WO2014182022A1 - 원심력을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체 - Google Patents

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WO2014182022A1
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viscous composition
centrifugal force
lower substrate
substrate
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정형일
양휘석
김수용
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연세대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a microstructure using centrifugal force and a microstructure manufactured therefrom.
  • Drugs are generally administered orally in tablet or capsular form, but cannot be effectively delivered by such a method of administration alone due to the large number of drugs being digested or absorbed in the gastrointestinal tract or lost by the mechanism of the liver. In addition, some drugs cannot effectively diffuse through the intestinal mucosa. In addition, the patient's sores are also a problem (for example, patients who need to take medication at certain intervals or who cannot take medicine).
  • Another common technique for drug delivery is the use of conventional needles. While this method is more effective than oral administration, there is a problem of causing pain at the injection site and local damage of the skin, bleeding and disease infection at the injection site.
  • micro-needle In order to solve the problems with the ", are a number of micro structure, comprising the micro-needle (microneedle) was developed.
  • the microneedles developed to date have been mainly used for drug delivery, blood collection, and analyte detection in vivo.
  • Micro needles are different from conventional needles It is characterized by painless skin penetration and no trauma, and painless skin penetration is important for top diameter for minimal aggression.
  • microneedles are required to penetrate the stratum corneum of 10-20, the most powerful obstacle in the skin, and therefore have a sufficient physical hardness.
  • titration to increase the efficiency of drug delivery by reaching capillaries Length should also be considered.
  • a microneedle was prepared by adding a maltose and a drug-mixed composition to the mold and uncoiling it.
  • the Japanese patent proposes a transdermal absorption of the drug by making the microneedles into an absorption type, but it involves pain when penetrating the skin.
  • mold making it was not possible to fabricate microneedles with an appropriate upper diameter accompanied by painlessness and at the level required for effective drug delivery, i.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • the skin consists of the stratum corneum ( ⁇ 20 ni), epidermis ( ⁇ 100 // ⁇ ), and dermis (300-2,500) from the epidermis. Therefore, in order to deliver drugs and skin care ingredients to a specific skin layer without pain, it is necessary to make the microneedle upper diameter within 30 and effective length to have sufficient hardness to penetrate the skin. Effective for delivery, drugs or via biodegradable solid microneedle In order to deliver cosmetic ingredients, the microneedle manufacturing process should be able to exclude processes that can destroy the activity of drugs or cosmetic ingredients such as high heat treatment and organic solvent treatment.
  • Microstructure manufacturing method using a conventional mold is the most commonly used manufacturing method.
  • the manufacturing method using a mold there is a limit that loss occurs in the separation process with the mold ⁇
  • the manufacturing method of the microstructure using the mold has a limitation that it is not possible to produce a microstructure having a high aspect ratio. This is a limitation that arises because it is difficult to fill a viscous composition in a microlevel mold having a large aspect ratio.
  • a method of manufacturing a microstructure by extending a viscous composition through contact with a pillar or a substrate is a manufacturing method capable of manufacturing a structure having a relatively high aspect ratio.
  • this method also loses the structure.
  • the degree of flatness of the pillar or substrate determines the degree of contact of the viscous composition, which causes a limitation in the yield of the microstructure fabrication. That is, the uniformity and yield of the manufactured microstructures are lowered due to difficulty in maintaining flatness.
  • the present inventors have attempted to overcome the problems of the prior art through the completion of the present invention.
  • many papers and patent documents are referenced and their citations are indicated. The disclosures of cited papers and patent documents are incorporated herein by reference in their entirety, and the level of the technical field to which the present invention belongs and the contents of the present invention are more clearly explained.
  • the inventors can easily incorporate heat sensitive drugs without denaturation or inactivation while having a diameter in microns, an effective length and hardness of micro units.
  • the present inventors have developed a method for producing a microstructure by applying a centrifugal force to the viscous composition to induce an extension of the viscous composition.
  • microstructures having length and hardness (ii) elimination of covalent tablets that can destroy the activity of drugs or cosmetic ingredients, such as high heat treatment, organic solvent treatment; (Hi) reduction of losses by contact and separation; (iv) overcoming aspect ratio limitations of the prepared microstructures; (V) overcome yield limits due to reputation; And (vi) confirming that microstructures of various shapes can be produced, the present invention has been completed.
  • Another object of the present invention to provide a microstructure by the above production method.
  • Another object of the present invention is to provide an apparatus for manufacturing a microstructure.
  • the present invention provides a method for producing a microstructure, comprising the following steps:
  • the material used in the present invention for preparing a microstructure is a viscous composition.
  • the term viscous composition 1 ′ herein refers to a composition having the ability to form a microstructure by changing its shape by centrifugal force used in the present invention. it means .
  • the viscosity of the viscous composition can be controlled by the inherent viscosity of the viscous material, it can be variously changed to suit the purpose of the present invention according to the type, concentration or temperature of the material included in the composition. It can also be controlled by the use of additional viscosity modifying agents in the viscous composition.
  • thickeners commonly used in the art, such as hyaluronic acid and salts thereof, polyvinylpyridone, cellulose polymers, textanes, gelatin, glycerin, polyethylene glycols, polysorbates, propylene Glycol, povidone, carbomer, gum ghatti, guar gum, glutcomannan, glucosamine, dammer resin, rennet casein, locust bean gum, microfibrous Microfibril lated cellulose, psyllium seed gum, xanthan gum, arabino galactan, gum arabic, alginic acid, gelatin, gellan gum, carrageenan, karaya gum ( karaya gum, curdlan, chitosan, chitin, tara gum, tamarind gum, tragacanth gum, percelleran, pectin or
  • Such as pullulan Thickeners can be added to compositions comprising the main component of the microstructures, such as biocompatible materials,
  • the viscous composition used in the present invention includes a biocompatible or biodegradable material.
  • biocompatible substance 1 means a substance that is substantially nontoxic to the human body, chemically inert and immunogenic.
  • biodegradable substance 1 herein refers to body fluids or microorganisms in vivo. It means a substance that can be decomposed.
  • the viscous composition used in the present invention is hyaluronic acid and salts thereof, polyvinylpyrrolidone, cellulose polymer, dextran, gelatin, glycerin, polyethylene glycol, polysorbate, propylene glycol, Povidone, carbomer, gum ghatti, guar gum, glucomannan, glucosamine dalm gum, rennet casein, locust bean gum, microfibrous cellulose (microfibril lated cellulose), psyllium seed gum, xanthan gum, arabino galactan, arabic gum, alginic acid, gelatin, gellan gum, carrageenan, karaya gum Curdlan, chitosan, chitin tara gum, tamarind gum, tragacanth gum, percelleran, pectin or pullulan hilan).
  • polyvinylpyrrolidone polyvinylpyrrolidone
  • cellulose polymer dextran
  • the viscous material included in the viscous composition used in the present invention is a cellulose polymer, even more preferably hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyalkyl cellulose (preferably hydroxyethyl Cellulose or hydroxypropyl cellulose), ethyl hydroxyethyl cellulose, alkyl cellulose and carboxymethyl cellulose, even more preferably hydroxypropyl methyl cellulose or carboxymethyl cellulose. Ose, most preferably carboxymethylcell.
  • the viscous composition may comprise biocompatible and / or biodegradable materials as main components.
  • Biocompatible and / or biodegradable materials that can be used in the present invention include, for example, polyesters, polyhydroxyalkanoates (PHAs), poly ( ⁇ -hydroxyacid), poly ( ⁇ -hydroxylates) Seed), poly (3- hydrosulfyrate-co—balerate; PHBV), poly (3-hydroxypropionate; PHP), poly (3-hydroxynucleoate; PHH), poly (4- Hydroxyacid), poly (4—hydroxybutyrate), poly (4-hydroxyvalorate), poly (4-hydroxynucleoate), poly (esteramide), polycaprolactone® polylactide, Polyglycolide, poly (lactide-co-glycolide; PLGA), polydioxanone, polyorthoester, polyetherester, polyanhydride, poly (glycolic acid-co-trimethylene carbonate), polyphospho Esters, polyphosphoesters Letan, poly (amino acid), polycyanoacrylate, poly (trimethylene carbonate), poly (iminocarbonate
  • the viscous composition used in the present invention is dissolved in a suitable solvent to exhibit viscosity.
  • the materials showing viscosity they show viscosity when melted by heat . have.
  • the material used in the viscous composition is viscous when dissolved in a suitable solvent.
  • the solvent used to prepare the viscous composition by dissolving the viscous material is not particularly limited and includes water, anhydrous or hydrous lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms, acetone, ethyl acetate, chloroform, 1,3-butylene glycol, ' Nucleic acid, diethyl ether or butyl acetate may be used as the solvent, preferably water or lower alcohols, most preferably water.
  • the viscous composition further comprises a drug.
  • a drug is mixed with a biocompatible material and prepared.
  • microstructure may be interpreted to include both solid microstructures and hollow microstructures.
  • Drugs that can be used in the present invention are not particularly limited.
  • the drug includes a chemical drug, a protein drug, a peptide drug, nucleic acid molecules and nanoparticles for gene therapy, and the like.
  • Drugs that can be used in the present invention are, for example, anti-inflammatory drugs, analgesics, anti-arthritis agents, antispasmodics, antidepressants, antipsychotics neurostabilizers, anti-blend agents, antagonists, anti-Parkin's disease drugs, cholinergic agonists, anticancer agents, Antiangiogenic, immunosuppressive, antiviral, antibiotic antibiotics 1, appetite suppressant, analgesic, anticholinergic, antihistamine, antimigraine, hormone, coronary, cerebrovascular or peripheral vasodilator, contraceptive, antithrombotic, diuretic , Antihypertensives, cardiovascular diseases treatment agents, cosmetic ingredients (eg, anti-wrinkle agents, skin aging inhibitors and skin lightening agents) and the like, but are not limited thereto.
  • cosmetic ingredients eg, anti-wrinkle agents, skin aging inhibitors and skin lightening agents
  • the process for producing the microstructures according to the invention is carried out under non-heating treatment. Therefore, even if the drug used in the present invention is a drug that is heat-sensitive such as protein medicine, peptide medicine, gene therapy nucleic acid molecule, etc., according to the present invention, it is possible to manufacture a microstructure containing the drug.
  • the method of the invention is used for the preparation of microstructures containing heat sensitive drugs, more preferably protein proteins, peptide drugs or vitamins (preferably vitamin C).
  • Protein / peptide medications contained in the microstructures by the method of the present invention are not particularly limited and include hormones, hormone analogs, enzymes, inhibitors, signaling proteins or portions thereof, antibodies or portions thereof, single chain antibodies, binding proteins or The binding domains, antigens, adhesion proteins, structural proteins, regulatory proteins, toxin proteins, cytokines, transcriptional regulators, hematological factors and vaccines, but are not limited thereto.
  • the protein / peptide drug is insulin, IGF-l (insul in-like growth factor 1), growth hormone, erythropoietin, G-CSFs (granulocyte-colony s imulating factors), GM-CSFs (granulocyte / macrophage— colony stimulating factors), interferon alpha, interferon beta interferon gamma, interleukin-1 alpha and beta, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-6, interleukin-2, epidermal growth factors, calcitonin, adrenocorticotropic hormone (ACTH), tumor necrosis factor (TNF), atobisban, buserel, busterel in, cet rore 1 ix, deslow Deslore ⁇ n, desmopressin, dynorphin A (1-13), elcatonin, eleidosin, eptifibatide, GHRH-I I (growth hormone releasing hormone-11), ⁇
  • the viscous composition further comprises energy.
  • the microstructure may be used for transmitting or transmitting energy forms such as thermal energy, light energy, and electrical energy.
  • energy forms such as thermal energy, light energy, and electrical energy.
  • microstructures can be used to direct light to specific tissues in the body, allowing light to act directly on tissues, or to act on a medium such as a liglit-sensitive molecule. Can be used to derive.
  • bottom substrate used to describe the method of the present invention is used in the terms defined and used herein to avoid sway with the terms “top substrate” and “cover substrate” used in other aspects of the present invention.
  • the lower substrate refers to the substrate used to drop or coat the viscous composition in step (a) of the method of the present invention. It may be understood to refer to a lower substrate having a planar shape, but the lower substrate does not necessarily have to have a planar shape, and the viscous composition is applied at the same time as the centrifugal force applied.
  • a hollow cylindrical shape such as, for example, a syringe needle, or a cylindrical shape having a long aspect ratio such as a needle (See Fig. 30).
  • the lower substrate for dripping or applying the viscous composition is not particularly limited, and may be made of, for example, a polymer, an organic chemical, a metal, a ceramic, a semiconductor, or the like.
  • the lower substrate itself may be used, or after coating the lower substrate using the coating composition.
  • the term "coating composition” means a material having a viscosity to form various structures on the substrate as a composition used to coat the substrate used in the present invention, provided that the coating composition is formed on the lower substrate.
  • viscosity of these coating compositions is dependent on the type, concentration, temperature or thickener of the materials included in the composition. It can be variously changed according to addition, etc., and can be adjusted to suit the purpose of the present invention.
  • the term "dropping" herein refers to preparing a viscous composition in the form of a drop on a substrate.
  • coating refers to making a layer of a certain thickness of a particular material on a target surface.
  • a viscous composition is placed on the lower substrate in the form of a drop. That is, the viscous composition may be deposited on the lower substrate in the form of a drop.
  • the droplets are shaped and / or the droplets by changing the properties of the viscous composition, the properties of the lower substrate or the properties of the viscous composition and the properties of the lower substrate.
  • the contact area with the lower substrate is adjusted (FIG. 1).
