KR101195974B1

KR101195974B1 - 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체

Info

Publication number: KR101195974B1
Application number: KR1020110078510A
Authority: KR
Inventors: 정형일; 이창열; 이광
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2011-08-08
Filing date: 2011-08-08
Publication date: 2012-10-30

Abstract

본 발명은 길이 1-5000 ㎛, 내경 10-100 ㎛, 베벨앵글 5^o-60^o,팁 첨단부 각도 1-45° 및 팁 첨단부 횡장 2-30 ㎛를 갖는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체에 관한 것이다. 본 발명은 최소 침습 혈액채취를 가능하게 하는 중공형 마이크로구조체를 제공한다. 본 발명은 적합한 베벨앵글 및 팁 첨단부 횡장을 갖는 중공형 마이크로구조체를 혈액 채취에 이용함으로써, 무통증, 외상의 최소화 및 혈액 채취의 효율성 개선을 달성한다.

Description

최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체{Hollow Microneedle for Minimally Invasive Blood Extraction}

본 발명은 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체에 관한 것이다.

일본 오사카 대학의 Eiji Nakamachi 연구팀에서는 모기의 흡혈과정의 분석을 통해 혈액 채취가 가능한 마이크로니들을 개발하고 마이크로펌프 기술 및 센서기술을 포함하는 시계타입의 분석소자를 개발 중에 있다(Development of blood extraction system for health monitoring system, kazuyoshi TSUCHIYA et. al., BioMEMS and nanotechnology Proceedings of SPIE Vol. 5275). 현재 이 분야에 선두그룹을 이루고 있으며 환자 스스로 혈당조절이 가능한 SMBG(Self Monitoring Blood Glucose) 디바이스를 개발 하고 있다. 그러나, 최소 침습으로 혈액을 채취하는 마이크로니들 제조 기술을 보유하고 있지 않아 혈액을 채취하는 과정 및 소형화에서 진전을 보이지 못하고 있으며, 상용화는 이루어지지 않고 있다(참조: 도 1).

일본 리슈메이칸 대학의 Sugiyama 연구팀에서는 통증이 없고 휴대용이 가능한 혈액채취소자를 개발하고자 하였으나(Portable blood extraction device integrated with bio-medical monitoring system,S. Khumpuang et. al., Device and Process Technologies for Microelectronics, Proc. of SPIE Vol. 6037, 60370J, (2005)), LIGA 방법으로 만든 마이크로니들은 일회용으로 제작하여야 하는 혈액채취소자 특성상 산업화시키기에 비효율적이기 때문에 아직 상용화되지 못하고 있다(참조: 도 2).

혈액채취분야의 연구팀들은 관련기술들의 융합을 집중적으로 연구하고 있지만, 핵심 기술인 초고횡비 마이크로니들 제조기술을 보유하고 있지 않으므로 상용화된 결과가 없다. 또한 팁 부분의 크기가 베벨만을 주었을 때 최소 침습을 만족하기 어렵다. 이러한 이유 때문에, 기존 최소 침습 혈액채취 기술들이 상용화 되지 못하고 있다.

현재 MEMS(Micro Electro Mechanical System) 기반 기술 및 PDMS Mold 기술을 응용한 혈액분석 칩 제작 기술은 많은 발전을 이루었으나, 건강 모니터링 기술에서 가장 중요한 무통증 최소 침습 혈액채취를 위한 기술의 부재로 인하여 관련 산업의 발전을 저해하고 있다. 따라서 실용화 될 수 있는 최소 침습 혈액채취 기술에 대한 당업계의 요구가 매우 강하다. 이에, 최소 침습 혈액채취 및 혈액분석이 동시에 가능한 본 발명의 중요성이 크다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 대상(바람직하게는, 인간)으로부터 혈액을 무통증, 최소 외상 및 개선된 효율성으로 채취할 수 있는 마이크로구조체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 최적의 디멘젼(dimension)을 갖는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체를 개발하는 데 성공함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체를 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 길이 1-5000 ㎛, 내경 10-100 ㎛, 베벨앵글 5^o-60^o,팁 첨단부 각도 1-45° 및 팁 첨단부 횡장 2-30 ㎛를 갖는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체를 제공한다.

본 발명자들은 대상(바람직하게는, 인간)으로부터 혈액을 무통증, 최소 외상 및 개선된 효율성으로 채취할 수 있는 마이크로구조체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 최적의 디멘젼(dimension)을 갖는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체를 개발하는 데 성공하였다.

본 발명의 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체를 그 제조 과정을 참조하여 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:

(a) 기판 표면에 점성물질의 용액을 도포하는 단계; (b) 상기 점성 물질의 용액과 프레임을 접촉시키는 단계; (c) 상기 접촉된 프레임과 기판이 이격되도록 기판, 프레임 또는 기판과 프레임을 리프팅하여 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 단계; (d) 상기 솔리드 마이크로구조체에 금속 증착하는 단계; (e) 상기 금속 증착된 솔리드 마이크구조체의 표면을 금속 도금하는 단계; (f) 상기 솔리드 마이크구조체를 제거하여 중공형 마이크구조체를 수득하는 단계; (g) 중공형 마이크로구조체 말단에 레이저 또는 마이크로톱을 이용하여 베벨을 도입하는 단계; 및 (h) 절삭된 베벨 면과 수직이 되는 방향으로 중공형 마이크로구조체 첨단부 양날을 마모시켜 중공형 마이크로구조체 첨단부에 각도를 주는 단계를 포함한다.

상기 과정에서 점성물질의 도포 두께, 점성물질의 온도, 프레임의 직경, 리프팅 속도, 도금 두께 그리고 이들의 조합(combination)을 조절하여 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 특성을 조절한다.

우선 중공형 마이크로니들의 몰드인 솔리드 마이크로구조체를 제조하기 위하여 기판 표면에 점성물질의 용액을 도포한다.

