CN205360022U - 一种用于多肽和蛋白质类药物透皮给药的高分子可溶微针 - Google Patents

Abstract

本实用新型公开了一种用于多肽和蛋白质类药物的高分子可溶微针。所述高分子可溶微针包括基座和位于基座上的针体以及针体上的针尖；所述基座和针体由高分子材料和稳定剂的混合物制成；所述针尖内包埋固态活性多肽或蛋白质类药物。本实用新型的用于多肽和蛋白质类药物的高分子可溶微针的针尖包埋药物的集中程度较高，针体底部几乎无残留药物，从而大大提高了给药效率以及给药精确度；另外，针体进入皮下组织的部分可迅速溶解并且随后完全降解，被组织消化吸收，无毒副作用，避免了金属、玻璃、硅等其他材质微针可能存在的断针风险。本实用新型的微针制备工艺条件简单，价格低廉，适合大批量生产，可广泛应用于大分子药物透皮给药领域。

Description

一种用于多肽和蛋白质类药物透皮给药的高分子可溶微针

技术领域

本实用新型属于微针技术领域，具体来说，涉及到一种用于多肽和蛋白质类药物透皮给药的高分子可溶微针。

背景技术

多肽及蛋白质的分子量常为数千至几十万，颗粒大小在l～100nm之间，一般情况下不能像小分子药物一样通过扩散透过皮肤角质层进入皮下组织。由于多肽和蛋白质药物的体内外不稳定性，临床主要剂型是溶液型注射剂和冻干粉针，蛋白质药物在体内外环境可能经受多种复杂的化学降解和物理变化而失活，易受体内酶和细菌以及体液的破坏，非注射给药生物利用度低。多肽和蛋白质类药物给药方式主要有注射给药和非注射给药，非注射给药包括鼻腔给药、肺部给药、口服给药、透皮给药等。传统注射给药制剂一般包括前提药物注射液、微球制剂、脂质体、疫苗控释制剂等，多肽及蛋白质类药物皮下注射的生物利用度高，但此类给药方式会产生很大的疼痛感，患者依从性较差，存在感染风险，还会产生医疗垃圾污染。

近年来，非注射给药方式发展较为迅速。脂溶性药物进入鼻腔后较易吸收并直接进入全身血液循环，免受肝脏及胃肠道的首过破坏，多肽及蛋白质类药物一般均采用喷雾给药以深入鼻腔，采用吸收促进剂和酶抑制剂等可提高多肽及蛋白质药物鼻腔吸收，给药体积小，药物含量高，利于药物稳定，但长期应用可损害鼻粘膜和纤毛，鼻腔给药的药物相对生物利用度较低；肺部给药的吸入系统一般首选小剂量的粉雾剂系统，微粉化技术可保证药物不在气管或支气管滞留，顺利进入肺部组织，如胰岛素药物的肺部吸入剂，能够通过肺部给药的方式控制患者血糖，疗效与注射相当，肺部给药药物的相对生物利用度很高，但肺部给药的药物吸收率和研究的有效重现性较差，长期给药还可能对肺部产生副作用；对于多肽及蛋白质类药物口服给药，一般通过添加促渗透剂和蛋白酶抑制剂等促进药物在胃肠道内吸收，但是胃肠道复杂的给药环境使得多肽及蛋白类药物的活性极易破坏，给药效果差；另外，对于大分子药物的透皮给药研究，有人尝试过离子导入法，利用电导、电渗和溶剂牵引等机理通过毛孔、汗腺等通道使大分子药物进入皮肤，药物透过角质层渗入皮下组织可直接进入人体血液、淋巴等循环系统参与代谢。