  • the viscous composition is not particularly limited as long as it changes the shape when the viscous composition is dropped onto the lower substrate, but is, for example, ' hydrophilicity and viscosity of the viscous composition.
  • the characteristics of the lower substrate change the shape when the viscous composition is deposited on the substrate It is sufficient if it is, and is not specifically limited, For example, the hydrophilicity of a board
  • the difference in hydrophilicity between the viscous composition and the lower substrate decreases, the contact area between the viscous composition and the substrate increases, and when the centrifugal force is applied, a microstructure having a small aspect ratio is generated.
  • the droplet shape deposited on the lower substrate is close to a spherical shape, and when the centrifugal force is applied, a high aspect ratio microstructure is generated.
  • the term 'physical pattern on the surface of the substrate' used to describe the properties of the lower substrate refers to a pattern formed by forming a groove on the substrate at a predetermined interval.
  • the term 'hydrophilic ' pattern on the surface of the substrate used to describe the properties of the lower substrate refers to a pattern in which the hydrophilic region and the hydrophobic region are repeatedly arranged on the substrate at regular intervals.
  • a groove is formed on the lower substrate at a predetermined interval to form a physical pattern.
  • the contact area between the viscous composition and the lower substrate is narrowed by applying or dripping the viscous composition on the physically patterned area.
  • the centrifugal force of step (b) it is possible to create high aspect ratio microstructures.
  • the unwanted on the lower substrate The effect of minimizing the loss of the viscous composition to be used is also exhibited by preventing the application of the viscous composition to the area.
  • the lower substrate is designed such that the hydrophilic region and the hydrophobic region are repeatedly arranged.
  • the viscous composition is applied or dipped in a region easily attached to the lower substrate according to the hydrophilic or hydrophobic property of the viscous composition.
  • the viscous composition is hydrophilic
  • the viscous composition is mainly applied or dipped in the hydrophilic region of the lower substrate.
  • the mounting of FIG lower substrate can viscous composition together in one area, it is possible to reduce the contact area between the viscous composition and a lower substrate, the step '(b) When centrifugal force is applied, it is possible to create high aspect ratio microstructures.
  • the effect of minimizing the loss of the viscous composition used by preventing the viscous composition from being applied to an undesired area on the lower substrate is also exerted.
  • both the first and second embodiments are used.
  • the lower substrate is physically grooved, so that the viscous composition may be prepared to be patterned, and the viscous composition may be a patterned area according to the influence of gravity and chemical properties of the hydrophilic or hydrophobic viscous composition as a whole or during dripping. This allows the contact area between the viscous composition and the lower substrate to be narrowed, and upon the application of the centrifugal force of step (b), it is possible to create a high aspect ratio microstructure.
  • the shape of the microstructure may be variously controlled by adjusting the amount of the viscous composition constituting the droplet form.
  • Figure 2 shows the change in microstructure features to be created by the centrifugal force applied by the amount of viscous composition. When a predetermined amount or more of the viscous composition is dropped onto the lower substrate in a droplet form, a microstructure having a spherical upper end portion is generated when centrifugal force is applied.
  • 3 is a conceptual diagram of a microstructure manufacturing method using centrifugal force.
  • step (b) of the present invention means that the viscous composition is placed in a state of inertia in the opposite direction to which the centripetal force acts by causing the droplet or applied lower substrate to make a circular motion. .
  • centrifugal force can be carried out through various methods known in the art.
  • An apparatus capable of fixing and rotating the lower substrate on which the viscous composition is prepared may be used, and an apparatus capable of adjusting the rotational speed, rotational acceleration, and rotational time is preferably used.
  • the lower substrate on which the viscous composition is prepared is fixed to maintain a predetermined angle with the direction of centrifugal force along the direction of tension of the desired microstructure, while maintaining a constant radius distance with the rotational axis, and applying a centrifugal force.
  • 3D microstructures are formed by curing the microstructures generated by applying centrifugal force through rotation.
  • step (b) may be carried out so that solidifying takes place simultaneously.
  • the curing may proceed naturally.
  • the present invention may control at least one dimension of the microstructure selected from the group consisting of length, diameter and aspect ratio by adjusting the centrifugal force.
  • the term 11 length means the vertical length from the top of the microstructure to the support surface.
  • the term” top “of the microstructure as used herein means one end of the microstructure having the smallest diameter.
  • the term “diameter 1 " of a microstructure refers to the diameter of one cross section of the microstructure having the maximum value.
  • aspect ratio refers to the ratio of the length and diameter of the resulting microstructure. The larger the aspect ratio, the longer the length and the smaller the diameter.
  • the lower substrate of the present invention has a surface having a predetermined pattern of bends or irregularities.
  • the shape of the curves or irregularities is not particularly limited, and for example, as shown in FIG. 5, the surfaces of the curves or irregularities are formed.
  • the viscous composition When the viscous composition is uniformly applied on the lower substrate having the surface having the curved or irregularities formed with a predetermined pattern and centrifugal force is applied, the viscous composition is tensioned due to the phase difference between the high and low portions on the substrate to form a microstructure. do.
  • the tension of step (b) of the present invention forms the upper end of the microstructure in the direction of the centrifugal force at the highest point of the bending or unevenness. This is not done by the phase difference between the high part and the low part on the substrate as mentioned above.
  • the centrifugal force application of the present invention is carried out at a controlled rotational acceleration, whereby the tensile angle of the viscous composition is controlled, thereby producing a microstructure having a deformed shape.
  • Figure 6 shows the shape change of the microstructure according to the controlled rotational acceleration. The higher the rotational acceleration is, the more viscous the composition is bent in the direction opposite to the acceleration acceleration. This allows the microstructure of the deformed shape to be not a vertical shape.
  • the present invention provides a method characterized in that it is possible to manufacture a microstructure regardless of the flatness or uniformity of the lower substrate (FIG. 7).
  • the present invention provides a method characterized in that it further comprises the following step (ab) between the steps (a) and (b): (ab) prepared on the lower substrate. Covering the viscous composition with a covering substrate having a pupil.
  • the shape of the pupil is not particularly limited and may be variously selected according to the shape of the desired microstructure.
  • the pupil is in the shape of a circle, ellipse or polygon (FIG. 8A).
  • FIG. 8B the viscous composition prepared on the lower substrate was covered with a cover substrate having pores. After applying a centrifugal force, the viscous composition at the pupil position of the cover substrate is a tension is induced to pass through the pupil of the i cover a substrate, the microstructures are produced.
  • cover substrate 1 used to describe the present embodiment corresponds to a term defined and used herein to distinguish it from the term “substrate substrate” and the term “upper substrate” to be used in other embodiments.
  • the preparation of the cover substrate is the same as that of the description of the lower substrate, and the description thereof is omitted only in the overlapping parts in order to avoid excessive complexity of the description of the present specification.
  • step (b) of the present invention is carried out using an additional top substrate, wherein the top substrate is located on top spatially spaced from the viscous composition, and in step (b) Tension of the viscous composition causes a portion of the viscous composition to be bonded to the upper substrate, and thus is formed whereby the lower substrate and the upper substrate are connected to each other or are bonded to each of the lower substrate and the upper substrate.
  • FIG. 9 shows a conceptual diagram of the present embodiment, the lower substrate
  • the viscous composition prepared at is stretched by centrifugal force application and is brought into contact with and bonded to the upper substrate, wherein the lower and upper substrates are connected to each other or are bonded to each of the lower and upper substrates.
  • Microstructures are prepared in which the microstructures are formed in an isolated form.
  • the shape of the microstructure generated by adjusting the distance between the lower substrate and the upper substrate can be adjusted (Fig. 10) As shown in Fig. 10, the longer the distance between the two substrates is, the longer the aspect ratio is. Microstructures are obtained, and in this embodiment, the centrifugal force It is possible to vary the shape of the microstructures (FIG. 11). The longer the centrifugal force is applied, the greater the amount of viscous composition attached to the upper substrate. In addition, in the present embodiment, it is possible to vary the shape of the resulting microstructure by adjusting the magnitude of the centrifugal force applied (FIG. 12). As the centrifugal force applied increases, the amount of the viscous composition attached to the upper substrate increases.
  • the amount of the viscous composition is deposited in the form of droplets on the substrate it can be variously changed the shape of the resulting microstructure (Fig. 13). As the amount of the viscous composition increases, the size of the centrifugal force acting on the viscous composition increases, so that the amount of the viscous composition attached to the upper substrate increases.
  • the microstructures are microstructures formed by being connected to each other between the lower substrate and the upper substrate, and the method further includes the following step (c) after the step (b). (C) moving at least one of the lower substrate and the upper substrate to cut the microstructures formed in connection with each other.
  • the cutting is performed by moving at least one of the lower substrate and the upper substrate in a specific direction, through which a microstructure has a tip having a specific angle. .
  • tip as used to describe the present invention means the tip portion of the upper end of the microstructure. That is, it means an end portion of the microstructure farthest from the surface where the lower substrate and the viscous composition are in contact.
  • the tip has a bevel angle (FIG. 14).
  • the bevel angle formed at the tip of the microstructure is described in Korean Patent No. 1195974, the contents of which can be referred to to describe the bevel angle of the present specification.
  • the bevel angle can be easily adjusted by setting the direction in which at least one of the lower substrate and the upper substrate is moved.
  • the viscous composition in an embodiment using an additional upper substrate, may be a hydrophilic material, and at least one surface of the lower substrate and the upper substrate may have hydrophobic properties.
  • the viscous composition may be a hydrophobic material, and at least one surface of the lower substrate and the upper substrate may have hydrophilic properties.
  • the present invention provides a method for producing a microstructure, comprising the following steps (see FIG. 29 top):
  • an aspect of the present invention is characterized by using a hollow structure including a viscous composition discharge portion instead of the lower substrate.
  • the “hollow structure including the viscous composition discharge portion” herein may be one substrate including one or two or more voids as the viscous composition discharge portion, and may use a cylindrical hollow structure (see FIG. 29). ).
  • the "hollow structure” of the present invention is a cylindrical hollow structure. More specifically, for example, a cylindrical cylinder having the shape of a needle for a syringe can be used.
  • the viscous composition is placed in an empty space that is an internal void of the hollow structure, and centrifugal force is applied, and the viscous composition is discharged to the outside from the void of the hollow structure through the discharge portion of the viscous composition by the force, and the microstructure is removed.
  • the term “viscosity discharge part” refers to a portion of the hollow structure in which the inner empty space is exposed to the outside of the hollow structure, and It means the interior space and the passageway outside.
  • the cylindrical hollow structure means the end of the cylindrical structure cavity which receives the greatest centrifugal force.
  • One aspect of the present invention is characterized in that the hollow structure including the viscous composition discharge portion instead of the lower substrate in the method of manufacturing a microstructure using the lower substrate described above, the excessive complexity of the description of the present specification for overlapping content It is omitted to avoid this.
  • a multilayer microstructure can be manufactured using an upper substrate (see: upper substrate of FIG. 25) in which a microstructure is already formed (see FIG. 26).
  • a "multilayer microstructure” is a microstructure consisting of two or more layers formed through a plurality of microstructure manufacturing processes (see FIG. 25A) or including a Daron microstructure therein (see FIG. 25B) Refers to a structure.
  • the microstructure manufacturing process in the microstructure manufacturing method using the lower substrate and the upper substrate, by changing the position of the lower substrate and the upper substrate on which the microstructure is formed, the microstructure manufacturing process ' Through this, a plurality of microstructures can be produced on one plane (see FIG. 27). Through the same manufacturing process a plurality of times, microstructures of various shapes can be produced on one plane.
  • the present invention provides a microstructure produced by the above methods.
  • Microstructures are used in a variety of applications because of their physical properties and advantages such as high integration.
  • microneedles for maximizing drug delivery efficiency, photolithography-based MEMS icro electro mechanic systems, and semiconductor devices may be used.
  • the present invention provides an apparatus for producing a microstructure by centrifugal force comprising: (a) a rotary arm connected to a centrifuge rotary shaft (2) ; And (b) a lower substrate connected to the rotary arm and containing a viscous composition.
  • the rotary arm may be provided integrally with the centrifuge rotary shaft, or may be provided in a form coupled to and separated from the rotary shaft.
  • the rotary arm may be provided in an adjustable form, and the rotation radius of the viscous composition is determined by the length of the rotary arm, which serves as a factor for determining the magnitude of the centrifugal force.
  • the lower substrate may be provided integrally with the rotary arm or may be provided in a form attached to or separated from the rotary arm. When the viscous composition is accommodated in the lower substrate, it means that the viscous composition is applied to the lower substrate.
  • the device for producing a microstructure by the present centrifugal force further comprises a centrifuge rotary shaft 3 (FIG. 18).
  • the device further comprises a motor 4 which imparts rotational force to the centrifuge axis of rotation (FIG. 18).
  • the device may further comprise a housing enclosing the outside of the configuration. This ensures the safety of the device, and has the effect of blocking the interference of the dentures that may be involved in the manufacture of the microstructure.
  • the present invention provides a method of manufacturing a hollow microstructure, comprising the following steps (see Figure 29, bottom):
  • the microstructures prepared according to the other aspect of the present invention described above are provided with a mold for producing hollow microstructures. Play a role.
  • the metal deposition of step (a) of the present invention corresponds to a process for better metal plating reaction for subsequent hollow microstructure fabrication.
  • the term "deposit ion” means that the coating is formed by vaporizing or subliming the material to be coated on the surface of the substrate in atomic or molecular units in order to increase the mechanical strength of the material. It means to form.
  • the vapor deposition of the present invention can be used for all physical vapor deposition and chemical vapor deposit ion conventionally used in the art.
