CN105263561B - 使用离心力制造微型结构体的方法和由其制造的微型结构体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制造微型结构体的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在下方基体上准备粘性组合物；和(b)对所述粘性组合物施加离心力以诱导所述粘性组合物延伸，由此制造微型结构体。根据本发明，(i)提供具有微米单位直径以及足够的有效长度和硬度的微型结构体；(ii)避免可能破坏药物或美容成分的活化的任何过程，例如高温处理、有机溶剂处理等；(iii)减少因接触和分离而引起的损失；(iv)克服所制造的微型结构体的长宽比局限；(v)克服因平整度而造成的收率局限；和(vi)可以制造各种形状的微型结构体。

Description

使用离心力制造微型结构体的方法和由其制造的微型结构体
技术领域
本申请要求于2013年5月6日提交的的韩国专利申请第10-2013-0050462号的优先权，该专利申请的公开内容通过援引完整地并入本文中。
本发明涉使用离心力制造微型结构体的方法和由其制造的微型结构体。
背景技术
虽然已开发出了用于治疗疾病的多种药物和治疗剂等，但穿透生物屏障(例如皮肤、口腔粘膜和脑血管屏障)的问题和药物递送的效率问题仍是需要改进的问题。
药物通常以精制形式或胶囊形式口服施用。然而，仅凭上述施用方法，许多药物不能有效递送，因为这些药物会因在胃肠道或肝机制中被消化或吸收而消失。此外，在穿透肠粘膜后，一些药物不能有效扩散。另外，患者的依从性也是一个问题(例如，当患者需要以特定的间隔服用药物时，或对于不能服药的危重患者的情况)。
药物递送中的另一常用技术是使用常规的针。虽然使用常规针的方法与口服施用相比是有效的，但其具有引起注射部位疼痛、皮肤局部受损、出血和注射部位的疾病感染等问题。
为了解决上述问题，已开发出了包括微针在内的多种微型结构体。到目前为止所开发出的微针主要用于体内递送药物、采血、检测体内待分析的物质等。与常规针不同，微针的特征在于无痛皮肤穿透和无外部损伤，并且用于实现最小穿刺的微针头部直径在无痛皮肤穿透中很重要。此外，由于微针必须穿透10～20μm的角质层，角质层是皮肤中最强的障碍物，因此微针需要具有足够的物理硬度。此外，还应当考虑微针的适当长度，以通过达到毛细血管而提高药物递送效率。
在早先提出了面内型微针(Lin Liwei等,“Silicon-processed Microneedles”,Journal of microelectromechanical systems:a joint IEEE and ASME publicationon microstructures,microsensors,and microsystems 8(1):78-84(1999))后，又开发出各种类型的微针。使用蚀刻的制作面外型实心微针的方法(美国专利申请公开第2002138049号，“Microneedle devices and methods of manufacture and usethereof”)制造直径为50～100μm、长度为500μm的实心硅酮微针，因此不能实现无痛皮肤穿透，且在向靶位递送药物或美容成分时存在困难。
同时，美国乔治亚大学的Prausnitz已提出了通过蚀刻玻璃或使用光刻法形成模具来制作生物可降解性聚合物微针的方法(Jung-Hwan Park等,“Biodegradable polymermicroneedles:Fabrication,mechanics and transdermal drug delivery,”Journal ofControlled Release 104(1):51-66(2005))。另外，在2006年，提出了一种制作生物可降解性实心微针的方法，该方法在用光刻法制造的模具的末端上安置以胶囊形式制成的物质(Park JH等,“Polymer Microneedles for Controlled-Release Drug Delivery,”Pharmaceutical Research 23(5):1008-19(2006))。在使用该方法时，可以自由地安置能够以胶囊形式制作的药物，但对于需要大量施用的药物而言存在应用局限，因为在安置的药物量增加时微针的硬度会变弱。
在2005年，Nano Device and Systems Inc.提出了吸收型微针(日本专利申请公开第2005154321号；和Takaya Miyano等,“Sugar Micro Needles as Transdermic DrugDelivery System,”Biomedical Microdevices,7(3):185-188(2005))。上述吸收型微针以插入皮肤且不移除的方式用于药物递送或美容护理。在该方法中，通过将混有麦芽糖和药物的组合物施加到模具并使该组合物凝结来制作微针。该日本专利提出了通过制作吸收型微针来进行透皮药物递送，但是该微针在穿透皮肤时引起疼痛。此外，由于模具制造的技术局限性，不可能制作出具有不会引起疼痛的适当顶部直径和实现有效药物递送所需范围的长度(基，等于或大于1mm的长度)的微针。
美国乔治亚大学的Prausnitz所制作的生物可降解性微针是使用混有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸(MAA)的物质在聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中制作的(Sean PSullivan等,“Minimally Invasive Protein Delivery with Rapidly DissolvingPolymer Microneedles,”Advanced Materials 20(5):933-938(2008))。此外，还通过将羧甲基纤维素置于锥形模具中制作了微针(Lee JW等,Dissolving microneedles fortransdermal drug delivery,Biomaterials 29(13):2113-24(2008))。尽管上述这些使用模具的方法具有能够快速、容易、便捷地制作微针的优点，但它们并未成功克服其难以制作出具有经调节的微针直径和长度的微针的局限。
皮肤由角质层(<20μm)、表皮(<100μm)和真皮(300～2500μm)构成。因此，为了将药物和皮肤护理成分递送到特定的皮肤层且不引起疼痛，制作顶部直径在30μm内、有效长度为200～2000μm且硬度足以穿透皮肤的微针可有效地递送所述药物和皮肤护理成分。此外，为了通过生物可降解性实心微针递送药物或美容成分等，在制造微针的过程中应当避免可能破坏所述药物或美容成分的活化的任何过程，例如高温处理、有机溶剂处理等。
