KR101590172B1

KR101590172B1 - 원심력을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체

Info

Publication number: KR101590172B1
Application number: KR1020140053423A
Authority: KR
Inventors: 정형일; 양휘석; 김수용
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2013-05-06
Filing date: 2014-05-02
Publication date: 2016-01-29
Also published as: CN105263561B; WO2014182022A1; JP6110562B2; EP2995342A4; EP2995342B1; EP2995342A1; JP2016518997A; US20160067469A1; US10245423B2; CN105263561A; KR20140131879A

Abstract

본 발명은 (a) 하부 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 및 (b) 상기 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 (i) 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 갖는 마이크로구조체의 제공; (ii) 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정의 배제; (iii) 접촉 및 분리에 의한 손실 감소; (iv) 제조된 마이크로구조체의 종횡비 한계 극복; (v) 평판도에 의한 수율한계를 극복; 및 (ⅵ) 다양한 형상의 마이크로구조체 제조가 가능하다.

Description

원심력을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체{Methods for Preparing Microstructures Using Centrifugal Force and Microstructures Prepared by the Same}

본 발명은 원심력을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체에 관한 것이다.

질병의 치료를 위한 수많은 약물 및 치료제 등이 개발되었지만 약물을 신체 내로 전달함에 있어서, 생물학적 장벽(biological barrier, 예를 들어, 피부, 구강점막 및 뇌-혈관 장벽 등) 통과 문제 및 약물 전달의 효율 문제는 여전히 개선되어야할 점으로 남아 있다.

약물은 일반적으로 정제제형 또는 캡슐제형으로 경구투여되지만, 수많은 약물들이 위장관에서 소화 또는 흡수되거나 간의 기전에 의하여 소실되는 등의 이유로 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 전달될 수 없다. 게다가, 몇몇 약물들은 장의 점막을 통과하여 유효하게 확산될 수 없다. 또한, 환자의 순응도 역시 문제가 된다(예를 들어, 특정 간격으로 약물을 복용해야 하거나, 약을 복용할 수 없는 중환자의 경우 등).

약물전달에 있어서 또 다른 일반적인 기술은 종래의 주사바늘(needle)을 이용하는 것이다. 이 방법은 경구 투여에 비하여 효과적인 반면에, 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기하는 문제점이 있다.

상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여, 마이크로 니들(microneedle)을 포함하는 여러 가지 마이크로 구조체들이 개발되었다. 현재까지 개발된 마이크로 니들은 주로 생체 내 약물 전달, 채혈, 체내 분석물질 검출 등에 사용되어 왔다. 마이크로 니들은 기존의 니들과 달리 무통증의 피부 관통과 무외상을 특징으로 하며, 무통증 피부 관통은 최소 침예성을 위한 상단부(top) 직경이 중요하다. 또한, 마이크로 니들은 피부 중 가장 강력한 장애물인 10-20 ㎛의 각질층 (stratum corneum)을 관통하여야 하므로, 충분한 물리적 경도를 가질 것이 요구된다. 또한, 모세혈관까지 도달함으로써 약물 전달의 효율성을 높이기 위한 적정 길이도 고려되어야 한다.

종래에 In-plane 타입의 마이크로 니들(Lin Liwei et al., "Silicon-processed Microneedles", Journal of microelectromechanical systems : a joint IEEE and ASME publication on microstructures, microactuators, microsensors, and microsystems 8(1): 78-84(1999))이 제안된 후, 다양한 유형의 마이크로 니들이 개발되었다. 에칭 방법을 이용한 out-of-plane 타입의 솔리드 마이크로 니들(미국특허출원 공개 제2002138049호 "Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof") 제작 방법은 50-100 ㎛ 직경, 500 ㎛의 길이로 솔리드 실리콘 마이크로 니들을 제작하여, 무통증 피부 관통을 실현하는 것이 불가능 하였으며, 목적 부위로 약물 및 미용성분을 전달하는 데 어려움이 있었다.

한편, 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)는 유리를 에칭하거나 포토리소그래피(photolithography)로 주형을 만들어 생분해성 폴리머 마이크로 니들의 제작방법을 제안한 바 있다(Jung-Hwan Park et al., "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery", Journal of Controlled Release 104(1):51-66(2005)). 또한, 2006년에는 포토리소그래피 방법을 통해 제작한 주형의 끝에 캡슐 형태로 제작된 물질을 탑재하여 생분해성 솔리드 마이크로 니들을 제작하는 방법이 제안되었다(Park JH et al., "Polymer Microneedles for Controlled-Release Drug Delivery", Pharmaceutical Research 23(5):1008-19(2006)). 이 방법을 사용하면 캡슐형태로 제작 가능한 약물의 탑재가 자유롭다는 장점이 있지만 약물 탑재량이 많아지면 마이크로 니들의 경도가 약해지므로 다량의 투약이 필요한 약물에는 적용의 한계가 나타났다.

2005년에는 흡수형 마이크로 니들이 나노 디바이스 앤드 시스템즈사에 의해 제안되었다(일본특허출원공개 제2005154321호; 및 Takaya Miyano et al., "Sugar Micro Needles as Transdermic Drug Delivery System", Biomedical Microdevices, 7(3):185-188(2005)). 이와 같은, 흡수형 마이크로 니들은 피부내로 삽입된 마이크로 니들을 제거하지 않고 약물전달 또는 미용에 사용하고자 하는 것이다. 이 방법에서는, 주형에 말토오스(maltose)와 약물을 혼합한 조성물을 가하고 이를 응고시켜 마이크로 니들을 제작하였다. 상기 일본특허는 마이크로 니들을 흡수형으로 제작하여 약물의 경피흡수를 제안하고 있으나, 피부 관통 시 통증을 수반하였다. 또한 주형제작의 기술적 한계로 인해, 무통증을 수반하는 적절한 상단부 직경을 지니면서, 효과적인 약물전달에 요구되는 수준의 길이 즉, 1 ㎜ 이상의 길이를 지닌 마이크로 니들을 제작하는 것이 불가능하였다.

2008년 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)에서 제작한 생분해성 마이크로 니들은 폴리다이메틸사일록세인(Polydimethylsiloxane: PDMS) 주형에서 폴리바이닐파이롤리돈(Polyvinylpyrrolidone: PVP)과 메타크릴릭 에시드(Methacrylic acid: MAA)를 혼합한 물질을 사용하여 제작되었다(Sean P Sullivan et al., "Minimally Invasive Protein Delivery with Rapidly Dissolving Polymer Microneedles", Advanced Materials 20(5):933-938(2008)). 또한 카르복시메틸셀룰로오스를 피라미드 구조의 주형에 넣어 마이크로 니들을 제작하기도 하였다(Lee JW et al., Dissolving microneedles for transdermal drug delivery, Biomaterials 29(13):2113-24(2008)). 주형을 사용한 방법은 빠르고 간편한 제작이 가능하다는 장점에도 불구하고 마이크로 니들의 직경과 길이를 조절하여 제작하기 힘들다는 한계를 해결하지 못하고 있다.

피부는 표피로부터 각질층 (< 20 ㎛), 외피(epidermis) (< 100 ㎛), 및 진피 (dermis) (300 ~ 2,500 ㎛)로 구성되어 있다. 따라서, 특정 피부 층에 통증 없이 약물과 피부미용성분을 전달하기 위해서는 마이크로 니들 상단 부 직경을 30 ㎛ 이내, 유효길이는 200 ~ 2,000 ㎛, 피부 관통을 위한 충분한 경도를 갖도록 제작하는 것이 약물과 피부미용성분의 전달에 효과적이다. 또한, 생분해성 솔리드 마이크로 니들을 통해 약물 또는 미용성분 등을 전달하기 위해서는 마이크로 니들 제조 공정 가운데 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정을 배제할 수 있어야 한다.