对于多肽及蛋白质类大分子药物给药，以上方式各有优缺点。为进一步改进给药方式，微针透皮给药的研究取得了很大的进展。大分子药物进入皮下最大的障碍是表皮坚固且致密的角质层，微针可以刺穿角质层在表皮创造一些微米级别的通道，使大分子药物进入皮下组织。一般情况下，微针长度500μm～1500μm，干燥的针尖刺穿角质层进入皮下与感觉神经末梢接触，但不会破坏深层神经细胞，因而给药过程无明显疼痛感。微针的制作材料有单晶硅、金属、多糖和聚合物等，根据不同的给药机理，微针分为涂层微针、固体微针、中空微针以及可溶微针等四种类型。相对于可溶载药微针而言，涂层微针载药量较小，且药物涂层不易控制；固体微针和中空微针可增大给药量，配合电离子渗透、超声促渗、电泳等方法，可以提升给药效率，但存在断针风险，给皮肤造成不可逆伤害。可溶载药微针采用易溶生物可降解高分子材料，生物相容性好，选择合适的制作工艺还能较为精确控制载药量，而且工艺条件温和，不会破坏多肽及蛋白质等大分子药物的生物活性，适合用于大分子药物的透皮给药。

高分子可溶微针透皮给药是一种新兴的给药方式，通过针尖包埋多肽及蛋白质类活性大分子药物，可保护药物活性不受破坏，同时干燥针尖可轻易刺穿皮肤角质层，直接将多肽及蛋白质类活性大分子药物送至皮下，被组织溶解吸收后进入人体循环系统发挥药效。微针给药为一次性给药，创伤极小，无伤口感染风险，且操作简便无需复杂的给药训练，微针制作配方由各类具有良好生物相容性的可降解高分子材料组成，可溶于皮下被人体组织吸收代谢，无毒副作用，安全环保；此外，不同类别高分子溶解性能不一样，包埋药物释放速率因而也有快慢，据此可以设计不同的高分子针体填充溶液配方，用于多肽及蛋白质类活性大分子药物的控制释放。

实用新型内容

本实用新型的目的是改进多肽及蛋白质类活性大分子药物传统皮下注射存在的诸多不足，如注射疼痛、易感染、产生医疗垃圾污染等，利用可溶微针实现多肽及蛋白质类活性大分子药物的无痛透皮给药，并通过控制多肽及蛋白质类活性大分子药物的载药量和皮下释放速率，实现药物控释，如胰岛素的控制释放可以提升糖尿病患者的治疗效果与治疗体验。

本实用新型所述的一种用于多肽和蛋白质类药物的高分子可溶微针，所述高分子可溶微针包括基座和位于基座上的针体以及针体上的针尖。

本实用新型所述的一种用于多肽和蛋白质类药物的高分子可溶微针，所述高分子可溶微针呈圆锥形或类圆锥形，整体高度为200-2000μm，针尖底端直径为5-30μm，针体底端直径为200-800μm；所述针尖长度为50-400μm。

所述基座和针体由高分子材料和稳定剂的混合物制成；所述高分子材料选自聚乙烯醇、聚羧甲基纤维素、硫酸软骨素、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、蚕丝蛋白、糊精、透明质酸或明胶。

本实用新型所述的一种用于多肽和蛋白质类药物的高分子可溶微针，所述稳定剂选自蔗糖、葡萄糖、海藻糖或壳聚糖。

本实用新型所述的一种用于多肽和蛋白质类药物的高分子可溶微针，所述针尖内包埋固态活性多肽或蛋白质类药物，所述固态活性多肽或蛋白质类药物选自胰岛素、干扰素、胶原蛋白、肝素、过氧化物歧化酶或组织生长因子。

所述高分子可溶微针的边长或直径为1-20mm，其由针体以及针体上的针尖集成阵列位于基座上，阵列规格为1×1-20×20，针尖间距为500-5000μm。

与现有技术相比，本实用新型所述的用于多肽和蛋白质类药物的高分子可溶微针的针尖包埋药物的集中程度较高，针体底部几乎无残留药物，从而大大提高了给药效率以及给药精确度；另外，针体进入皮下组织的部分可迅速溶解并且随后完全降解，被组织消化吸收，无毒副作用，避免了金属、玻璃、硅等其他材质微针可能存在的断针风险。因此，本实用新型所述微针制备工艺条件简单，价格低廉，适合大批量生产，可广泛应用于大分子药物透皮给药领域。

附图说明

图1：高分子可溶微针结构图；图2：高分子可溶微针明场图；图3：高分子可溶微针荧光显微图；图4：高分子可溶微针干燥时间与力学性能关系图；图5：不同干燥时间高分子可溶微针力学性能与猪皮测试效果图；图6：高分子可溶微针在皮内的停留时间对溶解效果的影响；图7：高分子可溶微针体外猪皮测试效果图。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本实用新型所述的用于多肽和蛋白质类药物的高分子可溶微针做进一步说明，但是本实用新型的保护范围并不限于此。

实施例1

本实施例设计的用于多肽和蛋白质类药物透皮给药的高分子可溶微针包括基座和位于基座上的针体以及针体上的针尖；所述基座和针体由聚乙烯醇和蔗糖的混合物制成；所述针尖内包埋胰岛素。所述高分子可溶微针呈圆锥形，整体高度为1000μm，针尖底端直径为10μm，针体底端直径为300μm；所述针尖长度为200μm。所述高分子可溶微针的边长10mm，其由针体以及针体上的针尖集成阵列位于基座上，阵列规格为10×10，针尖间距为1mm。

性能测试

1)高分子可溶微针力学性能测试及干燥时间确定

采用实施例1中设计的胰岛素微针，常温下，取若干刚脱模的微针分6组，置于真空干燥箱，从0h开始每隔2h取出一组微针，用测力计检测微针力学性能，并通过扎入猪皮检测其在脱模后不同干燥时间条件下的刺透角质层效果，利用显微镜观察比较。结果表明至少真空干燥6h才能保证微针能全部刺透皮肤，力学性能曲线上升越快表示微针抗压性能越好，干燥时间越长力学性能越好，不同干燥时间的微针对应的猪皮给药测试实验如图4和5所示。

2)高分子可溶载药微针体外透皮给药实验

采用实施例1中制备的胰岛素微针，常温下，取若干完全干燥微针分8组，扎入猪皮后溶解时间分别为0s、5s、10s、30s、1min、2min、5min、10min，显微镜下分别观察微针尖端完全溶解底座拔出猪皮后的形貌以及猪皮内的药物进入与分布情况，利用酶标仪检测完全溶解前后微针片内的药物含量。结果表明，微针贴片在皮内吸收组织水分慢慢溶解释放尖端药物，微针尖端荧光慢慢减弱，而皮内药物的荧光强度渐渐增强，扎入猪皮2min后，微针尖端完全溶于皮下组织，微针底部无明显荧光，药物几乎全部输送至体内，不同的皮内停留时间对应的给药效果如图6所示；微针完全溶于皮下，不同载药量微针，其透皮给药效率都能达到95％以上，如图7所示。

Claims (3)

1.一种用于多肽和蛋白质类药物透皮给药的高分子可溶微针，其特征在于，所述高分子可溶微针包括基座和位于基座上的针体以及针体上的针尖；所述针尖内包埋固态活性多肽或蛋白质类药物，所述固态活性多肽或蛋白质类药物选自胰岛素、干扰素、胶原蛋白、肝素、过氧化物歧化酶或组织生长因子；

所述高分子可溶微针呈圆锥形或类圆锥形，整体高度为200-2000μm，针尖底端直径为5-30μm，针体底端直径为200-800μm；所述针尖长度为50-400μm；

所述高分子可溶微针的边长或直径为1-20mm，其由针体以及针体上的针尖集成阵列位于基座上，阵列规格为1×1-20×20，针尖间距为500-5000μm。

2.根据权利要求1所述的一种用于多肽和蛋白质类药物透皮给药的高分子可溶微针，其特征在于，所述基座和针体由高分子材料和稳定剂的混合物制成；所述高分子材料选自聚乙烯醇、聚羧甲基纤维素、硫酸软骨素、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、蚕丝蛋白、糊精、透明质酸或明胶。

3.根据权利要求2所述的一种用于多肽和蛋白质类药物透皮给药的高分子可溶微针，其特征在于，所述稳定剂选自蔗糖、葡萄糖、海藻糖或壳聚糖。