使用常规模具制造微型结构体的方法是最常用的制造方法。然而，使用模具的制造方法具有在分离模具的过程中出现损失的局限性。这归因于在将微型结构体与模具分离的过程中发生的由于在模具中制成的微型结构体与模具之间的接触力对所制作的微型结构体造成的损伤。此外，使用模具制作微型结构体的方法具有不能制作具有较大长宽比的微型结构体的局限性。该局限性是因为难以将粘性组合物填充到具有较大长宽比的微型模具中而造成的。
另外，通过使粘性组合物凭借与基柱或基体的接触而延伸来制造微型结构体的方法是一种能够制造出具有相对高的长宽比的结构体的制造方法。但是，在该方法中，在分离所述结构体的过程中仍会出现损失。此外，基柱或基体的平整度决定了与粘性组合物的接触程度，这在微型结构体的制造收率上产生了局限。即，由于难以保持平整度，所制造的微型结构体的均一性和收率有所降低。
本发明人通过完成本发明而尝试克服现有技术的问题。
在本说明书中，使用了若干篇论文和专利文献作为参考文献，并指明了对其的引用。通过援引将所引用的论文和专利文献的公开内容整体并入本说明书中，用来更清楚地描述本发明所属技术领域的水平和本发明的内容。
发明内容
[技术问题]
本发明人已尝试开发出了一种实心微型结构体，所述微型结构体具有微米单位直径以及足够的有效长度和硬度，同时能够容易地容纳热敏性药物且不使所述药物腐坏或失活。因此，本发明人已开发出了一种通过向粘性组合物施加离心力并诱导所述粘性组合物延伸来制造微型结构体的方法。根据该方法，本发明凭借以下方面而完成：(i)提供具有微米单位直径以及足够的有效长度和硬度的微型结构体；(ii)避免可能破坏药物或美容成分的活化的任何过程，例如高温处理、有机溶剂处理等；(iii)减少因接触和分离而引起的损失；(iv)克服所制造的微型结构体的长宽比局限；(v)克服因平整度而造成的收率局限；和(vi)确认可以制造各种形状的微型结构体。
因此，本发明的一方面提供制造微型结构体的方法。
本发明的另一方面提供用此方法制造的微型结构体。
本发明的又一方面提供用于制造所述微型结构体的装置。
本发明的其他方面和优点将通过下文的本发明的详细说明书、权利要求和附图而变得清楚。
[技术方案]
根据本发明的一方面，本发明提供了一种制造微型结构体的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在下方基体上准备粘性组合物；和
(b)对所述粘性组合物施加离心力以诱导所述粘性组合物延伸，由此制造微型结构体。
本发明人已尝试开发出了一种制造微型结构体的新方法，该方法解决了现有技术的上述问题，并具有以下优点：(i)提供具有微米单位直径以及足够的有效长度和硬度的微型结构体；(ii)避免了可能破坏药物或美容成分的活化的任何过程，例如高温处理、有机溶剂处理等；(iii)减少因接触和分离而引起的损失；(iv)克服所制造的微型结构体的长宽比局限；(v)克服了因平整度而造成的收率局限；和(vi)可以制造各种形状的微型结构体。作为研究结果，经确定通过向粘性组合物施加离心力的相对简单的方法成功地提供了具有上述优点的微型结构体。该微型结构体能够通过施加离心力而在无需热处理的情况下制得。
对本发明的方法的各步骤的详细说明如下：
步骤(a)：在下方基体上准备粘性组合物
在本发明中用来制造微型结构体的物质是粘性组合物。在本发说明书中，术语“粘性组合物”是在本发明中使用的组合物，其形状通过离心力来改变，从而具有形成微型结构体的能力。
所述粘性组合物的粘度可以利用粘性物质的固有粘度来控制，并且可以根据组合物中所含物质的类型、浓度或温度等发生各种变化，以适合于本发明的各方面。此外，粘度可以使用粘性组合物中的额外的粘度调节剂来控制。
例如，可以向包含微型结构体主成分(例如生物可降解性物质)的组合物中添加相关领域中常用的粘度调节剂，例如透明质酸及其盐、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物、右旋糖苷、明胶、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚维酮、卡波姆、茄替胶、瓜尔胶、葡甘露聚糖、葡萄糖胺、达马树脂、凝乳酶酪蛋白、刺槐豆胶、微纤化纤维素、车前子胶、黄原胶、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯树胶、海藻酸、明胶、结冷胶、角叉菜胶、刺梧桐树胶、凝胶多糖、壳聚糖、几丁质、他拉胶(taragum)、罗望子胶、黄蓍胶、红藻胶(furcelleran)、果胶或支链淀粉，从而控制粘度以适于本发明。优选的是，本发明中使用的粘性组合物展现出等于或小于200,000cSt的粘度。
根据本发明的实施方式，本发明中使用的粘性组合物包含生物相容性物质或生物可降解性物质。在本说明书中，术语“生物相容性物质”表示对人体实际上无毒、化学不活泼且不具有免疫原性的物质。在本说明书中，术语“生物可降解性物质”表示在体内可被体液或微生物等降解的物质。
优选的是，本发明中使用的粘性组合物包含透明质酸及其盐、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物、右旋糖苷、明胶、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚维酮、卡波姆、茄替胶、瓜尔胶、葡甘露聚糖、葡萄糖胺、达马树脂、凝乳酶酪蛋白、刺槐豆胶、微纤化纤维素、车前子胶、黄原胶、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯树胶、海藻酸、明胶、结冷胶、角叉菜胶、刺梧桐树胶、凝胶多糖、壳聚糖、几丁质、他拉胶、罗望子胶、黄蓍胶、红藻胶、果胶或支链淀粉。更优选的是，本发明中使用的粘性组合物所含的粘性物质是纤维素聚合物，更优选为羟丙基甲基纤维素、羟烷基纤维素(优选羟乙基纤维素或羟丙基纤维素)、乙基羟乙基纤维素、烷基纤维素和羧甲基纤维素，进一步优选为羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，最优选为羧甲基纤维素。
选择性地，所述粘性组合物可以包含生物相容性物质和/或生物可降解性物质作为主成分。