중공형 마이크로니들의 몰드인 솔리드 마이크로구조체를 제조하기 위하여 이용되는 물질은 점성물질이다. 본 명세서에서 용어“점성물질”은 일정 온도 이상에서 점성이 낮은 유체 형태를 갖지만 온도를 낮추어 유리화 온도에 접근시켰을 때 높은 점성을 가지는 물질을 의미한다. 본 발명에서 이용되는 점성물질에는 아크릴계 중합체, 아마이드계 중합체, 아세틸계 중합체, 비닐계 중합체, 에폭시계 중합체, 실리콘계 중합체, 설폰 수지, 폴리카보네이트계 중합체 또는 이들의 공중합체를 포함하나 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 모든 점성물질이 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성물질은 유체화된 경우에 점성을 갖는다. 이러한 점성은 점성물질의 종류, 농도 및 온도, 유기용매 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며, 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 점성물질은 유체화된 경우 200000 cSt(centistoke) 이하의 점성을 나타낸다.

점성물질의 유체화는 당업계에 공지된 다양한 방법을 통해 실시할 수 있다. 예를 들어, 점성물질이 액상 폴리머인 경우는 유체화 과정이 필요 없으며, 열가소성 수지인 경우 녹는점 이상의 온도에서 가열한 후 다시 온도를 낮춰서 유리화 온도에 접근시킴으로써 점성을 갖는다. 또한 적합한 유기 용매(예컨대, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, 헥산, 디에틸에테르 및 부틸아세테이트 등)에 점성물질을 용해시켜 유체화시킬 수 있다.

본 명세서에서 용어“도포”는 대상 표면을 어떤 특정 물질의 일정한 두께의 층을 만드는 것을 의미한다. 표면을 제공하는 기판은 폴리머, 유기화학 물질, 금속, 세라믹, 반도체 등의 물질로 제조된 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성물질 용액의 도포 두께는 10-500 ㎛ 범위에서 조절되며, 보다 바람직하게는 50-200 ㎛ 범위에서 조절되고, 가장 바람직하게는 75-165 ㎛ 범위에서 조절된다. 도포 두께는 최종적으로 제조되는 중공형 마이크로니들의 다양한 외형적 요소, 즉 유효길이, 내경, 외경, 날카로움 및 종횡비 등에 영향을 미치며, 특히 솔리드 마이크니들의 유효길이, 직경, 날카로움, 즉 중공형 마이크로니들의 유효길이, 날카로움, 외경 및 내경을 변화시키는 변수로 작용한다. 상기 도포 두께의 범위에서 두께를 증가시킬수록, 중공형 마이크로니들의 외경과 내경이 증가하게 되며, 유효길이도 증가하고, 날카로움은 감소한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성물질은 유기용매에 의해 제거되는 고분자 화합물이다. 본 명세서에서 용어“유기용매에 의해 제거되는 고분자 화합물”은 분자량 5,000 이상의 천연 또는 합성 화합물로서 유기용매에 대한 용해성을 갖는 화합물을 말한다. 본 발명에서 이용되는 고분자 화합물은 중공형 마이크로니들 제작을 위한 금속 증착 및 도금 후에 제거가 용이하여야 하는 바, 본 발명자들은 금속 도금된 솔리드 마이크로 구조체 성분인 고분자 화합물을 유기용매로 용해시킴으로서 이를 제거하였다. 본 발명에서 이용되는 고분자 화합물은 보다 바람직하게는 AS(acrylonitrile styrene), 폴리 아마이드, 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리아크릴, 폴리아세틸, 스틸론, 테프론, 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 나일론, 설폰 수지 또는 에폭시 폴리머이다. 가장 바람직하게는 본 발명의 고분자 화합물은 에폭시 폴리머이다.

본 발명에서 이용되는 유기 용매는 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 크실렌(자일렌), 헥산, 에테르, 아세톤, 알코올 및 아민을 포함하나, 이에 제한되지 않고 통상적으로 각각의 고분자 화합물의 용해에 이용되는 모든 극성 또는 비극성 용매가 사용될 수 있다. 예를 들어 고분자 화합물로서 에폭시 폴리머가 사용될 경우, NMP(N-methyl pyrrolidine)를 용매로 사용할 수 있다.

유체화 된 점성물질, 바람직하게는 고분자 화합물의 코팅 후 점성물질의 계면 위에 리프팅 프레임 을 접촉시킨다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 이 때 사용되는 리프팅 프레임의 직경은 변화가 가능하며 직경 1-1,000 ㎛, 가장 바람직하게는 10-500 ㎛ 범위에서 조절된다. 리프팅 프레임의 직경은 최종적으로 제조되는 중공형 마이크로니들의 다양한 외형적 요소, 즉 유효길이, 내경, 외경, 날카로움 및 종횡비 등에 영향을 미치며, 특히 솔리드 마이크로구조체의 유효길이, 직경, 날카로움, 즉 중공형 마이크로구조체의 유효길이, 날카로움 및 외경과 내경을 변화시키는 변수로 작용한다. 리프팅 프레임의 직경의 증가할수록, 중공형 마이크로니들의 외경과 내경이 증가하게 되며, 유효길이도 증가하고, 날카로움은 감소한다. 본 명세서에서 이용되는 프레임은 바람직하게는 패턴화 되어 있으며, 상기 패턴은 단일에서부터 멀티어레이까지 제작 가능하며, 프레임 간 간격(Pitch)은 1-2,000 ㎛, 가장 바람직하게는 100-1,000 ㎛를 갖는다.

그런 다음, 접촉된 프레임과 기판이 이격되도록 기판, 프레임 또는 기판과 프레임을 리프팅 하여 솔리드 마이크로구조체를 제조한다. 본 명세서에서 사용된 용어, “솔리드 마이크로구조체”는 중공의 형성 없이 일체형으로 제작된 마이크로구조체 및 중공형 마이크로니들의 주형을 의미한다.

본 발명에서는 유체화 된 점성물질(바람직하게는 고분자 물질)의 온도를 낮추어 유리화 온도(Glass temperature)에 접근시키면서 점성을 증가시킨다. 단계 (c)에서의 점성은 최종적으로 제조되는 중공형 마이크로니들의 다양한 외형적 요소, 즉 유효길이, 내경, 외경, 날카로움 및 종횡비 등에 영향을 미치며, 특히 솔리드 마이크로구조체 및 중공형 마이크로구조체의 유효길이를 변화시키는 변수로 작용한다. 단계 (c)에서 점성물질의 점성이 클수록 중공형 마이크로구조체의 유효길이가 증가하게 된다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 점성물질의 온도는 유리화 온도(glass transition temperature: T_g)보다 높고 120℃보다 낮은 범위에서 조절됨으로써 상기 점성물질의 점성이 조절된다. 본 명세서에서 용어“유리화 온도(glass transition temperature)”는 점성을 띈 유체 형태의 물질의 솔리드화가 이루어지는 온도를 말한다. 따라서 유리화 온도보다 낮은 온도에서는 이미 고형화 된 물질에 대한 리프팅 공정이 불가능하며, 온도가 너무 높으면 점성이 낮아져 역시 리프팅 공정이 불가능하므로 솔리드 마이크로구조체를 제작할 수 없다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 조절되는 점성물질의 점성은 50-10,000 Poise 이고, 보다 바람직하게는 80-8,000 Poise이며, 보다 더 바람직하게는 100-6,500 Poise 이다.

