结构体是施加排出力;(c)移动性柱体(movab le pi liar),位于上述中空型本体内,且上述移动性柱体借助上述排出力来通过上述通孔向上述装置的外部突出。
本发明的微型结构体注射装置Π利用上述本发明的注射微型结构体及微型结构体注射装置I的工作原理,为了本说明书的过度复杂性省略了其之间共同的内容。
根据本发明的一实例,在本发明的装置中,主层或基层的通孔为多个(plural)通孔。
通过通孔移动移动性柱体(movable pi liar)的排出力是物理压力(physicalpressure)或化学压力(chemical pressure)。其例如上所述。
根据本发明的一实例,本发明的还可包括装置间隔物(spacer),上述间隔物能够与上述本体的内部或外部进行装拆,且调节上述移动性柱体的排出高度。
根据本发明的一实例,本发明的装置还可包括校准器,上述校准器能够与上述装置的内部或外部进行装拆,并提供上述移动性柱体的移动路径。
本发明的装置可以为上述装置的内部或外部与本发明的注射结构体相结合的形态。
微型结构体注射装置Ⅲ
根据本发明的另一实施方式,本发明提供微型结构体注射装置,上述微型结构体注射装置包括:(a)微型结构体注射装置,包括(i)结构或(ii)结构,结构包括:结构(i-1)主层,用于支撑结构体,并形成于通孔;(i-2)注射微型结构体,被上述主层的通孔的相邻面支撑来形成于上述主层上(on the main layer),或者,(ii)结构包括:(ii-1)主层,形成有通孔,用于支撑微型结构体;(i-2)基底层,形成有通孔,用于支撑微型结构体;(ii-3)微型结构体,形成于上述基层上;以及
本体部(body part),能够与上述注射结构体相结合,对形成于(b)上述注射结构体相结合,上述注射结构体的主层或基层的通孔传递排出力(pushing force)。
本发明的微型结构体注射装置Ⅲ利用上述本发明的注射微型结构体及微型结构体注射装置I的工作原理,为了本说明书的过度复杂性省略了其之间共同的内容。
本体能够与本发明的注射结构体相结合,对形成于注射结构体的主层或基层的通孔传递排出力。并且,在本体内部可收容注射结构体或可在外部装拆注射结构体。
根据本发明的一实例,在本发明的装置中,形成于注射结构体的主层或基层的通孔可以为多个通孔。
根据本发明的一实例,本发明的装置可包括在上述本体的内部与上述通孔相连通(openly connected)的排出力传递通道。
根据本发明的一实例,适用于本发明的装置的排出力是物理压力或化学压力。其如上所述。
根据本发明的一实例,本发明的装置还可包括施加排出力的排出力产生装置。
本发明的装置包括位于上述本体的外部或内部的移动性柱体,上述移动性柱体借助上述排出力通过上述通孔来向上述本体的外部突出。
本发明的装置还可包括间隔物,上述间隔物能够与上述本体内部或外部进行装拆,并调节上述移动性柱体的排出高度,并且,还可包括校准器,上述校准器能够与上述本体内部或外部进行装拆,并提供上述移动性柱体的移动路径。
本发明的微型结构体注射装置可制作成一次性用(single use),在制作一次性用的情况下,还包括阻隔膜(sealer),上述阻隔膜能够与装置进行装拆,并从外部环境保护上述注射结构体(参照图18至图21)。这些阻隔膜可粘结与本体的外部或内部,并通过热粘结或粘性粘结等来进行粘结,但并不局限于此。
如图19所示,一次性用微型结构体注射装置包括主层、基层、保护层、微型结构体及填充剂。根据一次性用系统具有的填充剂长度,可将结构体投入至所需的皮肤深度。填充剂的长度及个数没有特别限制,可根据对象部位、对象注入物(例如,药物)的容量、对象注入物的特征制作多种。由于是一次性用四通,使用后丢弃上述系统。
一次性注射装置的制造方法如下:
步骤(a):制造保护层、主层、柱体、引导通道等包括于装置的结构的模具(mold)。
步骤(b):向上述制造的模具中熔融、且投入用于一次性系统中的物质,例如,聚二甲基硅氧烷(PDMS)、塑料、玻璃、铝等。
步骤(c):上述投入的物质凝固后,从模具分离,并且组装保护层、主层、柱体、基层、结构体、引导通道(例如,阵列引导,alignment guilde)及阻隔器(sealer)。
不局限柱体的长度、数量、模样等,柱体越长向皮肤中渗透得越深。主层以不使柱体弯曲的方式设计,在柱体的末端部分稍微插入主层内的情况下,微型结构体可更加准确地被分离。为了准确地分离,基层制造于主层与保护层之间。如图18所示,若向柱体施加压力,仅微型结构体被分离并向皮肤插入。基层可由与结构体相同的物质或不同的物质制造而成。例如,基层可利用有助于治愈伤口的混合物制造而成。另一方面,微型结构体即使无主层,也可形成于主层上。保护层为用于保护微型结构体于外部环境中,从而当微型结构体被分离时,进行固定,使基层不被一同分离。图19的阵列引导(alignment guilde)部能够以形成于本体或以包括于保护层的方式来制造。图19中示出阵列引导以与保护层一同相结合的形态而制造的情况。阵列引导具有帮助柱体与主层一同准确地通过通孔的作用。阻隔膜(Sealing layer)具有保护微型结构体不因外部环境而受到污染,并为了长时间保存而屏蔽整个系统的作用。
发明的效果
简要本发明的特征及优点如下:
(a)根据本发明,能够以无痛及无膜片(painless and patchless)的方法,向对象的皮肤内投入微型结构体。
(b)根据本发明,可克服以往的生物降解性药物传递系统的多个极限点。
(c)例如,以往的膜片型生物降解性微针药物传递的情况时,根据构成微针的物质的种类,大致需要2小时左右来用于分解(dissolve)微针。投入对象需等待至微针分解,其后去除膜片。然而,根据本发明,能够以小于1秒的时间向皮肤内投入微型结构体,并且可完全地克服因等待微型结构体的分解并去除膜片的不便利性。
(d)有较多的人对存在于膜片的粘结物质呈现出过敏反应。然而,本发明为无膜片方式,因此可克服这种问题。如上所述,向皮肤内投入的为微型结构体与基层的很小的一部分,通常它们由生物相容性物质形成,因此不诱发过敏反应。
(e)膜片方式的以往技术存在难以适用于有体毛的部位的问题,本发明完全地克服这些问题。
(f)根据本发明,由于调节排出力,从而精巧地调节微型结构体的皮肤内渗透深度。
(g)由于它的便利性及精巧性(尤其为调节微型结构体的皮肤内渗透深度),因此本发明打开经皮药物传递系统的新的篇章。
(h)根据本发明,无关于微型结构体的制造方法,由任一(any)物质制造的任一(any)微型结构体都可渗透至皮肤内。
附图说明
图1a为本发明的注射微型结构体I的示意图。10:注射微型结构体I、101:主层、101a:主层的通孔、101b:主层的表面、102:微型结构体(例如,微针)、103:保护层、103a:保护层的通孔。
图1b为本发明的注射微型结构体II的示意图。20:注射微型结构体II、201:主层、201a:主层的通孔、202:微型结构体(例如,微针)、203:保护层、203a:保护层的通孔、204:基层、204a:基层的通孔。
图1c为表示本发明的注射微型结构体中可形成的通孔阵列(array)的多种示例。
图2为本发明的微型结构体注射装置的示意图。30:注射装置、301:本体部(bodypart)、302:顶端部(top part)、302a:顶端部孔、303:连接部。
图3为示出注射微型结构体II与注射装置相结合的示意图。
图4a至图4c为示出根据主层的通孔大小与微型结构体(例如,微针)的下端部直径的大小的微型结构体的注射方法的示意图。图4a为主层的通孔大小与微型结构体的下端部直径的大小相同的情况,图4b为主层的通孔大小小于微型结构体的下端部直径的情况,图4c为主层的通孔大小大于微型结构体的下端部直径的情况。