종래의 금형을 이용한 마이크로구조체 제조방법은 가장 보편적으로 사용하는 제조방법이다. 하지만 금형을 이용한 제조법의 경우, 금형과의 분리과정에서 손실이 발생하는 한계점을 갖는다. 이는 금형 내에 제조된 마이크로구조체와 금형 사이의 접촉력에 의하여 마이크로구조체를 금형으로부터 분리하는 과정에서 제작된 마이크로구조체에 손상이 발생하기 때문이다. 또한, 금형을 이용한 마이크로구조체의 제조법은 종횡비가 큰 마이크로구조체를 제작할 수 없다는 한계를 갖는다. 이는 큰 종횡비를 갖는 마이크로수준의 금형에 점성조성물을 채우는 것이 어렵기 때문에 발생하는 한계이다.

또한, 필라 또는 기판과의 접촉을 통해 점성조성물을 연장하여 마이크로구조체를 제조하는 방법은 비교적 높은 종횡비의 구조체를 제작할 수 있는 제작법이다. 하지만 이러한 방법 역시 구조체의 분리과정에서 손실이 발생한다. 또한, 필라나 기판의 평판도는 점성조성물의 접촉정도를 결정하는데 이로 인하여 마이크로구조체 제작수율에 한계가 발생한다. 즉, 평판도 유지의 어려움으로 인하여 제작되는 마이크로구조체의 균일성 및 수율이 낮아진다.

본 발명자들은 본 발명의 완성을 통해 종래 기술의 문제점을 극복하고자 하였다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 가지면서 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로 구조체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 방법을 개발하였고, 이에 따르면 (i) 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 갖는 마이크로구조체의 제공; (ii) 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정의 배제; (iii) 접촉 및 분리에 의한 손실 감소; (iv) 제조된 마이크로구조체의 종횡비 한계 극복; (v) 평판도에 의한 수율한계를 극복; 및 (ⅵ) 다양한 형상의 마이크로구조체 제조가 가능하다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 의한 마이크로구조체를 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 마이크로구조체를 제조하기 위한 장치를 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명은 원심력을 이용하여 마이크로구조체를 제조하는 방법 및 이를 이용한 마이크로 구조체를 제공한다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다:

(a) 하부 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 및

(b) 상기 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계.

본 발명자들은 상술한 종래기술들의 문제점을 해결하면서 다음과 같은 이점을 갖는 마이크로구조체의 신규한 제조방법을 개발하고자 노력하였다: (i) 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 갖는 마이크로구조체의 제공; (ii) 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정의 배제; (iii) 접촉 및 분리에 의한 손실 감소; (iv) 제조된 마이크로구조체의 종횡비 한계 극복; (v) 평판도에 의한 수율한계를 극복; 및 (ⅵ) 다양한 형상의 마이크로구조체 제조 가능. 연구 결과, 원심력을 점성조성물에 인가하는 비교적 간편한 공정을 통하여 상술한 이점을 갖는 마이크로구조체가 성공적으로 제공됨을 확인하였다. 열처리를 하지 않고도 원심력의 인가에 의해 마이크로구조체를 제조할 수 있다.

본 발명의 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다;

단계 (a): 하부 기판 상에 점성조성물을 준비

마이크로구조체를 제조하기 위하여 본 발명에서 이용되는 물질은 점성조성물이다. 본 명세서에서 용어 "점성조성물"은 본 발명에서 이용되는 원심력에 의해 형상 변화가 되어 마이크로구조체를 형성할 수 있는 능력을 갖는 조성물을 의미한다.

이러한 점성조성물의 점성은 점성물질의 고유한 점성에 의해 조절할 수 있으며, 조성물에 포함되는 물질의 종류, 농도 또는 온도 등에 따라 본 발명의 목적에 적합하게 다양하게 변화시킬 수 있다. 또한 점성조성물에 추가의 증점제(viscosity modifying agent)를 사용하여 조절할 수도 있다.

예를 들어, 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제, 예컨대 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)과 같은 증점제를 마이크로구조체의 주성분, 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는 조성물에 첨가하여 점성을 본 발명에 적합하게 조절할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 200000 cSt 이하의 점성을 나타낸다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 용어 "생체적합성 물질"은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 용어 "생분해성 물질"은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.

바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)을 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물에 포함되는 점성물질은 셀룰로오스 폴리머, 보다 더 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스(바람직하게는, 하이드록시에틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스), 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스이며, 보다 더욱 더 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스이고, 가장 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스이다.

선택적으로, 상기 점성조성물은 주성분으로서 생체적합성 및/또는 생분해성 물질을 포함할 수 있다.

본 발명에서 이용될 수 있는 생체적합성 및/또는 생분해성 물질은, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머(EVOH), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌과 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리플루오로알켄, 폴리퍼플루오로알켄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 아로마틱스, 폴리스틸렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체, ABS 수지와 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산-co-말레산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이고, 바람직하게는 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타낸다. 한편, 점성을 나타내는 물질들 중에는 열에 의한 용융된 경우에 점성을 나타내는 것도 있다. 본 발명의 장점 중 하나인, 비가열 공정이라는 장점을 최대화 하기 위해서는 점성조성물에 이용되는 물질은 적합한 용매에 용해되었을 때 점성을 나타내는 것이다.

점성물질을 용해하여 점성조성물을 제조하는 데 이용되는 용매는 특별하게 제한되지 않으며, 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, 헥산, 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있으며, 바람직하게는 물 또는 저급 알코올이고, 가장 바람직하게는 물이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 점성조성물은 약물을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 마이크로구조체의 주요한 용도 중 하나는 마이크로니들이며, 이는 경피투여를 목적으로 한다. 따라서, 점성조성물을 준비하는 과정에서 생체적합성 물질에 약물을 혼합하여 준비한다.

본 명세서 상의 용어 "마이크로구조체"란 솔리드마이크로구조체 및 중공형 마이크로구조체를 모두 포함하는 의미로 해석될 수 있다.

본 발명에서 이용될 수 있는 약물은 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 약물은 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자 등을 포함한다.

본 발명에 이용될 수 있는 약물은 예를 들어, 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진경제, 항우울증제, 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨스질환 약물, 콜린성 아고니스트, 항암제, 항혈관신생억제제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제, 심혈관질환 치료제, 미용성분(예컨대, 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 마이크로구조체의 제조과정은 비가열 조건(non-heating treatment) 하에서 실시된다. 따라서, 본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 약한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 약물을 포함하는 마이크로구조체의 제조가 가능하다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 열에 민감한 약물, 보다 바람직하게는 단백질 의약, 펩타이드 의약 또는 비타민(바람직하게는, 비타민 C)을 내포하는 마이크로구조체의 제조에 이용된다.

본 발명의 방법에 의해 마이크로구조체에 내포되는 단백질/펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자 , 혈액 응고 인자 및 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 상기 단백질/펩타이드 의약은 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocyte-colony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF (tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20 (enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 점성조성물은 에너지를 추가적으로 포함한다. 이 경우 마이크로구조체는 열에너지, 빛에너지, 전기에너지 등과 같은 에너지 형태를 전송 또는 전달하기 위한 용도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 광역동 치료(photodynamic therapy)에 있어서 마이크로구조체는 광이 직접적으로 조직에 작용할 수 있도록 하거나 또는 광감응성(light-sensitive) 분자와 같은 매개체에 광이 작용하도록, 신체내의 특정부위에 광을 유도하는 데 이용될 수 있다.

본 발명의 방법을 설명하기 위하여 사용된 용어 "하부 기판"은 본 발명의 다른 양태에서 사용되는 용어 "상부 기판" 및 "덮개 기판"과의 혼동을 피하기 위하여 본 명세서 상에서 정의하여 사용하는 용어에 해당한다. 하부 기판이란 본 발명의 방법 중 단계 (a)에서 점성조성물을 점적(dropping) 또는 도포(coating)하기 위하여 사용하는 기판을 의미한다. 본 명세서 상에서 "하부 기판"이라 함은 일반적으로 평면 형상의 하부 기판을 지칭하는 것으로 이해될 수 있으나, 하부 기판은 반드시 평면 형상일 필요는 없고, 원심력 인가와 동시에 점성조성물이 하부 기판으로부터 이탈되는 것을 방지하기 위하여, 점성조성물과 일시적인 상호 결합을 형성할 수 있기만 하다면 그 형태에는 제한이 없으며, 구체적으로 예를 들어 주사기 바늘과 같은 속이 빈 원통형상, 침과 같은 종횡비가 긴 원통형상(참조: 도 30)일 수 있다.

점성조성물을 점적 또는 도포하기 위한 하부 기판은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어, 폴리머, 유기화학 물질, 금속, 세라믹, 반도체 등의 물질로 제조될 수 있다. 하부 기판 상에 점성조성물을 점적 또는 도포할때에는 하부 기판 그 자체를 사용할 수 있고, 코팅조성물을 이용하여 하부 기판을 코팅한 뒤 사용할 수도 있다. 본 명세서에서 용어 "코팅조성물"은 본 발명에서 사용되는 기판을 코팅하기 위하여 사용하는 조성물로서 기판 위에서 다양한 구조를 형성할 수 있도록 점성을 가지는 물질을 의미한다. 다만, 코팅조성물은 하부 기판 상에 점적 또는 도포 되는 점성조성물과 구별을 위하여 그 용어를 달리 표현하였으나, 실직적으로 사용될 수 있는 물질의 종류는 동일하다. 이러한 코팅조성물의 점성은 조성물에 포함되는 물질의 종류, 농도, 온도 또는 증점제의 첨가 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며, 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다.

본 명세서에서 용어 "점적(dropping)"은 점성조성물을 기판 상에 방울 형태로 점성조성물을 준비하는 것을 말한다.

본 명세서에서 용어 "도포(coating)"는 대상 표면 상에 어떤 특정 물질의 일정한 두께의 층을 만드는 것을 의미한다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 점성조성물은 방울(drop) 형태(form)로 상기 하부 기판 상에 위치한다. 즉, 점성조성물은 방울 형태로 상기 하부 기판 상에 점적될 수 있다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 방울은 상기 점성조성물의 특성(properties), 상기 하부 기판의 특성 또는 상기 점성조성물의 특성과 하부 기판의 특성을 변화시킴으로써 상기 방울의 형상(shape) 및/또는 상기 하부 기판과의 접촉면적이 조절된다(도 1).

상기 점성조성물의 특성은, 점성조성물을 하부 기판에 점적시 형상에 변화를 주는 것이면 족하고 특별히 한정되지 않지만, 예를들면 점성조성물의 친수성(hydrophilicity), 점도(viscosity)이다. 또한, 상기 하부 기판의 특성은, 점성조성물을 기판에 점적시 형상에 변화를 주는 것이면 족하고 특별히 한정되지 않지만, 예를들면 기판의 친수성, 기판 표면의 거칠기(roughness), 기판 표면의 물리적 패턴 또는 친수성 패턴이다. 점성조성물과 하부 기판 사이의 친수성의 차이가 클수록 같은 양의 점성조성물을 점적 시, 점성조성물과 기판 사이의 접촉면적은 좁아지게 되고, 원심력의 인가 시 높은 종횡비의 마이크로구조체가 생성된다. 반대로 점성조성물과 하부 기판 사이의 친수성의 차이가 줄어들수록 점성조성물과 기판 사이의 접촉면적은 넓어지게 되고, 원심력의 인가 시 종횡비가 작은 마이크로구조체가 생성된다. 또한 점도가 큰 점성조성물을 사용할 경우 하부 기판 상에 점적한 방울 형상은 구형에 가까워지며, 원심력의 인가 시 높은 종횡비의 마이크로구조체가 생성된다. 점도가 작은 점성조성물을 사용할 경우에는 이와 반대로 하부 기판 상에 점적한 방울은 넓게 퍼진 형상(widely spread shape)에 가까워지고, 원심력의 인가 시 작은 종횡비의 마이크로 구조체가 생성된다. 한편, 하부 기판 표면의 거칠기(roughness)가 클수록 기판 상에 점적한 방울 형상은 구형에 가까워지며, 원심력의 인가 시 높은 종횡비의 마이크로구조체가 생성된다. 반대로 하부 기판 표면의 거칠기가 작아질수록 기판 상에 점적한 점성조성물의 방울 형상은 넓게 퍼진 형상에 가까워지고, 원심력의 인가 시 작은 종횡비의 마이크로 구조체가 생성된다.

상기 하부 기판의 성질을 설명하기 위하여 사용한 용어 '기판 표면의 물리적 패턴'은 기판 상에 일정간격으로 홈을 내어 형성한 패턴을 말한다.

또한, 상기 하부 기판의 성질을 설명하기 위하여 사용한 용어 '기판 표면의 친수성 패턴'은 기판 상에 일정간격으로 친수성 영역과 소수성 영역이 반복적으로 배열된 패턴을 말한다.

상기 하부 기판의 성질 중 기판 표면의 물리적 패턴 또는 친수성 패턴의 다양한 적용은 하기와 같이 구체화된다:

첫 번째 구체예에 따르면, 하부 기판 상에 일정간격의 홈을 내어 물리적 패턴을 형성하는 것이다. 이 경우 점성조성물을 물리적으로 패턴된 영역에 도포 또는 점적함으로써 점성조성물과 하부 기판 사이의 접촉면적을 좁힐 수 있고, 단계 (b)의 원심력 인가 시, 높은 종횡비의 마이크로구조체를 생성할 수 있다. 이 경우, 하부 기판 상의 원하지 않는 영역에 점성조성물이 도포되는 것을 방지하여 사용하는 점성조성물의 손실을 최소화하는 효과도 발휘된다.

두 번째 구체예에 따르면, 하부 기판을 친수성 영역과 소수성 영역이 반복적으로 배열되도록 설계하는 것이다. 이 경우 점성조성물은, 점성조성물의 친수성 또는 소수성 특성에 따라 하부 기판에서 부착이 용이한 영역에 도포 또는 점적되며, 예컨대 점성조성물이 친수성인 경우에는 하부 기판의 친수성 영역에 주로 도포 또는 점적된다. 또한, 점성조성물을 하부 기판 상에 전체적으로 도포 또는 점적하여도 하부 기판의 부착용이한 영역에 점성조성물이 모일 수 있어, 점성조성물과 하부 기판 사이의 접촉면적을 좁힐 수 있고, 단계 (b)의 원심력 인가 시, 높은 종횡비의 마이크로구조체를 생성할 수 있다. 상기의 물리적 패턴을 형성할때와 마찬가지로, 이 경우에도 하부 기판 상의 원하지 않는 영역에 점성조성물이 도포되는 것을 방지하여 사용하는 점성조성물의 손실을 최소화하는 효과도 발휘된다.

세 번째 구체예에 따르면, 상기 첫 번째 구현예와 두 번째 구현예를 모두 이용한 것이다. 이 경우 하부 기판은 물리적으로 홈을 형성하고 있어, 점성조성물을 패턴화 되도록 준비할 수 있으며, 전체적으로 또는 점적 시에도 중력의 영향 및 친수성 또는 소수성 점성조성물의 화학적 성질에 따라 패턴화된 영역으로 점성조성물이 모일 수 있도록 하여 점성조성물과 하부 기판 사이의 접촉면적을 좁힐 수 있고, 단계 (b)의 원심력 인가 시, 높은 종횡비의 마이크로구조체를 생성할 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 방울 형태를 구성하는 점성조성물의 양을 조절하여 상기 마이크로구조체의 형상을 다양하게 조절할 수 있다.

도 2는 점성조성물의 양에 따라 원심력 인가에 의해 생성되는 마이크로구조체 형상의 변화를 나타낸다. 일정량 이상의 점성조성물을 하부 기판 상에 방울 형태로 점적하는 경우, 원심력 인가 시 상단부가 구형인 마이크로구조체가 생성된다.

단계 (b): 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조

이어서, 상기 점성조성물에 원심력을 인가하여 점성조성물의 인장(extension)을 유도하고 이를 경화시켜서 높은 종횡비를 갖는 마이크로구조체를 제조한다. 도 3은 원심력을 이용한 마이크로구조체 제조방법의 개념도이다.

본 발명의 단계 (b)에서의 "원심력을 인가(apply)"한다는 것은 점성조성물이 점적 또는 도포된 하부 기판이 원운동을 하도록 하여 구심력이 작용하는 반대방향으로 관성을 받는 상태에 놓임을 의미한다.

원심력의 인가는 당업계에 공지된 다양한 방식을 통하여 실시할 수 있다. 점성조성물을 준비한 하부 기판을 고정시켜 회전시킬 수 있는 장치를 이용할 수 있고, 바람직하게는 회전속도와 회전가속도, 회전 시간의 조절이 가능한 장치를 이용한다. 점성조성물이 준비된 하부 기판은 회전축과 일정한 반지름 거리를 유지하면서, 원하는 마이크로구조체의 인장 방향에 따라 원심력이 가해지는 방향과 소정의 각도를 유지하도록 고정하고, 원심력을 인가시킨다.

회전을 통한 원심력 인가에 의해 생성된 마이크로 구조체를 경화하는 과정을 거쳐 3차원의 마이크로구조체를 형성한다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)는 경화(solidifying)가 동시에 일어나도록 실시할 수 있다. 점성조성물을 회전 시키는 과정에서 자연스럽게 경화가 동시에 진행될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 원심력의 조절을 통해 길이, 직경 및 종횡비(aspect ratio)로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 마이크로구조체의 최소 하나의 디멘젼(dimension)을 조절할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "길이"는 마이크로구조체의 상단부로부터 지지체 표면까지의 수직 길이를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 마이크로구조체의"상단부"는 최소직경을 갖는 마이크로구조체의 일 말단부를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 마이크로구조체의 "직경"은 최대값을 갖는 마이크로구조체의 일 단면의 직경을 의미한다. 본 명에서에서 "종횡비(aspect ratio)"는 생성된 마이크로구조체의 길이와 직경의 비율을 의미하는 것으로 종횡비가 클수록 상대적으로 길이가 길고, 직경이 작다는 것을 의미한다. 하부 기판상에 준비된 점성조성물에 인가되는 원심력이 커지면 생성된 마이크로구조체의 직경은 작아지며, 길이 및 종횡비는 커지게 된다. 반대로 인가되는 원심력이 작아지면 생성된 마이크로구조체의 직경은 커지고, 길이 및 종횡비는 작아지게 된다(도 4).

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 하부 기판은 일정한 패턴의 굴곡 또는 요철이 형성된 표면을 갖는다. 굴곡 또는 요철의 형상은 특별히 제한되지 않고, 예를들면 도 5에 나타낸 바와 같이 굴곡 또는 요철이 형성된 표면을 갖는다. 상기 일정한 패턴의 굴곡 또는 요철이 형성된 표면을 갖는 하부 기판 상에 점성조성물을 균일하게 도포하고, 원심력을 인가하면, 기판 상의 높은 부분과 낮은 부분의 위상차로 인해 점성조성물이 인장되어 마이크로구조체를 형성하게 된다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 단계 (b)의 인장은 상기 굴곡 또는 요철의 최고점(highest point)에서 상기 원심력의 방향으로 상기 마이크로구조체의 상단부를 형성시킨다. 이는 앞서 말한대로 기판 상의 높은 부분과 낮은 부분의 위상차로 인한 것이다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 원심력 인가는 조절된 회전 가속도로 실시하며 이에 의해 상기 점성 조성물의 인장 각도가 조절되고, 이에 의해 변형된 형상을 갖는 마이크로구조체가 제조된다. 도 6는 조절된 회전가속도에 따른 마이크로구조체의 형상 변화를 나타낸 것이다. 회전가속도가 큰 값으로 유지될 수록 점성조성물은 그 인장방향이 회전가속도의 반대방향으로 더욱 휘어지게된다. 이를 통해 수직 형상이 아닌 변형된 형상의 마이크로구조체를 얻을 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 하부 기판의 평탄도(flatness) 또는 균일도(uniformity)에 관계없이 마이크로구조체를 제조 가능한 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다(도 7).

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 단계 (a) 및 (b) 사이에 다음 단계 (ab)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다: (ab) 상기 하부 기판 상에 준비된 상기 점성조성물을 동공을 갖는 덮개 기판으로 덮는 단계.

상기 동공은 그 형상이 특별히 한정되지 않으며, 원하는 마이크로구조체의 형상에 따라 다양하게 선택이 가능하다. 예를들어 상기 동공은 원, 타원 또는 다각형의 형상이다(도 8a). 도 8b에 나타낸 바와 같이 하부 기판 상에 준비된 점성조성물을 동공을 갖는 덮개 기판으로 덮은 후에 원심력을 인가하면, 덮개 기판의 동공 위치에 있는 점성조성물은 덮개 기판의 동공을 통과하여 인장이 유도되고, 마이크로구조체가 생성된다. 본 구현예를 설명하기 위하여 사용한 용어 "덮개 기판"은 상기의 다른 구현예에서 사용한 용어 "하부 기판" 및 앞으로 사용될 용어 "상부 기판"과 구분하기 위하여 본 명세서 상에서 정의하여 사용하는 용어에 해당한다. 덮개 기판의 준비에 대하여는 상기 하부 기판에 대한 설명 내용과 동일하며, 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 중복되는 부분에 한하여 그 기재를 생략하도록 한다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 단계 (b)는 추가적인 상부 기판을 이용하여 실시하고, 상기 상부 기판은 상기 점성조성물로부터 공간적으로 이격된 상부에 위치하며, 상기 단계 (b)에서의 점성조성물의 인장은 상기 점성조성물의 일부가 상기 상부 기판에 결합되도록 하며, 결국(whereby) 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 사이에 서로 연결되어 형성되거나 또는 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 각각에 결합되어 두 마이크로구조체가 분리된 형태로 형성된 마이크로구조체가 제조되는 방법을 제공한다.

본 구현예를 설명하기 위하여 사용한 용어 "상부 기판"은 상기의 다른 구현예에서 사용한 용어 "하부 기판" 및 "덮개 기판"과 구분하기 위하여 본 명세서 상에서 정의하여 사용하는 용어에 해당한다. 상부 기판의 준비에 대하여는 상기 하부 기판에 대한 설명 내용과 동일하며, 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 중복되는 부분에 한하여 그 기재를 생략하도록 한다. 도 9는 본 구현예에 대한 개념도를 나타낸다. 하부 기판에 준비된 점성조성물이 원심력 인가에 의하여 인장하게 되고, 상부 기판에 접촉 및 결합하게 된다. 이때 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 사이에 서로 연결되어 형성되거나 또는 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 각각에 결합되어 두 마이크로구조체가 분리된 형태로 형성된 마이크로구조체가 제조된다. 본 구현예에 있어서, 상기 하부 기판과 상부 기판 사이의 거리를 조절함으로써 생성되는 마이크로구조체의 형상을 조절할 수 있다(도 10). 도 10에 나타낸바와 같이 두 기판 사이의 거리가 멀어질 수록 가늘고 긴 고종횡비의 마이크로구조체가 얻어진다. 또한, 본 구현예에 있어서, 원심력이 인가되는 시간에 따라 생성되는 마이크로구조체의 형상을 다양하게 변화시킬 수 있다(도 11). 원심력이 인가되는 시간이 길어질수록 상부 기판에 부착되는 점성조성물의 양이 증가하게 된다. 또한, 본 구현예에 있어서, 인가되는 원심력의 크기를 조절하여 생성되는 마이크로구조체의 형상을 다양하게 변화시킬 수 있다(도 12). 인가되는 원심력의 크기가 커질수록 상부 기판에 부착되는 점성조성물의 양이 증가하게 된다. 또한, 본 구현예에 있어서, 기판 상에 방울형태로 점적되는 점성조성물의 양을 조절하여 생생되는 마이크로구조체의 형상을 다양하게 변화시킬 수 있다(도 13). 점성조성물의 양이 많아질수록 점성조성물에 작용하는 원심력의 크기는 커지는 효과가 있어, 상부 기판에 부착되는 점성조성물의 양이 증가하게 된다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 마이크로구조체는 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 사이에 서로 연결되어 형성된 마이크로구조체이며, 상기 방법은 상기 단계 (b) 이후에 다음의 단계 (c)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다: (c) 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 이동시켜 상기 서로 연결되어 형성된 마이크로구조체를 절단하는 단계.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 절단은 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 특정 방향으로 이동시켜 이루어지며, 이를 통해 마이크로구조체가 특정의 각도를 갖는 팁(tip)이 형성되는 것이다.

본 발명을 설명하기위하여 사용하는 용어 "팁(tip)"은 마이크로구조체의 상단부의 선단 부위를 의미한다. 즉, 상기 하부 기판과 점성조성물이 접해있는 면으로부터 가장 거리가 먼 마이크로구조체의 끝부분을 의미한다. 상기 단계 (c)에서의 절단이 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 특정 방향으로 이동시켜 이루어지는 경우에 상기 팁은 베벨앵글(Bevel angle)을 갖게 된다(도 14). 마이크로구조체의 팁에 형성되는 베벨앵글에 관하여는 대한민국 특허 제1195974호에 기재되어 있으며, 상기 특허의 내용은 본 명세서의 베벨앵글을 설명하기 위해 참조할 수 있다. 상기 단계 (c)에 있어서 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 이동시키는 방향의 설정을 통해 간단하게 베벨앵글을 조절할 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 추가적인 상부 기판을 사용하는 구현예에 있어서, 상기 점성조성물이 친수성 물질이고, 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 하나의 표면이 소수성 성질을 갖는 것일 수 있다. 또한 그 반대의 경우로서, 상기 점성조성물이 소수성 물질이고, 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 하나의 표면이 친수성 성질을 갖는 것일 수 있다.

이와 같이 점성조성물과 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 하나의 표면의 친수성 성질이 다른 경우 도 15 또는 도 16에 나타낸바와 같은 마이크로구조체를 생성할 수 있다.

본 발명의 일 양태에 따르면 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다(참조: 도 29 상단):

(a) 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체의 내부 공간 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 및

(b) 상기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이 토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계.

본 발명의 일 양태는 상술한 발명의 다른 일 양태에 있어서, 하부 기판 대신 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체를 이용한다는 특징을 갖는다. 본 명세서 상의 "점성조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체"는 점성조성물 토출부로서의 하나 또는 둘 이상의 공극을 포함하는 하나의 기판일 수 있으며, 원통 형상의 중공형 구조체를 이용할 수 있다(참조: 도 29).

본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 "중공형 구조체"는 원통 형상의 중공형 구조체이다. 더욱 구체적으로 예를 들면 주사기용 바늘의 형상을 갖는 원통형 실린더를 이용할 수 있다. 중공형 구조체의 내부 공극인 빈 공간에 점성 조성물을 위치시키고, 원심력을 인가하여, 그 힘에 의해 점성조성물의 토출부를 통해 중공형 구조체의 공극으로부터 점성조성물이 외부로 배출되어 인장되고, 마이크로구조체를 형성할 수 있다. 본 명세서 상의 용어 "점성조성물 토출부"란 중공형 구조체의 내부 빈 공간이 중공형 구조체의 외부로 노출된 부분을 의미하며, 중공형 구조체의 내부 공간과 외부의 통로를 의미한다. 원통형상의 중공형 구조체에 있어서는 가장 큰 원심력을 받는 원통형 구조체 공극의 말단을 의미한다. 본 발명의 일 양태는 상술한 하부 기판을 이용한 마이크로구조체 제조 방법에 있어서, 하부 기판 대신 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체를 이용한다는 특징을 가지므로, 중복되는 내용에 대하여는 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 생략하도록 한다.

본 발명의 마이크로구조체 제조방법의 응용으로서, 이미 마이크로구조체가 형성되어 있는 상부 기판(참조: 도 25의 상부 기판)을 이용하여 다층 마이크로구조체를 제조할 수 있다(참조: 도 26). 본 명세서 상의 "다층 마이크로구조체"란 복수회의 마이크로구조체 제조 과정을 거쳐 형성된 둘 이상의 층으로 이루어지거나(참조: 도 25의 A), 내부에 다른 마이크로구조체를 포함하는(참조: 도 25의 B) 마이크로구조체를 의미한다.

본 발명의 마이크로구조체 제조방법의 다른 응용으로서, 하부 기판 및 상부 기판을 이용한 마이크로구조체 제조방법에 있어서, 마이크로구조체가 형성된 하부 기판 및 상부 기판의 위치를 상호 변경하여, 마이크로구조체 제조과정을 추가적으로 수행하고, 이를 통해 복수 형상의 마이크로구조체를 한 평면상에 제작할 수 있다(참조: 도 27). 복수 회의 동일 제조과정을 거쳐 다양한 형상의 마이크로구조체를 한 평면상에 제작할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기의 방법들에 의해 제조되는 마이크로구조체를 제공한다.

마이크로구조체는 그들이 갖는 물리적 특성과 높은 집적도와 같은 장점으로 인해 다양한 분야에 활용된다. 마이크로구조체로는 약물전달의 효율성을 극대화하기 위한 마이크로니들, 포토리토그래피(Photolithography)를 기반으로 한 MEMS(micro electro mechanic system) 및 반도체소자 등의 다양한 용도로 활용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 도 17에 나타낸바와 같이 본 발명은 다음을 포함하는 원심력에 의해 마이크로구조체를 제조하기 위한 장치를 제공한다: (a) 원심분리기 회전축에 연결되는 회전암(2); 및 (b) 상기 회전암에 연결되며 점성조성물을 수용하는 하부 기판(1).

상기 회전암은 원심분리기 회전축과 일체로 제공되거나, 회전축에 결합 및 분리 되는 형태로 제공될 수 있다. 회전암은 그 길이를 조절가능한 형태로 제공될 수 있으며, 회전암의 길이에 의해 점성조성물의 회전반경이 결정되고, 이는 원심력의 크기를 결정하는 인자로서 작용하게 된다. 상기 하부 기판은 회전암과 일체로 제공되거나, 회전암에 부착 및 분리 되는 형태로 제공될 수 있다. 점성조성물이 하부 기판에 수용된다는 것은 하부 기판에 점성조성물이 점적 또는 도포되는 것을 의미한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명인 원심력에 의해 마이크로구조체를 제조하기 위한 장치는 원심분리기 회전축(3)을 추가적으로 포함한다(도 18).

본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 장치는 상기 원심분리기 회전축에 회전력을 부여하는 모터(4)를 추가적으로 포함한다(도 18).

본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 장치는 상기의 구성의 외부를 감싸는 하우징(housing)을 추가로 포함할 수 있다. 이를 통해 장치의 안전성을 기하고, 마이크로구조체 제조시 개입될 수 있는 외부의 방해요소를 차단하는 효과가 있다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 중공형 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다(참조: 도 29 하단):

(a) 상술한 본 발명의 다른 일 양태에 따라 제조된 마이크로구조체에 금속 증착하는 단계;

(b) 상기 금속 증착된 마이크로구조체를 금속으로 도금하는 단계; 및

(b) 상기 마이크로구조체를 제거하여 중공형 마이크로구조체를 수득하는 단계.

본 발명의 양태에 있어서, 상술한 본 발명의 다른 일 양태에 따라 제조된 마이크로구조체는 중공형 마이크로구조체를 제조하기 위한 몰드의 역할을 한다. 본 발명의 단계 (a)의 금속 증착은 이후의 중공형 마이크로구조체 제조를 위한 금속 도금 반응이 더 잘 일어나도록 하는 과정에 해당한다. 본 명세서에서 용어"증착(deposition)"이란 물질의 기계적 강도를 높이기 위해 코팅시키고자 하는 물질을 물리적 방법 또는 화학적 방법으로 기화 또는 승화시켜서 원자 또는 분자 단위로 기판 표면에 응고되도록 함으로써 피막을 형성시키는 것을 말한다. 본 발명의 증착은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 물리적 증착(Physical Vapor Deposition) 및 화학적 증착(Chemical Vapor Deposition)이 사용될 수 있다. 본 발명의 증착용 금속은 예를 들어 스테인레스강, 알루미늄(Al), 크롬(Cr), 니켈(Ni), 금(Au), 은(Ag), 구리(Cu), 티타늄(Ti), 코발트(Co) 또는 이들의 합금이다. 보다 구체적으로 예를 들면, 은거울 반응(tollens reaction)을 이용하여 화학적으로 은(Ag)을 증착시킬 수 있다.

본 발명의 단계 (b)에서와 같이, 기 제조된 마이크로구조체에 도금을 함으로서 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있다. 본 발명에 따르면, 도금 두께를 조절함으로써 최종적으로 제조되는 중공형 마이크로니들의 다양한 외형적 요소, 즉 외경 및 경도를 조절할 수 있다. 도금 두께를 증가시킬수록 중공형 마이크로니들의 외경 및 경도가 증가하게 된다. 본 발명에서 이용되는 도금 재료는 예를 들어 니켈, 스테인리스강, 알루미늄, 크롬, 코발트계 합금, 티타늄 및 그 이들의 합금을 포함하나, 이에 제한되지 않고 생체 적용 가능한 금속으로서 독성이나 발암성이 없으며, 인체 거부반응이 없으며, 인장강도와 탄성률, 내마모성 등 기계적 성질이 양호하고, 인체 내 부식 환경에 견딜 수 있는 내부식성을 갖추는 금속으로서 당업계에 알려진 모든 금속이 사용될 수 있다. 구체적으로 예를 들면, 본 발명의 도금 금속은 스테인레스강, 알루미늄(Al), 크롬(Cr), 니켈(Ni), 금(Au), 은(Ag), 구리(Cu), 티타늄(Ti), 코발트(Co) 또는 이들의 합금이다.

도금처리 후, 점성 조성물로 이루어진 내부 마이크로구조체를 제거함으로써 도금 처리한 금속으로 이루어진 중공형 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 점성 조성물로 이루어진 내부의 마이크로구조체는 적절한 유기용매를 사용하여 용해시키거나, 연소시키거나, 혹은 물리적으로 제거할 수 있다. 상기 중공형 마이크로구조체의 제조과정에 있어서, 마이크로구조체의 팁 부분의 공극 형성을 위해 상단부를 절삭하는 과정을 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 약물 봉입형 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다:

(b) 상기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이 토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계;

(c) 상기 단계 (b)에서의 원심력의 인가가 이루어지는 중에 또는 원심력의 인가가 종료된 후에 상기 토출부를 통해 마이크로구조체 내부에 약물을 주입하는 단계.

본 명세서 상의 용어 "약물 봉입형 마이크로구조체"는 솔리드 구조체의 내부에 추가적인 약물이 봉입된 형태로 포함되어 있는 마이크로구조체를 의미한다. 본 발명의 상술한 다른 일 양태의 마이크로구조체의 제조에 있어서, 점성 조성물은 그 자체로 약학적 효능을 갖는 물질이거나, 약학적 효능을 갖는 물질을 포함할 수 있으나, 본 발명의 양태와 같이 추가적인 약물을 마이크로구조체 내부에 더 포함할 수 있다. 상기 약물에는 특별한 제한이 없고, 객체(subject)의 피부를 통해 제공하는 것이 적절한 약물을 바람직하게 포함할 수 있으며, 본 발명의 다른 일 양태에서 구체적인 예를 상술하였다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 중공형 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다:

(b) 상기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이 토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하여 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 단계;

(c) 상기 단계 (b)에서의 원심력의 인가가 이루어지는 중에 또는 원심력의 인가가 종료된 후에 상기 토출부를 통해 솔리드 마이크로구조체 내부에 기체 또는 유체를 주입하여 빈 공간을 형성시키는 단계(참조: 도 31).

본 발명의 양태는 상술한 금속 도금을 통한 중공형 마이크로구조체 제조 방법과 관련한 발명의 다른 양태에 있어서, 금속 증착, 도금 및 솔리드 마이크로구조체의 제거 과정을 이용하지 않고도, 점성조성물로 이루어진 중공형 마이크로구조체를 제공할 수 있는 방법에 해당한다. 본 발명인 중공형 마이크로구조체 제조방법은 상술한 "점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체"의 제조방법에 같은 방법으로 실시되지만, 원심력의 인가가 이루어지는 중에 또는 원심력의 인가가 종료된 후에 상기 토출부를 통해 솔리드 마이크로구조체 내부에 기체 또는 유체를 주입하여 빈 공간을 형성시키는 단계를 추가로 포함한다. 솔리드 마이크로구조체 내부에 기체 또는 유체를 주입하는 과정을 통해 중공형 마이크로구조체를 제조할 수 있으며, 필요에 따라 추가적으로 기체 또는 유체를 제거하는 과정을 포함할 수 있다. 또한, 생성된 마이크로 구조체의 상단부 공극 형성 여부에 따라, 추가적으로 마이크로구조체의 상단부를 절삭하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(a) 본 발명은, 열처리를 하지 않고도 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 것이 가능한 방법을 제공한다. 이를 통하여 열에 민감하여 쉽게 파괴 또는 변성이 되는 다양한 물질들을 마이크로구조체에 탑재할 수 있다. 이는 마이크로니들의 적용가능분야를 더욱 확장시킨다.

(b) 본 발명에 따르면, 종래기술에서 이용하였던 몰드나 필라와 같은 다른 구조체에 접촉하지 않고 비접촉식으로 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 이는 마이크로구조체의 성형이 종료된 이후, 접촉했던 구조체와의 분리과정 또는 물리적 파괴를 통한 절단과정으로 인해 발생하던 손실 및 제작수율의 한계를 극복할 수 있도록 한다.

(c) 본 발명은, 기판의 평탄도나 균일도에 관계없이 높은 수율로 마이크로구조체를 제조하는 방법을 제공한다.

(d) 본 발명은, 점적되는 점성조성물의 양, 점성조성물 및 기판의 특성, 회전반경, 회전가속도, 회전속도, 회전 지속 시간 등의 조절을 통하여 다양한 형상의 마이크로구조체를 제조하는 방법을 제공한다.

(e) 본 발명은 비교적 신속하고 간편한 공정으로 원하는 형상 및 디멘젼(예컨대, 직경 또는 종횡비(aspect ratio))을 갖는 마이크로구조체를 제조하도록 한다. 이러한 특징은 마이크로구조체의 대량생산 및 품질 관리가 잘 이루어지게 한다.

(f) 본 발명에 있어서, 하부 기판 및 상부 기판을 이용하는 방법의 경우에는 한번의 과정으로 더 많은 마이크로구조체의 생산이 가능하게 하는 이점이 있다.

도 1은 하부 기판 상에 점성조성물 방울을 서로 다른 형상(shape) 및 접촉면적으로 점적 후 원심력을 인가시킨 경우 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 2는 하부 기판 상에 서로 다른 양의 점성조성물을 점적 후 원심력을 인가시킨 경우 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 3은 점성조성물이 준비된 하부 기판에 원심력을 인가시키는 방법에 대한 개념도를 나타낸다.
도 4는 서로 다른 크기의 원심력을 인가시키는 경우 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 5는 특정 패턴의 굴곡 또는 요철을 포함하는 하부 기판 상에 점성조성물을 도포하고 원심력을 인가시 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 6은 서로 다른 회전가속도를 적용하는 경우 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 7은 하부 기판의 평탄도와 균일도에 상관없이 원심력 인가에 의해 마이크로구조체가 형성되는 것을 나타낸다.
도 8a은 덮개 기판의 평면도를 나타낸다.
도 8b는 덮개 기판을 사용한 실시예를 나타낸다.
도 9은 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예를 나타낸다.
도 10는 상부 기판과 하부 기판의 거리를 달리한 경우 생성되는 마이크로구조체의 형상을 나타낸다.
도 11은 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서, 원심력 인가 시간에 따른 상부 기판 및 하부 기판에 생성되는 마이크로구조체의 형상을 나타낸다.
도 12은 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서, 인가되는 원심력의 크기에 따른 상부 기판 및 하부 기판에 생성되는 마이크로구조체의 형상을 나타낸다.
도 13는 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서, 점적되는 점성조성물의 양에 따른 상부 기판 및 하부 기판에 생성되는 마이크로구조체의 형상을 나타낸다.
도 14은 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서, 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 이동시켜 서로 연결되어 생성된 마이크로구조체를 절단하는 경우 형성되는 베벨앵글을 나타낸다.
도 15는 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서, 친수성인 점성조성물을 사용할 때 상부 기판 및 하부 기판 중 어느 하나가 소수성인 경우에 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 16는 상부 기판을 추가로 포함하는 실시예에 있어서, 소수성인 점성조성물을 사용할 때 상부 기판 및 하부 기판 중 어느 하나가 친수성인 경우에 생성되는 마이크로구조체를 나타낸다.
도 17은 원심력에 의해 마이크로구조체를 제조하기 위한 장치를 나타낸다.
도 18은 원심분리기 회전축 및 모터를 추가적으로 포함하는 원심력에 의해 마이크로구조체를 제조하기 위한 장치를 나타낸다.
도 19는 원심력을 인가하여 형성한 마이크로구조체의 형상을 나타낸다.
도 20은 하부 기판 및 상부 기판을 이용하여 원심력 인가를 통해 제조한 마이크로구조체를 나타낸다.
도 21은 하부 기판 및 상부 기판을 이용하여 원심력 인가를 통해 제조한 마이크로구조체를 전자현미경으로 관찰한 결과를 나타낸다.
도 22는 하부 기판 및 상부 기판을 이용하고 원심력 인가를 통한 마이크로구조체의 제조에 있어서, 하부 기판 상에 제조된 솔리드 마이크로구조체 및 이를 피부에 적용한 후 4시간 경과 후의 마이크로구조체의 용해 상태를 나타낸다.
도 23은 하부 기판 및 상부 기판을 이용하고 원심력 인가를 통한 마이크로구조체의 제조에 있어서, 상부 기판 상에 제조된 마이크로구조체 및 이를 피부에 적용한 후 4시간 경과 후의 마이크로구조체의 용해 상태를 나타낸다.
도 24는 인가되는 원심력의 크기를 변화시키면서 제조되는 마이크로구조체의 형상을 관찰한 결과를 나타낸다.
도 25는 이미 마이크로구조체가 형성되어 있는 상부 기판을 이용하여 (A) 복수 층을 갖거나 또는 (B) 내부에 다른 마이크로구조체를 포함하는 마이크로구조체를 제조하는 방법에 대한 모식도를 나타낸다.
도 26은 이미 마이크로구조체가 형성되어 있는 상부 기판을 이용하여 복수 층을 갖는 다층 마이크로구조체를 제조한 것을 나타낸다.
도 27은 하부 기판 및 상부 기판을 이용한 마이크로구조체 제조방법에 있어서, 마이크로구조체가 형성된 하부 기판 및 상부 기판의 위치를 상호 변경하여, 마이크로구조체 제조과정을 추가적으로 수행하는 복수 형상 마이크로구조체의 제조방법에 대한 모식도를 나타낸다.
도 28은 하부 기판 및 상부 기판을 이용한 마이크로구조체 제조방법에 있어서, 마이크로구조체가 형성된 하부 기판 및 상부 기판의 위치를 상호 변경하여, 마이크로구조체 제조과정을 추가적으로 수행하는 방법을 통해 제조한 복수 형상 마이크로구조체를 나타낸다.
도 29는 하부 기판 대신 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체를 이용하는 마이크로구조체 제조방법 및 이를 통해 형성된 마이크로구조체에 도금처리 과정을 거쳐 중공형 마이크로구조체를 제조하는 방법에 대한 모식도를 나타낸다.
도 30은 평면상의 하부 기판에 점성 조성물을 점적 또는 도포하는 대신 침과 같은 형태의 하부 기판을 이용하여 마이크로구조체를 형성하는 방법을 나타낸다.
도 31은 원심력을 이용한 마이크로구조체의 형성과 동시에 점성조성물 토출부를 통해 기체 또는 유체를 주입하여 마이크로니들 내에 빈 공간을 형성하여 중공형 마이크로 니들을 형성하는 과정을 나타낸다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

실시예 1: 원심력을 이용한 고 종횡비 마이크로구조체의 제조

폴리스티렌(Polystylene) 기판(SPL Life Science)에 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose, Sigma - Aldrich, Inc.)를 코팅한 후, 40 중량% 히알루론산(Soliance) 점성용액 방울(drop)을 형성시켰다. 이어, 상기 기판을 원심분리기(Beckman coulter)에 장착하고, 원심분리기를 5 g/s 로 가속한 후, 900 g 의 중력가속도에서 3분 동안 운행하였다. 그런 다음, 원심분리기를 9 g/s 의 속도로 감속하였다. 상기 원심력 인가 과정을 통하여, 고 종횡비의 마이크로구조체를 제조하였다(참조: 도 19): 유효길이 1,500 ㎛, 상단부 직경 45 ㎛, 하단부 직경 300 ㎛.

한편, 제조된 마이크로구조체의 경화는 별도의 과정이 필요가 없었고, 원심력을 인가하는 과정에서 경화가 동시에 발생하였다.

따라서, 본 발명의 원심력 인가 과정을 통하여, 고 종횡비의 마이크로구조체를 성공적으로 제작할 수 있음을 알 수 있다.

실시예 2: 내부 및 외부 두 기판을 이용한 마이크로구조체의 제조

29 kDa 히알루론산 (Hyaluronic acid) 40% (w/v) 용액을 디스펜서 (MUSASHI engineering, ML-5000XII)를 이용하여 하부 기판인 알루미늄 기판위에 0.200 MPa의 압력으로 0.220초 동안 토출하여 용액방울을 형성한 후, 원심분리기(Hanil science industrial, Combi 514R)를 이용하여 1 mm 간격을 둔 하부 기판 및 상부 기판인 두 개의 알루미늄기판 사이에서 용액방울을 500 g의 원심력으로 30초 동안 회전시켜 마이크로구조체를 형성시켰다(참조: 도 20). 도 20의 좌측 도는 하부 기판(내판)에 형성된 마이크로구조체이며, 우측 도는 상부 기판(외판)에 형성된 마이크로구조체이다.

실시예 3: 전자 현미경을 통한 마이크로 구조체 형성 확인

실시예 2에 의해 제조한 마이크로구조체를 전자 현미경(Field Emission Scanning Electron Microscope, JSM-7001F, JEOL Ltd., Japan)으로 관찰하였다. 상부 기판 및 하부 기판에서 모두 마이크로구조체가 형성되었다(참조: 도 21).

실시예 4: 마이크로구조체 패치의 인체 흡수 평가

실시예 2에 의해 제조한 마이크로구조체 패치를 인체피부에 적용한 후 4시간 경과 후 마이크로구조체의 흡수여부를 확인하였다. 도 22는 상기 실시예 2에서 하부 기판 상에 형성된 마이크로구조체를 이용한 결과이며, 도 23은 실시예 2에서 상부 기판 상에 형성된 마이크로구조체를 이용한 결과이다. 두 경우 모두, 마이크로구조체가 용해되어 체내로 흡수되었음을 확인하였다.

실시예 5: 원심력의 변화에 따른 마이크로구조체의 종횡비 변화 시험

실시예 2의 방법을 통해 마이크로구조체를 제조함에 있어서, 상부 기판 없이 하부 기판 만을 사용하였고, 원심력을 400 g 또는 500 g를 인가하여, 생성되는 마이크로구조체의 형상을 관찰하였다. 500 g의 원심력을 인가한 경우 생성된 마이크로구조체의 종횡비가 400 g를 인가한 경우보다 더 큰 것을 확인하였고(참조: 도 24), 이는 인가되는 원심력의 크기를 조절함으로써, 생성되는 마이크로구조체의 형상을 조절 가능하다는 것을 보여준다.

실시예 6: 다층 마이크로구조체의 제조

하부 기판 및 상부 기판을 이용한 실시예 2의 마이크로구조체 제조방법에 있어서, 이미 마이크로구조체가 형성되어 있는 상부 기판(참조: 도 25의 상부 기판)을 이용하여 마이크로구조체를 제조하였다. 상부 기판 상에 이미 형성되어 있던 마이크로구조체 상에 새로운 마이크로구조체가 층을 이루며 다층 마이크로구조체를 제조하였다(참조: 도 26). 이는 다양한 형상의 마이크로구조체를 제조하거나, 복수의 물질로 구성된 마이크로구조체를 제조하는데 원심력을 이용한 마이크로구조체 제조방법을 용이하게 적용이 가능하다는 것을 보여준다.

실시예 7: 복수 형상 마이크로구조체의 제조

하부 기판 및 상부 기판을 이용한 실시예 2의 마이크로구조체 제조방법에 있어서, 마이크로구조체가 형성된 하부 기판 및 상부 기판의 위치를 상호 변경하여, 실시예 2의 마이크로구조체 제조과정을 추가적으로 수행하였다(참조: 도 27). 이를 통해 두 가지 형상의 마이크로구조체를 한 평면상에 제작하였다(참조: 도 28). 이는 복수 회의 제조과정을 거쳐 다양한 형상의 마이크로구조체를 한 평면상에 제작할 수 있음을 보여준다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

다음의 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 하부 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 및
(b) 상기 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하고, 인장의 유도와 동시 또는 인장의 유도 후 경화(solidifying)시켜 마이크로구조체를 제조하는 단계.
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 방울(drop) 형태(form)로 상기 기판 상에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 상기 방울은 상기 점성조성물의 특성(properties), 상기 하부 기판의 특성 또는 상기 점성조성물의 특성과 하부 기판의 특성을 변화시킴으로써 그의 형상(shape), 크기, 또는 상기 하부 기판과의 접촉면적이 조절되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 상기 방법은 상기 방울 형태를 구성하는 점성조성물의 양 또는 농도를 조절하여 상기 마이크로구조체의 형상을 다양하게 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 경화(solidifying)는 인장의 유도와 동시에 일어나도록 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 원심력의 조절을 통해 길이, 직경 및 종횡비(aspect ratio)로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 마이크로구조체의 최소 하나의 디멘젼(dimension)을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 하부 기판은 일정한 패턴의 굴곡 또는 요철이 형성된 표면을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 인장은 상기 굴곡 또는 요철의 최고점(highest point)에서 상기 원심력의 방향으로 상기 마이크로구조체의 상단부를 형성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 원심력 인가는 조절된 회전 가속도로 실시하며 이에 의해 상기 점성조성물의 인장 각도가 조절되고, 이에 의해 변형된 형상을 갖는 마이크로구조체가 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 상기 하부 기판의 평탄도(flatness) 또는 균일도(uniformity)에 관계없이 마이크로구조체를 제조 가능한 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 상기 단계 (a) 및 (b) 사이에 다음 단계 (ab)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법: (ab) 상기 하부 기판 상에 준비된 상기 점성조성물을 동공을 갖는 덮개 기판으로 덮는 단계.
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 추가적인 상부 기판을 이용하여 실시하고, 상기 상부 기판은 상기 점성조성물로부터 공간적으로 이격된 상부에 위치하며, 상기 단계 (b)에서의 점성조성물의 인장은 상기 점성조성물의 일부가 상기 상부 기판에 결합되도록 하며, 결국(whereby) 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 사이에 서로 연결되어 형성되거나 또는 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 각각에 결합되어 두 마이크로구조체가 분리된 형태로 형성된 마이크로구조체가 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 마이크로구조체는 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 사이에 서로 연결되어 형성된 마이크로구조체이며, 상기 방법은 상기 단계 (b) 이후에 다음의 단계 (c)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법: (c) 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 이동시켜 상기 서로 연결되어 형성된 마이크로구조체를 절단하는 단계.
제 14 항에 있어서, 상기 절단은 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 어느 하나를 특정 방향으로 이동시켜 이루어지며, 이를 통해 마이크로구조체가 특정의 각도를 갖는 팁(tip)이 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 점성조성물이 친수성 물질이고, 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 하나의 표면이 소수성 성질을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 점성조성물이 소수성이고, 상기 하부 기판 및 상기 상부 기판 중 적어도 하나의 표면은 친수성을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
다음의 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체의 내부 공간 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 및
(b) 상기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이 토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하고, 인장의 유도와 동시 또는 인장의 유도 후 경화(solidifying)시켜 마이크로구조체를 제조하는 단계.
제 18 항에 있어서, 상기 중공형 구조체는 원통 형상의 중공형 구조체인 것을 특징으로 하는 방법.
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다음의 단계를 포함하는 중공형 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 마이크로구조체를 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 제조한 마이크로구조체에 금속 증착하는 단계;
(c) 상기 금속 증착된 마이크로구조체를 금속으로 도금하는 단계; 및
(d) 상기 마이크로구조체를 제거하여 중공형 마이크로구조체를 수득하는 단계.
다음의 단계를 포함하는 약물 봉입형 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체의 내부 공간 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 및
(b) 상기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이 토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하고, 인장의 유도와 동시 또는 인장의 유도 후 경화(solidifying)시켜 마이크로구조체를 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서의 원심력의 인가가 이루어지는 중에 또는 원심력의 인가가 종료된 후에 상기 토출부를 통해 마이크로구조체 내부에 약물을 주입하는 단계.
다음의 단계를 포함하는 중공형 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 점성 조성물 토출부를 포함하는 중공형 구조체의 내부 공간 상에 점성조성물을 준비하는 단계; 및
(b) 상기 중공형 구조체의 토출부를 통하여 점성조성물이 토출되도록 점성조성물에 원심력을 인가(apply)시켜 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하고, 인장의 유도와 동시 또는 인장의 유도 후 경화(solidifying)시켜 마이크로구조체를 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서의 원심력의 인가가 이루어지는 중에 또는 원심력의 인가가 종료된 후에 상기 토출부를 통해 마이크로구조체 내부에 기체 또는 유체를 주입하여 빈 공간을 형성시키는 단계.