本发明中可以使用的生物相容性物质和/或生物可降解性物质为例如：聚酯、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、聚(3-羟基丁酸酯-共-戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羟基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羟基己酸酯)(PHH)、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚已内酯、聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚(丙交酯-共-乙醇酸交酯)(PLGA)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚醚酯、聚酐、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(酪氨酸芳基酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷酸肌酸(polyphosphagens)、PHA-PEG(聚羟基烷酸酯-聚乙二醇)、乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)、聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烃、聚异丁烯与乙烯-α-烯烃的共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物、丙烯酸系聚合物和共聚物、乙烯卤化物聚合物和共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯基醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏二卤乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氟代烯、聚全氟烯、聚丙烯腈、聚乙烯基酮、聚乙烯基芳香族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS[聚(丙烯腈,丁二烯,苯乙烯)]树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺、醇酸树脂、聚氧化亚甲基、聚酰亚胺、聚醚、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸-共-马来酸、壳聚糖、右旋糖苷、纤维素、肝素、透明质酸、藻酸酯、菊糖、淀粉或糖原，且优选为聚酯、PHA、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、PHBV、PHP、PHH、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚已内酯、聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、PLGA、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚醚酯、聚酐、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(酪氨酸芳基酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷酸肌酸、PHA-PEG、壳聚糖、右旋糖苷、纤维素、肝素、透明质酸、海藻酸、菊糖、淀粉或糖原。
根据本发明的优选实施方式，本发明中使用的粘性组合物溶解在适当的溶剂中并展现出粘性。同时，在展现出粘性的物质中，一些物质在受热熔融时展现出粘性。为了使非加热过程的优势(这是本发明的优势之一)最大化，粘性组合物中所用的物质是在溶解于适当的溶剂中时展现出粘性的物质。
溶解粘性物质且用于制造粘性组合物的溶剂不受特别限制。水、碳原子数为1-4的无水或官能性低级醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、1,3-丁二醇、己烷、二乙醚或乙酸丁酯可以用作溶剂。优选的是，溶剂是水或低级醇，最优选为水。
根据本发明的优选实施方式，粘性组合物还包含药物。本发明的微型结构体的一个主要用途是微针，所述微针的目的是透皮施用。因此，在制备粘性组合物的过程中，将药物与生物相容性物质混合并制备。
在本说明书中，术语“微型结构体”可以解释为意指包括实心微型结构体和中空微型结构体。
可用于本发明中的药物不受特别限制。例如，药物包括化学药物、蛋白药物、肽药物、基因疗法用核酸分子和纳米颗粒等。
可用于本发明中的药物包括例如：抗炎剂、镇痛剂、抗关节炎剂、抗痉挛剂、抗抑郁药、抗精神病剂、神经镇静剂、抗焦虑剂、麻醉拮抗剂、抗帕金森症药、胆碱能激动剂、抗癌剂、抗血管生成剂、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素剂、食欲减退剂、止痛剂、抗胆碱能剂、抗组胺剂、抗偏头痛剂、激素药、冠状动脉血管舒张剂、大脑血管舒张剂或外周血管舒张剂、避孕药、抗血栓剂、利尿剂、抗高血压剂、心血管病症治疗剂、美容成分(例如抗皱剂、皮肤防老化剂和皮肤增白剂)等，但所述药物不限于此。
根据本发明的优选实施方式，本发明的制造微型结构体的方法在非加热处理下实施。因此，即使本发明中所用的药物是易受热损坏的药物(例如蛋白药物、肽药物、基因疗法用核酸分子等)，也可以根据本发明来制造包含该药物的微型结构体。
根据本发明的优选实施方式，本发明的方法用于制造包含热敏性药物、更优选包含蛋白药物、肽药物或维生素(优选维生素C)的微型结构体。
用本发明的方法包含在微型结构体中的蛋白/肽药物不受特别限制，包括激素、激素类似物、酶、酶抑制剂、信号传导蛋白或其部分、抗体或其部分、单链抗体、结合性蛋白或其结合性结构域、抗原、粘附蛋白、结构蛋白、调控蛋白、毒蛋白、细胞因子、转录调控因子、凝血因子和疫苗，但并不限于此。更详细而言，蛋白/肽药物包括胰岛素、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素-1α和β、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-6、白细胞介素-2、表皮生长因子(EGF)、降钙素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、肿瘤坏死因子(TNF)、托西班(atobisban)、布舍瑞林、西曲瑞克、地洛瑞林、去氨加压素、强啡肽A(1-13)、依降钙素、依列多森(eleidosin)、依替巴肽、生长激素释放激素-11(GHRH-11)、戈那瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、赖氨酸加压素、奥曲肽、催产素、加压素、分泌素、辛卡利特、特利加压素、胸腺喷丁、胸腺肽a1、曲普瑞林、比伐卢定、卡贝缩宫素、环孢菌素、可西定(exedine)、兰瑞肽、促黄体激素释放激素(LHRH)、那法瑞林、甲状旁腺激素、普兰林肽、T20(恩夫韦肽)、胸腺法新和齐考诺肽。
根据本发明的优选实施方式，粘性组合物还包含能量。在此情况下，微型结构体可以用来传输或传递能量形式，例如热能、光能和电能。例如，在光动力疗法中，微型结构体可以用来将光引导至身体的特定部位，以使光可以直接影响组织，或使光影响媒介物，例如光敏分子。
用于描述本发明的方法的术语“下方基体”是本说明书中定义的术语，其用来避免与本发明其他方面使用的术语“上方基体”和“覆盖基体”混淆。下方基体表示用于在本发明的方法的步骤(a)中滴加或涂覆粘性组合物的基体。在本说明书中，“下方基体”可以通常理解为是指平整的下方基体，但下方基体并不必总是平整的，并且可以是任何形状，只要下方基体能够与粘性组合物形成临时的相互接合以防止在施加离心力时粘性组合物从下方基体上脱落即可。具体而言，下方基体可以形成为例如像注射针那样的中空筒形和像针那样的有较长长宽比的筒形(见图30)。