图5为示出本发明的适用弱强图案涂敷(weak and strong pattern coating)的实施例。完成微型结构体的形成的基层的部位具有弱于基层的其他部位的强度。
图6a及图6b示出本发明的排出力向微型结构体传递的一实施例。由排出力产生单元产生的排出力,通过存在于注射装置的顶端部的多个通孔,向微型结构体的下端部传递,由此微型结构体被注射。
图7a及图7b示出本发明的排出力向微型结构体传递的再一实施例。可使从通孔进出的移动性柱体向全方位进行移动,则排出力向微型结构体的下端部传递,由此微型结构体被注射。
图8a及8b示出本发明的排出力向微型结构体传递的另一实施例。使可从通孔进出的通孔型移动性柱体向全方位进行移动,则排出力向微型结构体的下端部传递,由此微型结构体被注射。接着,通过柱体的通孔施加空气压力,则微型结构体向皮肤内更深的位置进行移动。或者,可一同施加借助柱体的排出力及借助通过通孔的空气的排出力,来使微型结构体向皮肤内贯通。
图9a及图9b示出本发明的排出力向微型结构体传递的还一实施例。包括中空型针状-类似结构体。中空型针状-类似结构体贯通皮肤,且通孔型移动性柱体使微型结构体贯通皮肤。可从通孔进出的通孔型移动性柱体向全方位进行移动,则排出力向微型结构体的下端部,由此微型结构体被注射。接着,通过柱体的通孔施加空气压力,则微型结构体移动至皮肤内更深的位置。或者,也可一同施加借助柱体的排出力及借助通过通孔的空气的排出力,来使微型结构体向皮肤内贯通。
图10为本发明的微型投药器的示意图。40:注射微型投药器、201:主层、202:微型结构体(例如,微针)、203:保护层、204:基层、401:顶端部(top part)、402:本体部(bodypart)、403a:内部注入弹簧(inner injecting spring)、403b:挤压弹簧(extractingspring)、403c:外部挤压弹簧(outer extracting spring)、404:按钮(botton)、405:销(pin)、406:柱体、407:间隔物(spacer)、408:校准器(aligner)。
图11为本发明的微型投药器内部结构的示意图。403a:内部注入弹簧(innerinjecting spring)、403b:挤压弹簧(extract ing spring),403c:外部挤压弹簧(outerextracting spring)、404:按钮(botton),406:柱体、407:间隔物(spacer)、409:辅助管、409a:斜面(slope)、410:连接管、410a:销通孔(pin hole)、411:连接管。
图12为本发明的微型投药器本体部(body part)的示意图。402:本体部、402a:槽
图13为表示本发明的微型投药器的模型及其操作方法的示意图。a、微型投药器使用3个弹簧来用于柱体的注入或排放。注入弹簧(injecting spring)加力使柱体到达至在装置的外部的皮肤。相反地,2个挤压弹簧(extracting springs)之一包围着注入弹簧403c,其余之一位于微型投药器的下部403b,使柱体向本体部(housing)内部返回。柱体长度校准器(aligner)408用于调节微针(DMNs)的插入深度。b、表示包括于微型投药器的顶端部(top part)的3×3DMN阵列。在使用微型投药器时,为了从基层(base)分离DMN阵列,柱体通过通孔(holes)进行移动。可利用间隔物的高度及数量来调节柱体的插入长度,且可调节微针的皮肤插入深度。c、在微针的物理性分离中,表示通孔的位置及与柱体的阵列。微针的下部宽度(width)稍微大于通孔。因此,微针微弱地与主层上相接触。CMC层提供用于制造微针的基层(base)。并且,保护层仅仅使微针从主层进行分离,而不是周围的CMC层。d、微型投药器排放柱体,并通过注入弹簧来将微针向皮肤插入。接着,柱体借助2个压出弹簧,自动地向微型投药器返回。微针不附着于柱体,因此整体性的插入及去除过程在1秒钟之内完成,且微针在皮肤中迅速溶解。e、微针完全地插入于皮肤,并迅速溶解。
图14示出使用高速摄像机拍摄插入20%聚丙烯酰胺凝胶内的过程的照片。a,表示向皮肤插入50μm深度的DMNs。在0.5秒钟内完成完全地插入,插入深度约为60μm。b,与插入50μm时不同,插入2.5mm,DMNs插入胶内约3mm。DMNs不会附着于过滤器,且在从过滤器出来时即刻完成分离。
图15示出为了确认微型投药器的准确性及再现性,插入DMNs之后,有毛或无毛猪尸体皮肤的显微镜图像及组织学实验结果。制备的(制备)DMNs的高度为600μm。a,注入DMNs之前,无毛猪尸体皮肤。b,600μm长度DMNs的50μm深度插入结果。DMNs插入皮肤650μm深度。c,与插入50μm深度的情况相比,插入100μ0深度的DMNs的基部(base area)不够明确。在组织学实验中示出DMNs向皮肤插入700μm深度。d,以300μm插入深度制备的DMNs向皮肤插入900μm。在三中深度的插入结果中,DMNs斑点陈列嘴不明显。e,向有毛皮肤插入50μm深度的DMNs呈现与向无毛皮肤插入的情况类似的结果。g,向有毛皮肤插入100μm深度的DMNs渗透70μm深度。h,向有毛皮肤插入300μm深度的DMNs呈现与向无毛皮肤插入的情况类似的结果。刻度条:显微镜图像,2mm,刻度条:组织学图像,500μm。
图16a至图16c示出在DMNs膜片(黑色,circle marks),50μm微型投药器插入(青色,triangle marks)及100μm微型投药器插入(赤色,square marks)的情况下,在Franz扩散细胞中呈现的胰岛素释放曲线。图16a及图16b分别为在无毛(hair-less)及有毛(hairy)猪尸体皮肤中,基于插入50μm及100μm微型投药器和DMNs膜片的胰岛素释放曲线的图表。微型投药器的释放曲线恒定呈现在两个组中。相反,在膜片的曲线中,在无毛皮肤呈现显著低的释放曲线。在向有毛皮肤插入膜片时,呈现出最低的曲线。图16c示出在适用无毛(参照c)及有毛(参照d)皮肤上之前(上板)及在经过两小时之后(下板)装载胰岛素的DMNs。当将在膜片上装载胰岛素的DMNs适用于有毛皮肤时,会更缓慢地溶解。e,示出装载胰岛素的DMNs的3×3陈列安装于微型投药器的状态(适用前:上板,适用后,下板)。借助微型投药器,DMNs完全从CMC层分离。刻度条:c及d,1mm,刻度条:e,2mm。
图17a至图17c示出糖尿引发老鼠的利用体内图像及DMN膜片、微型投药器或皮下注射发的适用后胰岛素效果。图17a示出剃须前后(参照a及b)的糖尿引发老鼠。图17a示出在适用利用膜片(参照c)及尾箱投药器(参照d)装载胰岛素的DMNs的状态。图17b为示出在糖尿引发老鼠中经过6小时的血浆葡萄糖水平变化的图表。在微型投药器处置老鼠中,最低血浆葡萄糖等级仅存在一小时只差,而与皮下注射处置的老鼠呈现类似的等级,这是因为溶解DMN聚合物需要花费时间。图17c示出基于时间经过的各个组中老鼠的血浆胰岛素浓度。
图18为示出本发明的一次性微型投药器及其的使用方法的示意图。微型投药器借助从外部提供的物理性力运行。
图19为示出本发明的一次性微型投药器的结构的示意图。
图20为示出包含在本发明的一次性微型投药器的顶端部的结构体的内部结合结构的示意图。基层可呈有孔(hole)的形态或无孔的形态。
图21为示出本发明的一次性微型投药器及其的使用方法的示意图。与图19不同,微型投药器借助气压运行。
图22为示出本发明的一次性微型投药器及其的使用方法的示意图。与其他一次性投药器不同,在没有对济器(aligner)或本体的情况下,柱体直接与主层的孔相结合。