본 명세서에서 용어“이격”이란 서로 접촉된 기질들 간의 거리를 증가시켜 사이를 벌려놓는 것을 말한다. 본 발명자들은 점성물질과 접촉한 프레임의 리프팅(상향이동)에 의하여 솔리드 마이크로구조체를 제작하였으나, 프레임을 고정시키고 기판을 하향이동 시키거나, 프레임과 기판을 동시에 상향 및 하향으로 이동시킴으로서 이격시키는 방법이 모두 가능하다.

본 발명에 따르면, 점성을 지닌 폴리머의 리프팅 속도를 조절함으로써 최종적으로 제조되는 중공형 마이크로니들의 다양한 외형적 요소, 즉 유효길이, 내경, 외경, 날카로움 및 종횡비 등을 조절할 수 있으며, 특히 솔리드 마이크로구조체의 유효길이, 중공형 마이크로니들의 유효길이를 조절 할 수 있다. 리프팅 속도를 증가시킬수록 중공형 마이크로니들의 유효길이가 증가하게 된다.

본 명세서의 용어“리프팅 속도”는 프레임 또는 기판의 상향 또는 하향이동 속도 뿐 아니라 프레임과 기판이 동시에 상향 및 하향으로 이동할 경우 이들 간의 멀어지는 상대속도를 포함하는 의미이다.

본 명세서에서 이용되는 리프팅 속도는 0.1-2,000 ㎛/s, 가장 바람직하게는 1-1,000 ㎛/s를 가진다. 리프팅 속도와 리프팅 시간의 상관관계(곱)로 최종 솔리드 마이크로구조체의 길이를 조절 할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 리프팅 속도(㎛/s)와 리프팅 시간(s)의 곱은 500-10,000 ㎛, 보다 바람직하게는 500-5,000 ㎛, 가장 바람직하게는 1,000-3,000 ㎛ 이다.

제작된 솔리드 마이크로구조체를 금속으로 증착(deposition)시킴으로써 이후의 중공형 마이크로니들 제작을 위한 금속도금 반응이 더 잘 일어나도록 한다.

본 명세서에서 용어“증착(deposition)”이란 물질의 기계적 강도를 높이기 위해 코팅시키고자 하는 물질을 물리적 방법 또는 화확적 방법으로 기화 또는 승화시켜서 원자 또는 분자 단위로 기판 표면에 응고되도록 함으로써 피막을 형성시키는 것을 말한다. 본 발명의 증착은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 물리적 증착(Physical Vapor Deposition) 및 화학적 증착(Chemical Vapor Deposition)이 사용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 증착용 금속은 스테인레스강, 알루미늄(Al), 크롬(Cr), 니켈(Ni), 금(Au), 은(Ag), 구리(Cu), 티타늄(Ti), 코발트(Co) 또는 이들의 합금이다. 보다 바람직하게는, 은거울반응(tollens reaction)을 이용하여 화학적으로 은(Ag)을 증착시킨다.

본 발명에서는 톨렌스 시약(Ag₂O + NH₄OH + H₂O)을 이용한 환원반응을 통해 침전되는 은(Ag)을 솔리드 마이크로구조체에 증착시켰다. 은거울 반응은 스퍼터(Sputter) 등을 이용한 물리적 증착에 비해 가열, 가압 및 별도의 냉각과정이 필요없어 대상 표면에 대한 금속 증착에 더 유리하다.

솔리드 마이크로구조체에 도금을 함으로써 중공형 마이크로니들의 기반을 제공할 수 있다. 본 발명에 따르면, 도금 두께를 조절함으로써 최종적으로 제조되는 중공형 마이크로니들의 다양한 외형적 요소, 즉 외경 및 경도를 조절할 수 있다. 도금 두께를 증가시킬수록 중공형 마이크로니들의 외경 및 경도가 증가하게 된다. 본 발명에서 이용되는 도금 두께는 바람직하게는 5-100 ㎛, 보다 바람직하게는 10-50 ㎛ 이다.

본 발명에서 이용되는 도금 재료는 예를 들어 니켈, 스테인리스강, 알루미늄, 크롬, 코발트계 합금, 티타늄 및 그 이들의 합금을 포함하나, 이에 제한되지 않고 생체 적용 가능한 금속으로서 독성이나 발암성이 없으며, 인체 거부반응이 없으며, 인장강도와 탄성률, 내마모성 등 기계적 성질이 양호하고, 인체 내 부식 환경에 견딜 수 있는 내부식성을 갖추는 금속으로서 당업계에 알려진 모든 금속이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 도금 금속은 스테인레스강, 알루미늄(Al), 크롬(Cr), 니켈(Ni), 금(Au), 은(Ag), 구리(Cu), 티타늄(Ti), 코발트(Co) 또는 이들의 합금이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 도금 금속은 니켈(Ni)이다.

도금처리 후, 솔리드 마이크로니들을 제거함으로써 중공형 마이크로니들을 제작한다. 솔리드 마이크로니들의 제거는 적절한 유기용매를 사용하여 용해시키거나, 연소시키거나, 혹은 물리적으로 제거할 수 있다. 바람직하게는 상기에서 나열한 적절한 유기용매를 사용하여 제거한다. 한편, 금속 마이크로니들은 피부 관통의 용이함을 위해서 글리세린과 같은 윤활제를 도포할 수 있으며, 혈액 채취시 혈액응고를 방지할 목적으로 중공형 금속 마이크로니들에 구연산(citrate)이나 EDTA 등의 항응고 용액을 코팅할 수 있다.