用于滴加或涂覆粘性组合物的下方基体不受特别限制，并且可以用例如聚合物、有机化合物、金属、陶瓷和半导体等物质制造。当在下方基底上滴加或涂覆了粘性组合物时，可以使用下方基体本身，或者可以用涂覆组合物涂覆该下方基体后使用。在本说明书中，术语“涂覆组合物”是用来涂覆本发明中所用的基体的组合物，其表示具有能够在基体上形成各种结构体的粘性的物质。虽然对于涂覆组合物使用了不同的术语以与滴加或涂覆在下方基体上的粘性组合物区分开，但可以使用的物质的类型实际上相同。涂覆组合物的粘度可以根据组合物中所含物质的类型、浓度、温度以及添加粘性调节剂等而发生各种变化，并且变化成适于本发明的方面。
在本说明书中，术语“滴加”是指在基体上准备液滴形式的粘性组合物。
在本说明书中，术语“涂覆”是指在目标表面上形成预定厚度的特定物质的层。
根据本发明的另一实施方式，将粘性组合物以液滴形式置于下方基体上。即，可以将粘性组合物以液滴形式滴加在下方基体上。
根据本发明的一个具体实施方式，液滴改变粘性组合物的性质、下方基体的性质或者粘性组合物的性质及下方基体的性质，从而调节液滴的形状和/或与下方基体的接触区域(图1)。
粘性组合物的性质不受特别限制，可以是任何性质，只要在将粘性组合物滴加在下方基体上时该性质引起粘性组合物形状变化即可，该性质是例如粘性组合物的亲水性和粘性。此外，下方基体的性质不受特别限制，可以是任何性质，只要在将粘性组合物滴加在下方基体上时该性质引起粘性组合物形状变化即可，该性质是例如基体的亲水性、基体表面的粗糙度和基体表面的物理图案或亲水性图案。随着粘性组合物和下方基体的亲水性差异增加，粘性组合物和下方基体之间的接触区域变窄，并且在滴加了等量的粘性组合物并施加离心力时形成具有较高长宽比的微型结构体。相反，随着粘性组合物和下方基体的亲水性差异减小，粘性组合物和下方基体之间的接触区域变宽，并且在施加离心力时形成具有较低长宽比的微型结构体。此外，当使用粘度较高的粘性组合物时，滴加在下方基体上的液滴的形状变得更接近于球形，并且在施加离心力时形成具有较高长宽比的微型结构体。相反，当使用粘度较小的粘性组合物时，滴加在下方基体上的液滴的形状变得更接近于广阔铺开的形状，并且在施加离心力时形成具有较低长宽比的微型结构体。同时，当下方基体的表面粗糙度增加时，滴加在下方基体上的液滴的形状变得更接近于球形，并且在施加离心力时形成具有较高长宽比的微型结构体。相反，当下方基体的表面粗糙度降低时，滴加在下方基体上的粘性组合物液滴的形状变得更接近于广阔铺开的形状，并且在施加离心力时形成具有较低长宽比的微型结构体。
用于描述下方基体的性质的术语“基体表面的物理图案”是指通过在基体上以预定的间隔切割沟槽而形成的图案。
此外，用于描述下方基体的性质的术语“基体表面的亲水性图案”是指亲水性区域和疏水性区域在基体上以预定的间隔重复排布的图案。
在下方基体的各性质中，基体表面的物理图案和亲水性图案的各种应用如下所述：
根据第一具体实施方式，物理图案通过在下方基体上以预定的间隔切割沟槽而形成。在此情况下，在将粘性组合物滴加或涂覆在具有物理图案的区域上时，粘性组合物与下方基体之间的接触区域可以变窄，当在步骤(b)中施加离心力时，可以形成具有高长宽比的微型结构体。在此情况下，防止了在下方基体上的不需要的区域上涂覆粘性组合物，由此也使所用的粘性组合物的损失最小化。
根据第二具体实施方式，设计下方基体使得亲水性区域和疏水性区域在其上重复排布。在此情况下，根据粘性组合物的亲水性或疏水性，将粘性组合物涂覆或滴加在下方基体的易于贴附的区域上。例如，如果粘性阻组合物是亲水性的，则粘性组合物会主要涂覆或滴加在下方基体的亲水性区域上。此外，即使将粘性组合物涂覆或滴加在整个下方基体上，粘性组合物也可以聚集在下方基体的易于贴附的区域，以使得粘性组合物与下方基体之间的接触区域可以变窄，当在步骤(b)中施加离心力时，可以形成具有高长宽比的微型结构体。与形成物理图案的情况相同，本情况中也防止了在下方基体上的不需要的区域上涂覆粘性组合物，由此使所用的粘性组合物的损失最小化。
根据第三具体实施方式，同时使用了第一具体实施方式和第二具体实施方式。在此情况下，由于在下方基体上物理地形成了沟槽，可以准备粘性组合物以使其图案化。此外，即使将粘性组合物滴加在整个下方基体上，粘性组合物也能够根据亲水性或疏水性粘性组合物的重力效果和化学性质而聚集在图案化的区域，以使得粘性组合物与下方基体之间的接触区域可以变窄，当在步骤(b)中施加离心力时，可以形成具有高长宽比的微型结构体。
根据本发明的另一实施方式，可以调节形成液滴形式的粘性组合物的量，从而以多种方式调节微型结构体的形状。
图2图示了通过施加离心力而形成的微型结构体的形状随粘性组合物的量的变化。当将预定量或更大量的粘性组合物以液滴形式滴加在下方基体上时，在施加离心力时会形成具有球状顶部的微型结构体。
步骤(b)：对粘性组合物施加离心力以诱导所述粘性组合物延伸，由此制造微型结 构体
之后，对粘性组合物施加离心力以诱导所述粘性组合物延伸，并且使延伸的粘性组合物固化，由此制造具有高长宽比的微型结构体。图3是使用离心力制造微型结构体的方法的概念图。
本发明的步骤(b)中的“施加离心力”是指表面上滴加或涂覆了粘性组合物的下方基体以圆周运动移动从而处在沿着与向心力作用相反的方向接受惯性的状态。
施加离心力可以通过本领域熟知的多种方法来进行。可以使用能够将其上准备有粘性组合物的下方基体固定并使该下方基体转动的设备，优选的是，使用转动速度、转动加速度和转动时间可以调节的设备。将其上准备有粘性组合物的下方基体固定以保持与转轴的预定径向距离并根据所需的微结构体的延伸方向保持与施加离心力的方向的预定角度，并施加离心力。
使通过经由旋转施加离心力而形成的微型结构体固化，从而形成三维微型结构体。
根据本发明的另一实施方式，可以实施步骤(b)以使固化能够同时发生。可以在使粘性组合物转动的过程中使粘性组合物自然固化。
根据本发明的另一实施方式，本发明可以通过调节离心力来调节微型结构体的至少一种尺寸，所述尺寸选自由长度、直径和长宽比组成的组。本说明书中使用的术语“长度”是指从微型结构体的顶部到支持体表面的垂直长度。本说明书中使用的微型结构体的术语“顶部”是指微型结构体的直径最小的一个末端部分。本说明书中使用的微型结构体的术语“直径”是指微型结构体的值最大的一个末端表面的直径。在本说明书中，“长宽比”表示所形成的微型结构体的长度和直径的比率。当长宽比增加时，其表示长度相对更长而直径相对更小。当对粘性组合物施加的离心力增加时，所形成的微型结构体的直径变得更小，而其长度和长宽比则变得更大。相反，当对粘性组合物施加的离心力减小时，所形成的微型结构体的直径变得更大，而其长度和长宽比则变得更小(图4)。