具体实施方式
以下,通过实施例更加详细说明本发明。上述实施例仅用于更加具体说明本发明,本发明所属技术领域的普通技术人员知道,根据本发明的主旨,本发明的范围并不局限于上述实施例。
实施例
实施例1:制作注射微针结构体
图1a及图1b为示出本发明的注射微针结构体的图。如图1a及图1b所示,主层的直径为3.5cm,保护层的直径为3.5cm,孔的直径为500μm,由此可以以多种方法导入孔,以此制备的生物降解性注射微针可呈两种形态,在本实施例中,制作形成于主层101及主层上101b的微型结构体(注射微型结构体I)和形成于基层204的微型结构体(注射微型结构体Π),接着,如作为本发明人员现有特许的韩国特许第0793615号所记载的方式以及韩国特许申请第2013-0019247号所记载的方式,通过将粘性的生物体相容性聚合物拉伸形成结构体。在准备上述粘性的生物体相容性聚合物的过程中,可通过混合生物体相容性物质和药物,并借助结构体进行硬皮给药。
图2及图3为示出本发明的微型结构体注射装置30的形态和与结构体的结合的图。如图2所示,在注射装置的顶端部302a形成多个孔,具有收容注射结构体的顶端部302,并呈在顶端部302附着注射微型结构体的形态。注射装置30追加包括向排出力通道施加排出力的排出力发生机构。因此,若在包括排出力通道的本体部301形成排出力发生机构,则可向上述多个孔传递排出力,由此,从结构体分离微针或向结构体注射微针并插入皮肤。
如图4a、图4b及图4c详细所示,本发明的生物降解性结构体的机构及作用如下。图4a为主层的孔的大小与结构体的下端部直径的大小相同的情况,图4b为主层的孔的大小小于结构体的下端部直径的情况,图4c为主层的孔的大小小于结构体的下端部的直径的情况。
图5为使出本发明的弱强图案涂敷(Weak and strong pattern coating)适用于本发明的原理的图。与基层的其他部位相比,形成结构体的基层的部位可具有较弱的强度,由此,在向结构体的下端部施加排出力时,结构体可容易与基层的较弱部位一同分离并注射。
图6、图7、图8及图9示出注射注射微型结构体的多种方式。
图6a至图6b为示出本发明的生物降解性注射微针装置的结构及作用方式的图。如图6所示,注射微针装置具有直径为3.6cm,并穿透有多个孔302a的顶端部302,使注射微型结构体102、202的下端部位置如孔的位置。在本实验中,孔的大小为500mm,过滤器的直径为495μm。借助排出力发生机构产生的排出力通过形成于注射装置30的顶端部302的多个孔302a向微型结构体102、202的下端部传递,以此注射微型结构体102、202并向人体内输送药物。
图7a至7b为示出本发明的生物降解性注射微针装置的机构及作用方式的图。如图7a所示的结构,注射装置30追加包括位于排出力通道内的移动性柱体。向前方向移动可借助排出力发生机构施加排出力并进出的移动性柱体,由此分离、注射微型结构体并插入皮肤内,从而可向人体内输送药物。
图8a至图8b示出本发明的生物降解性注射微针装置的再一机构及作用方式的图。上述方式为上述第一中及第二中方式的组合,如图8a所示,上述微针装置包括孔形的移动性柱体。图8b为示出包括本发明的孔形移动性柱体的微型结构体装置的作用的图。若通过移动性柱体的孔施加气压,则排出力通过上述孔向注射微型结构体的下端部传递,若借助移动性柱体向注射微型结构体10、20施加压力,则结构体会分离、注射并能够向皮肤内的更深的位置移动,由此向人体内部输送药物。
图9a至图9b为示出本发明的生物降解性注射微针装置的另一结构及作用方式的图。如图9所示,上述装置与上述图8a所示的注射微针装置相同,也包括孔形可移动主体,由此以与上述图8a所示的注射微针装置类似的形状制作,但上述装置以其他方式行使作用。图9a为包括插入本发明的结构体的孔形移动性柱体的微型结构体装置的图。如图9b详细所示,本发明的结构体的作用如下。在制作注射微型结构体10、20时,若将包括微型结构体101、202的孔形移动性柱体设置于注射微型结构体10、20的孔之后,向孔形移动性柱体施加排出力,则排出力会刺激基层的较弱部分,使得结构体与孔形移动性柱体一同分离、注射,从而降低皮肤弹力并贯通皮肤。接着,结构体可从孔形移动性柱体分离并向人体内部输送要素。
实施例2:利用微型投药器向硬皮内注入注射结构体
从EH Lilly购入用于实验的Humalog胰岛素。从Sigma—Aldr ich购入低粘性羚甲基纤维素(90kDa)及链脲佐菌素(N-(methylnitr osocarbamoyl)–a–D–glucosamine)。从Soliance购入玻尿酸钠(HA,39kDa)。从Sigma-Aldrich购入丙烯酰胺溶液40)、过硫酸铵及Ν、Ν、Ν'、Ν'-四甲基乙二胺(ReagentPIus,99%pure)。从Amresco购入三羟甲基氨基甲烷及十二烷基硫酸钠(SDS)。从Bowon购入Green dye。
溶解性微针(dissolving microneedles:DMNs)的制备。将10%的CMC粉末与蒸馏水及0.2IU的胰岛素进行混合来制备装载有胰岛素的粘性CMC聚合物。将胰岛素–CMC溶液分配于通孔(diameter,500μm)中。通孔在自动化的步骤X、步骤Y及步骤Z(SHOT mini100-s,Musashi)中以3×3阵列来排列。接着,以3mm/min的速度对胰岛素–CMC溶液实施17秒钟的膨胀来制备了微针。形成于通孔上的DMNs具有600μm的高度及10±5μm的顶端部直径。将相同的方法适用于制备透明质酸(ΗΑ)的DMNs上。简单地,将HA粉末与蒸馏水进行混合来获得粘性溶液,并将0.1%的green dye添加于HA聚合物溶液之后,利用该最终溶液来制备DMNs。测定出如此制成的DMNs的机械强度为0.498士0.020N[Zwick Z0.5TN;Zwick GmbH&Co]。
视频成像。利用微型投药器来将DMNs插入于20%的聚酰胺酰胺凝胶中,并利用高速摄像机(Phantom V710)记录50μm及2.5mmDMN的插入过程。
体外插入深度测定实验。用微型投药器来将装载有Green dye-的DMNs利用于针对猪的尸体皮肤中的有毛及无毛部位内部的插入深度实现可视化。将DMNs以50μm、100μm及300μm为目标深度来进行插入。利用显微镜对在无毛及有毛皮肤中实现的插入深度进行比较,并可从组织学侧面进行评价。为了进行分析,将分别具有50μm、100μm及300μm插入深度的上述有毛及无毛的猪尸体皮肤的组织试样嵌入于OCT化合物,以此获得了25μm区间。用苏木精对上述区间进行染色之后接着用伊红进行了染色,并利用酒精对已染色的区间进行脱水之后利用二甲苯进行清洗,之后封固于permount(Fisher Scientific)。
体外胰岛素转运分析。利用Franz增值细胞(Hanson)来调查装载有0.2IU胰岛素的DMNs在猪尸体皮肤中的释放曲线。以7ml PBS填充增值细胞之后,在进行实验之前利用磁力搅拌器进行了混合。在猪的背部皮肤中分别以1cm3大小来剪切有毛(hairy)及无毛(hairless)部位之后,放置于由PBS装满的收容部(receptor)。之后,将DMNs膜片插入于各个切碎皮肤,并从皮肤的上侧借助空的供料腔室(empty donor chamber)施加压力,且利用捏钳来实现固定(n=3)。另–方面,利用微型投药器来还以相同的方法对插入(50μm深度)于各个皮肤的DMNs进行了处理(n=3)。插入之后,当分别经过10分钟、20分钟、30分钟、60分钟及120分钟时,从收容部抽取0.5-ml样本,并利用ELISA试剂盒(ALPC0)来测定了胰岛素含量。在抽取11个样本之后,由相同量的缓冲液替换各样本的体积。直到分析之前,所有样本在﹣10℃下进行保管。