이어, 중공형 마이크로니들에 팁 부위에 베벨앵글(Bevel angel)을 제공함으로써 중공형 마이크로니들의 내경 및 날카로움의 증가를 제공한다. 본 발명의 베벨앵글 조절 방법은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 정밀절삭 방법이 이용될 수 있으며, 바람직하게는 레이저 절삭(Laser) 또는 마이크로 톱(Dicing saw)을 이용한다. 베벨앵글의 조절을 통해 혈액채취 용도에 적합한 날카로움을 제공한다.

최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체에 있어서, 베벨앵글은 5^o-60^o이고, 바람직하게는 5^o-30^o, 보다 바람직하게는 10^o-25^o, 보다 더 바람직하게는 10^o-20^o, 보다 더욱 더 바람직하게는 12^o-17^o, 가장 바람직하게는 14^o-16^o이다.

최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체는 길이 1-5000 ㎛, 내경 ?0-100 ㎛ 및 베벨앵글 5^o-60^o을 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 마이크로구조체의“상단부”는 최소직경을 갖는 마이크로구조체의 일 말단부를 의미하며, “하단부”는 마이크로구조체 지지체의 아랫 말단부를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어“길이”는 마이크로구조체의 상단부로부터 하단부 지지체 표면까지의 수직 길이를 의미한다.

최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 바람직한 길이는 1000-5000 ㎛, 보다 바람직하게는 1000-4000 ㎛, 보다 더 바람직하게는 1200-3000 ㎛, 보다 더욱 더 바람직하게는 1500-2500 ㎛, 가장 바람직하게는 1800-2200 ㎛이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 중공형 마이크로구조체의“내경”은 특별하게 다르게 언급되지 않는 한, 상단부의 내경을 의미한다. 본 발명의 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 내경은 바람직하게는 50-100 ㎛, 보다 바람직하게는 50-80 ㎛, 보다 더 바람직하게는 50-70 ㎛, 보다 더욱 더 바람직하게는 58-70 ㎛이다.

본 발명의 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 상단부 외경은 40-200 ㎛, 보다 바람직하게는 50-150 ㎛, 가장 바람직하게는 60-100 ㎛이다. 본 발명의 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 바람직한 하단부 직경은 200-1,000 ㎛, 보다 바람직하게는 200-500 ㎛를 가지며, 바람직한 길이는 200-10,000 ㎛, 보다 바람직하게는 200-10,000 ㎛, 보다 더 바람직하게는 300-8,000 ㎛, 가장 바람직하게는 500-2,000 ㎛이다.

본 발명의 특징 중 하나는 혈액채취용 중공형 마이크로구조체가 2-30 ㎛의 팁 첨단부 횡장을 갖는 것이다. 또한, 본 발명의 특징은 혈액채취용 중공형 마이크로구조체가 1-45°의 팁 첨단부 각도를 갖는 것이다.

본 명세서에서 중공형 마이크로구조체를 언급하면서 사용하는 용어 “팁”은 베벨앵글이 부여된 마이크로구조체의 상단부의 선단 부위를 의미한다.

용어 “팁 첨단부”는 마이크로구조체의 상단부의 선단 부위에 베벨앵글이 부여가 되어 외부에서 관찰할 수 있는 중공의 상단부로부터 마이크로구조체의 가장 끝 부분까지의 부위를 의미한다(참조: 도 4).

용어 “팁 첨단부 횡장”은 팁 첨단부의 중간 부위에서 팁 첨단부를 가로지르는 길이를 의미한다(참조: 도 4). 용어 “팁 첨단부 각도”는 팁 첨단부에서 양 날 사이의 각도를 의미한다(참조: 도 4).

베벨앵글이 부여된 팁 부위를 갖는 마이크로니들은 최소 침습을 만족시킬 수 없다는 문제점을 본 발명자들이 인식을 하였다. 기존 기술은 단순 베벨만 주어져 팁 끝 부분의 크기가 비교적 크기 때문에 최소 침습을 만족시키지 못한다. 그러나, 본 발명은 마이크로니들의 팁 첨단부를 연마하여 팁 첨단부 횡장이 2-30 ㎛(바람직하게는 2-10 ㎛, 5-10 ㎛, 2-8 ㎛)가 되도록 하였다. 또한, 팁 첨단부 각도가 1-45°(바람직하게는 30-45°)가 되도록 하였다.

팁 첨단부의 연마는 당업계에 공지된 다양한 방법을 통해 실시할 수 있으며, 예를 들어 레이저 절삭(Laser) 또는 마이크로 톱(Dicing saw)을 이용하여 실시할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 팁 첨단부는 2방향, 3방향(예컨대, 베벨면 방향과 팁 첨단부 베벨면의 양날 방향) 또는 4방향에서, 보다 바람직하게는 3방향에서 절삭되어 형성될 수 있다. 이러한 절삭은 팁 첨단부의 날카로움을 더욱 향상시킨다.

본 발명은 다양한 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체를 제공할 수 있으며, 바람직하게는 본 발명에 의해 제공되는 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극이고, 보다 바람직하게는, 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브 또는 마이크로발브이고, 가장 바람직하게는 중공형 마이크로니들이다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 고상 기질; 및 (b) 상기 고상 기질 상에 결합되어 있는 상기 본 발명의 복수 개의 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체를 포함하는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체 어레이를 제공한다.

본 발명의 어레이를 제조하기 위하여 사용되는 고상 기질은 마이크로어레이를 제작하기 위하여 당업계에서 이용하는 어떠한 기질도 포함하며, 예를 들어 금속(예컨대, 금, 금과 구리의 합금, 알루미눔), 금속 옥사이드, 유리, 세라믹, 석영, 실리콘, 반도체, Si/SiO₂ 웨이퍼, 게르마늄, 갈륨 아르세나이드, 카본, 탄소나노튜브, 폴리머(예컨대, 폴리스틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴아미드), 세파로스, 아가로스 및 콜로이드를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 고상 기질 상에서 중공형 마이크로구조체를 제작함으로써, 중공형 마이크로구조체 제작의 완성과 동시에 어레이가 제공되도록 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다.

(ⅰ) 본 발명은 최소 침습 혈액채취를 가능하게 하는 중공형 마이크로구조체를 제공한다.

(ⅱ) 본 발명은 적합한 베벨앵글 및 팁 첨단부 횡장과 각도를 갖는 중공형 마이크로구조체를 혈액 채취에 이용함으로써, 무통증, 외상의 최소화 및 혈액 채취의 효율성 개선을 달성한다.