根据本发明的另一实施方式，本发明的下方基体具有其上形成有预定图案的曲线或凹凸部的表面。所述曲线或凹凸部的形状不受特别限制，例如，如图5所示，下方基体具有其上形成有曲线或凹凸部的表面。当在具有其上形成有预定图案的曲线或凹凸部的表面的下方基体上均匀涂覆粘性组合物并对其施加离心力时，粘性组合物因基体上的高部和低部的相位差而延伸，从而形成微型结构体。
根据本发明的一个具体实施方式，本发明的步骤(b)中的延伸过程在曲线或凹凸部的最高点沿着离心力的方向形成了微型结构体的顶部。这是因为上文提及的基体上的高部和低部的相位差。
根据本发明的另一实施方式，本发明的施加离心力的步骤在经调节的转动加速度下进行，由此调节粘性组合物的延伸角度，从而制得具有变形形状的微型结构体。图6图示了微型结构体的形状随经调节的转动加速度的变化。当转动加速度保持较大值时，粘性组合物的延伸方向朝着转动加速度的相反方向进一步弯曲。借此，可以获得具有变形形状而不是垂直形状的微型结构体。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供一种能够无视下方基体的平整性或均一性而制造微型结构体的方法(图7)。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供一种在步骤(a)和(b)之间还包括步骤(ab)的方法：(ab)用具有孔的覆盖基体覆盖在下方基体上准备的粘性组合物。
所述孔的形状不受特别限制，可以根据微型结构体的所需形状进行各种选择。例如，孔形成为圆形、椭圆形或多边形(图8a)。如图8b所示，当用具有孔的覆盖基体覆盖在下方基体上准备的粘性组合物后施加离心力时，在覆盖基体的孔位置处的粘性组合物会穿过覆盖基体的孔，从而诱导粘性组合物延伸并形成微型结构体。用于描述本实施方式的术语“覆盖基体”是在本说明书中定义和使用的术语，用来与其他实施方式中所用的术语“下方基体”和将要用到的术语“上方基体”区分开。覆盖基体的制备与对下方基体的描述相同，并且将略去对重复部分的描述以避免使本说明书的描述过于复杂。
根据本发明的另一实施方式，本发明的步骤(b)使用额外的上方基体来实施，上方基体位于与粘性组合物在空间上分离的上部，步骤(b)中的粘性组合物的延伸使得粘性组合物的一部分能够与上方基体接合，由此提供了一种制造下述微型结构体的方法：其中，两个微型结构体在下方基体和上方基体之间彼此连接，或分别接合于下方基体和上方基体且彼此分离。
用于描述本实施方式的术语“上方基体”是在本说明书中定义的术语，用来与其他实施方式中所用的术语“下方基体”和“覆盖基体”区分开。上方基体的制备与对下方基体的描述相同，并且将略去对重复部分的描述以避免使本说明书的描述过于复杂。图9图示了本实施方式的概念图。在下方基体上准备的粘性组合物因对其施加的离心力而延伸，并与上方基体接触并接合。此处，制得了由在下方基体和上方基体之间彼此连接或分别接合于下方基体和上方基体且彼此分离的两个微型结构体形成的微型结构体。在本实施方式中，可以调节下方基体与上方基体的间距，从而调节所形成的微型结构体的形状(图10)。如图10所示，当两个基体的间距变得更大时，获得了具有更高长宽比的更薄且更长的微型结构体。此外，在本实施方式中，所形成的微型结构体的形状可以根据施加离心力的时间长短而发生各种变化(图11)。当施加离心力的时间变得更长时，贴附于上方基体的粘性组合物的量增加。此外，在本实施方式中，可以调节所施加的离心力的量级，从而使所形成的微型结构体的形状发生各种变化(图12)。当所施加的离心力的幅度变得更大时，贴附于上方基体的粘性组合物的量增加。此外，在本实施方式中，可以调节以液滴形式滴加在基体上的粘性组合物的量，从而使所形成的微型结构体的形状发生各种变化(图13)。当粘性组合物的量增加时，作用于粘性组合物上的离心力的量级变大，从而使贴附于上方基体的粘性组合物的量增加。
根据本发明的另一实施方式，微型结构体是由在下方基体和上方基体之间彼此连接的两个微型结构体形成的微型结构体，并且本发明提供在步骤(b)后还包括下述步骤(c)的方法：(c)移动下方基体和上方基体中的至少一个以切割由彼此连接的两个微型结构体形成的微型结构体。
根据本发明的一个具体实施方式，所述切割通过沿一定的方向移动下方基体和上方基体中的至少一个来进行，藉此，在微型结构体处形成了具有特定角度的尖端。
用来描述本发明的术语“尖端”是指微型结构体顶部的尖端部分。即，“尖端”表示微型结构体的距离在粘性组合物与下方基体接触处的表面最远的末端部分。当通过沿一定的方向移动下方基体和上方基体中的至少一个来进行步骤(c)中的切割时，使尖端具有斜角(图14)。在微型结构体的尖端处形成的斜角描述于韩国专利第1195974号中，可以用该专利的内容作为参考来描述本说明书的斜角。在步骤(c)中，斜角可以通过设置下方基体和上方基体中的至少一个的移动方向来简单地调节。
根据本发明的另一实施方式，在使用额外的上方基体的实施方式中，粘性组合物可以是亲水性物质，而下方基体和上方基体的至少一个表面可以具有疏水性。此外，相反地，粘性组合物可以是疏水性物质，而下方基体和上方基体的至少一个表面可以具有亲水性。
与此相似，当粘性组合物与下方基体和上方基体的至少一个表面的亲水性不同时，微型结构体可以如图15或16所示形成。
根据本发明的一方面，本发明提供了一种制造微型结构体的方法，所述方法包括以下步骤(参考图29中的上面一行)：
(a)在中空结构体的内部空间上准备粘性组合物，所述中空结构体包括粘性组合物排出单元；和
(b)对所述粘性组合物施加离心力以使所述粘性组合物能够通过所述中空结构体的排出单元排出，从而诱导所述粘性组合物延伸，由此制造微型结构体。
相对于上述的本发明的另一方面，本发明的一方面具有使用包括粘性组合物排出单元的中空结构体代替下方基体的特点。本说明书中的“包括粘性组合物排出单元的中空结构体”可以是一个包括一个或多个开口作为粘性组合物排出单元的基体，并且可以使用筒形中空结构体(参见图29)。
根据本发明的一个具体实施方式，本发明的“中空结构体”是筒形中空结构体。更详细地，例如，可以使用具有注射针形状的筒形柱体。粘性组合物置于空白空间(即中空结构体的内部开口)中，施加离心力，粘性组合物因离心力而从中空结构体的开口通过粘性组合物排出单元排出到外部并延伸，由此形成微型结构体。本说明书中的“粘性组合物排出单元”是指中空结构体的内部空白空间暴露于中空结构体外部的部分以及中空结构体的内部空间和外部之间的通道。就筒形中空结构体而言，“粘性组合物排出单元”是指筒形结构体的开口的接收最大离心力的末端。由于本发明的一方面相对于上述使用下方基体制造微型结构体的方法具有使用包括粘性组合物排出单元的中空结构体代替下方基体的特点，将省略重复部分以避免使本说明书的描述过于复杂。
作为本发明的制造微型结构体的方法的应用，可以使用其上已经形成有微型结构体的上方基体(参见图25中的上方基体)来制造多层微型结构体(参见图26)。本说明书中的“多层微型结构体”是指由重复进行微型结构体制造过程而形成的两层或更多层构成的微型结构体(参见图25中的(A))，或在微型结构体内部包括其他微型结构体的微型结构体(参见图25中的(B))。