装载有胰岛素的(loaded)DMN稳定性研究。将装载有胰岛素的DMNs溶解于1ml ofPBS(pH 7.4)之后,利用超高效液相色谱(UPLC)(ACQUITY UPLC I–Class,Waters)来对胰岛素进行定量。UPLC系统使用了TUV探测器及2.1×100mm的柱(Acqui ty,Waters)。考虑到移动方面,系统包括(A)DW下的0.1%三氟乙酸(TFA)及(B)乙腈下的TFA(75:25ratio)。柱以35℃的温度且0.250mL/min的流速来设置,在214nm中利用UV探测器来对溶出物中的化合物进行了测定。标准检验线以胰岛素浓度范围0IU to 1.5IU来设定。对制备DMN前/后的胰岛素峰曲线的宽度(areas)进行了比较。
糖尿病动物模型。在本实验中使用了雄性C57BL/6小鼠(7-8周龄,OrientBio)。在遵守severance医院伦理委员会的实验动物的管理及有关使用方面的引导的情况下进行了动物实验(参考号09-013,药学大学,延世大学,韩国)。利用阿佛丁(2,2,2-三溴乙醇,Sigma-Aldrich)将小鼠进行麻醉之后,将柠檬酸钠缓冲液(pH=4.5)下的50mg/kg链脲佐菌素静脉注射于小鼠的体内,来引发糖尿。为了可以成功地引发糖尿,利用OneTouch VerioIQ System对所有小鼠的血液中的血糖浓度进行了测定,从而确认到浓度为300mg/dl以上。
针对体内传递效率的实验。将引发糖尿的小鼠分为如下四个组:(a)未治疗组(阴性对照组);(b)皮下注射组(0.2IU,positivecontrol);(c)膜片组(装载有0.2IU胰岛素的DMNs);以及(d)微型投药器组(装载有0.2IU胰岛素的DMNs)(每组的n=5)。在进行实验期间对小鼠采取禁食措施,但提供了水,使得小鼠自由地饮水。使用电动剃须刀来除去小鼠的背部毛之后,借助微型投药器或皮下注射来以DMN膜片的方式投用0.2IU胰岛素。当处理之后经过六个小时时,从尾部-静脉的伤口部位每隔一小时采集血液样本(0.1ml)。对血液样本以10000rpm的量进行15分钟的离心分离来分离了血浆。对血清样本及时进行冷冻,并直到进行分析之前在﹣80℃的温度下进行保管。利用血糖CII-Test试剂盒来对各组中的每小时的血浆葡萄糖水平进行了测定。利用胰岛素ELISA试剂盒(ALPC0)对胰岛素浓度进行测定。
利用上述方法进行实验的结果如下:
为了使DMNs(Dissolving microneedles)插入于皮肤的表皮层及真皮层,将微型投药器40设计成5-mm的圆形柱体406的3×3阵列(r=250μm)(参照图10及图13)。因患者的拇指压力而产生的力量沿着本发明的微型投药器的轴来提供。同时,为了对皮肤维持正确的排列(alignment),而借助注入弹簧(injecting spring)403a来以206.5N/m的规定负荷推动柱体的阵列202、204。注入步骤结束之后,当患者松开拇指压力时,两个挤压弹簧(e×tractor spring)403b、403c使柱体返回微型投药器本体部402。DMN的插入深度被柱体长度排列系统(pi liar length alignment system)所调节,并根据每位患者的皮肤条件来由负责医生决定。DMN的插入深度,例如,可以为50μm、100μm、300μm、500μm、1mm、2mm或2.5mm;实质性的插入深度由插入于本体部(body part,housing)内部的间隔物407的高度所调节。因此,DMNs的插入深度根据本发明的微型投药器内部的块高度的调整来得到调节(参照图10及图13)。
无论生成微型投药器时适用何种DMN制备方法,本发明所属领域的普通技术人员适用作为最近方法的droplet-born air blowing(DAB)27。即,以具有包括圆形通孔(r=252μm)的3×3陈列的方式制成高度为600μm且尖部半径(tip radius)为10μm的DMNs,使得DMNs的物理分离可以容易且持续进行。以羧甲基纤维素(CMC)的薄层涂敷通孔阵列,从而为制备DMNs奠定了基础(base)。为了制备通孔阵列上的DMNs,将各通孔部位设计成2×10-3cm2;该部位为小于大部分的DMNs的底面宽度的2.83×10-5cm2。并且,由于用于DMNs的涂敷混合物及聚合物由相同物质组成,因而CMC层在制成之后会缓慢分解,并相对于其他部分越来越薄。在保护层中,仅使DMNs插入于皮肤中,而不是周围的基层物质(参照图13的c部分)。在患者使用微型投药器的情况下,使被压缩的排列弹簧恢复平衡长度,由此,力量通过通孔施加到柱体,最终实现DMNs的分离以及向皮肤内的插入。柱体及时被压缩并返回微型投药器的内部(参照图13的d部分)。由于DMNs的插入借助柱体来实现,从而使微型投药器持续且有效地实现向皮肤内的插入(参照图13的e部分)。本发明人通过进行机械破碎力试验,来决定了可适用于DAB-制成的DMNs的最大的轴方向负荷。最大的轴方向负荷约为0.498N,此为DMN用于插入于皮肤所需的最少渗透力的八倍以上的力量(n=9)25、31。
为了从视觉上确认微型投药器的机械方面的运行,利用高速摄像机拍摄了DMNs向聚丙烯酰胺凝胶内部插入的过程。聚丙烯酰胺凝胶虽然不完全与人类皮肤相似,但在渗透及皮肤方面具有相似的性质,因而在进行实验方面被广为利用29、32。利用显微镜校正软件针对DM尖部的位置测定出静态照片来进行跟踪。作为根据微型投药器的代表性的调节深度,选择了表面部(50μm)及底部(2.5mm)的插入深度。向表面的插入约持续了0.5秒钟;在此过程中,DMNs在0.3秒之内完全插入于凝胶中,柱体的恢复在0.2之内完成(参照图14的a部分)。虽然DMNs完全实现插入,但凝胶却因柱体而形成了孔(pierced)。在这种药物传递过程中微型投药器的临床应用非常重要,本发明的系统可使皮肤内的DMNs无痛苦地进行传递。以下,为了对微型投药器的插入力进行试验,本发明人员准备了用于以2.5mm的深度将DMNs插入于凝胶中的系统。由于DMNs以更深的深度来插入,因而与以50μm的深度来插入时不同地,将插入时间延长到0.85秒来进行插入(参照图14的b部分)。
近期的所有DMN适用装置均被设计成使IMN膜片强力固定于皮肤。但是即使施加16.4N/array的力,DMNs也未能完全插入于皮肤。因此,本发明人设计了可调节皮肤插入深度的可插入DMN的微型投药器,这可以以与毛(hair)的量无关地可使插入到皮肤的深度范围达到50μm~2.5mm。为了视觉化呈现插入皮肤的部位,在透明质酸(HA)DMNs上装载了绿色染料(green dye)。并且,为了确认与实质性的皮肤插入深度相关的对象皮肤插入深度,执行了组织学试验。本发明人为了评价微型投药器的准确性,选定了50μm、100μm及300μm作为插入深度。为了执行切割过程,使用10%亚甲蓝染料溶液对皮肤进行了处理。使用无毛猪尸体皮肤来代替人类皮肤(参照图15的a部分)。在皮肤底部(beneath)明确观察到以50μm的深度插入的DMNs(600μm)。这种DMNs以平均650±10μm的深度被插入(参照图15的b部分)。在显微镜下模糊地观察到以100μm的深度被插入的DMNs。这种组织学检查表明DMNs渗透到700±20μm的深度(参照图15的c部分)。以300μm的深度插入的DMNs渗透到900±35μm的深度,在显微镜下被观察得最为模糊(参照图15的d部分)。为了确认与皮肤种类或皮肤上的毛量无关的微型投药器的重现性及准确性,使用有毛(hairy)猪尸体皮肤进行了类似的实验(参照图15的e部分)。与插入于无毛(hairless)皮肤的情况相似,以50μm的深度插入于皮肤的DMNs以平均650±10μm的深度形成插入斑点(参照图15的f)。并且,以100μm及300μm的深度被插入有毛皮肤的DMNs在组织学检查中所呈现出的结果与插入于无毛皮肤的结果相似(参照图15的c部分及15的f部分)。这种结果表明本发明的微型投药器可以以与皮肤的种类或皮肤上的毛量无关地调节插入深度。因此,微型投药器可有效地适用于多种皮肤种类。