  • the vapor deposition metal of the present invention is, for example, stainless steel, aluminum (A1). , Crumb (Cr) nickel (Ni), gold (Au), silver (Ag), copper (Cu), titanium (Ti), cobalt (Co) or alloys thereof. More specifically, for example, silver (Ag) may be chemically deposited using a tolens react ion.
  • the hollow microstructures can be manufactured by plating the prepared microstructures.
  • various hollow microneedles are finally manufactured by controlling the plating thickness. It is possible to adjust the external elements, namely the outer diameter and the hardness. As the thickness of the coating increases, the outer diameter and hardness of the hollow microneedle increase.
  • the plating material used in the present invention includes, for example, nickel, stainless steel, aluminum, chromium, cobalt-based alloys, titanium, and alloys thereof.
  • the biocompatible metal is not toxic or carcinogenic, has no objection rejection, has good mechanical properties such as tensile strength, elastic modulus and abrasion resistance, and has corrosion resistance to withstand the corrosive environment in the human body.
  • the metal any metal known in the art can be used.
  • the plating metal of the present invention is stainless steel, aluminum (A1), chromium (Cr), nickel (Ni), gold (Au), silver (Ag), copper (Cu), titanium (Ti), Cobalt (Co) or alloys thereof.
  • the hollow microstructures made of the plated metal can be produced by removing the internal microstructures impregnated with the viscous composition. Internal microstructures consisting of viscous compositions can be dissolved, burned, or physically removed using an appropriate organic solvent. In the manufacturing process of the hollow microstructure It may further comprise the step of cutting the upper end to form a void of the tip portion of the microstructure. According to one aspect of the present invention, the present invention provides a method for preparing a drug-encapsulated microstructure, comprising the following steps:
  • step (c) injecting the drug into the microstructure through the discharge portion during the application of the centrifugal force in step (b) or after the application of the centrifugal force is finished.
  • the term “drug encapsulated microstructure” refers to a microstructure in which an additional drug is enclosed in a solid structure.
  • the viscous composition may be a substance having a pharmaceutical effect by itself, or may include a substance having a pharmaceutical effect, but as an embodiment of the present invention, additional drugs It may further include the inside of the microstructure.
  • the drug is not particularly limited, and may preferably include a drug suitable for providing through the skin of a subject, and specific examples have been described above in another aspect of the present invention.
  • the present invention provides a method of manufacturing a hollow microstructure, comprising the following steps:
  • Embodiments of the present invention provide a hollow microstructure made of a viscous composition, in another embodiment of the invention relating to the hollow microstructure fabrication method described above, without the use of metal deposition, plating, and removal of solid microstructures. Corresponds to how you can provide.
  • the hollow microstructure manufacturing method of the present invention is carried out in the same manner as the manufacturing method of the "hollow structure including the viscous composition discharge portion" described above, but through the discharge portion during the application of the centrifugal force or after the end of the application of the centrifugal force Injecting gas or fluid into the solid microstructure to form an empty space.
  • the hollow microstructure may be manufactured by injecting gas or fluid into the solid microstructure and may further include removing gas or fluid as necessary.
  • the method may further include cutting the upper end of the microstructure, depending on whether the upper end void of the generated microstructure is formed. ⁇
  • the present invention provides a method capable of producing a solid microstructure without ' heat treatment. This allows the microstructure to be loaded with a variety of materials that are sensitive to heat and easily destroyed or denatured. This further expands the applicability of microneedles ⁇
  • the present invention it is possible to produce a microstructure in a non-contact manner without contacting other structures such as molds or pillars used in the prior art. This allows to overcome the limitations of losses and manufacturing yields that have occurred due to the separation process with the contacted structure or the cutting through physical destruction after the completion of the forming of the microstructure. . (c) The present invention provides a method for producing a microstructure with high yield regardless of the flatness or uniformity of the substrate.
  • the present invention both of the drip viscous composition, the properties of the viscous composition and a substrate, a: radius of rotation, rotational acceleration, rotational speed, a method for the control of the rotation duration including producing a variety of shapes of the microstructures by "ol to provide.
  • the present invention allows for the preparation of microstructures having the desired shape and dimensions (eg, diameter or aspect ratio) in a relatively quick and easy process. This feature facilitates mass production and quality control of microstructures.
  • the method of using the lower substrate and the upper substrate has the advantage of enabling the production of more microstructures in one process.
  • FIG. 1 shows a microstructure that is produced when a viscous composition chamber is applied onto a lower substrate with different shapes and contact areas and then centrifugal force is applied.
  • FIG. 2 illustrates a microstructure generated when centrifugal force is applied after dropping different amounts of viscous composition onto a lower substrate.
  • FIG. 3 is a conceptual diagram illustrating a method of applying centrifugal force to a lower substrate on which a viscous composition is prepared.
  • Figure 4 shows the microstructures produced when applying centrifugal forces of different sizes. .
  • FIG. 5 shows a microstructure generated when applying a viscous composition and applying centrifugal force to a lower substrate including a specific pattern of bending or irregularities.
  • FIG. 6 illustrates a microstructure generated when different rotational accelerations are applied.
  • 8A shows a plan view of the lid substrate.
  • 8B shows an embodiment using a cover substrate.
  • FIG 9 shows an embodiment further comprising an upper substrate.
  • FIG 10 illustrates the shape of the microstructures generated when the distance between the upper substrate and the lower substrate is different.
  • FIG. 11 illustrates the shape of the microstructures formed on the upper substrate and the lower substrate according to the centrifugal force application time in the embodiment further including the upper substrate.
  • FIG 12 illustrates the shape of the microstructures produced in the upper and lower substrates according to the magnitude of the centrifugal force applied in the embodiment further comprising the upper substrate.
  • FIG. 13 illustrates the shape of the microstructures produced in the upper and lower substrates according to the amount of viscous composition being deposited in an embodiment further comprising the upper substrate.
  • FIG. 14 illustrates a bevel angle formed when cutting a microstructure generated by moving the lower substrate and the at least one of the upper substrates in an embodiment further including the upper substrate.
  • FIG. 15 illustrates a microstructure that is produced when one of the upper and lower substrates is hydrophobic when using a hydrophilic viscous composition in an embodiment that further includes an upper substrate.
  • FIG. 16 illustrates a microstructure that is produced when either one of the upper and lower substrates is hydrophilic when using a hydrophobic viscous composition in an embodiment further comprising an upper substrate.
  • 17 shows an apparatus for producing microstructures by centrifugal force.
  • FIG. 18 shows an apparatus for producing a microstructure by centrifugal force that additionally includes a centrifuge rotary shaft and a motor.
  • FIG. 20 shows a microstructure manufactured by applying centrifugal force using the lower substrate and the upper substrate.
  • FIG. 21 shows the results of observing the microstructure manufactured by applying centrifugal force using the lower substrate and the upper substrate with an electron microscope.
  • FIG. 22 shows the solid microstructures prepared on the lower substrate and the dissolved state of the microstructures 4 hours after applying them to the skin in the production of the microstructures using the lower substrate and the upper substrate and by centrifugal force application.
  • FIG. 23 shows the dissolution state of the microstructures prepared on the upper substrate and the microstructures after 4 hours of application to the skin in the production of the microstructures using the lower substrate and the upper substrate and by centrifugal force application.
  • FIG. 25 shows a schematic diagram of a method for producing a microstructure having an (A) plurality of charges or (B) containing another microstructure using an upper substrate on which a microstructure is already formed.
  • FIG. 26 shows that a multilayer microstructure having a plurality of layers was manufactured by using an upper substrate on which a microstructure was already formed.
  • FIG. 27 is a view illustrating a method for manufacturing a microstructure using a lower substrate and an upper substrate; The schematic diagram of the manufacturing method of the plural-shaped microstructure which performs the microstructure manufacturing process further by changing the position of the lower substrate and the upper substrate in which the microstructure was formed is shown.
  • FIG. 28 illustrates a method of manufacturing a microstructure using a lower substrate and an upper substrate, wherein the plurality of shape microstructures are manufactured by a method of additionally performing a microstructure manufacturing process by changing positions of the lower and upper substrates on which the microstructures are formed. Indicates.
  • FIG. 29 shows a schematic diagram of a method of manufacturing a microstructure using a hollow structure including a viscous composition discharge portion instead of a lower substrate, and a method of manufacturing a hollow microstructure through a plating process on a microstructure formed through the structure.
  • FIG. 30 illustrates a method of forming a microstructure using a lower substrate in the form of a needle, instead of dropping or applying a viscous composition to a flat lower substrate.
  • FIG. 31 illustrates a process of forming a hollow microneedle by forming an empty space in a microneedle by injecting gas or a fluid through a viscous composition discharge part at the same time as forming a microstructure using centrifugal force.
  • Carboxyinethylcellulose (Sigma-Aldrich, Inc.) was coated on a polystyrene substrate (SPL Life Science), and then a 40% by weight hyaluronic acid (Soliance) viscous solution drop was formed. Subsequently, the substrate was mounted in a centrifuge (Beckman coulter), the centrifuge was accelerated to 5 g / s, and then operated at a gravity acceleration of 900 g for 3 minutes. The centrifuge was then decelerated at a rate of 9 g / s. Through the centrifugal force application process, a high aspect ratio microstructure was prepared (see Fig. 19): effective length 1,500 ⁇ , upper diameter 45, lower diameter 300 ⁇ .
  • the curing of the prepared microstructures did not need a separate process, the curing occurred simultaneously in the process of applying the centrifugal force.
  • Example 2 Fabrication of Microstructures Using Two Internal and External Substrates
  • a 29 kDa hyaluronic acid 40% (w / v) solution was dispensed on a lower substrate aluminum substrate using a dispenser (MUSASHI engineering, ML-5000XH) at a pressure of 0.200 MPa for 0.220 seconds to form a solution drop.
  • the microstructure was formed by centrifugal separation (Hanil science industrial, Combi 514R) by rotating the droplets for 30 seconds between 500 g of centrifugal force between two aluminum substrates, the lower substrate and the upper substrate, spaced 1 mm apart. (See FIG. 20).
  • 20 is a microstructure formed on the lower substrate (inner plate), and the right diagram is a microstructure formed on the upper substrate (outer plate).
  • Example 2 The microstructures prepared in Example 2 were observed with an electron microscope (Field Emission Scanning Electron Microscope, JSM-7001F, JE0L Ltd., Japan). Microstructures were formed in both the upper and lower substrates (see FIG. 21).
  • FIG. 22 is a result of using the microstructure formed on the lower substrate in Example 2
  • FIG. 23 is a result of using the microstructure formed on the upper substrate in Example 2.
  • Example 5 Aspect ratio change test of the microstructure according to the change of centrifugal force
  • Example 6 Preparation of Multilayer Microstructures
  • Example 7 Preparation of Plural Shape Microstructures

Landscapes

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Abstract

본 발명은 (a) 하부 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 및 (b) 상기 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 (i) 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 갖는 마이크로구조체의 제공; (ii) 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정의 배제; (iii) 접촉 및 분리에 의한 손실 감소; (iv) 제조된 마이크로구조체의 종횡비 한계 극복; (v) 평판도에 의한 수율한계를 극복; 및 (ⅵ) 다양한 형상의 마이크로구조체 제조가 가능하다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】 .
원심력을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체
【기술분야】
본 특허출원은 2013 년 5 월 6 일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제 10-2013-0050462 호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 원심력을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체에 관한 것이다.
【배경기술】
질병의 치료를 위한 수많은 약물 및 치료제 등이 개발되었지만 약물을 신체 내로 전달함에 있어서, 생물학적 장벽 (biological barrier, 예를 들어， 피부, 구강점막 및 뇌—혈관 장벽 등) 통과 문제 및 약물 전달의 효율 문제는 여전히 개선되어야할 점으로 남아 있다.
약물은 일반적으로 정제제형 또는 캡술제형으로 경구투여되지만， 수많은 약물들이 위장관에서 소화 또는 흡수되거나 간의 기전에 의하여 소실되는 등의 이유로 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 전달될 수 없다. 게다가, 몇몇 약물들은 장의 점막을 통과하여 유효하게 확산될 수 없다. 또한ᅵ 환자의 순웅도 역시 문제가 된다 (예를 들어， 특정 간격으로 약물을 복용해야 하거나, 약을 복용할 수 없는 증환자의 경우 등).
약물전달에 있어서 또 다른 일반적인 기술은 종래의 주사바늘 (needle)을 이용하는 것이다. 이 방법은 경구 투여에 비하여 효과적인 반면에 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기하는 문제점이 있다.
상기와 ' 같은 문제점들을 해결하기 위하여, 마이크로 니들 (microneedle)을 포함하는 여러 가지 마이크로 구조체들이 개발되었다. 현재까지 개발된 마이크로 니들은 주로 생체 내 약물 전달, 채혈， 체내 분석물질 검출 등에 사용되어 왔다. 마이크로 니들은 기존의 니들과 달리 무통증의 피부 관통과 무외상을 특징으로 하며, 무통증 피부 관통은 최소 침예성을 위한 상단부 (top) 직경이 중요하다. 또한, 마이크로 니들은 피부 중 가장 강력한 장애물인 10-20 의 각질층 (stratum corneum)올 관통하여야 하므로， 층분한 물리적 경도를 가질 것이 요구된다ᅳ 또한, 모세혈관까지 도달함으로써 약물 전달의 효율성을 높이기 위한 적정 길이도 고려되어야 한다.