도 1은 나카마치 연구팀의 혈액 채취 시스템에 대한 모식도이다.
도 2는 수기야마 연구팀의 혈액 채취 디바이스의 모식도이다.
도 3은 본 발명의 혈액채취용 중공형 마이크로니들에 대한 모식도이다. 1: 마이크로니들구조체; 2: 혈액진단체 접합부.
도 4는 본 발명의 혈액채취용 중공형 마이크로니들의 팁 부분을 보여주는 그림이다. 팁, 팁 첨단부 및 팁 첨단부 횡장과 각도를 보여준다.
도 5는 다양한 내경과 직경(A), 다양한 길이(B)를 갖는 본 발명의 중공형 마이크로니들에 대한 이미지이다.
도 6은 다양한 내경 마이크로니들의 혈액 채취량을 보여준다(유사혈액 이용).
도 7은 다양한 내경을 갖는 마이크로니들의 혈액 채취량을 분석하기 위한 분석 디바이스에 대한 이미지이다(실제혈액 이용).
도 8은 다양한 내경을 갖는 마이크로니들의 혈액 채취량을 분석한 결과를 보여주는 이미지이다(실제혈액 이용).
도 9는 베벨앵글 변화가 실제 혈액추출에 미치는 영향을 보여준다.
도 10은 어레이 형태의 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들에 대한 이미지이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

실시예 1: 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들의 제작 I

14,000 cSt의 점도를 갖는 SU-8 2050 포토레지스트 (Microchem사로부터 구입)를 사용하여 솔리드 마이크로구조체를 제작하였다. 금속 및 실로콘 기판 위에 SU-8 2050을 1000 ㎛, 2000 ㎛로 각각 코팅한 후에 5분간 120°C로 유지하여 SU-8이 유동성을 유지하도록 한 후, 미리 직경 200 ㎛를 갖는 3X3 패터닝 한 프레임에 접촉시켰다. 기판의 온도를 70°C 내지 60°C까지 천천히 낮추는 동안 코팅된 SU-8 2050는 리프팅이 가능할 정도의 점성을 가진다. 그때, 리프팅 프레임을 10 ㎛/s의 속도로 5분간 리프팅 하여, 3,000 ㎛의 초기 솔리드 구조체를 제작하였다. 형성된 초기 솔리드 구조체를 두 번쩨 리프팅 속도를 높이거나, 절단하여 리프팅 프레임으로부터 분리 할 수 있다. 그 결과, 초기 1,000 ㎛ 코팅 두께는 상단부 직경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 솔리드 마이크로구조체를, 초기 2,000 ㎛ 코팅 두께는 상단부 직경 40 ㎛, 하단부 직경 300 ㎛, 길이 2,000 ㎛의 솔리드 마이크로구조체를 제작하고, 은침전 반응 (Tollen’s reagent)으로 화학적 증착했다. 다음, 솔리드 마이크로니들의 상단부를 에나멜 또는 SU-8 2050으로 보호했다. 상단부에 대한 에나멜 또는 SU-8 2050처리는 후속하는 단계에서 상단부가 도금되지 않도록 하기 위함이며, 전체 솔리드 마이크로구조체의 금속 도금후 레이저 및 마이크로톱 절삭으로 중공형 타입으로 제작할 수 있다. 다음, 상단부가 보호된 솔리드 마이크로니들의 표면을 니켈을 사용하여 전해도금 했다. 니켈 전해도금은 1 A/dm²당 0.206 ㎛/min으로 75분간 처리하여 도금된 금속 두께가 20 ㎛가 되도록 하였다. 후속하여, 레이저 절삭으로 도금된 솔리드 마이크로구조체 상단부를 수직으로(각도 0^o), 각도 75^o, 각도 45^o, 각도 60^o, 각도 15^o로 절삭한 후, 구조물을 60℃ 내지 100℃의 SU-8 리무버(Microchem사로부터 구입)에 1시간정도 넣어서 SU-8 2050 소재 솔리드 마이크로구조체를 제거하여 중공형 마이크로니들을 완성시켰다. 그런 다음, 중공형 마이크로니들의 팁의 끝 부분을 3방향으로 절삭하여 팁 첨단부 횡장이 10 ㎛ 또는 8 ㎛가 되도록 하여 최종적으로 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들을 제작하였다.

제작된 최소 침습 혈액채취용 중공형 금속마이크로니들은 초기 1,000 ㎛ 코팅 두께로부터 상단부 외경 70 ㎛, 내경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 중공형 마이크로니들을, 초기 2,000 ㎛ 코팅 두께로부터 상단부 외경 100 ㎛, 내경 60 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 중공형 마이크로니들을 제작하였다. 제작된 중공형 마이크로니들의 경도는 1-2 N 값을 나타내며, 이는 피부를 관통할 수 있는 경도 값이 0.06 N 보다 훨씬 큰 값이다.

실시예 2: 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들의 제작 Ⅱ

14,000 cSt의 점도를 갖는 SU-8 2050 포토레지스트 (Microchem사로부터 구입)를 사용하여 솔리드 마이크로구조체를 제작하였다. 금속 및 실로콘 기판 위에 SU-8 2050을 1000 ㎛로 코팅한 후에 5분간 120°C로 유지하여 SU-8이 유동성을 유지하도록 한 후, 직경 200 ㎛, 직경 500 ㎛ 를 갖는 3X3 패터닝 한 프레임에 각각 접촉시켰다. 기판의 온도를 70°C 내지 60°C까지 천천히 낮추는 동안 코팅된 SU-8 2050는 리프팅이 가능할 정도의 점성을 가진다. 그때, 리프팅 프레임을 10 ㎛/s의 속도로 5분간 리프팅 하여, 3,000 ㎛의 초기 솔리드 구조체를 제작하였다. 형성된 초기 솔리드 구조체를 두 번쩨 리프팅 속도를 높이거나, 절단하여 리프팅 프레임으로부터 분리 할 수 있다. 그 결과, 초기 200 ㎛의 리프팅 프레임은 상단부 직경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 솔리드 마이크로구조체를, 초기 500 ㎛ 리프팅 프레임은 상단부 직경 40 ㎛, 하단부 직경 500 ㎛, 길이 2,000 ㎛의 솔리드 마이크로구조체를 제작하고, 은침전 반응 (Tollen’s reagent)으로 화학적 증착했다. 다음, 솔리드 마이크로니들의 상단부를 에나멜 또는 SU-8 2050으로 보호했다. 상단부에 대한 에나멜 또는 SU-8 2050처리는 후속하는 단계에서 상단부가 도금되지 않도록 하기 위함이며, 전체 솔리드 마이크로구조체의 금속 도금후 레이저 및 마이크로톱 절삭으로 중공형 타입으로 제작할 수 있다. 다음, 상단부가 보호된 솔리드 마이크로니들의 표면을 니켈을 사용하여 전해도금 했다. 니켈 전해도금은 1 A/dm²당 0.206 ㎛/min으로 75분간 처리하여 도금된 금속 두께가 20 ㎛가 되도록 하였다. 후속하여, 레이저 절삭으로 도금된 솔리드 마이크로구조체 상단부를 수직으로(각도 0^o, ), 각도 75^o, 각도 45^o, 각도 60^o, 각도 15^o로 절삭한 후, 구조물을 60℃ 내지 100℃의 SU-8 리무버 (Microchem사로부터 구입)에 1시간정도 넣어서 SU-8 2050 소재 솔리드 마이크로구조체 및 실링된 에나멜을 제거하여 중공형 마이크로니들을 완성시켰다. 그런 다음, 중공형 마이크로니들의 팁의 끝 부분을 3방향으로 절삭하여 팁 첨단부 횡장이 10 ㎛ 또는 8 ㎛, 팁 첨단부 각도가 30-45°가 되도록 하여 최종적으로 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들을 제작하였다.

제작된 중공형 금속마이크로니들은 초기 200 ㎛의 리프팅 프레임으로부터 상단부 외경 70 ㎛, 내경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 중공형 마이크로니들을, 초기 500 ㎛의 리프팅 프레임으로부터 상단부 외경 100 ㎛, 내경 60 ㎛, 하단부 직경 500 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 중공형 마이크로니들을 제작하였다. 제작된 중공형 마이크로니들의 경도는 1-2 N 값을 나타내며, 이는 피부를 관통할 수 있는 경도 값이 0.06 N 보다 훨씬 큰 값이다.

실시예 3: 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들의 제작 Ⅲ

14,000 cSt의 점도를 갖는 SU-8 2050 포토레지스트 (Microchem사로부터 구입)를 사용하여 솔리드 마이크로구조체를 제작하였다. 금속 및 실로콘 기판 위에 SU-8 2050을 1000 ㎛로 코팅한 후에 5분간 120°C로 유지하여 SU-8이 유동성을 유지하도록 한 후, 직경 200 ㎛를 갖는 3X3 패터닝 한 프레임에 각각 접촉시켰다. 기판의 온도를 90 °C (폴리머의 부착력 : 1N, 점도 : 100 Poise) 와 60°C (폴리머의 부착적 : 2N, 점도 : 6,500 Poise)까지 천천히 낮추는 동안 리프팅 프레임을 10 ㎛/s의 속도로 5분간 각각 리프팅 하여, 3,000 ㎛의 초기 솔리드 구조체를 제작하였다. 형성된 초기 솔리드 구조체를 두 번쩨 리프팅 속도를 높이거나, 절단하여 리프팅 프레임으로부터 분리 할 수 있다. 그 결과, 초기 90 °C 의 리프팅 온도는 상단부 직경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,000 ㎛의 솔리드 마이크로구조체를, 초기 60 °C 의 리프팅 온도는 상단부 직경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 솔리드 마이크로구조체를 제작하고, 은침전 반응 (Tollen’s reagent)으로 화학적 증착했다. 다음, 솔리드 마이크로니들의 상단부를 에나멜 또는 SU-8 2050으로 보호했다. 상단부에 대한 에나멜 또는 SU-8 2050처리는 후속하는 단계에서 상단부가 도금되지 않도록 하기 위함이며, 전체 솔리드 마이크로구조체의 금속 도금후 레이저 및 마이크로톱 절삭으로 중공형 타입으로 제작할 수 있다. 다음, 상단부가 보호된 솔리드 마이크로니들의 표면을 니켈을 사용하여 전해도금 했다. 니켈 전해도금은 1 A/dm²당 0.206 ㎛/min으로 75분간 처리하여 도금된 금속 두께가 20 ㎛가 되도록 하였다. 후속하여, 레이저 절삭으로 도금된 솔리드 마이크로구조체 상단부를 수직으로(각도 0^o, ), 각도 75^o, 각도 45^o, 각도 60^o, 각도 15^o로 절삭한 후, 구조물을 60℃ 내지 100℃의 SU-8 리무버 (Microchem사로부터 구입)에 1시간정도 넣어서 SU-8 2050 소재 솔리드 마이크로구조체 및 실링된 에나멜을 제거하여 중공형 마이크로니들을 완성시켰다. 그런 다음, 중공형 마이크로니들의 팁의 끝 부분을 3방향으로 절삭하여 팁 첨단부 횡장이 10 ㎛ 또는 8 ㎛, 팁 첨단부 각도가 30-45°가 되도록 하여 최종적으로 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들을 제작하였다.

제작된 최소 침습 혈액채취용 중공형 금속마이크로니들은 초기 90 °C 의 리프팅 온도로부터 상단부 외경 70 ㎛, 내경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,000 ㎛의 중공형 마이크로니들을, 초기 60 °C 의 리프팅 온도로부터 상단부 외경 70 ㎛, 내경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 중공형 마이크로니들을 제작하였다. 제작된 중공형 마이크로니들의 경도는 1-2 N 값을 나타내며, 이는 피부를 관통할 수 있는 경도 값이 0.06 N 보다 훨씬 큰 값이다.

실시예 4: 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들의 제작 Ⅳ

14,000 cSt의 점도를 갖는 SU-8 2050 포토레지스트 (Microchem사로부터 구입)를 사용하여 솔리드 마이크로구조체를 제작하였다. 금속 및 실로콘 기판 위에 SU-8 2050을 1000 ㎛로 코팅한 후에 5분간 120°C로 유지하여 SU-8이 유동성을 유지하도록 한 후, 직경 200 ㎛를 갖는 3X3 패터닝 한 프레임에 각각 접촉시켰다. 기판의 온도를 70 내지 60°C 까지 천천히 낮추는 동안 리프팅 프레임을 5 ㎛/s, 10 ㎛/s의 속도로 5분간 각각 리프팅 하여, 1,500 ㎛ 와 3,000 ㎛의 초기 솔리드 구조체를 제작하였다. 형성된 초기 솔리드 구조체를 두 번쩨 리프팅 속도를 높이거나, 절단하여 리프팅 프레임으로부터 분리 할 수 있다. 그 결과, 5 ㎛/s의 리프팅 속도의 경우 상단부 직경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 800 ㎛의 솔리드 구조체를 10 ㎛/s의 리프팅 속도의 경우 상단부 직경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 솔리드 마이크로구조체를 제작하고, 은침전 반응 (Tollen’s reagent)으로 화학적 증착했다. 다음, 솔리드 마이크로니들의 상단부를 에나멜 또는 SU-8 2050으로 보호했다. 상단부에 대한 에나멜 또는 SU-8 2050처리는 후속하는 단계에서 상단부가 도금되지 않도록 하기 위함이며, 전체 솔리드 마이크로구조체의 금속 도금후 레이저 및 마이크로톱 절삭으로 중공형 타입으로 제작할 수 있다. 다음, 상단부가 보호된 솔리드 마이크로니들의 표면을 니켈을 사용하여 전해도금 했다. 니켈 전해도금은 1 A/dm²당 0.206 ㎛/min으로 75분간 처리하여 도금된 각각 금속 두께가 20 ㎛가 되도록 하였다. 후속하여, 레이저 절삭으로 도금된 솔리드 마이크로구조체 상단부를 수직으로(각도 0^o, ), 각도 75^o, 각도 45^o, 각도 60^o, 각도 15^o로 절삭한 후, 구조물을 60℃ 내지 100℃의 SU-8 리무버 (Microchem사로부터 구입)에 1시간정도 넣어서 SU-8 2050 소재 솔리드 마이크로구조체 및 실링된 에나멜을 제거하여 중공형 마이크로니들을 완성시켰다. 그런 다음, 중공형 마이크로니들의 팁의 끝 부분을 3방향으로 절삭하여 팁 첨단부 횡장이 10 ㎛ 또는 8 ㎛, 팁 첨단부 각도가 30-45°가 되도록 하여 최종적으로 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들을 제작하였다.

제작된 최소 침습 혈액채취용 중공형 금속마이크로니들은 리프팅 속도 5 ㎛/s로부터 상단부 외경 70 ㎛, 내경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 800 ㎛의 중공형 마이크로니들을 제작 하였으며, 리프팅 속도 10 ㎛/s로부터 상단부 외경 70 ㎛, 내경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 중공형 마이크로니들을 제작 하였다. 제작된 중공형 마이크로니들의 경도는 1-2 N 값을 나타내며, 이는 피부를 관통할 수 있는 경도 값이 0.06 N 보다 훨씬 큰 값이다.

실시예 5: 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들의 제작 Ⅴ

14,000 cSt의 점도를 갖는 SU-8 2050 포토레지스트 (Microchem사로부터 구입)를 사용하여 솔리드 마이크로구조체를 제작하였다. 금속 및 실로콘 기판 위에 SU-8 2050을 1000 ㎛로 코팅한 후에 5분간 120°C로 유지하여 SU-8이 유동성을 유지하도록 한 후, 직경 200 ㎛를 갖는 3X3 패터닝 한 프레임에 각각 접촉시켰다. 기판의 온도를 70 내지 60°C 까지 천천히 낮추는 동안 리프팅 프레임을 10 ㎛/s의 속도로 5분간 각각 리프팅 하여, 3,000 ㎛의 초기 솔리드 구조체를 제작하였다. 형성된 초기 솔리드 구조체를 두 번쩨 리프팅 속도를 높이거나, 절단하여 리프팅 프레임으로부터 분리 할 수 있다. 그 결과, 상단부 직경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 솔리드 마이크로구조체를 제작하고. 은침전 반응 (Tollen’s reagent)으로 화학적 증착했다. 다음, 솔리드 마이크로니들의 상단부를 에나멜 또는 SU-8 2050으로 보호했다. 상단부에 대한 에나멜 또는 SU-8 2050처리는 후속하는 단계에서 상단부가 도금되지 않도록 하기 위함이며, 전체 솔리드 마이크로구조체의 금속 도금후 레이저 및 마이크로톱 절삭으로 중공형 타입으로 제작할 수 있다. 다음, 상단부가 보호된 솔리드 마이크로니들의 표면을 니켈을 사용하여 전해도금 했다. 니켈 전해도금은 1 A/dm²당 0.206 ㎛/min으로 75분간, 200 분간 처리하여 도금된 각각 금속 두께가 20 ㎛, 40 ㎛가 되도록 하였다. 후속하여, 레이저 절삭으로 도금된 솔리드 마이크로구조체 상단부를 수직으로(각도 0^o, ), 각도 75^o, 각도 45^o, 각도 60^o, 각도 15^o로 절삭한 후, 구조물을 60℃ 내지 100℃의 SU-8 리무버 (Microchem사로부터 구입)에 1시간정도 넣어서 SU-8 2050 소재 솔리드 마이크로구조체 및 실링된 에나멜을 제거하여 중공형 마이크로니들을 완성시켰다. 그런 다음, 중공형 마이크로니들의 팁의 끝 부분을 3방향으로 절삭하여 팁 첨단부 횡장이10 ㎛ 또는 8 ㎛, 팁 첨단부 각도가 30-45°가 되도록 하여 최종적으로 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들을 제작하였다.

제작된 최소 침습 혈액채취용 중공형 금속 마이크로니들은 금속 두께 20 ㎛로부터 상단부 외경 70 ㎛, 내경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 중공형 마이크로니들을 제작 하였으며, 금속 두께 40 ㎛로부터 상단부 외경 110 ㎛, 내경 30 ㎛, 하단부 직경 200 ㎛, 길이 1,500 ㎛의 중공형 마이크로니들을 제작 하였다. 제작된 중공형 마이크로니들의 경도는 1-2 N 값을 나타내며, 이는 피부를 관통할 수 있는 경도 값이 0.06 N 보다 훨씬 큰 값이다.

상기 실시예에서, 폴리머 코팅 두께, 리프팅 프레임의 직경, 폴리머의 온도, 리프팅 속도 및 도금 두께 등을 조절하여 다양한 디멘젼 특성(내경, 직경 및 길이)을 갖는 중공형 마이크로니들을 제작하였다(참조: 도 5).

실시예 6: 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들을 이용한 혈액채취 실험

유사혈액 추출 시 내경 변화가 미치는 영향 분석

혈액채취 시 최소 침습 효과를 얻기 위해서 직경의 크기를 작게 제작하여야 한다. 또한 니들 직경의 크기는 내경과 정비례하기 때문에, 혈액채취 가능한 최소 내경 설정이 매우 중요하다. 혈구가 없는 상태의 혈액유체만을 고려한 유사혈액(44:56 글라이세롤:물 비율, 15.68% 소듐 아이오다인 염 포함)(참조: A Blood-mimicking fluid for particle image velocimetry with silicone vascular models, Experiments in Fluids, 50(3):1-6(2010))을 사용하여 중공형 마이크로니들 내경의 변화에 따른 유속 연구를 진행하였다.

본 실험은 동일한 압력 변화(Negative pressure 0.337 kPa/s) 조건 하에서 다양한 크기의 내경을 가진 중공형 마이크로니들이 30 ㎕의 유사혈액(생체마커의 진단에 필요한 최소의 혈액량)을 추출하는데 걸리는 시간을 측정하는 것이다. 실험결과 60 ㎛ 내경 이하에서는 작을수록 유사혈액을 추출하는데 더 많은 시간이 걸림을 알 수 있었다. 내경 60 ㎛ 이상의 경우 유사혈액 채취에 걸리는 시간은 큰 차이가 없었다. 결론적으로 혈액채취용 중공형 마이크로니들의 최적 내경을 60 ㎛로 결정하였다(도 6).

실제혈액 추출 시 중공형 마이크로니들의 내경 변화가 미치는 영향

실린지를 실린지 펌프에 수직으로 올려놓고 그 끝을 압력기와 연결하여 천천히 당겨 음압을 걸어준 다음, 일정 볼륨의 음압을 압력측정기로 측정하고 평균값을 측정하여 음압의 기준을 결정하였다(도 7). 동일한 음압(P=15.44 kPa) 조건하에서 다양한 크기의 내경을 가진 중공형 마이크로니들이 혈액 채취량을 측정하였다(도 8, 표 1). 실험결과, 내경 50 이하에서는 막힘 현상 때문에 혈액을 채취할 수 없었다. 내경 70 에서는 막힘 현상이 현저히 적어지게 되고 내경 80 부터는 막힘 현상이 발생하지 않음을 알 수 있었다. 또한 내경 60 부터 내경크기의 증가에 따라 혈액채취속도 및 채취량이 증가함을 알 수 있었다.

실제혈액 채취 속도 및 막힘 확률

마이크로니들의 내경 ()	40	50	60	70	80
혈액채취 속도 (ul/s)	No	No	1.69	2.67	2.89
막힘 확률	100%	90%	80%	10%	0%

베벨앵글 변화가 실제 혈액추출에 미치는 영향

최소 침습과 혈액 막힘 현상을 최소화하기 위하여, 중공형 마이크로니들 끝부분에 베벨앵글을 적용하고, 혈구세포의 영향을 포함한 혈액유체의 흐름을 분석하기 위하여 실험자의 혈액을 EDTA(화학적 혈액응고방지제) 처리하여 사용하였다. 상기 실험에서, 내경 60 마이크로니들부터 혈액채취 가능성을 보이고 있으므로 레이저로 내경 60 마이크로니들 끝부분에 베벨앵글을 줌으로써 베벨이 막힘 현상에 미치는 영향을 관찰하였다. 동일한 압력(Negative pressure 0.337 kPa/s) 및 60 내경을 가지는 중공형 마이크로니들 조건에서 다양한 베벨앵글(90^o, 45^o , 15^o)을 적용하여 혈액시료 추출 시 막힘 현상을 측정하였다(혈액 EDTA 처리, 베벨앵글마다 20번의 실험 진행).

실험결과, 베벨앵글이 작을수록 막힘 현상을 완화해 주었으며, 본 실험을 통해 결론적으로 중공형 마이크로니들에 15^o의 베벨앵글을 적용하기로 결정하였다(도 9).

최적 혈액채취용 중공형 마이크로니들 조건의 결정

상기 실험 결과에 기초하여, 길이 2000 , 내경 60 , 외경 120 , 베벨앵글 15^o, 팁 첨단부의 횡장 10 (또는 8 ) 및 팁 첨단부의 각도가 30-45°를 최적의 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들로 결정하였다. 마이크로니들이 혈액에 의해 막히는 경우를 대비하여 또한 혈액채취 효율을 높이기 위하여, 여러 개의 마이크로니들을 동시에 사용하여 혈액을 채취하는 것도 바람직하다. 이를 위하여, 어레이 형태의 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들을 제작하였다(도 10).

Claims

길이 1-5000 ㎛, 내경 10-100 ㎛, 베벨앵글 5^o-60^o,팁 첨단부 각도 1-45° 및 팁 첨단부 횡장 2-30 ㎛를 갖는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체.
제 1 항에 있어서, 상기 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 길이는 1500-2500 ㎛인 것을 특징으로 하는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체.
제 1 항에 있어서, 상기 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 내경은 50-70 ㎛인 것을 특징으로 하는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체.
제 1 항에 있어서, 상기 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 베벨앵글은 5^o-30^o인 것을 특징으로 하는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체.
제 4 항에 있어서, 상기 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 베벨앵글은 12^o-17^o인 것을 특징으로 하는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체.
제 1 항에 있어서, 상기 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 팁 첨단부 횡장은 5-10 ㎛인 것을 특징으로 하는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체.
제 1 항에 있어서, 상기 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 팁 첨단부는 2방향, 3방향 또는 4방향에서 절삭되어 형성된 것을 특징으로 하는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체.
제 1 항에 있어서, 상기 혈액채취용 중공형 마이크로구조체의 팁 첨단부 각도는 30-45°인 것을 특징으로 하는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체.
(a) 고상 기질; 및 (b) 상기 고상 기질 상에 결합되어 있는 상기 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 복수 개의 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체를 포함하는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체 어레이.