为了比较DMN膜片和微型投药器的药物释放效率,为了实现借助装载有赖脯胰岛素注射剂(Humalog)胰岛素的DMN输送药物,准备了微脂粒体外穿透效率实验(Franz)扩散细胞。通过使用人体温度相似收容体及供体细胞作为微脂粒体外穿透效率实验扩散细胞,达到与人体的自然血液循环相似。将装载有胰岛素(0.2IU)的CMC DMNs适用于1×1cm的猪尸体皮肤。对DMN膜片及微型投药器的各两个DMNs组进行了试验(每组的n=3)。将皮肤块固定于微脂粒体外穿透效率实验扩散细胞上,使用弹簧夹进行加压。在第10分钟、第20分钟、第30分钟、第60分钟及第120分钟从收容部取样,利用酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒在各个样本中对胰岛素进行定量(每组的n=3)。其结果,在10分钟之后微型投药器及DMN膜片的胰岛素释放曲线呈现出非常不同的样态。在经过10分钟后,DMN膜片仅释放全部胰岛素中的12±2%,微型投药器(插入深度为50μm)已释放全部胰岛素中的46±1%(p<0.0001)(参照图16a)。为了分析在有毛皮肤中的DMN插入效率,准备了除有毛皮肤之外的相同条件下的微脂粒体外穿透效率实验扩散细胞。以与第一次实验相同的时间间隔测定了胰岛素释放曲线。在经过两个小时后,借助微型投药器插入的DMNs的胰岛素释放结果相同,但借助膜片插入的DMNs仅释放全部胰岛素量的26±2%(p=0.0001)(参照图16b)。这种结果表明,与DMN膜片不同,本发明的微型投药器可以以相同水平的效率可使DMNs插入于有毛皮肤或无毛皮肤。
尽管DMN仅插入到猪尸体皮肤表面层的50μm的深度,但药物传递程度达到92%。本发明人假设剩余8%的药物以表面残留药物的形态存在。因此,为了将DMN插入于有毛皮肤或无毛皮肤的100μm的深度而准备了柱体。以100μm的深度插入的DMNs的药物释放曲线达到了97±3%,与以50μm的深度插入的情况相比,呈现出增加约5%的样态(p<0.0001)。这种结果表明仅以50μm的深度插入的DMNs无法100%排出药物。但是,插入得更深,则表现出更高的释放率。
为了研究药物传递曲线的差异,本发明人利用光学显微镜在施药2个小时前后对DMNs的物理形状进行了比较。观察到,放置于膜片上的DMNs未能完全插入到猪尸体皮肤内。在无毛皮肤中,约1/3的DMNs直接留在了膜片上(参照图16c的c部分)。在有毛皮肤中,仅有少量DMNs被溶解,约70%的DMNs直接留在了膜片上(参照图16c的d部分)。与膜片不同,放置于微型投药器的通孔上的DMN从基体完全分离,成功插入于皮肤(参照图16c的e部分)。微型投药器的药物释放曲线在有毛皮肤和无毛皮肤中相同,但DMN膜片仅释放全部胰岛素中的约26%~56%。上述结果表明,与DMN膜片相比,微型投药器可更加有效并以相当程度的速度完全插入装载胰岛素的DMN。
为了察看借助DMNs搬运的胰岛素效力(potency),在利用超高效液相色谱(UPLC)在DMNs上形成抚摸(encapsulation)前后测定了0.2IU胰岛素的生物学活性。其结果,确认了成功地具备了装载于DMN的胰岛素的生物学活性(n=3)。
为了对DMN膜片、皮下注射(SC)方法及微型投药器的体内传递效率,按上述各个方法向糖尿病诱发小鼠传递胰岛素后测定了血液中的葡萄糖水平变化。为了使小鼠诱发糖尿病,并进行更加准确的比较,对小鼠皮肤中的DMN适用部位剃毛(参照图17a的a部分及b部分)。利用膜片或本发明的微型投药器向小鼠的皮肤适用了含有0.2IU胰岛素的被加工(Fabricated)的DMN阵列(图17a的c部分及d部分)。为了对皮下注射方法和微型投药器的DMN传递效率进行比较,以皮下注射的方法对小鼠注射0.2IU胰岛素。另一方面,利用微型投药器以50μm的深度将DMNs插入于小鼠皮肤。在将DMN膜片放置于各个小鼠的皮肤后,使用粘结带进行固定。未装载的DMNs作为阴性对照组,利用微型投药器插入于对照组小鼠的皮肤。按各个方法投入胰岛素,并在经过6个小时后,测定了糖尿病诱发小鼠的血浆葡萄糖水平变化(参照图17b)。通过微型投药器插入的DMNs以从300mg/dl到102mg/dl的程度迅速降低了血浆葡萄糖水平。并且,微型投药器的效果与皮下注射的效果相同,直接向真皮层以下传递了胰岛素。与微型投药器相比,比皮下注射后早约1个小时出现最低血液中葡萄糖水平,这被推断为是因为装载CMC DMN的胰岛素的较慢的扩散速度。血浆葡萄糖水平的定量结果,最低血浆葡萄糖水平下降到197mg/dl(p=0.0001),表明膜片上的DMNs并不有效(p=0.0001)。本发明人得出如下结论,更低的血浆葡萄糖水平估计是因为借助膜片所插入的DMNs并未完全被插入。这种结果可支持在利用微型投药器及膜片的微脂粒体外穿透效率实验扩散细胞实验中所表现出的药物释放曲线结果(参照图16a及图16b)。
为了对与对皮肤的胰岛素传递相关的DMN的功能,在对小鼠处置后的6个小时内测定了各个小鼠的血浆胰岛素浓度。皮下注射组的血浆胰岛素浓度在1个小时后呈现出峰值,DMN膜片组及微型投药器组在处置后的2个小时之后呈现出峰值(参照图17c)。皮下注射组的最高血浆胰岛素浓度为156μIU/ml。但是,DMN膜片组的最高血浆胰岛素浓度为57μIU/ml,这相当于所装载的全部胰岛素量的36%(p=0.0277)。微型投药器组的最高血浆胰岛素浓度为124μIU/ml,相当于所装载的全部胰岛素量的约80%。血浆胰岛素在对照组中未被检测出,在实验过程中,数值停留在了0。
这种结果表明即使没有膜片,DMNs也能被有效适用。本发明人对DMN膜片及无针(needle-less)注射器的优点进行了组合,开发了可迅速、可自行投药、可准确持续调节插入深度的DMN传递系统。在本发明的系统中,DMNs可在容量方面更加有效地传递药物,并使渗透到皮肤的情况最小化。在现有技术中,大部分DMN适用装置需对皮肤上的膜片持续施加高强度的力,因而导致在适用部位产生感染和/或发红等的副作用,使得患者感到不适。但是本发明的微型投药器适用柱体来将DMN插入于皮肤内,与以往的装置不同,使得与皮肤的接触部位达到最小化。
为了证明借助微型投药器所实现的插入的重现性及准确性,以不同的插入深度进行了试验。当对上述的DMN膜片、其他制造技术和微型投药器进行比较时,微型投药器在以DMN为基础的药物传递方面表现出将更加迅速、有效的可能性。更为重要的是,患者可根据各自的处方来调节必要的药物容量,因而可提高很多糖尿病患者的生活质量。因此,为了在临床上广泛应用微型投药器,可插入装载于DMN上的任何类型的药物、蛋白质疫苗或其他生物分子。因微型投药器的所得到提高的DMN传递效率及最小渗透效果,预计本发明的系统将对日后的疫苗及药物传递方面产生重大影响。本发明人正对利用DMN的脱发治疗方法进行着研究,来达到提供最佳的效率性及便利性。
参考文献
1.Su1livan,S.P.,N.Murthy,and M.R.Prausnitz,Minima11yinvasive proteindelivery with rapid1y dissolving polymer microneedles.Adv Mater 20,933-938(2008).