종래에 In-plane 타입의 마이크로 니들 (Lin Livei et al . , "Si 1 icon-processed Microneedles" , Journal of mi croe 1 ectromec an i ca I systems ·' a joint IEEE and ASME pub 1 i cat ion on microstructures , microactuators, microsensors, and microsystems 8(1): 78-84(1999))°] 제안된 후, 다양한 유형의 마이크로 니들이 개발되었다. 에칭 방법을 이용한 out— of-plane 타입의 솔리드 마이크로 니들 (미국특허출원 공개 제 2002138049 호 "Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof") 제작 방법은 50-100 직경， 500 의 길이로 솔리드 실리콘 마이크로 니들을 제작하여， 무통증 피부 관통을 실현하는 것이 불가능 하였으며, 목적 부위로 약물 및 미용성분을 전달하는 데 어려움이 있었다.
한편， 미국 조지아 대학의 프라우스니츠 (Prausnitz)는 유리를 에칭하거나 포토리소그래피 (photolithography)로 주형을 만들어 생분해성 폴리머 마이크로 니들의 제작방법을 제안한 바 있다 (Jung-Hwan Park et al. , "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery", Journal of Control led Release 104(1) :51— 66(2005)). 또한， 2006 년에는 포토리소그래피 방법올 통해 제작한 주형의 끝에 캡술 형태로 제작된 물질을 탑재하여 생분해성 솔리드 마이크로 니들올 제작하는 방법이 제안되었다 (Park JH et al. , "Polymer Microneedles for Control led一 Re lease Drug Delivery", Pharmaceutical Research 23(5)： 1008-19(2006)) . 이 방법을 사용하면 캡술형태로 제작 가능한 약물의 탑재가 자유롭다는 장점이 있지만 약물 탑재량이 많아지면 마이크로 니들의 경도가 약해지므로 다량의 투약이 필요한 약물에는 적용의 한계가 나타났다. 2005 년에는 흡수형 마이크로 니들이 나노 디바이스 앤드 시스템즈사에 의해 제안되었다 (일본특허출원공개 제 2005154321 호; 및 Takaya Miyano et al . , "Sugar Micro Needles as Transdermic Drug Delivery System", Biomedical Microdevices, 7(3)： 185-188(2005)) . 이와 같은, 흡수형 마이크로 니들은 피부내로 삽입된 마이크로 니들을 제거하지 않고 약물전달 또는 미용에 사용하고자 하는 것이다. 이 방법에서는, 주형에 말토오스 (maltose)와 약물을 흔합한 조성물을 가하고 이를 웅고시켜 마이크로 니들을 제작하였다. 상기 일본특허는 마이크로 니들을 흡수형으로 제작하여 약물의 경피흡수를 제안하고 있으나, 피부 관통 시 통증을 수반하였다. 또한 주형제작의 기술적 한계로 인해， 무통증을 수반하는 적절한 상단부 직경을 지니면서， 효과적인 약물전달에 요구되는 수준의 길이 즉ᅳ 1 訓 1 이상의 길이를 지닌 마이크로 니들을 제작하는 것이 불가능하였다.
2008 년 미국 조지아 대학의 프라우스니츠 (Prausnitz)에서 제작한 생분해성 마이크로 니들은 폴리다이메틸사일록세인 (Polydimethylsiloxane: PDMS) 주형에서 폴리바이닐파이를리돈 (Polyvinylpyrrolidone: PVP)과 메타크릴릭 에시드 (Methacrylic acid: MM)를 흔합한 물질을 사용하여 제작되었다 (Sean P Sullivan et al . , "Minimally Invasive Protein Delivery with Ra idly Dissolving Polymer Microneedles" , Advanced Materials 20(5) :933-938(2008)) . 또한 카르복시메틸셀를로오스를 피라미드 구조의 주형에 넣어 마이크로 니들을 제작하기도 하였다 (Lee JW et al. , Dissolving microneedles for transdermal drug delivery, Biomaterials 29(13) :2113-24(2008)). 주형을 사용한 방법은 빠르고 간편한 제작이 가능하다는 장점에도 불구하고 마이크로 니들의 직경과 길이를 조절하여 제작하기 힘들다는 한계를 해결하지 못하고 있다.
피부는 표피로부터 각질층 (< 20 ni), 외피 (epidermis) (< 100 //πι), 및 진피 (dermis) (300 ~ 2,500 )로 구성되어 있다. 따라서， 특정 피부 층에 통증 없이 약물과 피부미용성분을 전달하기 위해서는 마이크로 니들 상단 부 직경을 30 이내, 유효길이는 200 - 2,000 ᅳ 피부 관통을 위한 충분한 경도를 갖도록 제작하는 것이 약물과 피부미용성분의 전달에 효과적이다. 또한, 생분해성 솔리드 마이크로 니들을 통해 약물 또는 미용성분 등을 전달하기 위해서는 마이크로 니들 제조 공정 가운데 고열처리， 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정을 배제할 수 있어야 한다.
종래의 금형을 이용한 마이크로구조체 제조방법은 가장 보편적으로 사용하는 제조방법이다. 하지만 금형을 이용한 제조법의 경우, 금형과의 분리과정에서 손실이 발생하는 한계점을 갖는다ᅳ 이는 금형 내에 제조된 마이크로구조체와 금형 사이의 접촉력에 의하여 마이크로구조체를 금형으로부터 분리하는 과정에서 제작된 마이크로구조체에 손상이 발생하기 때문이다. 또한, 금형을 이용한 마이크로구조체의 제조법은 종횡비가 큰 마이크로구조체를 제작할 수 없다는 한계를 갖는다. 이는 큰 종횡비를 갖는 마이크로수준의 금형에 점성조성물을 채우는 것이 어렵기 때문에 발생하는 한계이다.
또한; 필라 또는 기판과의 접촉을 통해 점성조성물을 연장하여 마이크로구조체를 제조하는 방법은 비교적 높은 종횡비의 구조체를 제작할 수 있는 제작법이다. 하지만 이러한 방법 역시 구조체의 분리과정에서 손실이 발생한다. 또한, 필라나 기판의 평판도는 점성조성물의 접촉정도를 결정하는데 이로 인하여 마이크로구조체 제작수율에 한계가 발생한다. 즉, 평판도 유지의 어려움으로 인하여 제작되는 마이크로구조체의 균일성 및 수율이 낮아진다. - 본 발명자들은 본 발명의 완성을 통해 종래 기술의 문제점을 극복하고자 하였다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
【발명의 내용】
【해결하고자 하는 과제】
본 발명자들은 마이크로 단위의 직경， 층분한 유효 길이 및 경도를 가지면서 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로 구조체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 점성조성물에 원심력을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 방법을 개발하였고, 이에 따르면 (i) 마이크로 단위의 직경， 층분한 유효 길이 및 경도를 갖는 마이크로구조체의 제공; (ii) 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공ᅳ정의 배제; (Hi) 접촉 및 분리에 의한 손실 감소; (iv) 제조된 마이크로구조체의 종횡비 한계 극복; (V) 평판도에 의한 수율한계를 극복; 및 (vi) 다양한 형상의 마이크로구조체 제조가 가능하다는 것을 확인함으로써， 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 의한 마이크로구조체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 마이크로구조체를 제조하기 위한 장치를 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다. 【과제 해결 수단】
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다:
(a) 하부 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 및
(b) 상기 점성조성물에 원심력올 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단겨 1. 본 발명자들은 상술한 종래기술들의 문제점을 해결하면서 다음과 같은 이점을 갖는 마이크로구조체의 신규한 제조방법을 개발하고자 노력하였다: (0 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 갖는 마이크로구조체의 제공; (ii) 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정의 배제; (Hi) 접촉 및 분리에 의한 손실 감소; (iv) 제조된 마이크로구조체의 종횡비 한계 극복; (V) 평판도에 의한 수율한계를 극복; 및 (vi) 다양한 형상의 마이크로구조체 제조 가능. 연구 결과， 원심력을 점성조성물에 인가하는 비교적. 간편한 공정을 통하여 상술한 이점을 갖는 마이크로구조체가 성공적으로 제공됨을 확인하였다. 열처리를 하지 않고도 원심력의 인가에 의해 마이크로구조체를 제조할 수 있다. ' 본 발명의 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다; 단계 (a): 하부 기판 상에 점성조성물을 준비
마이크로구조체를 제조하기 위하여 본 발명에서 이용되는 물질은 점성조성물이다ᅳ 본 명세서에서 용어 점성조성물1 '은 본 발명에서 이용되는 원심력에 의해 형상 변화가 되어 마이크로구조체를 형성할 수 있는 능력을 갖는 조성물을 의미한다 .
이러한 점성조성물의 점성은 점성물질의 고유한 점성에 의해 조절할 수 있으며, 조성물에 포함되는 물질의 종류, 농도 또는 온도 등에 따라 본 발명의 목적에 적합하게 다양하게 변화시킬 수 있다. 또한 점성조성물에 추가의 증점제 (viscosity modifying agent)를 사용하여 조절할 수도 있다. 예를 들어, 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제, 예컨대 히알루론산과 그의 염， 폴리비닐피를리돈, 셀롤로오스 폴리머 (cellulose polymer), 텍스트란, 젤라틴, 글리세린， 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜， 포비돈, 카보머 (carbomer), 가티검 (gum ghatti), 구아검 , 글투코만난, 글루코사민 , 담마검 (dammer resin), 렌넷카제인 (rennet casein) , 로커스트콩검 ( locust bean gum) , 미소섬유상샐를로오스 (microfibril lated cellulose), 사일리움씨드검 (psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄 (arabino galactan), 아라비아검, 알긴산， 젤라틴， 젤란검 (gellan gum), 카라기난， 카라야검 (karaya gum), 커드란 (curdlan) , 키토산, 키틴, 타라검 (tara gum), 타마린드검 (tamarind gum), 트라가칸스검 (tragacanth gum) , 퍼샐레란 (furcelleran), 펙틴 (pectin) 또는 풀루란 (pullulan)과 같은 증점제를 마이크로구조체의 주성분, 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는 조성물에 첨가하여 점성을 본 발명에 적합하게 조절할 수 있다. 바람직하게는， 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 200000 cSt 이하의 점성을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 생체적합성 또는 .생분해성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 용어 "생체적합성 물질1 '은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 용어 "생분해성 물질1 '은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 샐를로오스 폴리머 (cellulose polymer), 덱스트란， 젤라틴, 글리세린， 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트， 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머 (carbomer), 가티검 (gum ghatti), 구아검, 글루코만난， 글루코사민 담마검 (da画 er resin), 렌넷카제인 (rennet casein) , 로커스트콩검 (locust bean gum) , 미소섬유상셀를로오스 (microfibril lated cellulose), 사일리움씨드검 (psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄 (arabino galactan), 아라비아검， 알긴산, 젤라틴， 젤란검 (gellan gum), 카라기난, 카라야검 (karaya gum), 커드란 (curdlan) , 키토산, 키틴 타라검 (tara gum), 타마린드검 (tamarind gum) , 트라가칸스검 (tragacanth gum) , 퍼셀레란 (furcelleran), 펙틴 (pectin) 또는 풀루란 (pul hilan)을 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물에 포함되는 점성물질은 샐를로오스 폴리머， 보다 더 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀를로오스， 하이드톡시알킬 셀롤로오스 (바람직하게는, 하이드록시에틸 셀를로오스 또는 하이드록시프로필 셀를로오스)， 에틸 하이드록시에틸 셀롤로오스, 알킬셀롤로오스 및 카르복시메틸셀를로오스이며, 보다 더욱 더 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀를로오스 또는 카르복시메틸셀를로오스이고, 가장 바람직하게는 카르복시메틸셀를로오스이다. 선택적으로, 상기 점성조성물은 주성분으로서 생체적합성 및 /또는 생분해성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에서 이용될 수 있는 생체적합성 및 /또는 생분해성 물질은, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트 (PHAs), 폴리 ( α- 하이드록시액시드) , 폴리 (β-하이드록시액시드)， 폴리 (3- 하이드로식부티레이트 -co—발러레이트; PHBV), 폴리 (3- 하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리 (3-하이드록시핵사노에이트; PHH), 폴리 (4-하이드록시액시드), 폴리 (4—하이드록시부티레이트), 폴리 (4- 하이드록시발러레이트)， 폴리 (4-하이드록시핵사노에이트) , 폴리 (에스테르아마이드)， 폴리카프로락톤ᅳ 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리 (락타이드 -co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논， 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르， 폴리언하이드라이드, 폴리 (글리콜산 -co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르， 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리 (아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리 (트리메틸렌 카보네이트), 폴리 (이미노카보네이트)， 폴리 (타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트， 폴리 (타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트， 폴리포스파젠스, PHA- PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머 (EV0H), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리을레핀. 폴리이소부틸렌괴ᅳ 에틸렌 -알파을레핀 공중합체, 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체， 아크릴 중합체 및 공중합체， 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르， 폴리비닐 메틸 에테르， 폴리비닐리덴 할라이드， 폴리비닐리덴 폴루오라이드， 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리플루오로알켄， 폴리퍼플루오로알켄, 폴리아크릴로니트릴， 폴리비닐 케톤, 플리비닐 아로마틱스， 폴리스틸렌， 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트， 에틸렌 -메틸 메타크릴레이트 공증합체， 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체， ABS 수지와 에틸렌 -비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르， 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산 -co-말레산, 키토산, 텍스트란， 셀를로오스, 헤파린, 히알루론산， 알기네이트， 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이고, 바람직하게는 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트 (PHAs), 폴리 ( α- 하이드록시액시드), 폴리 (β-하이드록시액시드)， 폴리 (3ᅳ 하이드로식부티레이트ᅳ co—발러레이트; PHBV), 폴리 (3- 하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리 (3-하이드톡시핵사노에이트; PHH), 폴리 (4-하이드록시액시드)， 폴리 (4-하이드록시부티레이트), 폴리 (4- 하이드톡시발러레이트), 폴리 (4-하이드톡시핵사노에이트), 폴리 (에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드 폴리글리코라이드, 폴리 (락타이드— co—글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르， 폴리언하이드라이드, 폴리 (글리콜산 -co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리 (아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트， 폴리 (트리메틸렌 카보네이트), 폴리 (이미노카보네이트), 폴리 (타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트， 폴리 (타이로신 아릴레이트)， 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA- PEGᅳ 키토산, 덱스트란, 셀를로오스， 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린， 녹말 또는 글리코겐이다ᅳ
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타낸다. 한편， 점성을 나타내는 물질들 중에는 열에 의한 용융된 경우에 점성을 나타내는 것도. 있다. 본 발명의 장점 중 하나인, 비가열 공정이라는 장점을 최대화 하기 위해서는 점성조성물에 이용되는 물질은 적합한 용매에 용해되었을 때 점성을 나타내는 것이다.
점성물질을 용해하여 점성조성물을 제조하는 데 이용되는 용매는 특별하게 제한되지 않으며， 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤， 에틸 아세테이트, 클로로포름， 1,3-부틸렌글리콜, ' 핵산， 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있으며, 바람직하게는 물 또는 저급 알코을이고, 가장 바람직하게는 물이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 점성조성물은 약물을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 마이크로구조체의 주요한 용도 중 하나는 마이크로니들이며, 이는 경피투여를 목적으로 한다 . 따라서， 점성조성물을 준비하는 과정에서 생체적합성 물질에 약물을 흔합하여 준비한다.
본 명세서 상의 용어 "마이크로구조체" 란 솔리드마이크로구조체 및 중공형 마이크로구조체를 모두 포함하는 의미로 해석될 수 있다ᅳ 본 발명에서 이용될 수 있는 약물은 특별하게 제한되지 않는다 . 예를 들어， 상기 약물은 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자 등을 포함한다.
본 발명에 이용될 수 있는 약물은 예를 들어， 항염증제， 진통제, 항관절염제, 진경제， 항우을증제, 항정신병약물 신경안정제, 항블안제, 마약길항제， 항파킨스질환 약물， 콜린성 아고니스트 , 항암제， 항혈관신생억제제 , 면역억제제 , 항바이러스제， 항생거 1, 식욕억제제 , 진통제 , 항콜린제， 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제， 피임약, 항혈전제， 이뇨제， 항고혈압제， 심혈관질환 치료제， 미용성분 (예컨대， 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나， 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 마이크로구조체의 제조과정은 비가열 조건 (non-heating treatment) 하에서 실시된다. 따라서， 본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약, 펩타이드 의약， 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 약한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 약물을 포함하는 마이크로구조체의 제조가 가능하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 열에 민감한 약물, 보다 바람직하게^ 단백질 의약, 펩타이드 의약 또는 비타민 (바람직하게는, 비타민 C)을 내포하는 마이크로구조체의 제조에 이용된다.
본 발명의 방법에 의해 마이크로구조체에 내포되는 단백질 /펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제， 신호전달단백질 또는 그 일부분， 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합도메인, 항원, 부착단백질， 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질， 사이토카인, 전사조절 인자 ， 혈액 웅고 인자 및 백신 등을 포함하나， 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는， 상기 단백질 /펩타이드 의약은 인슐린, IGF-l(insul in-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴， G-CSFs (granulocyte-colony s imulating factors) , GM-CSFs (granulocyte/macrophage— colony stimulating factors) , 인터페론 알파， 인터페론 베타 인터페론 감마, 인터루킨 -1 알파 및 베타, 인터루킨 -3, 인터루킨 -4, 인터루킨 -6, 인터루킨 -2, EGFs (epidermal growth factors) , 칼시토닌 (calcitonin)， ACTH (adrenocorticotropic hormone) , TNF (tumor necrosis factor) , 아토비스반 (atobi sban) , 부세레린 ( buserel in), 세트로렉릭스 ( cet rore 1 i x ) , 데스로레린 (des lore Π n ) , 데스모프레신 (desmopressin)， 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌 (elcatonin), 엘레이도신 (eleidosin) , 엡티피바타이드 (eptifibatide), GHRH-I I (growth hormone releasing hormone-11) , 롸：£레 ¾ (gonadorel in) , ΰ서)레린 (goserelin) , 히스트레린 (hi st re 1 in) , 류프로레린 ( 1 euprorel in), 라이프레신 ( lypress in), 옥트레오타이드 (octreotide), 옥시토신 (oxytocin) , 피트레신 (pitressin) , 세크레린 (secret in), 신칼라이드 (sincal le；)， 테르리프레신 (ter 1 ipressin) , 티모펜틴 (thymopentin)， 티모신 (thymosine) α 1, 트리프토레린 (triptorelin), 바이발리루딘 (bivalirudin) , 카르베토신 (carbetocin), 사이클로스포린 , 엑세딘 (exedine) , 란레오타이드 ( lanreot ide)， LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone) , 나파레린 (nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드 (pranil int ide) , T-20 (enfuvirtide), 타이말파신 (thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 점성조성물은 에너지를 추가적으로 포함한다. 이 경우 마이크로구조체는 열에너지, 빛에너지, 전기에너지 등과 같은 에너지 형태를 전송 또는 전달하기 위한 용도로 이용될 수 있다. 예를 들어， 광역동 치료 (photodynamic therapy)에 있어서 마이크로구조체는 광이 직접적으로 조직에 작용할 수 있도록 하거나 또는 광감웅성 (liglit-sensitive) 분자와 같은 매개체에 광이 작용하도록， 신체내의 특정부위에 광을 유도하는 데 이용될 수 있다.
본 발명의 방법을 설명하기 위하여 사용된 용어 "하부 기판"은 본 발명의 다른 양태에서 사용되는 용어 "상부 기판" 및 "덮개 기판' '과의 흔동을 피하기 위하여 본 명세서 상에서 정의하여 사용하는 용어에 해당한다. 하부 기판이란 본 발명의 방법 중 단계 (a)에서 점성조성물을 점적 (dropping) 또는 도포 (coat ing)하기 위하여 사용하는 기판을 의미한다. 본 명세서 상에서 "하부 기판" 이라 함은 일반적으로 평면 형상의 하부 기판을 지칭하는 것으로 이해될 수 있으나, 하부 기판은 반드시 평면 형상일 필요는 없고, 원심력 인가와 동시에 점성조성물이 하부 기판으로부터 이탈되는 것을 방지하기 위하여， 점성조성물과 일시적인 상호 결합을 형성할 수 있기만 하다면 그 형태에는 제한이 없으며, 구체적으로 예를 들어 주사기 바늘과 같은 속이 빈 원통형상， 침과 같은 종횡비가 긴 원통형상 (참조: 도 30)일 수 있다ᅳ
점성조성물을 점적 또는 도포하기 위한 하부 기판은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어， 폴리머, 유기화학 물질， 금속, 세라믹, 반도체 등의 물질로 제조될 수 있다. 하부 기판 상에 점성조성물올 점적 또는 도포할때에는 하부 기판 그 자체를 사용할 수 있고, 코팅조성물을 이용하여 하부 기판을 코팅한 뒤 사용할 수도 있다. 본 명세서에서 용어 "코팅조성물' '은 본 발명에서 사용되는 기판을 코팅하기 위하여 사용하는 조성물로서 기판 위에서 다양한 구조를 형성할 수 있도록 점성을 가지는 물질을 의미한다 . 다만 , 코팅조성물은 하부 기판 상에 점적 또는 도포 되는 점성조성물과 구별을 위하여 그 용어를 달리 표현하였으나, 실직적으로 사용될 수 있는 물질의 종류는 동일하다. 이러한 코팅조성물의 점성은 조성물에 포함되는 물질의 종류， 농도, 온도 또는 증점제의 첨가 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며, 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 본 명세서에서 용어 "점적 (dropping) 은 점성조성물을 기판 상에 방울 형태로 점성조성물을 준비하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "도포 (coating)"는 대상 표면 상에 어떤 특정 물질의 일정한 두께의 층을 만드는 것을 의미한다.■
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 점성조성물은 방을 (drop) 형태 (form)로 상기 하부 기판 상에 위치한다. 즉， 점성조성물은 방울 형태로 상기 하부 기판 상에 점적될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면， 상기 방울은 상기 점성조성물의 특성 (properties), 상기 하부 기판의 특성 또는 상기 점성조성물의 특성과 하부 기판의 특성을 변화시킴으로써 상기 방울의 형상 (shape) 및 /또는 상기 하부 기판과의 접촉면적이 조절된다 (도 1).
상기 점성조성물의 특성은, 점성조성물을 하부 기판에 점적시 형상에 변화를 주는 것이면 족하고 특별히 한정되지 않지만， 예를들면 '점성조성물의 친수성 (hydrophilicity), 점도 (viscosity)이다. 또한， 상기 하부 기판의 특성은, 점성조성물을 기판에 점적시 형상에 변화를 주는 것이면 족하고 특별히 한정되지 않지만， 예를들면 기판의 친수성, 기판 표면의 거칠기 (roughness), 기판 표면의 물리적 패턴 또는 친수성 패턴이다. 점성조성물과 하부 기판 사이의 친수성의 차이가 클수록 같은 양의 점성조성물을 점적 시， 점성조성물과 기판 사이의 접촉면적은 좁아지게 되고, 원심력의 인가 시 높은 종횡비의 마이크로구조체가 생성된다. 반대로 점성조성물과 하부 기판 사이의 친수성의 차이가 줄어들수록 점성조성물과 기판 사이의 접촉면적은 넓어지게 되고， 원심력의 인가 시 종횡비가 작은 마이크로구조체가 생성된다. 또한 점도가 큰 점성조성물을 사용할 경우 하부 기판 상에 점적한 방울 형상은 구형에 가까워지며， 원심력의 인가 시 높은 종횡비의 마이크로구조체가 생성된다. 점도가 작은 점성조성물을 사용할 경우에는 이와 반대로 하부 기판 상에 점적한 방울은 넓게 퍼진 형상 (widely spread shape)에 가까워지고, 원심력의 인가 시 작은 종횡비의 마이크로 구조체가 생성된다. 한편， 하부 기판 표면의 거칠기 (roughness)가 클수록 기판 상에 점적한 방울 형상은 구형에 가까워지며, 원심력의 인가 시 높은 종횡비의 마이크로구조체가 생성된다. 반대로 하부 기판 표면의 거칠기가 작아질수록 기판 상에 점적한 점성조성물의 방울 형상은 넓게 퍼진 형상에 가까워지고, 원심력의 인가 시 작은 종횡비의 마이크로 구조체가 생성된다.
상기 하부 기판의 성질을 설명하기 위하여 사용한 용어 '기판 표면의 물리적 패턴'은 기판 상에 일정간격으로 홈을 내어 형성한 패턴을 말한다.
또한, 상기 하부 기판의 성질을 설명하기 위하여 사용한 용어 '기판 표면의 친수성' 패턴'은 기판 상에 일정간격으로 친수성 영역과 소수성 영역이 반복적으로 배열된 패턴을 말한다.
상기 하부 기판의 성질 중 기판 표면의 물리적 패턴 또는 친수성 패턴의 다양한 적용은 하기와 같이 구체화된다:
첫 번째 구체예에 따르면, 하부 기판 상에 일정간격의 홈을 내어 물리적 패턴을 형성하는 것이다ᅳ 이 경우 점성조성물을 물리적으로 패턴된 영역에 도포 또는 점적함으로써 점성조성물과 하부 기판 사이의 접촉면적을 좁힐 수 있고， 단계 (b)의 원심력 인가 시, 높은 종횡비의 마이크로구조체를 생성할 수 있다. 이 경우， 하부 기판 상의 원하지 않는 영역에 점성조성물이 도포되는 것을 방지하여 사용하는 점성조성물의 손실을 최소화하는 효과도 발휘된다.
두 번째 구체예에 따르면， 하부 기판을 친수성 영역과 소수성 영역이 반복적으로 배열되도록 설계하는 것이다. 이 경우 점성조성물은, 점성조성물의 친수성 또는 소수성 특성에 따라 하부 기판에서 부착이 용이한 영역에 도포 또는 점적되며, 예컨대 점성조성물이 친수성인 경우에는 하부 기판의 친수성 영역에 주로 도포 또는 점적된다. 또한， 점성조성물을 하부 기판 상에 전체적으로 도포 또는 점적하여도 하부 기판의 부착용이한 영역에 점성조성물이 모일 수 있어, 점성조성물과 하부 기판 사이의 접촉면적을 좁힐 수 있고, 단계 '(b)의 원심력 인가 시， 높은 종횡비의 마이크로구조체를 생성할 수 있다. 상기의 물리적 패턴을 형성할때와 마찬가지로， 이 경우에도 하부 기판 상의 원하지 않는 영역에 점성조성물이 · 도포되는 것을 방지하여 사용하는 점성조성물의 손실을 최소화하는 효과도 발휘된다.
세 번째 구체예에 따르면, 상기 첫 번째 구현예와 두 번째 구현예를 모두 이용한 것이다. 이 경우 하부 기판은 물리적으로 홈을 형성하고 있어, 점성조성물을 패턴화 되도록 준비할 수 있으며， 전체적으로 또는 점적 시에도 중력의 영향 및 친수성 또는 소수성 점성조성물의 화학적 성질에 따라 패턴화된 영역으로 점성조성물이 모일 수 있도록 하여 점성조성물과 하부 기판 사이의 접촉면적을 좁힐 수 있고, 단계 (b)의 원심력 인가 시, 높은 종횡비의 마이크로구조체를 생성할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 방울 형태를 구성하는 점성조성물의 양을 조절하여 상기 마이크로구조체의 형상을 다양하게 조절할 수 있다. ' 도 2 는 점성조성물의 양에 따라 원심력 인가에 의해 생성되는 마이크로구조체 형상의 변화를 나타낸다. 일정량 이상의 점성조성물을 하부 기판 상에 방울 형태로 점적하는 경우， 원심력 인가 시 상단부가 구형인 마이크로구조체가 생성된다. 단계 (b): 점성조성물에 원심력을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조 이어서， 상기 점성조성물에 원심력을 인가하여 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하고 이를 경화시켜서 높은 종횡비를 갖는 마이크로구조체를 제조한다. 도 3 은 원심력을 이용한 마이크로구조체 제조방법의 개념도이다.
본 발명의 단계 (b)에서의 "원심력을 인가 (apply)"한다는 것은 점성조성물이 점적 또는 도포된 하부 기판이 원운동을 하도록 하여 구심력이 작용하는 반대방향으로 관성을 받는 상태에 놓임을 의미한다.
원심력의 인가는 당업계에 공지된 다양한 방식을 통하여 실시할 수 있다. 점성조성물을 준비한 하부 기판을 고정시켜 회전시킬 수 있는 장치를 이용할 수 있고, 바람직하게는 회전속도와 회전가속도, 회전 시간의 조절이 가능한 장치를 이용한다. 점성조성물이 준비된 하부 기판은 회전축과 일정한 반지름 거리를 유지하면서, 원하는 마이크로구조체의 인장 방향에 따라 원심력이 가해지는 방향과 소정의 각도를 유지하도록 고정하고, 원심력을 인가시킨다.
회전을 통한 원심력 인가에 의해 생성된 마이크로 구조체를 경화하는 과정을 거쳐 3차원의 마이크로구조체를 형성한다ᅳ
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)는 경화 (solidifying)가 동시에 일어나도록 실시할 수 있다. 점성조성물을 회전 시키는 과정에서 자연스럽게 경화가 동시에 진행될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 본 발명은 원심력의 조절을 통해 길이 , 직경 및 종횡비 (aspect ratio)로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 마이크로구조체의 최소 하나의 디멘견 (dimension)을 조절할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 11길이"는 마이크로구조체의 상단부로부터 지지체 표면까지의 수직 길이를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 마이크로구조체의"상단부 "는 최소직경을 갖는 마이크로구조체의 일 말단부를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 마이크로구조체의 "직경1 '은 최대값을 갖는 마이크로구조체의 일 단면의 직경을 의미한다. 본 명에서에서 "종횡비 (aspect ratio)"는 생성된 마이크로구조체의 길이와 직경의 비율을 의미하는 것으로 종횡비가 클수록 상대적으로 길이가 길고, 직경이 작다는 것을 의미한다. 하부 기판상에 준비된 점성조성물에 인가되는 원심력이 커지면 생성된 마이크로구조체의 직경은 작아지며， 길이 및 종횡비는 커지게 된다. 반대로 인가되는 원심력이 작아지면 생성된 마이크로구조체의 직경은 커지고, 길이 및 종횡비는 작아지게 된다 (도 4). 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 하부 기판은 일정한 패턴의 굴곡 또는 요철이 형성된 표면을 갖는다. 굴곡 또는 요철의 형상은 특별히 제한되지 않고, 예를들면 도 5 에 나타낸 바와 같이 굴곡 또는 요철이 형성된 표면올 갖는다. 상기 일정한 패턴의 굴곡 또는 요철이 형성된 표면을 갖는 하부 기판 상에 점성조성물을 균일하게 도포하고, 원심력을 인가하면, 기판 상의 높은 부분과 낮은 부분의 위상차로 인해 점성조성물이 인장되어 마이크로구조체를 형성하게 된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 단계 (b)의 인장은 상기 굴곡 또는 요철의 최고점 (highest point)에서 상기 원심력의 방향으로 상기 마이크로구조체의 상단부를 형성시킨다. 이는 앞서 말한대로 기판 상의 높은 부분과 낮은 부분의 위상차로 안한 것이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 본 발명의 원심력 인가는 조절된 회전 가속도로 실시하며 이에 의해 상기 점성 조성물의 인장 각도가 조절되고， 이에 의해 변형된 형상을 갖는 마이크로구조체가 제조된다. 도 6 는 조절된 회전가속도에 따른 마이크로구조체의 형상 변화를 나타낸 것이다. 회전가속도가 큰 값으로 유지될 수록 점성조성물은 그 인장방향이 희전가속도의 반대방향으로 더욱 휘어지게된다. 이를 통해 수직 형상이 아닌 변형된 형상의 .마이크로구조체를 ¾을 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 하부 기판의 평탄도 (flatness) 또는 균일도 (uni formi ty)에 관계없이 마이크로구조체를 제조 가능한 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다 (도 7).
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 단계 (a) 및 (b) 사이에 다음 단계 (ab)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다: (ab) 상기 하부 기판 상에 준비된 상기 점성조성물을 동공을 갖는 덮개 기판으로 덮는 단계.
상기 동공은 그 형상이 특별히 한정되지 않으며, 원하는 마이크로구조체의 형상에 따라 다양하게 선택이 가능하다. 예를들어 상기 동공은 원， 타원 또는 다각형의 형상이다 (도 8a). 도 8b 에 나타낸 바와 같이 하부 기판 상에 준비된 점성조성물을 동공을 갖는 덮개 기판으로 덮은 후에 원심력을 인가하면, 덮개 기판의 동공 위치에 있는 점성조성물은 ᅵ덮개 기판의 동공을 통과하여 인장이 유도되고, 마이크로구조체가 생성된다. 본 구현예를 설명하기 위하여 사용한 용어 "덮개 기판1 '은 상기의 다른 구현예에서 사용한 용어 하부 기판" 및 앞으로 사용될 용어 "상부 기판"과 구분하기 위하여 본 명세서 상에서 정의하여 사용하는 용어에 해당한다. 덮개 기판의 준비에 대하여는 상기 하부 기판에 대한 설명 내용과 동일하며 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 중복되는 부분에 한하여 그 기재를 생략하도록 한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 단계 (b)는 추가적인 상부 기판을 이용하여 실시하고, 상기 상부 기판은 상기 점성조성물로부터 공간적으로 이격된 상부에 위치하며， 상기 단계 (b)에서의 점성조성물의 인장은 상기 점성조성물의 일부가 상기 상부 기판에 결합되도록 하며， 결국 (whereby) 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 사이에 서로 연결되어 형성되거나 또는 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 각각에 결합되어 두 마이크로구조체가 분리된 형태로 형성된 마이크로구조체가 제조되는 방법을 제공한다.
본 구현예를 설명하기 위하여 사용한 용어 "상부 기판"은 상기의 다른 구현예에서 사용한 용어 "하부 기판 " 및 "덮개 기판' '과 구분하기 위하여 본 명세서 상에서 정의하여 사용하는 용어에 해당한다ᅳ 상부 기판의 준비에 대하여는 상기 하부 기판에 대한 설명 내용과 동일하며, 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 중복되는 부분에 한하여 그 기재를 생략하도록 한다. 도 9 는 본 구현예에 대한 개념도를 나타낸다. 하부 기판에 준비된 점성조성물이 원심력 인가에 의하여 인장하게 되고, 상부 기판에 접촉 및 결합하게 된다. 이때 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 사이에 서로 연결되어 형성되거나 또는 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 각각에 결합되어 두 마이크로구조체가 분리된 형태로 형성된 마이크로구조체가 제조된다. 본 구현예에 있어서, 상기 하부 기판과 상부 기판 사이의 거리를 조절함으로써 생성되는 마이크로구조체의 형상을 조절할 수 있다 (도 10). 도 10 에 나타낸바와 같이 두 기판 사이의 거리가 멀어질 수록 가늘고 긴 고종횡비의 마이크로구조체가 얻어진다. 또한, 본 구현예에 있어서， 원심력이 인가되는 시간에 따라 생성되는 마이크로구조체의 형상을 다양하게 변화시 수 있다 (도 11). 원심력이 인가되는 시간이 길어질수록 상부 기판에 부착되는 점성조성물의 양이 증가하게 된다. 또한, 본 구현예에 있어서, 인가되는 원심력의 크기를 조절하여 생성되는 마이크로구조체의 형상을 다양하게 변화시킬 수 있다 (도 12). 인가되는 원심력의 크기가 커질수록 상부 기판에 부착되는 점성조성물의 양이 증가하게 된다. 또한, 본 구현예에 있어서, 기판 상에 방울형태로 점적되는 점성조성물의 양을 조절하여 생생되는 마이크로구조체의 형상을 다양하게 변화시킬 수 있다 (도 13). 점성조성물의 양이 많아질수록 점성조성물에 작용하는 원심력의 크기는 커지는 효과가 있어， 상부 기판에 부착되는 점성조성물의 양이 증가하게 된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 상기 마이크로구조체는 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 사이에 서로 연결되어 형성된 마이크로구조체이며， 상기 방법은 상기 단계 (b) 이후에 다음의 단계 (c)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다: (c) 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 이동시켜 상기 서로 연결되어 형성된 마이크로구조체를 절단하는 단계.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 절단은 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 특정 방향으로 이동시켜 이루어지며, 이를 통해 마이크로구조체가 특정의 각도를 갖는 팁 (tip)이 형성되는 것이다.
본 발명을 설명하기위하여 사용하는 용어 "팁 (tip)"은 마이크로구조체의 상단부의 선단 부위를 의미한다. 즉 , 상기 하부 기판과 점성조성물이 접해있는 면으로부터 가장 거리가 먼 마이크로구조체의 끝부분을 의미한다. 상기 단계 (c)에서의 절단이 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 특정 방향으로 이동시켜 이루어지는 경우에 상기 팁은 베벨앵글 (Bevel angle)을 갖게 된다 (도 14). 마이크로구조체의 팁에 형성되는 베벨앵글에 관하여는 대한민국 특허 제 1195974 호에 기재되어 있으며, 상기 특허의 내용은 본 명세서의 베벨앵글을 설명하기 위해 참조할 수 있다. 상기 단계 (c)에 있어서 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 이동시키는 방향의 설정을 통해 간단하게 베벨앵글을 조절할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면， 추가적인 상부 기판을 사용하는 구현예에 있어서， 상기 점성조성물이 친수성 물질이고, 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 하나의 표면이 소수성 성질을 갖는 것일 수 있다. 또한 그 반대의 경우로서， 상기 점성조성물이 소수성 물질이고， 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 증 적어도 하나의 표면이 친수성 성질을 갖는 것일 수 있다.
이와 같이 점성조성물과 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 하나의 표면의 친수성 성질이 다른 경우 도 15 또는 도 16 에 나타낸바와 같은 마이크로구조체를 생성할 수 있다. 본 발명의 일 양태에 따르면 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다 (참조: 도 29 상단)：
(a) 점성 조성물 토출부를 포함하는 증공형 구조체의 내부 공간 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 및
(b) 상기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이 토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계.
본 발명의 일 양태는 상술한 발명의 다른 일 양태에 있어서, 하부 기판 대신 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체를 이용한다는 특징을 갖는다. 본 명세서 상의 "점성조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체" 는 점성조성물 토출부로서의 하나 또는 둘 이상의 공극을 포함하는 하나의 기판일 수 있으며, 원통 형상의 중공형 구조체를 이용할 수 있다 (참조: 도 29).
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 "중공형 구조체 " 는 원통 형상의 중공형 구조체이다. 더욱 구체적으로 예를 들면 주사기용 바늘의 형상을 갖는 원통형 실린더를 이용할 수 있다. 중공형 구조체의 내부 공극인 빈 공간에 점성 조성물을 위치시키고, 원심력을 인가하여, 그 힘에 의해 점성조성물의 토출부를 통해 중공형 구조체의 공극으로부터 점성조성물이 외부로 배출되어 인장되고, 마이크로구조체를 형성할 수 있다. 본 명세서 상의 용어 "점성조성물 토출부" 란 중공형 구조체의 내부 빈 공간이 중공형 구조체의 외부로 노출된 부분을 의미하며， 증공형 구조체의 내부 공간과 외부의 통로를 의미한다. 원통형상의 중공형 구조체에 있어서는 가장 큰 원심력을 받는 원통형 구조체 공극의 말단을 의미한다. 본 발명의 일 양태는 상술한 하부 기판을 이용한 마이크로구조체 제조 방법에 있어서， 하부 기판 대신 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체를 이용한다는 특징을 가지므로, 중복되는 내용에 대하여는 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 생략^도록 한다.
본 발명의 마이크로구조체 제조방법의 웅용으로서, 이미 마이크로구조체가 형성되어 있는 상부 기판 (참조: 도 25 의 상부 기판)을 이용하여 다층 마이크로구조체를 제조할 수 있다 (참조: 도 26). 본 명세서 상의 "다층 마이크로구조체" 란 복수회의 마이크로구조체 제조 과정을 거쳐 형성된 둘 이상의 층으로 이루어지거나 (참조: 도 25 의 A), 내부에 다론 마이크로구조체를 포함하는 (참조: 도 25 의 B) 마이크로구조체를 의미한다.
본 발명의 마이크로구조체 제조방법의 다른 웅용으로서, 하부 기판 및 상부 기판을 이용한 마이크로구조체 제조방법에 있어서， 마이크로구조체가 형성된 하부 기판 및 상부 기판의 위치를 상호 변경하여, 마이크로구조체 제조과정을' 추가적으로 수행하고, 이를 통해 복수 형상의 마이크로구조체를 한 평면상에 제작할 수 있다 (참조: 도 27). 복수 회의 동일 제조과정올 거쳐 다양한 형상의 마이크로구조체를 한 평면상에 제작할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 상기의 방법들에 의해 제조되는 마이크로구조체를 제공한다.
마이크로구조체는 그들이 갖는 물리적 특성과 높은 집적도와 같은 장점으로 인해 다양한 분야에 활용된다. 마이크로구조체로는 약물전달의 효율성을 극대화하기 위한 마이크로니들, 포토리토그래피 (Photolithography)를 기반으로 한 MEMS icro electro mechanic system) 및 반도체소자 등의 다양한 용도로 활용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면， 도 17 에 나타낸바와 같이 본 발명은 다음을 포함하는 원심력에 의해 마이크로구조체를 제조하기 위한 장치를 제공한다: (a) 원심분리기 회전축에 연결되는 회전암 (2); 및 (b) 상기 회전암에 연결되며 점성조성물을 수용하는 하부 기판 (1).
상기 회전암은 원심분리기 회전축과 일체로 제공되거나， 회전축에 결합 및 분리 되는 형태로 제공될 수 있다. 회전암은 그 길이를 조절가능한 형태로 제공될 수 있으며， 회전암의 길이에 의해 점성조성물의 회전반경이 결정되고， 이는 원심력의 크기를 결정하는 인자로서 작용하게 된다. 상기 하부 기판은 회전암과 일체로 제공되거나， 회전암에 부착 및 분리 되는 형태로 제공될 수 있다. 점성조성물이 하부 기판에 수용된다는 것은 하부 기판에 점성조성물이 점적 또는 도포되는 것을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명인 원심력에 의해 마이크로구조체를 제조하기 위한 장치는 원심분리기 회전축 (3)을 추가적으로 포함한다 (도 18).
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 장치는 상기 원심분리기 회전축에 회전.력을 부여하는 모터 (4)를 추가적으로 포함한다 (도 18).
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 장치는 상기의 구성의 외부를 감싸는 하우징 (housing)을 추가로 포함할 수 있다. 이를 통해 장치의 안전성을 기하고， 마이크로구조체 제조시 개입될 수 있는 의부의 방해요소를 차단하는 효과가 있다. 본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 중공형 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다 (참조: 도 29 하단):
(a) 상술한 본 발명의 다른 일 양태에 따라 제조된 마이크로구조체에 금속 증착하는 단계;
(b) 상기 금속 증착된 마이크로구조체를 '금속으로 도금하는 단계 ; nj
(b) 상기 마이크로구조체를 제거하여 중공형 마이크로구조체를 수득하는 단계.
본 발명의 양태에 있어서, 상술한 본 발명의 다른 일 양태에 따라 제조된 마이크로구조체는 중공형 마이크로구조체를 제조하기 위한 몰드의 역할을 한다. 본 발명의 단계 (a)의 금속 증착은 이후의 중공형 마이크로구조체 제조를 위한 금속 도금 반응이 더 잘 일어나도록 하는 과정에 해당한다. 본 명세서에서 용어 "증착 (deposit ion)" 이란 물질의 기계적 강도를 높이기 위해 코팅시?ᅵ고자 하는 물질을 물리적 방법 또는 화학적 방법으로 기화 또는 승화시켜서 원자 또는 분자 단위로 기판 표면에 웅고되도록 함으로써 피막을 형성시키는 것을 말한다. 본 발명의 증착은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 물리적 증착 (Physical Vapor Deposition) 및 화학적 증착 (Chemical Vapor Deposit ion)이 사용될 수 있다 본 발명의 증착용 금속은 예를 들어 스테인레스강, 알루미늄 (A1), 크름 (Cr) 니켈 (Ni), 금 (Au), 은 (Ag), 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금이다. 보다 구체적으로 예를 들면， 은거울 반웅 (tollens react ion)을 이용하여 화학적으로 은 (Ag)을 증착시킬 수 있다.
본 발명의 단계 (b)에서와 같이, 기 제조된 마이크로구조체에 도금을 함으로서 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있다ᅳ 본 발명에 따르면, 도금 두께를 조절함으로써 최종적으로 제조되는 중공형 마이크로니들의 다양한 외형적 요소, 즉 외경 및 경도를 조절할 수 있다. 도금 두께를 증가시킬수록 중공형 마이크로니들의 외경 및 경도가 증가하게 된다ᅳ 본 발명에서 이용되는 도금 재료는 예를 들어 니켈, 스테인리스강， 알루미늄, 크롬, 코발트계 합금， 티타늄 및 그 이들의 합금을 포함하나, 이에 제한되지 않고 생체 적용 가능한 금속으로서 독성이나 발암성이 없으며， 인체 거부반웅이 없으며， 인장강도와 탄성률， 내마모성 등 기계적 성질이 양호하고， 인체 내 부식 환경에 견딜 수 있는 내부식성을 갖추는 금속으로서 당업계에 알려진 모든 금속이 사용될 수 있다. 구체적으로 예를 들면, 본 발명의 도금 금속은 스테인레스강， 알루미늄 (A1), 크롬 (Cr), 니켈 (Ni), 금 (Au), 은 (Ag), 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금이다.
도금처리 후, 점성 조성물로 이투어진 내부 마이크로구조체를 제거함으로써 도금 처리한 금속으로 이루어진 중공형 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 점성 조성물로 이루어진 내부의 마이크로구조체는 적절한 유기용매를 사용하여 용해시키거나, 연소시키거나, 혹은 물리적으로 제거할 수 있다. 상기 중공형 마이크로구조체의 제조과정에 있어서 마이크로구조체의 팁 부분의 공극 형성을 위해 상단부를 절삭하는 과정을 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 약물 봉입형 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다:
(a) 점성 조성물 토출부를 포함하는 증공형 구조체의 내부 공간 상에 점성조성물을 준비하는 단계 ; 및
(b) 싱-기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이 토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서의 원심력의 인가가 이루어지는 중에 또는 원심력의 인가가 종료된 후에 상기 토출부를 통해 마이크로구조체 내부에 약물을 주입하는 단계 .
본 명세서 상의 용어 "약물 봉입형 마이크로구조체" 는 솔리드 구조체의 내부에 추가적인 약물이 봉입된 형태로 포함되어 있는 마이크로구조체를 의미한다. 본 발명의 상술한 다른 일 양태의 마이크로구조체의 제조에 있어서， 점성 조성물은 그 자체로 약학적 효능을 갖는 물질이거나, 약학적 효능을 갖는 물질을 포함할 수 있으나, 본 발명의 양태와 같이 추가적인 약물을 마이크로구조체 내부쎄 더 포함할 수 있다. 상기 약물에는 특별한 제한이 없고， 객체 (subject)의 피부를 통해 제공하는 것이 적절한 약물을 바람직하게 포함할 수 있으며， 본 발명의 다른 일 양태에서 구체적인 예를 상술하였다. 본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 중공형 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다:
(a) 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체의 내부 공간 상에 점성조성물을 준비하는 단계 ; 및
(b) 상기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이 토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하여 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 단계; (c) 상기 단계 (b)에서의 원심력의 인가가 이루어지는 중에 또는 원심력의 인가가 종료된 후에 상기 토출부를 통해 솔리드 마이크로구조체 내부에 기체 또는 유체를 주입하여 빈 공간을 형성시키는 단계 (참조: 도 31). '
본 발명의 양태는 상술한 금속 도금을 통한 중공형 마이크로구조체 제조 방법과 관련한 발명의 다른 양태에 있어서, 금속 증착, 도금 및 솔리드 마이크로구조체의 제거 과정을 이용하지 않고도， 점성조성물로 이루어진 중공형 마이크로구조체를 제공할 수 있는 방법에 해당한다. 본 발명인 중공형 마이크로구조체 제조방법은 상술한 "점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체" 의 제조방법에 같은 방법으로 실시되지만， 원심력의 인가가 이루어지는 중에 또는 원심력의 인가가 종료된 후에 상기 토출부를 통해 솔리드 마이크로구조체 내부에 기체 또는 유체를 주입하여 빈 공간을 형성시키는 단계를 추가로 포함한다. 솔리드 마이크로구조체 내부에 기체 또는 유체를 주입하는 과정을 통해 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있으며 필요에 따라 추가적으로 기체 또는 유체를 제거하는 과정을 포함할 수 있다. 또한， 생성된 마이크로 구조체의 상단부 공극 형성 여부에 따라， 추가적으로 마이크로구조체의 상단부를 절삭하는 단계를 포함할 수 있다. ·
【발명의 효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은, '열처리를 하지 않고도 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 것이 가능한 방법을 제공한다. 이를 통하여 열에 민감하여 쉽게 파괴 또는 변성이 되는 다양한 물질들을 마이크로구조체에 탑재할 수 있다. 이는 마이크로니들의 적용가능분야를 더욱 확장시킨다ᅳ
(b) 본 발명에 따르면， 종래기술에서 이용하였던 몰드나 필라와 같은 다른 구조체에 접촉하지 않고 비접촉식으로 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 이는 마이크로구조체의 성형이 종료된 이후, 접촉했던 구조체와의 분리과정 또는 물리적 파괴를 통한 절단과정으로 인해 발생하던 손실 및 제작수율의 한계를 극복할 수 있도록 한다. . (c) 본 발명은， 기판의 평탄도나 균일도에 관계없이 높은 수율로 마이크로구조체를 제조하는 방법을 제공한다.
. (d) 본 발명은, 점적되는 점성조성물의 양， 점성조성물 및 기판의 특성， : 회전반경， 회전가속도， 회전속도, 회전 지속 시간 등의 조절을 ' 통하여 다양한 형상의 마이크로구조체를 제조하는 방법올 제공한다.
(e) 본 발명은 비교적 신속하고 간편한 공정으로 원하는 형상 및 디멘젼 (예컨대 , 직경 또는 종횡비 (aspect ratio))올 갖는 마이크로구조체를 제조하도록 한다. 이러한 특징은 마이크로구조체의 대량생산 및 품질 관리가 잘 이루어지게 한다.
(f) 본 발명에 있어서， 하부 기판 및 상부 기판을 이용하는 방법의 경우에는 한번의 과정으로 더 많은 마이크로구조체의 생산이 가능하게 하는 이점이 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1 은 하부 기판 상에 점성조성물 방을을 서로 다른 형상 (shape) 및 접촉면적으로 점적 후 원심력을 인가시킨 경우 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 2 는 하부 기판 상에 서로 다른 양의 점성조성물을 점적 후 원심력을 인가시킨 경우 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 3 은 점성조성물이 준비된 하부 기판에 원심력을 인가시키는 방법에 대한 개념도를 나타낸다.
도 4 는 서로 다른 크기의 원심력을 인가시키는 경우 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다. .
도 5 는 특정 패턴의 굴곡 또는 요철을 포함하는 하부 기판 상에 점성조성물을 도포하고 원심력을 인가시 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 6 은 서로 다른 회전가속도를 적용하는 경우 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 7 은 하부 기판의 평탄도와 균일도에 상관없이 원심력 인가에 의해 마이크로구조체가 형성되는 것을 나타낸다.
도 8a은 덮개 기판의 평면도를 나타낸다. 도 8b는 덮개 기판을 사용한 실시예를 나타낸다.
도 9은 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예를 나타낸다.
도 10 는 상부 기판과 하부 기판의 거리를 달리한 경우 생성되는 마이크로구조체의 형상을 나타낸다.
도 11 은 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서， 원심력 인가 시간에 따른 상부 기판 및 하부 기판에 생성되는 마이크로구조체의 형상을 나타낸다.
도 12 은 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서, 인가되는 원심력의 크기에 따른 상부 기판 및 하부 기판에 생성되는 마이크로구조체의 형상을 나타낸다.
도 13 는 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서 , 점적되는 점성조성물의 양에 따른 상부 기판 및 하부 기판에 생성되는 마이크로구조체의 형상을 나타낸다.
도 14 은 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서， 하부 기판 및 상기 상부 기판 증 적어도 어느 하나를 이동시켜 서로 연결되어 생성된 마이크로구조체를 절단하는 경우 형성되는 베벨앵글을 나타낸다.
도 15 는 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서， 친수성인 점성조성물을 사용할 때 상부 기판 및 하부 기판 중 어느 하나가 소수성인 경우에 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 16 는 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서, 소수성인 점성조성물을 사용할 때 상부 기판 및 하부 기판 중 어느 하나가 친수성인 경우에 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 17 은 원심력에 의해 마이크로구조체를 제조하기 위한 장치를 나타낸다.
도 18 은 원심분리기 회전축 및 모터를 추가적으로 포함하는 원심력에 의해 마이크로구조체를 제조하기 위한 장치를 나타낸다.
도 19 는 원심력을 인가하여 형성한 마이크로구조체의 형상을 나타낸다.
도 20 은 하부 기판 및 상부 기판을 이용하여 원심력 인가를 통해 제조한 마이크로구조체를 나타낸다. 도 21 은 하부 기판 및 상부 기판을 이용하여 원심력 인가를 통해 제조한 마이크로구조체를 전자현미경으로 관찰한 결과를 나타낸다.
도 22 는 하부 기판 및 상부 기판을 이용하고 원심력 인가를 통한 마이크로구조체의 제조에 있어서， 하부 기판 상에 제조된 솔리드 마이크로구조체 및 이를 피부에 적용한 후 4 시간 경과 후의 마이크로구조체의 용해 상태를 나타낸다.
도 23 은 하부 기판 및 상부 기판을 이용하고 원심력 인가를 통한 마이크로구조체의 제조에 있어서， 상부 기판 상에 제조된 마이크로구조체 및 이를 피부에 적용한 후 4 시간 경과 후의 마이크로구조체의 용해 상태를 나타낸다.
도 24 는 인가되는 원심력의 크기를 변화시키면서 제조되는 마이크로구조체의 형상을 관찰한 결과를 나타낸다.
도 25 는 이미 마이크로구조체가 형성되어 있는 상부 기판을 이용하여 (A) 복수 충을 갖거나 또는 (B) 내부에 다른 마이크로구조체를 포함하는 마이크로구조체를 제조하는 방법에 대한 모식도를 나타낸다.
도 26 은 이미 마이크로구조체가 형성되어 있는 상부 기판을 이용하여 복수 층을 갖는 다층 마이크로구조체를 제조한 것을 나타낸다. 도 27 은 하부 기판 및 상부 기판을 이용한 마이크로구조체 제조방법에 있어서 ᅳ. 마이크로구조체가 형성된 하부 기판 및 상부 기판의 위치를 상호 변경하여， 마이크로구조체 제조과정을 추가적으로 수행하는 복수 형상 마이크로구조체의 제조방법에 대한 모식도를 나타낸다.
도 28 은 하부 기판 및 상부 기판을 이용한 마이크로구조체 제조방법에 있어서， 마이크로구조체가 형성된 하부 기판 및 상부 기판의 위치를 상호 변경하여, 마이크로구조체 제조과정을 추가적으로 수행하는 방법을 통해 제조한 복수 형상 마이크로구조체를 나타낸다.
도 29 는 하부 기판 대신 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체를 이용하는 마이크로구조체 제조방법 및 이를 통해 형성된 마이크로구조체에 도금처리 과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 제조하는 방법에 대한 모식도를 나타낸다. 도 30 은 평면상의 하부 기판에 점성 조성물을 점적 또는 도포하는 대신 침과 같은 형태의 하부 기판을 이용하여 마이크로구조체를 형성하는 방법올 나타낸다.
도 31 은 원심력을 이용한 마이크로구조체의 형성과 동시에 점성조성물 토출부를 통해 기체 또는 유체를 주입하여 마이크로니들 내에 빈 공간을 형성하여 중공형 마이크로 니들을 형성하는 과정을 나타낸다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로， 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예
실시예 1: 원심력을 이용한 고 종횡비 마이크로구조체의 제조
폴리스티렌 (Polystylene) 기판 (SPL Life Science)에 카르복시메틸셀를로오스 (Carboxyinethylcellulose, Sigma - Aldrich, Inc.)를 코팅한 후, 40 중량 % 히알루론산 (Soliance) 점성용액 방울 (drop)을 형성시켰다. 이어, 상기 기판을 원심분리기 (Beckman coulter)에 장착하고, 원심분리기를 5 g/s 로 가속한 후， 900 g 의 중력가속도에서 3 분 동안 운행하였다. 그런 다음， 원심분리기를 9 g/s 의 속도로 감속하였다. 상기 원심력 인가 과정을 통하여, 고 종횡비의 마이크로구조체를 제조하였다 (참조: 도 19): 유효길이 1,500 μηι, 상단부 직경 45 , 하단부 직경 300 μίη.
한편, 제조된 마이크로구조체의 경화는 별도의 과정이 필요가 없었고, 원심력을 인가하는 과정에서 경화가 동시에 발생하였다.
따라서, 본 발명의 원심력 인가 과정을 통하여， 고 종횡비의 마이크로구조체를 성공적으로 제작할 수 있음을 알 수 있다. 실시예 2: 내부 및 외부 두 기판을 이용한 마이크로구조체의 제조 29 kDa 히알루론산 (Hyaluronic acid) 40% (w/v) 용액을 디스펜서 (MUSASHI engineering, ML-5000XH)를 이용하여 하부 기판인 알루미늄 기판위에 0.200 MPa 의 압력으로 0.220 초 동안 토출하여 용액방울을 형성한 후， 원심분리기 (Hanil science industrial , Combi 514R)를 이용하여 1 麵 간격을 둔 하부 기판 및 상부 기판인 두 개의 알루미늄기판 사이에서 용액방울을 500 g 의 원심력으로 30 초 동안 회전시켜 마이크로구조체를 형성시켰다 (참조: 도 20). 도 20 의 좌측 도는 하부 기판 (내판)에 형성된 마이크로구조체이며， 우측 도는 상부 기판 (외판)에 형성된 마이크로구조체이다. 실시예 3: 전자 현미경을 통한 마이크로 구조체 형성 확인
실시예 2 에 의해 제조한 마이크로구조체를 전자 현미경 (Field Emission Scanning Electron Microscope, JSM-7001F , JE0L Ltd. , Japan)으로 관찰하였다. 상부 기판 및 하부 기판에서 모두 마이크로구조체가 형성되었다 (참조: 도 21). 실시예 4: 마이크로구조체 패치의 인체 흡수 평가
실시예 2 에 의해 제조한 마이크로구조체 패치를 인체피부에 적용한 후 4시간 경과 후 마이크로구조체의 흡수여부를 확인하였다. 도 22 는 상기 실시예 2 에서 하부 기판 상에 형성된 마이크로구조체를 이용한 결과이며， 도 23 은 실시예 2 에서 상부 기판 상에 형성된 마이크로구조체를 이용한 결과이다. 두 경우 모두， 마이크로구조체가 용해되어 체내로 흡수되었음을 확인하였다. 실시예 5: 원심력의 변화에 따른 마이크로구조체의 종횡비 변화 시험
실시예 2 의 방법을 통해 마이크로구조체를 제조함에 있어서， 상부 기판 없이 하부 기판 만을 사용하였고, 원심력을 400 g 또는 500 g 를 인가하여, 생성되는 마이크로구조체의 형상을 관찰하였다. 500 g 의 원심력을 인가한 경우 생성된 마이크로구조체의 종횡비가 400 g 를 인가한 경우보다 더 큰 것을 확인하였고 (참조: 도 24)， 이는 인가되는 원심력의 크기를 조절함으로써， 생성되는 마이크로구조체의 형상을 조절 가능하다는 것을 보여준다. 실시예 6: 다층 마이크로구조체의 제조
하부 기판 및 상부 기판을 이용한 실시예 2 의 마이크로구조체 제조방법에 있어서, 이미 마이크로구조체가 형성되어 있는 상부 기판 (참조: 도 25 의 상부 기판)을 이용하여 마이크로구조체를 제조하였다. 상부 기판 상에 이미 형성되머 있던 마이크로구조체 상에 새로운 마이크로구조체가 층을 이루며 다층 마이크로구조체를 제조하였다 (참조: 도 26). 이는 다양한 형상의 마이크로구조체를 제조하거나, 복수의 물질로 구성된 마이크로구조체를 제조하는데 원심력을 이용한 마이크로구조체 제조방법을 용이하게 적용이 가능하다는 것올 보여준다. 실시예 7: 복수 형상 마이크로구조체의 제조
하부 기판 및 상부 기판을 이용한 실시예 2 의 마이크로구조체 제조방법에 있어서, 마이크로구조체가 형성된 하부 기판 및 상부 기판의 위치를 상호 변경하여， 실시예 2 의 마이크로구조체 제조과정을 추가적으로 수행하였다 (참조: 도 27). 이를 통해 두 가지 형상의 마이크로구조체를 한 평면상에 제작하였다 (참조: 도 28). 이는 복수 회의 제조과정을 거쳐 다양한 형상의 마이크로구조체를 한 평면상에 제작할 수 있음을 보여준다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서， 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1】
다음의 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 하부 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계 ; 및
(b) 상기 점성조성물에 원심력올 인가 (apply)시켜 상기
점성조성물의 인장 (extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서， 상기 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 3】
제 1 항에 있어서， 상기 점성조성물은 방울 (drop) 형태 (form)로 상기 기판 상에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 4】
제 3 항에 있어서， 상기 방울은 상기 점성조성물의
특성 (properties), 상기 하부 기판의 특성 또는 상기 점성조성물의 특성과 하부 기판의 특성을 변화시킴으로써 그의 형상 (shape), 크기， 또는 상기 하부 기판과의 접촉면적이 조절되는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 5]
제 3 항에 있어서， 상기 방법은 상기 방을 형태를 구성하는
점성조성물의 양 또는 농도를 조절하여 상기 마이크로구조체의 형상을 다양하게 조절하는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 6】
제 1 항에 있어서， 상기 단계 (b)는 경화 (solidifying)가 동시에 일어나도록 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 7】 제 1 항에 있어서， 상기 방법은 원심력의 조절을 통해 길이, 직경 및 종횡비 (aspect ratio)로 구성된 군으로부터 선택되는 상기
마이크로구조체의 최소 하나의 디멘견 (dimension)을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 8]
제 1 항에 있어서， 상기 하부 기판은 일정한 패턴의 굴곡 또는 요철이 형성된 표면을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 9】
제 8 항에 있어서， 상기 단계 (b)의 인장은 상기 굴곡 또는 요철의 최고점 (highest point)에서 상기 원심력의 방향으로 상기 마이크로구조체의 상단부를 형성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 10】
제 1 항에 있어서， 상기 원심력 인가는 조절된 회전 가속도로 실시하며 이에 의해 상기 점성조성물의 인장 각도가 조절되고 이에 의해 변형된 형상을 갖는 마이크로구조체가 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 11】
제 1 항에 있어서， 상기 방법은 상기 하부 기판의 평탄도 (flatness) 또는 균일도 (uniformity)에 관계없이 마이크로구조체를 제조 가능한 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 12】
거 11 항에 있어서， 상기 방법은 상기 단계 (a) 및 (b) 사이에 다음 단계 (ab)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법: (ab) 상기 하부 기판 상에 준비된 상기 점성조성물을 동공을 갖는 덮개 기판으로 덮는 단계.
【청구항 13】 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 추가적인 상부 기판을 이용하여 실시하고, 상기 상부 기판은 상기 점성조성물로부터 공간적으로 이격된 상부에 위치하며， 상기 단계 (b)에서의 점성조성물의 인장은 상기
점성조성물의 일부가 상기 상부 기판에 결합되도록 하며， 결국 (whereby) 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 사이에 서로 연결되어 형성되거나 또는 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 각각에 결합되어 두 마이크로구조체가 분리된 형태로 형성된 마이크로구조체가 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 14】
제 13 항에 있어서, 상기 마이크로구조체는 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 사이에 서로 연결되어 형성된 마이크로구조체이며， 상기 방법은 상기 단계 (b) 이후에 다음의 단계 (c)를 추가적으로 포함하는 것을
특징으로 하는 방법: (c) 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 이동시켜 상기 서로 연결되어 형성된 마이크로구조체를
절단하는 단계.
【청구항 15]
제 14 항에 있어서， 상기 절단은 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 특정 방향으로 이동시켜 이루어지며， 이를 통해 마이크로구조체가 특정의 각도를 갖는 팁 (tip)이 형성되는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 16】
제 13 항에 있어서， 상기 점성조성물이 친수성 물질이고, 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 하나의 표면이 소수성 성질을 갖는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 17】
제 13 항에 있어서， 상기 점성조성물이 소수성이고, 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 하나의 표면은 친수성을 갖는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 18】
다음의 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 점성 조성물 토출부를 포함하는 증공형 구조체의 내부 공간 상에 점성조성물을 준비하는 단계 ; 및
(b) 상기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이
토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계.
【청구항 19】
제 18 항에 있어서， 상기 중공형 구조체는 원통 형상의 중공형 구조체인 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 20]
상기 제 1 항 또는 제 19 항의 방법에 의해 제조된 마이크로구조체.
【청구항 21]
다음을 포함하는 원심력에 의해 마이크로구조체를 제조하기 위한 장치：
(a) 원심분리기 회전축에 연결되는 회전암; 및
(b) 상기 회전암에 연결되며 점성조성물을 수용하는 하부 기판.
【청구항 22】
제 21 항에 있어서， 상기 장치는 원심분리기 회전축을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
【청구항 23]
제 22 항에 있어서, 상기 장치는 상기 원심분리기 회전축에 회전력을 부여하는 모터를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치 .
【청구항 24] 다음의 단계를 포함하는 중공형 마이크로구조체의 제조방법 :
(a) 제 1 항 또는 제 19 항의 방법에 따라 제조된 마이크로구조체에 금속 증착하는 단계；
(b) 상기 금속 증착된 마이크로구조체를 금속으로 도금하는 단계; 및
(b) 상기 마이크로구조체를 제거하여 증공형 마이크로구조체를 수득하는 단계 .
【청구항 25】
다음의 단계를 포함하는 약물 봉입형 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체의 내부 공간 상에 점성조성물올 준비하는 단계 ; 및
(b) 상기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이
토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계 ;
(c) 상기 단계 (b)에서의 원심력의 인가가 이루어지는 중에 또는 원심력의 인가가 종료된 후에 상기 토출부를 통해 마이크로구조체 내부에 약물을 주입하는 단계 . 【청구항 26】
다음의 단계를 포함하는 중공형 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체의 내부 공간 상에 점성조성물을 준비하는 단계 ; 및
(b) 상기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이
토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가 (apply)시켜 상기 점성조성물의 인장 (extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서의 원심력의 인가가 이루어지는 중에 또는 원심력의 인가가 종료된 후에 상기 토출부를 통해 마이크로구조체 내부에 기체 또는 유체를 주입하여 빈 공간을 형성시키는 단계.
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