作为本发明的制造微型结构体的方法的另一应用，对于使用下方基体和上方基体制造微型结构体的方法，其上形成有微型结构体的下方基体可以与上方基体互换位置，并可以额外进行微型结构体制造过程，藉此，可以在一个平整表面上制造具有多种形状的微型结构体(参见图27)。通过重复进行同一制造过程，可以在一个平整表面上制作具有各种形状的微型结构体。
根据本发明的另一方面，本发明提供了用所述方法制造的微型结构体。
微型结构体因其物理性质和优势(例如高积聚度)而用于多个领域。微型结构体可以用于多种应用，例如用于使药物递送效率最大化的微针、基于光刻法的微机电系统(MEMS)和半导体元件。
根据本发明的又一方面，如图17所示，本发明提供一种用于通过离心力制造微型结构体的设备，所述设备包括以下：(a)与离心机转轴连接的转动臂2；和(b)与所述转动臂连接且容放有粘性组合物的下方基体1。
转动臂可以与离心机转轴一体化提供，或者以与转轴连接且分开的形式提供。转动臂可以以长度可调节的形式提供，粘性组合物的转动半径由转动臂的长度决定，这充当决定离心力量级的因素。下方基体可以与转动臂一体化提供，或者以与转动臂连接且分开的形式提供。在下方基体中容放粘性组合物是指将粘性组合物滴加或涂覆在下方基体上。
根据本发明的实施方式，本发明的用于通过离心力制造微型结构体的设备还包括转轴3(图18)。
根据本发明的另一具体实施方式，所述设备还包括发动机4，其向离心机的转轴3提供转动力(图18)。
根据本发明的另一具体实施方式，所述设备还可以包括外壳，其包围上述构造的外部。藉此，可以确保所述设备的安全性，并且可以阻止可能在制造微型结构体时进行干扰的外部障碍物。
根据本发明的一方面，本发明提供了一种制造中空微型结构体的方法，所述方法包括以下步骤(参考图29中的下面一行)：
(a)将金属沉积在根据上述本发明另一实施方式制造的微型结构体上；
(b)对金属沉积的微型结构体进行金属镀覆；
(c)除去所述微型结构体以获得中空微型结构体。
在本发明的一方面中，根据上述本发明另一实施方式制造的微型结构体充当制造所述中空微型结构体的模具。本发明步骤(a)中的金属沉积是使用于制造后续中空微型结构体的金属镀覆反应能够更好地进行的过程。在本说明书中，术语“沉积”是指用物理方法或化学方法使所要涂覆的物质蒸发或升华以提高该物质的机械强度，并使该物质以原子或分子单位在基体表面上凝结，由此形成膜。作为本发明的沉积，可以使用本领域中常用的所有物理气相沉积和化学气相沉积。本发明的沉积金属是例如不锈钢、铝(Al)、铬(Cr)、镍(Ni)、金(Au)、银(Ag)、铜(Cu)、钛(Ti)、钴(co)或其合金。在更具体的实例中，托伦斯氏反应可以用来化学沉积银(Ag)。
如在本发明的步骤(b)中一样，可以通过对预制的微型结构体进行镀覆来制造中空微型结构体。根据本发明，可以调节镀覆厚度以调节最终制造的中空微针的各种外部要素，即，外径和硬度。随着镀覆厚度的增加，中空微针的外径和硬度也增加。本发明中使用的镀覆材料包括例如镍、不锈钢、铝、铬、钴基合金、钛及其合金，但不限于此。本领域中已知的无毒性或致癌性、不被人体排斥、具有良好的机械性质(例如拉伸强度、弹性模量和耐磨性等)且具有能够耐受人体内腐蚀性环境的耐腐蚀性的任何生物适用金属都可以用作镀覆材料。在具体实例中，镀覆金属是铝(Al)、铬(Cr)、镍(Ni)、金(Au)、银(Ag)、铜(Cu)、钛(Ti)、钴(co)或其合金。
镀覆后，可以将由粘性组合物形成的内部微型结构体移除，从而形成由镀覆的金属形成的中空微型结构体。由粘性组合物形成的内部微型结构体可以使用适当的有机溶剂溶解，可以烧掉，或可以物理移除。制造中空微型结构体的方法还可以包括切割微型结构体顶部以在微型结构体的尖端部分形成开口的过程。
根据本发明的一方面，本发明提供了一种制造药物密封型微型结构体的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在中空结构体的内部空间上准备粘性组合物，所述中空结构体包括粘性组合物排出单元；和
(b)对所述粘性组合物施加离心力以使所述粘性组合物能够通过所述中空结构体的排出单元排出，从而诱导所述粘性组合物延伸，由此制造微型结构体；和
(c)在步骤(b)中正在施加离心力的同时，或在离心力施加完成之后，通过所述排出单元将药物注入微型结构体中。
本说明书中的术语“药物密封型微型结构体”是指其中额外的药物以密封形式包含在实心结构体中的微型结构体。在制造上述本发明另一方面的微型结构体时，粘性组合物可以是具有药学效果的物质本身或包含具有药学效果的物质，但在本发明的一方面中，微型结构体中还可以包含额外的药物。所述药物不受特别限制，可以优选包括适合于透过受试对象的皮肤来提供的药物。所述药物的具体实例在本发明另一方面中给出。
根据本发明的一方面，本发明提供了一种制造中空微型结构体的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在中空结构体的内部空间上准备粘性组合物，所述中空结构体包括粘性组合物排出单元；
(b)对所述粘性组合物施加离心力以使所述粘性组合物能够通过所述中空结构体的排出单元排出，从而诱导所述粘性组合物延伸，由此制造微型结构体；和
(c)在步骤(b)中正在施加离心力的同时，或在离心力施加完成之后，通过所述排出单元将气体或流体注入实心微型结构体中，由此形成空白空间(参见图31)。
相对于涉及通过金属镀覆制造中空微型结构体的方法的上述本发明另一方面，本发明的一方面是一种能够在不使用金属沉积、镀覆和去除实心微型结构体的过程的情况下提供由粘性组合物形成的中空微型结构体的方法。本发明的制造中空微型结构体的方法通过与制造“包括粘性组合物排出单元的中空结构体”的上述方法相同的方法来进行，但是还包括：通过在正在施加离心力的同时或在离心力施加完成之后经由排出单元将气体或流体注入实心微型结构体中来形成空白空间。中空微型结构体可以通过将气体或流体注入实心微型结构体中的过程来制造，而且必要时可以额外包括除去所述气体或流体的过程。此外，根据在所形成的微型结构体的顶部是否形成了开口，可以进一步包括切割所述微型结构体的顶部的步骤。
[有益效果]
本发明的特点和优点可以总结如下：
(a)本发明提供了即使不进行热处理也能够制造实心微型结构体的方法。藉此，可以将对热敏感且容易遭到破坏或变形的各种物质装在微型结构体中。这进一步扩大了微针的应用领域。
(b)根据本发明，可以以无需与其他结构体(例如现有技术中使用的模具或基柱)接触的非接触方式制作微型结构体。这使得能够克服损失和制作收率局限性，所述损失和制造收率局限性是过去在微型结构体的形成完成后，因分离过程或切割过程通过来自所接触的结构体的物理破坏而出现。
(c)本发明提供了一种无视基体的平整性或均一性以高收率制造微型结构体的方法。
(d)本发明提供了一种通过调节所滴加的粘性组合物的量、粘性组合物和基体的性质、转动半径、转动加速度、转动速度和转动持续时间等来制造各种形状的微型结构体的方法。
(e)本发明能够通过相对快速和简单的过程而获得具有优选的形状和尺寸(例如直径或长宽比)的微型结构体。这一特性使得所述微型结构体能够大批量生产并使得所述微型结构体的品质能够得到良好管理。
(f)在本发明中，在使用下方基体和上方基体的方法的情况下，可以通过单一过程制造更多个微型结构体。
附图说明
图1图示了在下方基体上滴加粘性组合物液滴后施加离心力时形成的具有不同形状和接触区域的微型结构体。
图2图示了在下方基体上滴加不同的量的粘性组合物后施加离心力时形成的微型结构体。
图3图示了对准备有粘性组合物的下方基体施加离心力的方法的概念图。
图4图示了在施加量級不同的离心力时形成的微型结构体。
图5图示了在将粘性组合物涂覆在具有特定图案的曲线或凹凸部的下方基体上并施加离心力时形成的微型结构体。
图6图示了在施加不同的转动加速度值时形成的微型结构体。
图7图示了在无视下方基体的平整性和均一性的情况下通过施加离心力而形成的微型结构体。
图8a图示了覆盖基体的平面图。
图8b图示了使用覆盖基体的实施方式。
图9图示了还包括上方基体的实施方式。
图10图示了当上方基体和下方基体的间距变化时所形成的微型结构体的形状。
图11图示了根据还包括上方基体的实施方式，在上方基体和下方基体上形成的微型结构体的对应于离心力的施加时间的形状。
图12图示了根据还包括上方基体的实施方式，在上方基体和下方基体上形成的微型结构体对应于所施加的离心力的量级的形状。
图13图示了根据还包括上方基体的实施方式，在上方基体和下方基体上形成的微型结构体的对应于所滴加的粘性组合物的量的形状。
图14图示了根据还包括上方基体的实施方式，在移动下方基体和上方基体至少之一并切割通过彼此连接而形成的微型结构体时形成的斜角。
图15图示了根据还包括上方基体的实施方式，在下方基体和上方基体之一是疏水性的且使用了亲水性粘性组合物时形成的微型结构体。
图16图示了根据还包括上方基体的实施方式，在下方基体和上方基体之一是亲水性的且使用了疏水性粘性组合物时形成的微型结构体。
图17图示了用于通过离心力来制造微型结构体的设备。
图18图示了用于通过离心力来制造微型结构体的设备，所述设备还包括离心机转轴和发动机。
图19图示了通过施加离心力而形成的微型结构体的形状。
图20图示了用下方基体和上方基体通过施加离心力而制造的微型结构体。
图21图示了用电子显微镜观察用下方基体和上方基体通过施加离心力而制造的微型结构体的结果。
图22图示了在用下方基体和上方基体通过施加离心力来制造微型结构体的情况在下方基体上制造的实心微型结构体以及在将所述微型结构体施加于皮肤后4小时所述微型结构体的溶解状态。
图23图示了在用下方基体和上方基体通过施加离心力来制造微型结构体的情况在上方基体上制造的微型结构体以及在将所述微型结构体施加于皮肤后4小时所述微型结构体的溶解状态。
图24图示了对在改变所施加的离心力量级时制造的微型结构体的形状的观察结果。
图25是用已形成有微型结构体的上方基体制造(A)具有多层或(B)在内部包括其他另一结构体的微型结构体的方法的模拟图。
图26图示了具有用已形成有微型结构体的上方基体制造的多个层的多层微型结构体。
图27图示了制造具有多种形状的微型结构体的方法，所述方法相对于用下方基体和上方基体制造微型结构体的方法还包括进行以下过程：通过改变形成有微型结构体的下方基体与上方基体的位置来制造微型结构体。
图28图示了用下述方法制造的具有多种形状的微型结构体：所述方法相对于用下方基体和上方基体制造微型结构体的方法还包括进行以下过程：通过改变形成有微型结构体的下方基体与上方基体的位置来制造微型结构体。
图29图示了用包括粘性组合物排出单元代替下方基体的中空结构体来制造微型结构体的方法以及通过对用上述方法形成的微型结构体进行镀覆过程来制造中空微型结构体的方法的模拟图。
图30图示了用针形式的下方基体形成微型结构体而不是将粘性组合物滴加或涂覆在平整的下方基体上的方法。
图31图示了通过同时用离心力形成微型结构体并经由粘性组合物排出单元注入气体或流体并在微针中形成空白空间来形成中空微针的过程。
具体实施方式
在下文中将通过实施方式对本发明进行更详细的描述。实施方式将仅用于更详细地描述本发明，对本领域普通技术人员显而易见的是，本发明的范围不限于本发明的这些实施方式。
实施方式
实施方式1：使用离心力制造具有高长宽比的微型结构体
在将羧甲基纤维素(Sigma-Aldrich,Inc.)涂覆到聚苯乙烯基体(SPL LifeScience)上后，形成了具有40重量％透明质酸(Soliance)的粘性溶液滴。随后，将基体安装到离心机(Beckman coulter)上，以5g/s加速该离心机，并在900g的重力加速度下运行3分钟。随后，以9g/s的速率使该离心机减速。通过离心力施加过程，制造了具有高长宽比的微型结构体(参见图19)，其有效长度为1,500μm、顶部直径为45μm、底部直径为300μm。
同时，并不要求使所制造的微型结构体固化的单独过程，固化同时出现在施加离心力的过程中。
因此可以实现：通过本发明的离心力施加过程，能够成功地制造具有高长宽比的微型结构体。
实施方式2：使用两个基体(内基体和外基体)制造微型结构体
在用分配器(MUSASHI engineering,ML-5000XII)以0.200MPa的压力持续0.220秒将40％(w/v)的29kDa透明质酸溶液排放到铝基体(其是下方基体)上并形成溶液滴之后，使用离心机(Hanil science industrial,Combi 514R)使溶液滴在相隔1mm两个铝基体(分别为下方基体和上方基体)之间以500g的离心力转动30秒，从而形成微型结构体(参见图20)。图20的左图为在下方基体(内基体)上形成的微型结构体，图20的右图为在上方基体(外基体)上形成的微型结构体。
实施方式3：通过电子显微镜检查微型结构体的形成
用电子显微镜(Field Emission Scanning Electron Microscope,JSM-7001F,JEOL Ltd.,日本)观察通过实施方式2制造的微型结构体。在上方基体和下方基体上都形成了微型结构体(参见图21)。
实施方式4：微型结构体贴片的人体吸收评估
在将通过实施方式2制造的微型结构体贴片施加至人体皮肤上后，4小时后检查所述微型结构体是否被吸收。图22是使用实施方式2中的形成在下方基体上的微型结构体的结果，图23是使用实施方式2中的形成在上方基体上的微型结构体的结果。在这两种情况中，都确认了微型结构体溶解并被吸收到了人体中。
实施方式5：根据离心力变化对微型结构体进行长宽比变化测试
相对于用实施方式2的方法制造微型结构体的情况，仅使用了下方基体而未使用上方基体，并在施加400g或500g的离心力之后观察了所形成的微型结构体的形状。经确认，在施加500g的离心力时所形成的微型结构体的长宽比高于施加400g的离心力的情况(参见图24)，这表明可以通过调节所施加的离心力的量级来调节所形成的微型结构体的形状。
实施方式6：制造多层微型结构体
对于其中使用下方基体和上方基体的实施方式2的微型结构体的制造方法，使用了其上已经形成有微型结构体的上方基体(参见图25中的上方基体)来制造微型结构体。利用新的微型结构体来制造多层微型结构体，所述新的微型结构体层叠在已经形成在上方基体上的微型结构体上(参见图26)。这表明使用离心力来制造微型结构体的方法能够容易地用于制造多种形状的微型结构体或制造由多种物质形成的微型结构体。
实施方式7：制造多种形状的微型结构体
对于其中使用下方基体和上方基体的实施方式2的微型结构体的制造方法，将其上形成有微型结构体的下方基体与上方基体互换位置，并额外进行实施方式2的微型结构体的制造过程(参见图27)。藉此过程，在一个平整的表面上制造了两种形状的微型结构体(参见图28)。这表明通过重复所述制造过程能够在一个平整表面上制造出多种形状的微型结构体。
在上文中已对本发明的特定部分进行了详细描述。对本领域普通技术人员应显而易见的是，该详细描述仅是优选的实施方式，而本发明的范围并不限于该描述。因此，本发明的实质范围应当解读为由所附权利要求及其等价概念限定。

Claims (25)

1.一种制造微型结构体的方法，所述方法包括：
(a)在下方基体上准备粘性组合物；和
(b)对所述粘性组合物施加离心力以诱导所述粘性组合物延伸，由此制造微型结构体，
所述方法通过调节所述离心力来调节所述微型结构体的至少一种尺寸，所述尺寸选自由长度、直径和长宽比组成的组。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述粘性组合物包含生物相容性物质或生物可降解性物质。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述粘性组合物以液滴形式位于所述基体上。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述液滴改变所述粘性组合物的性质、所述下方基体的性质或者所述粘性组合物的性质及所述下方基体的性质，以调节所述液滴的形状、尺寸或与所述下方基体的接触区域。
5.如权利要求3所述的方法，其中，所述方法调节形成所述液滴形式的粘性组合物的量或浓度，以对所述微型结构体的形状进行各种调节。
6.如权利要求1所述的方法，其中，实施所述步骤(b)以使固化同时发生。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述下方基体具有其上形成有预定图案的曲线或凹凸部的表面。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述步骤(b)中的延伸过程在所述离心力的方向上从所述曲线或凹凸部的最高点形成了所述微型结构体的顶部。
9.如权利要求1所述的方法，其中，施加所述离心力的步骤在经调节的转动加速度下实施，由此调节所述粘性组合物的延伸角度，从而制造具有变形形状的微型结构体。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法能够无视所述下方基体的平整性或均一性而制造所述微型结构体。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法在所述步骤(a)和(b)之间还包括步骤(ab)：(ab)用具有孔的覆盖基体覆盖在所述下方基体上准备的所述粘性组合物。
12.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)使用额外的上方基体来实施，所述上方基体位于与所述粘性组合物在空间上分离的上部，步骤(b)中的所述粘性组合物的延伸使得所述粘性组合物的一部分能够与所述上方基体接合，由此形成了其中两个微型结构体在所述下方基体和所述上方基体之间彼此连接或者分别与所述下方基体和所述上方基体接合且彼此分离的微型结构体。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述微型结构体是由在所述下方基体和所述上方基体之间彼此连接的两个微型结构体形成的微型结构体，并且所述方法是在步骤(b)后还包括下述步骤(c)的方法：(c)移动所述下方基体和所述上方基体中的至少一个以切割由彼此连接的两个微型结构体形成的所述微型结构体。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述切割通过沿一定的方向移动所述下方基体和所述上方基体中的至少一个来进行，藉此，在所述微型结构体处形成了具有特定角度的尖端。
15.如权利要求12所述的方法，其中，所述粘性组合物是亲水性物质，且所述下方基体和所述上方基体的至少一个表面具有疏水性。
16.如权利要求12所述的方法，其中，所述粘性组合物是疏水性物质，且所述下方基体和所述上方基体的至少一个表面具有亲水性。
17.一种制造微型结构体的方法，所述方法包括：
(a)在中空结构体的内部空间上准备粘性组合物，所述中空结构体包括粘性组合物排出单元；和
(b)对所述粘性组合物施加离心力以使所述粘性组合物能够通过所述中空结构体的所述排出单元排出，从而诱导所述粘性组合物延伸，由此制造微型结构体。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述中空结构体是筒形中空结构体。
19.一种使用权利要求1或权利要求18所述的方法制造的微型结构体。
20.一种用于通过离心力来制造微型结构体的设备，所述设备包括：
(a)与离心机的转轴连接的转动臂；和
(b)与所述转动臂连接并被配置为容放粘性组合物的下方基体。
21.如权利要求20所述的设备，所述设备还包括离心机的转轴。
22.如权利要求21所述的设备，所述设备还包括发动机，所述发动机被配置为向所述离心机的转轴提供转动力。
23.一种制造中空微型结构体的方法，所述方法包括：
(a)将金属沉积在根据权利要求1或权利要求19所述的方法制造的微型结构体上；
(b)对经金属沉积的微型结构体进行金属镀覆；和
(c)除去所述微型结构体以获得中空微型结构体。
24.一种制造药物密封型微型结构体的方法，所述方法包括：
(a)在中空结构体的内部空间上准备粘性组合物，所述中空结构体包括粘性组合物排出单元；
(b)对所述粘性组合物施加离心力以使所述粘性组合物能够通过所述中空结构体的排出单元排出，从而诱导所述粘性组合物延伸，由此制造微型结构体；和
(c)在步骤(b)中正在施加离心力的同时，或在离心力施加完成之后，通过所述排出单元将药物注入所述微型结构体中。
25.一种制造中空微型结构体的方法，所述方法包括：
(a)在中空结构体的内部空间上准备粘性组合物，所述中空结构体包括粘性组合物排出单元；
(b)对所述粘性组合物施加离心力以使所述粘性组合物能够通过所述中空结构体的排出单元排出，从而诱导所述粘性组合物延伸，由此制造微型结构体；和
(c)在步骤(b)中正在施加离心力的同时，或在离心力施加完成之后，通过所述排出单元将气体或流体注入所述微型结构体中，由此形成空白空间。
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