2.Prausnitz,M.R.,S.Mitragotri,and R.Langer,Current status and futurepotential of transdermal drug delivery.Nat Rev Drug Discov 3,115-24(2004).
3.Prausnitz,M.R.and R.Langer,Transdermal drug delivery.Nat Biotechnol26,1261-8(2008).
4.Pond,S.M.and T.N.Tozer,First-pass elimination.Basic concepts andclinical consequences.Clin Pharmacokinet 9,1一25(1984).
5.Park,J.H.,M.G.Allen,and M.R.Prausnitz,Biodegradable polymermicroneedles:fabrication,mechanics and transdermal drug delivery.J ControlRelease 104,51-66(2005).
6.Trim,J.C.and T.S.Elliott,A review of sharps injuries andpreventative strategies.J Hosp Infect 53,237-42(2003).
7.Nir,Y.,et a1.,Fear of injections in young adults:prevalence andassociations.Am J Trop Med Hyg 68,341-4(2003).
8.Simonsen,L.,et a1.,Unsafe injections in the developing world andtransmission of bloodborne pathogens:a review.Bull Wor1d Hea1th Organ 77,789-800(1999).
9.Prausnitz,M.R.,Microneedles for transdermal drug delivery.Adv DrugDeliv Rev 56,581-7(2004).
10.Tuan-Mahmood,T.M.,et a1.,Microneed1es for intradermal andtransdermal drug delivery.Eur J Pharm Sci(2013).
11.Lee,K.and H.Jung,Drawing lithography for microneedles:areview offundamentals and biomedical applications.Biomaterials 33,7309一26(2012).
12.McA11ister,D.V.,et a1.,Microfabricated needles for transdermaldelivery of macromolecules and nanoparticles:fabrication methods andtransport studies.Proc Natl Acad Sci U S A 100,13755-60(2003).
13.Kaushik,S.,et a1.,Lack of pain associated with microfabricatedmicroneed1es.Anesth Ana1g 92,502一4(2001).
14.Mikszta,J.A.,et a1.,Improved genetic immunizationviamicromechanica1disruption of skin-barrier function and targeted35epidermal de1ivery.Nat Med 8,415-9(2002).
15.Liu,S.,et a1.,The development and characteristics of nove1microneed1e arrays fabricated from hya1uronic acid,and their app1ication inthe transderma1de1ivery of insuin.J Control Release 161,933-41(2012).
16.Lee,K.,et a1.,Drawing lithography:three-dimensiona1 fabrication ofan u1trahigh-aspect-ratio microneedle.Adv Mater 22,486-3(2010).
17.Lee,J.W.,et a1.,Disso1ving microneed1e patch for transderma1de1ivery of human growth hormone.Sma11 7,531-9(2011).
18.Lee,K.,C.Y.Lee.and H.Jung,Disso1ving microneed1es fortransderma1drug administration prepared by stepwise contro11ed drawing ofma1tose.Biomateria1s 32,3134-40(2011).
19.Lee,J.W.,J.H.Park,and M.R.Prausnitz,Disso1ving microneed1es fortransderma1drug de1ivery.Biomateria1s 29,2113-24(2008).
20.Chu,L.Y.and M.R.Prausnitz,Separab1e arrowhead microneed1es.JContro1Re1ease 149,242-9(2011).
21.Chen,X.,et a1.,Improving the reach of vaccines to 1ow-resourceregions,with a need1e-free vaccine de1ivery device and 1ong-termthermostabi1ization.J Contro1Re1ease 152,349一55(2011).
22.Van Damme,P.,et a1.,Safety and efficacy of a nove1 microneed1edevice for dose sparing intraderma1influenza vaccination in hea1thy15adu1ts.Vaccine 27,454-9(2009).
23.van der Maaden,K.,W.Jiskoot,and J.Bouwstra,Microneed1etechno1ogies for(trans)derma1drug and vaccine de1ivery.J Control Re1ease 161,645-55(2012).
24.Chen,M.C.,et a1.,Fu11y embeddab1e chitosan microneed1es as asustained re1ease depot for intraderma1vaccination.Biomaterials 34,3077-86(2013).
25.Su11ivan,S.P.,et a1.,Disso1ving po1ymer microneedle patches forinf1uenza vaccination.Nat Med 16,915一20(2010).
26.Trookman,N.S.,R.L.Rizer,and T.Weber,Irritation and allergy patchtest ana1ysis of topica1treatments commonly used in wound care:eva1uation onnorma1and compromised skin.J Am Acad Dermatol 64,16-22(2011).
27.Kim,J.D.,et a1.,Drop1et-born air b1owing:Nove1disso1vingmicroneed1e fabrication.J Control Re1ease 170,430-6(2013).
28.Moga,K.A.,et a1.,Rapid1y-dissolvab1e microneedle patches viaahighly scalab1e and reproducible soft lithography approach.Adv Mater 25,5060-6(2013).
29.Taberner,A.,N.C.Hogan,and I.W.Hunter,Needle-free jetinjectionusing rea1-time controlled linear Lorentz-force actuators.Med Eng Phys 34,1228-35(2012).
30.Engwerda,E.E.,C.J.Tack,and B.E.de Ga1an,Needle-free jetinjectionof rapid-acting insulin improves early postprandial glucose control inpatients with diabetes.Diabetes Care 36,3436-41(2013).
31.Davis,S.P.,et a1.,Insertion of microneedles into skin measurementand prodiction of insertion force and needle fracture force.J Biomech 37,1155-63(2004).
32.Stachowiak,J.C.,et al.,Dynamic control of needle-free jetinjection.J Control Release 135,104-12(2009).
33.Donnelly,R.F.,et al.,Optical coherence tomography is a valuabletool in the study of the effects of microneedle geometry on skin penetrat ioncharacteristics and in—skin dissolution.J Control Release 147,333-41(2010).
附图标记的说明
10:注射微型结构体I,101:主层101a:主层的通孔101b:主层的表面102:微型结构体(微针)103:保护层103a:保护层的通孔
20:注射微型结构体II,201:主层201a:主层的通孔202:微型结构体(微针)203:保护层203a:保护层的通孔204:基层204a:基层的通孔
30:注射装置301:本体部(body part)302:顶端部(top part)
302a:顶端部孔303:连接部
40:注射装置(注射用微型投药器)401:顶端部(top part)402:本体部(bodypart)402a:槽403a:内部注入弹簧(inner injecting spring)403b:挤压弹簧(extracting spring)403c:外部挤压弹簧(outer extractingspring)404:按钮(botton)405:销(pin)406:移动性柱体407:间隔物(spacer)408:校准器(aligner)409:辅助管409a:斜面(slope)410:连接管410a:销孔(pin hole)411:连接管
以上,对本发明的特定部分进行了详细说明,但对于本发明技术领域的普通技术人员而言,这种具体记述仅仅属于优选的实施例,本发明的范围并不受此限制,这是显而易见的。因此,本发明的实际范围由所附的发明要求保护范围和上述发明要求保护范围的等同替代物来定义。
Claims (31)
1.一种注射微型结构体,其特征在于,
包括:
(a)主层,形成有通孔,用于支撑微型结构体;
(b)基层,位于上述主层上,用于形成上述微型结构体;以及
(c)微型结构体,形成于上述基层上,
上述基层未形成有通孔,
用于形成上述微型结构体的基层的部位具有比基层的其它部位小的强度,与上述微型结构体一同投入皮肤内。
2.根据权利要求1所述的注射微型结构体,其特征在于,上述注射微型结构体还包括形成有通孔的保护层,上述保护层的通孔的直径大于上述微型结构体的下端部的直径,上述保护层包围上述微型结构体的外缘来保护上述微型结构体。
3.根据权利要求1所述的注射微型结构体,其特征在于,上述微型结构体借助通过上述主层的通孔向上述微型结构体的下端部传递的排出力从上述主层分离而注射。
4.根据权利要求1所述的注射微型结构体,其特征在于,上述主层的通孔有多个。
5.根据权利要求1所述的注射微型结构体,其特征在于,多个上述主层的通孔的直径与上述微型结构体的下端部的直径相同。
6.根据权利要求1所述的注射微型结构体,其特征在于,多个上述主层的通孔的直径小于上述微型结构体的下端部的直径。
7.根据权利要求1所述的注射微型结构体,其特征在于,多个上述主层的通孔的直径大于上述微型结构体的下端部的直径。
8.根据权利要求1所述的注射微型结构体,其特征在于,上述注射微型结构体还包括位于上述主层的相邻面的移动性柱体,上述移动性柱体借助排出力通过上述通孔向上述注射微型结构体的外部突出。
9.一种微型结构体注射装置,其特征在于,包括:
(a)顶端部,包括权利要求1所述的注射微型结构体;以及
(b)本体部,能够与上述通孔相连通,用于向形成于上述注射微型结构体的通孔传递排出力。
10.根据权利要求9所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置中,在上述本体部的内部设有排出力通道,上述排出力通道与形成于上述注射微型结构体的通孔相连通。
11.根据权利要求10所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置还包括排出力产生单元,上述排出力产生单元用于对上述排出力通道施加排出力。
12.根据权利要求9所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置还包括位于上述本体部的内部的移动性柱体,上述移动性柱体借助上述排出力通过上述通孔以比上述顶端部更高的高度突出。
13.根据权利要求12所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述移动性柱体为具有通孔的通孔型,通过上述通孔向上述注射微型结构体的下端部传递上述排出力。
14.根据权利要求12所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置还包括间隔物(407),上述间隔物(407)能够安装于上述本体部的内部,用于调节上述移动性柱体的排出高度。
15.根据权利要求12所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置还包括校准器(408),上述校准器(408)用于提供上述移动性柱体的移动路径。
16.根据权利要求9所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述排出力为物理压力或化学压力。
17.一种微型结构体注射装置,包括权利要求1所述的注射微型结构体,通过向形成于上述注射微型结构体的主层的通孔传递排出力,来使形成于位于上述主层上的基层上的微型结构体借助排出力从上述主层分离而注射,上述微型结构体注射装置的特征在于,上述微型结构体注射装置包括:
(a)中空型主体,与上述通孔相连通;
(b)排出力产生单元,位于上述中空型主体的内部,用于对上述微型结构体施加排出力;以及
(c)移动性柱体,位于上述中空型主体的内部,上述移动性柱体借助上述排出力通过上述通孔向上述微型结构体注射装置的外部突出。
18.根据权利要求17所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述主层的通孔有多个。
19.根据权利要求17所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述排出力为物理压力或化学压力。
20.根据权利要求17所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置还包括间隔物,上述间隔物能够相对上述中空型主体的内部或外部装拆,用于调节上述移动性柱体的排出高度。
21.根据权利要求17所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置还包括校准器,上述校准器能够相对上述微型结构体注射装置的内部或外部装拆,用于提供上述移动性柱体的移动路径。
22.根据权利要求17所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述注射微型结构体能够与上述微型结构体注射装置的内部或外部相结合。
23.一种微型结构体注射装置,其特征在于,包括:
(a)权利要求1所述的注射微型结构体;以及
(b)主体,能够与上述注射微型结构体相结合,用于向形成于上述注射微型结构体的主层的通孔传递排出力。
24.根据权利要求23所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述主层的通孔有多个。
25.根据权利要求23所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置中,在上述主体的内部设有与上述通孔相连通的排出力传递通道。
26.根据权利要求23所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述排出力为物理压力或化学压力。
27.根据权利要求23所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置还包括排出力产生单元,上述排出力产生单元用于施加上述排出力。
28.根据权利要求23所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置还包括位于上述主体的内部的移动式支柱,上述移动式支柱借助上述排出力通过上述通孔向上述主体的外部突出。
29.根据权利要求28所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置还包括间隔物,上述间隔物能够相对上述主体的内部或外部装拆,用于调节上述移动式支柱的排出高度。
30.根据权利要求28所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置还包括校准器,上述校准器能够相对上述主体的内部或外部装拆,用于提供上述移动式支柱的移动路径。
31.根据权利要求23或28所述的微型结构体注射装置,其特征在于,上述微型结构体注射装置还包括阻断膜,上述阻断膜能够相对上述微型结构体注射装置装拆,用于从外部环境保护上述注射微型结构体。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20130069102 | 2013-06-17 | ||
KR10-2013-0069102 | 2013-06-17 | ||
PCT/KR2014/005310 WO2014204176A1 (ko) | 2013-06-17 | 2014-06-17 | 무고통 및 무패치의 슈팅 마이크로구조체 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105492064A CN105492064A (zh) | 2016-04-13 |
CN105492064B true CN105492064B (zh) | 2019-08-02 |
Family
ID=52104848
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480045689.8A Active CN105492064B (zh) | 2013-06-17 | 2014-06-17 | 无痛及无膜片的注射微型结构体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10737081B2 (zh) |
EP (1) | EP3040100A4 (zh) |
KR (2) | KR101821572B1 (zh) |
CN (1) | CN105492064B (zh) |
WO (1) | WO2014204176A1 (zh) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2958533B8 (en) | 2013-02-20 | 2022-02-16 | Cytrellis Biosystems, Inc. | Methods and devices for skin tightening |
KR101423590B1 (ko) * | 2013-12-31 | 2014-07-25 | 주식회사 라온 | 마이크로 니들 스탬프 |
US11324534B2 (en) | 2014-11-14 | 2022-05-10 | Cytrellis Biosystems, Inc. | Devices and methods for ablation of the skin |
KR101629007B1 (ko) | 2015-07-16 | 2016-06-13 | (주)비엔에스메디븐스 | 접촉각 조절이 가능한 마이크로니들 패치의 베이스필름 |
JP6777088B2 (ja) * | 2015-10-15 | 2020-10-28 | 凸版印刷株式会社 | 投与器具 |
EP3416620B1 (en) * | 2016-02-15 | 2024-04-03 | Shanghai Jiao Tong University | Method to print microneedle patches rapidly |
US11464954B2 (en) | 2016-09-21 | 2022-10-11 | Cytrellis Biosystems, Inc. | Devices and methods for cosmetic skin resurfacing |
JP6748227B2 (ja) * | 2016-12-20 | 2020-08-26 | 久光製薬株式会社 | アプリケータ |
WO2019033361A1 (zh) * | 2017-08-17 | 2019-02-21 | 深圳华迈兴微医疗科技有限公司 | 一种采血装置及其控制设备 |
WO2019136133A1 (en) * | 2018-01-03 | 2019-07-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Microneedle for local delivery of therapeutic agent |
KR102175310B1 (ko) * | 2018-08-28 | 2020-11-06 | 연세대학교 산학협력단 | 슈팅 마이크로 구조체 모듈 및 이의 어플리케이터 |
WO2020045933A1 (ko) * | 2018-08-28 | 2020-03-05 | 연세대학교 산학협력단 | 타공판 마이크로 구조체 모듈 |
KR102198437B1 (ko) * | 2018-09-20 | 2021-01-06 | 연세대학교 산학협력단 | 슈팅 마이크로 구조체 및 이의 어플리케이터 |
KR102211945B1 (ko) * | 2018-10-29 | 2021-02-04 | 연세대학교 산학협력단 | 마이크로 구조체 어플리케이터 |
EP3698841A1 (en) * | 2019-02-19 | 2020-08-26 | L'oreal | Injection device |
TWI741732B (zh) * | 2020-08-12 | 2021-10-01 | 淡江大學學校財團法人淡江大學 | 微針元件的製造方法 |
FR3126302A1 (fr) * | 2021-09-01 | 2023-03-03 | L'oreal | OUTIL POUR LA PéNéTRATION DE COSMéTIQUES ANTICHUTE ET KIT UTILISANT CET OUTIL |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009069112A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Janisys Limited | A delivery device for administering an active substance to a subject |
CN101868229A (zh) * | 2007-11-21 | 2010-10-20 | 株式会社培旺精廉宅 | 体表适用制剂和体表适用制剂保持片 |
JP2010233674A (ja) * | 2009-03-30 | 2010-10-21 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法 |
WO2012071514A1 (en) * | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Therapeutic methods for solid delivery |
CN102639184A (zh) * | 2009-12-11 | 2012-08-15 | 金伯利-克拉克环球有限公司 | 透皮输送装置 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003275311A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Sung-Yun Kwon | Solid micro-perforators and methods of use |
US20040106904A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-06-03 | Gonnelli Robert R. | Microneedle array patch |
WO2005016558A2 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-24 | Microchips, Inc. | Methods for accelerated release of material from a reservoir device |
US20090182306A1 (en) * | 2006-07-21 | 2009-07-16 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal |
KR100793615B1 (ko) | 2006-07-21 | 2008-01-10 | 연세대학교 산학협력단 | 생분해성 솔리드 마이크로니들 및 이의 제조방법 |
DE102006040642A1 (de) * | 2006-08-30 | 2008-03-13 | Robert Bosch Gmbh | Mikronadeln zur Platzierung in der Haut zwecks transdermaler Applikation von Pharmazeutika |
KR20080051342A (ko) * | 2006-12-05 | 2008-06-11 | 연세대학교 산학협력단 | 마이크로니들 기기 및 이의 응용방법 |
KR100938631B1 (ko) | 2008-06-18 | 2010-01-22 | 주식회사 누리엠웰니스 | 솔리드 마이크로구조체의 제조방법 |
CN102076357A (zh) * | 2008-06-30 | 2011-05-25 | 久光制药株式会社 | 微针装置以及利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法 |
CN102238938A (zh) | 2008-10-02 | 2011-11-09 | Nurim-Mwellness株式会社 | 制备固体微结构的方法和基于该方法制备的固体微结构 |
KR20100064669A (ko) * | 2008-12-05 | 2010-06-15 | 폴 곽 | 마이크로 니들 피부 미용기 |
KR101254240B1 (ko) | 2010-12-17 | 2013-04-12 | 주식회사 라파스 | 마이크로구조체 제조방법 |
JP5868953B2 (ja) * | 2010-04-28 | 2016-02-24 | キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド | 射出成形型マイクロニードルアレイ及びその製造方法 |
KR101180032B1 (ko) | 2010-07-12 | 2012-09-05 | 인싸이토(주) | 외형 조절이 가능한 중공형 마이크로니들의 제조방법 |
JP5977675B2 (ja) | 2011-06-28 | 2016-08-24 | 株式会社バイオセレンタック | 皮膚治療用微細針集積型製剤 |
KR101314091B1 (ko) * | 2011-07-26 | 2013-10-04 | 연세대학교 산학협력단 | 치료 부위내 경피 유전자 전달을 위한 일렉트로 마이크로니들 집적체 및 이의 제조방법 |
KR20130019247A (ko) | 2011-08-16 | 2013-02-26 | 천복기계 (주) | 소용량 발전 시스템 |
KR101327008B1 (ko) | 2011-11-08 | 2013-11-13 | 기아자동차주식회사 | 하이브리드 차량의 시동 제어방법 |
EP2934660B1 (en) * | 2012-12-21 | 2019-07-17 | Corium, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent and method of making same |
US9974936B2 (en) | 2013-02-22 | 2018-05-22 | Juvic Inc. | Method for manufacturing microstructure using negative pressure and microstructure manufactured therefor |
WO2014182022A1 (ko) | 2013-05-06 | 2014-11-13 | 연세대학교 산학협력단 | 원심력을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체 |
-
2014
- 2014-06-17 CN CN201480045689.8A patent/CN105492064B/zh active Active
- 2014-06-17 US US15/028,007 patent/US10737081B2/en active Active
- 2014-06-17 WO PCT/KR2014/005310 patent/WO2014204176A1/ko active Application Filing
- 2014-06-17 EP EP14814569.1A patent/EP3040100A4/en active Pending
- 2014-06-17 KR KR1020140073470A patent/KR101821572B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-01-16 KR KR1020180005758A patent/KR101830398B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101868229A (zh) * | 2007-11-21 | 2010-10-20 | 株式会社培旺精廉宅 | 体表适用制剂和体表适用制剂保持片 |
WO2009069112A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Janisys Limited | A delivery device for administering an active substance to a subject |
JP2010233674A (ja) * | 2009-03-30 | 2010-10-21 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法 |
CN102639184A (zh) * | 2009-12-11 | 2012-08-15 | 金伯利-克拉克环球有限公司 | 透皮输送装置 |
WO2012071514A1 (en) * | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Therapeutic methods for solid delivery |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105492064A (zh) | 2016-04-13 |
KR101830398B1 (ko) | 2018-02-20 |
US20160361527A1 (en) | 2016-12-15 |
EP3040100A4 (en) | 2017-06-14 |
KR20140147040A (ko) | 2014-12-29 |
KR101821572B1 (ko) | 2018-01-26 |
WO2014204176A1 (ko) | 2014-12-24 |
EP3040100A1 (en) | 2016-07-06 |
US10737081B2 (en) | 2020-08-11 |
KR20180011826A (ko) | 2018-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105492064B (zh) | 无痛及无膜片的注射微型结构体 | |
Singh et al. | Polymeric microneedles for controlled transdermal drug delivery | |
Prausnitz | Engineering microneedle patches for vaccination and drug delivery to skin | |
Kirkby et al. | Microneedle mediated transdermal delivery of protein, peptide and antibody based therapeutics: current status and future considerations | |
Chen et al. | Preparation, properties and challenges of the microneedles-based insulin delivery system | |
Du et al. | Polymeric microneedle-mediated transdermal delivery of melittin for rheumatoid arthritis treatment | |
Chen et al. | Fully embeddable chitosan microneedles as a sustained release depot for intradermal vaccination | |
Lahiji et al. | A patchless dissolving microneedle delivery system enabling rapid and efficient transdermal drug delivery | |
Bariya et al. | Microneedles: an emerging transdermal drug delivery system | |
US9675789B2 (en) | Embeddable micro-needle patch for transdermal drug delivery and method of manufacturing the same | |
Kang et al. | Microneedles for drug delivery: recent advances in materials and geometry for preclinical and clinical studies | |
CN105078880A (zh) | 一种用于多肽和蛋白质类药物透皮给药的高分子可溶微针及其制备方法 | |
Aich et al. | Advances in microneedle-based transdermal delivery for drugs and peptides | |
CN105339023A (zh) | 用于经皮递送化合物的设备、系统和方法 | |
Le et al. | Design principles of microneedles for drug delivery and sampling applications | |
Liu et al. | Fabrication of rapidly separable microneedles for transdermal delivery of metformin on diabetic rats | |
Pahal et al. | Microneedles for extended transdermal therapeutics: a route to advanced healthcare | |
Rajput et al. | A key role by polymers in microneedle technology: a new era | |
Mahato | Microneedles in drug delivery | |
CN205360022U (zh) | 一种用于多肽和蛋白质类药物透皮给药的高分子可溶微针 | |
Kang et al. | The most promising microneedle device: present and future of hyaluronic acid microneedle patch | |
Bora et al. | Microneedle technology for advanced drug delivery: Evolving vistas | |
Men et al. | Microneedle patch-assisted transdermal administration of recombinant hirudin for the treatment of thrombotic diseases | |
Wu et al. | The promising application of hydrogel microneedles in medical application | |
Yuan et al. | Layer-by-layer microneedle-mediated rhEGF transdermal delivery for enhanced wound epidermal regeneration and angiogenesis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20160808 Address after: Seoul, South Korea Applicant after: Feeder Corporation Address before: Seoul, South Korea Applicant before: Ind Academic Coop |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |