KR101136738B1

KR101136738B1 - 송풍에 의한 솔리드 마이크로구조체의 제조방법 및 이로부터 제조된 솔리드 마이크로구조체

Info

Publication number: KR101136738B1
Application number: KR1020090094018A
Authority: KR
Inventors: 정형일; 김정동; 이광
Original assignee: 주식회사 라파스
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2009-10-01
Publication date: 2012-04-19
Also published as: WO2010039006A2; WO2010039006A3; CN102238938A; JP2012504034A; KR20100038071A; US20110177297A1

Abstract

본 발명은 (a) 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계; (b) 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시키는 단계; (c) 상기 점성조성물에 송풍하여 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시키는 단계; 및 (d) 상기 단계 (c)의 결과물을 절단하여 마이크로구조체를 형성시키는 단계를 포함하는 솔리드 마이크로구조체의 제조방법, 그리고 이에 의해 제조된 솔리드 마이크로구조체에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 가지면서 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로구조체를 제조할 수 있으며 간단하고 신속하면서도 보다 저가의 생산비용으로 원하는 특성(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)을 갖는 솔리드 마이크로구조체를 제조할 수 있다.

마이크로구조체, 약물전달, 리프팅, 송풍구, 비열처리

Description

송풍에 의한 솔리드 마이크로구조체의 제조방법 및 이로부터 제조된 솔리드 마이크로구조체{Process for Preparing Solid Microstructures by Blowing and Solid Microstructures Prepared by the Same}

본 발명은 송풍에 의한 솔리드 마이크로구조체의 제조방법 및 그에 의해 제조된 솔리드 마이크로구조체에 관한 것이다.

질병의 치료를 위한 수많은 약물 및 치료제 등이 개발 되었지만 약물을 신체 내로 전달함에 있어서, 생물학적 장벽(biological barrier, 예를 들어, 피부, 구강점막 및 뇌-혈관 장벽 등) 통과 문제 및 약물 전달의 효율 문제는 여전히 개선되어야 할 점으로 남아 있다.

약물은 일반적으로 정제제형 또는 캡슐제형으로 경구투여 되지만, 수많은 약물들이 위장관에서 소화 또는 흡수되거나 간의 기전에 의하여 소실되는 등의 이유로 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 전달될 수 없다. 게다가, 몇몇 약물들은 장의 점막을 통과하여 유효하게 확산될 수 없다. 또한 환자의 순응도 역시 문제가 된다(예를 들어, 특정 간격으로 약물을 복용해야 하거나, 약을 복용할 수 없는 중환자의 경우 등).

약물전달에 있어서 또 다른 일반적인 기술은 종래의 주사바늘(needle)을 이용하는 것이다. 이 방법은 경구 투여에 비하여 효과적인 반면에, 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기하는 문제점이 있다.

상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여, 마이크로니들(microneedle)을 포함하는 여러 가지 마이크로구조체들이 개발 되었다.

현재까지 개발된 마이크로니들은 주로 생체 내 약물 전달, 채혈, 체내 분석물질 검출 등에 사용되어 왔다.

마이크로니들은 기존의 니들과 달리 무통증의 피부 관통과 무외상을 특징으로 하며, 무통증 피부 관통은 최소 침예성을 위한 상단부(top) 직경이 중요하다. 또한, 마이크로니들은 피부 중 가장 강력한 장애물인 10-20 ㎛의 각질층 (stratum corneum)을 관통하여야 하므로, 충분한 물리적 경도를 가질 것이 요구된다. 또한, 모세혈관까지 도달함으로써 약물 전달의 효율성을 높이기 위한 적정 길이도 고려되어야 한다.

종래에 In-plane 타입의 마이크로니들(Silicon-processed Microneedles, Journal of microelectrochemical systems 8, 1999)이 제안 된 후, 다양한 유형의 마이크로니들이 개발되었다. 에칭 방법을 이용한 out-of-plane 타입의 솔리드 마이크로니들(미국특허출원 공개 제2002138049호 Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof) 제작 방법은 50-100 ㎛ 직경, 500 ㎛의 길이로 솔리드 실리콘 마이크로니들을 제작하여, 무통증 피부 관통을 실현하는 것이 불가능 하였으며, 목적 부위로 약물 및 미용성분을 전달하는 데 어려움이 있었다.

한편, 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)는 유리를 에칭하거나 포토리소그래피(photolithography)로 주형을 만들어 생분해성 폴리머 마이크로니들의 제작방법을 제안한 바 있다(Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery, Journal of Controlled Release 104, 2005, 5166). 또한, 2006년에는 포토리소그래피 방법을 통해 제작한 주형의 끝에 캡슐 형태로 제작된 물질을 탑재하여 생분해성 솔리드 마이크로니들을 제작하는 방법이 제안되었다(Polymer Microneedles for Controlled-Release Drug Delivery, Pharmaceutical Research 23, 2006, 1008). 이 방법을 사용하면 캡슐형태로 제작 가능한 약물의 탑재가 자유롭다는 장점이 있지만 약물 탑재량이 많아지면 마이크로니들의 경도가 약해지므로 다량의 투약이 필요한 약물에는 적용의 한계가 나타났다.

2005년에는 흡수형 마이크로니들이 나노 디바이스 앤드 시스템즈사에 의해 제안되었다(일본특허출원공개 제2005154321호; 및 Sugar Micro Needles as Transdermic Drug Delivery System, Biomedical Microdevices 7, 2005, 185). 이와 같은, 흡수형 마이크로니들은 피부내로 삽입된 마이크로니들을 제거하지 않고 약물전달 또는 미용에 사용하고자 하는 것이다. 이 방법에서는, 주형에 말토오스(maltose)와 약물을 혼합한 조성물을 가하고 이를 응고시켜 마이크로니들을 제작 하였다. 상기 일본특허는 마이크로니들을 흡수형으로 제작하여 약물의 경피흡수를 제안하고 있으나, 피부 관통 시 통증을 수반하였다. 또한 주형제작의 기술적 한계로 인해, 무통증을 수반하는 적절한 상단 부 직경을 지니면서, 효과적인 약물전달에 요구되는 수준의 길이 즉, 1 ㎜ 이상의 길이를 지닌 마이크로니들을 제작하는 것이 불가능 하였다.

최근 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)에서 제작한 생분해성 마이크로니들은 폴리다이메틸사일록세인(Polydimethylsiloxane: PDMS) 주형에서 폴리바이닐파이롤리돈(Polyvinylpyrrolidone: PVP)과 메타크릴릭 에시드(Methacrylic acid: MAA)를 혼합한 물질을 사용하여 제작되었다(Minimally Invasive Protein Delivery with Rapidly Dissolving Polymer Microneedles, Advanced Materials 2008, 1). 또한 카르복시메틸셀룰로오스를 피라미드 구조의 주형에 넣어 마이크로니들을 제작하기도 하였다(Dissolving microneedles for transdermal drug delivery, Biomaterials 2007, 1). 주형을 사용한 방법은 빠르고 간편한 제작이 가능하다는 장점에도 불구하고 마이크로니들의 직경과 길이를 조절하여 제작하기 힘들다는 한계를 해결하지 못하고 있다.

피부는 표피로부터 각질층 (< 20 ㎛), 외피(epidermis) (< 100 ㎛), 및 진피 (dermis) (300 ~ 2,500 ㎛)로 구성되어 있다. 따라서, 특정 피부 층에 통증 없이 약물과 피부미용성분을 전달하기 위해서는 마이크로니들 상단 부 직경을 30 ㎛ 이내, 유효길이는 1,000 ~ 2,000 ㎛, 피부관통을 위한 충분한 경도를 갖도록 제작하는 것이 약물과 피부미용성분의 전달에 효과적이다. 또한, 생분해성 솔리드 마이 크로니들을 통해 약물 또는 미용성분 등을 전달하기 위해서는 마이크로니들 제조 공정 가운데 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정을 배제할 수 있어야 한다.

종래 솔리드 마이크로니들은 제조방법상의 한계로 인해 실리콘, 폴리머, 금속, 유리 등의 소재로 한정되었고, 상단부 직경이 50-100 ㎛, 길이 500 ㎛ 정도로 제작되어 목적하는 효과를 달성하는 것이 용이하지 않았다. 따라서, 피부 관통 시 무통증을 실현할 수 있을 정도의 가는 직경과 피부 깊숙이 침투할 수 있는 충분한 길이를 가지면서 소재에 특별한 제한 없이 충분한 경도를 구현할 수 있는 마이크로니들의 제조 방법 및 이러한 마이크로니들에 대한 요구는 지속되고 있다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 가지면서 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로구조체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 열처리를 하지 않고도 접촉 단계, 리프팅 단계, 송풍 단계, 응축 및 응고 단계를 포함하는 공정으로 제조된 솔리드 마이크로구조체가 상기의 특징을 갖는다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 솔리드 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 솔리드 마이크로구조체를 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 솔리드 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다:

(a) 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계;

(b) 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉 시키는 단계;

(c) 상기 점성조성물에 송풍하여 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시키는 단계; 및

(d) 상기 단계 (d)의 결과물을 절단하여 마이크로구조체를 형성시키는 단계.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 방법에 의해 제조된 솔리드 마이크로구조체를 제공한다.

본 발명자들은 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 가지면서 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로구조체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 점성 물질의 리프팅, 송풍 처리 및 응축 과정을 포함하며 상기의 장점을 가지는 솔리드 마이크로구조체의 신규한 제조방법을 개발하였고, 이에 따르면 보다 간단하고 신속하면서도 보다 저가의 생산비용으로 원하는 특성(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)을 갖는 솔리드 마이크로구조체를 제조할 수 있음을 확인하였다.

본 발명의 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다;

단계 (a): 기판 상에 점성조성물의 준비

마이크로구조체를 제조하기 위하여 본 발명에서 이용되는 물질은 점성조성물이다. 본 명세서에서 용어 점성조성물은 본 발명에서 이용되는 리프팅 지지체에 접촉 시 리프팅 되어 마이크로구조체를 형성할 수 있는 능력을 갖는 조성물을 의미한다.

이러한 점성조성물의 점성은 조성물에 포함되는 물질의 종류, 농도, 온도 또는 증점제의 첨가 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며, 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 점성조성물의 점성은 점성물질의 고유한 점성에 의해 조절할 수 있으며, 또한 점성조성물에 추가의 증점제(viscosity modifying agent)를 사용하여 조절할 수도 있다.

예를 들어, 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제, 예컨대 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)과 같은 증점제를 솔리드 마이크로구조체의 주성분, 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는 조성물에 첨가하여 점성을 본 발명에 적합하게 조절할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 200000 cSt 이하의 점성을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 용어 생체적합성 물질은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 용어 생분해성 물질은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.

바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)을 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물에 포함되는 점성물질은 셀룰로오스 폴리머, 보다 더 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스(바람직하게는, 하이드록시에틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스), 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스이며, 보다 더욱 더 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스이고, 가장 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스이다.

선택적으로, 상기 점성조성물은 주성분으로서 생체적합성 및/또는 생분해성 물질을 포함할 수 있다.

본 발명에서 이용될 수 있는 생체적합성 및/또는 생분해성 물질은, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머(EVOH), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌과 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴 리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리플루오로알켄, 폴리퍼플루오로알켄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 아로마틱스, 폴리스틸렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체, ABS 수지와 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산-co-말레산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이고, 바람직하게는 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타낸다. 한편, 점성을 나타내는 물질들 중에는 열에 의한 용융된 경우에 점성을 나타내는 것도 있다. 본 발명의 장점 중 하나인, 비가열 공정이라는 장점을 최대화 하기 위해서는 점성조성물에 이용되는 물질은 적합한 용매에 용해되었을 때 점성을 나타내는 것이다.

점성물질을 용해하여 점성조성물을 제조하는 데 이용되는 용매는 특별하게 제한되지 않으며, 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, 헥산, 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있으며, 바람직하게는 물 또는 저급 알코올이고, 가장 바람직하게는 물이다.

점성조성물을 수용하는 기판은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어 폴리머, 유기화학 물질, 금속, 세라믹, 반도체 등의 물질로 제조될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 점성조성물은 약물을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 마이크로구조체의 주요한 용도 중 하나는 마이크로니들이며, 이는 경피투여를 목적으로 한다. 따라서, 점성조성물을 준비하는 과정에서 생체적합성 물질에 약물을 혼합하여 준비한다.

본 발명에서 이용될 수 있는 약물은 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 약물은 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자 등을 포함한다.

본 발명에 이용될 수 있는 약물은 예를 들어, 항염증제, 진통제, 항관절염 제, 진경제, 항우울증제, 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨스질환 약물, 콜린성 아고니스트, 항암제, 항혈관신생억제제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제, 심혈관질환 치료제, 미용성분(예컨대, 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 마이크로구조체의 제조과정은 비가열 조건(non-heating treatment) 하에서 실시된다. 따라서, 본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 약한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 약물을 포함하는 마이크로구조체의 제조가 가능하다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 열에 민감한 약물, 보다 바람직하게는 단백질 의약, 펩타이드 의약 또는 비타민(바람직하게는, 비타민 C)을 내포하는 마이크로구조체의 제조에 이용된다.

본 발명의 방법에 의해 마이크로구조체에 내포되는 단백질/펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자 , 혈액 응고 인자 및 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 상기 단백질/펩타이드 의약은 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocyte-colony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF (tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20 (enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 점성조성물은 에너지를 추가적으로 포함한다. 이 경우 마이크로구조체는 열에너지, 빛에너지, 전기에너지 등과 같은 에너지 형태를 전송 또는 전달하기 위한 용도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 광역동 치료(photodynamic therapy)에 있어서 마이크로구조체는 광이 직접적으로 조직에 작용할 수 있도록 하거나 또는 광감응성(light-sensitive) 분자와 같은 매개체에 광이 작용하도록, 신체내의 특정부위에 광을 유도하는 데 이용될 수 있다.

점성조성물을 수용하는 기판은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어, 폴리머, 유기화학 물질, 금속, 세라믹, 반도체 등의 물질로 제조될 수 있다.

단계 (b): 점성조성물에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 접촉

이어, 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시킨다. 점성조성물의 특성인 점성을 이용하여 마이크로구조체를 제조하기 위해서는 먼저 리프팅 지지체를 하강시켜서 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉(contacting) 시켜야 한다.

리프팅 지지체의 구체적인 일 실시예가 도 1에 예시되어 있다. 상기 리프팅 지지체에는 하나 또는 그 이상의 접촉돌기(contacting protrusion)가 포함되어 있으며, 상기 접촉돌기에 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는 점성조성물이 부착된다(참조: 도 2의 b). 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 리프팅 지지체에서 접촉돌기는 패터닝된 것이다(참조: 도 1 및 도2). 이러한 패터닝은 본 발명의 마이크로구조체를 패치로 제작(fabrication)하는 경우 유리하며 각각의 마이크로구조체 또는 일부의 마이크로구조체 마다 다양한 약물을 포함하는 어레이 형태로 제작할 수도 있다(참조: 도 3).

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 리프팅 지지체의 접촉돌기에 점성조성물이 접촉된 후 송풍을 하며, 이는 접촉돌기에 부착된 점성조성물이 용이하게 응축되어 접촉돌기로부터 기판까지 마이크로구조체가 생성될 수 있도록 한다(참조: 단계 (c)). 송풍의 방식은 다양한 방법으로 이루어 질 수 있다. 가장 바람직하게는, 리프팅 지지체에 형성된 하나 또는 그 이상의 송풍구(blowing hole)를 통하여 송풍을 실시한다. 상기 송풍구를 통하여 점성조성물에 송풍할 경우 접촉돌기에 부착된 점성조성물 주변에서부터 먼저 점성조성물의 부피가 감소됨으로써 상기 접촉돌기를 기준으로 마이크로구조체가 형성되기 시작한다.

단계 (c): 송풍을 통한 점성조성물의 응축 및 응고

본 발명의 가장 큰 특징 중 하나는 점성조성물에 송풍하여 상기 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시킴으로써 마이크로구조체를 제조하는 것이다. 본 명세서에서 용어 응축은 유체 상태의 점성물질이 응고되어 가는 과정에 있어서, 처음 부피와 비교하여 부피가 감소하는 것을 의미한다.

일반적으로 마이크로구조체를 제조하기 위해서는 점성조성물을 마이크로구조체의 유효길이 이상으로 드로잉(drawing) 시킨다. 반대로, 본 발명은 점성조성물의 응축 성질을 이용하여 최종적인 마이크로구조체를 제공하며, 마이크로구조체의 완전한 유효길이는 송풍에 의해 형성된다. 즉, 마이크로구조체를 형성할 점성조성물이 송풍에 의하여 리프팅 지지체에 부착된 상태로 응축 및 응고 되어가는 과정에서, 접촉돌기에 부착된 점성조성물의 송풍 노출 면적이 넓어서 부착된 부분 주변 의 하부에 있는 점성조성물보다 응고가 빠르게 진행되어 중간구조체를 형성하게 되며 이에 중간구조체의 하부에 있는 점성조성물이 중간구조체에 집중되어 응축된다. 결과적으로, 유효길이 및 피부 관통 가능한 경도 이상의 마이크로구조체가 중간구조체를 중심으로 하여 형성된다(참조: 도 2의 d 및 e).

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 (b) 및 (c) 사이에 단계 (b-2) 리프팅 지지체를 리프팅 하는 단계를 추가적으로 포함한다. 본 발명은 리프팅 지지체를 리프팅하지 않고도 마이크로구조체를 제작할 수 있지만, 리프팅 지지체를 리프팅하여 마이크로 구조체의 형상을 목적하는 바에 따라 다양하게 제조할 수 있다. 본 명세서에서 용어 리프팅은 점성조성물의 점성 또는 부착성을 이용하여 끌어 올린다는 의미이다. 본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 리프팅에 의해 형성되는 중간구조체의 길이는 최종적으로 제조되는 마이크로구조체 길이보다 작으며, 보다 더 바람직하게는 최종적으로 제조되는 마이크로구조체 길이의 1/100 내지 80/100, 가장 바람직하게는 5/100 내지 70/100 높이를 갖는다.

최종적으로 제조되는 마이크로구조체 길이보다 낮은 높이로 리프팅을 함에도 불구하고 유효길이의 마이크로구조체를 제조할 수 있는 것은, 상기 점성조성물에 송풍 시 점성조성물이 중간구조체를 중심으로 하여 응축 및 응고되기 때문이다.

리프팅 속도 및 시간은 특별하게 제한되지 않는다. 바람직하게는, 리프팅 속도는 1-50 ㎛/s, 보다 바람직하게는 3-30 ㎛/s이며, 리프팅 시간은 바람직하게는 10-600초, 보다 바람직하게는 20-300초, 보다 더 바람직하게는 30-200초이다.

상기 점성조성물의 응축 및 응고는 송풍의 방식을 이용하며, 송풍은 다양한 방법으로 이루어 질 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 송풍은 본 발명에서 이용되는 리프팅 지지체에 포함된 하나 또는 그 이상의 송풍구를 통하여 실시된다. 택일적으로, 송풍은 리프팅 지지체를 통하지 않고, 직접적으로 점성조성물에 송풍하거나 리프팅 지지체를 통한 송풍과 동시에 송풍함으로써 실시할 수 있다. 리프팅 지지체의 송풍구를 통한 송풍은 균일한 송풍의 측면에서 유리하며, 또한 왜곡되지(distorted) 않은 형상을 갖는 마이크로구조체의 형성에 유리하다.

마이크로구조체를 제조하기 위한 송풍은 다양한 방식으로 유도할 수 있다. 상기 리프팅의 특성과 점성조성물의 응축 및 응고의 성질을 이용하는 것이라면, 송풍의 방식은 특별히 제한되지 않는다. 대표적인 세 가지 바람직한 구현예를 설명하면 다음과 같다:

첫 번째 구현예에 따르면, 송풍은 단계 (b-2)의 리프팅과 동시에 실시한다. 리프팅이 완료된 후에도 송풍은 계속적으로 실시되며 최종적으로 마이크로구조체를 생성한다.

두 번째 구현예에 따르면, 상기 송풍은 단계 (b-2)의 리프팅 후에 실시한다.

세 번째 구현예에 따르면, 상기 송풍은 단계 (b-2)의 리프팅과 비연속적으로 교대로(alternatively) 실시한다. 이 경우, 리프팅 및 송풍은 여러 단계에 걸쳐서 교대로 이루어지며, 리프팅 전체가 완료되기까지 점성조성물의 점성 및 응고속도 등의 특성에 따라 다양한 단계로 실시할 수 있다. 이 구현예에 의할 때, 리프팅지지체의 리프팅 전체가 완료되기까지 응축 및 응고는 리프팅과 교대로 이루어진다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 송풍은 상술한 첫 번째 또는 두 번째 방식에 따라 실시된다.

단계 (d): 절단에 의한 최종 마이크로구조체의 형성

단계 (c)의 결과물에서 마이크로구조체의 유효길이를 포함하는 부위를 절단하여 최종적으로 마이크로구조체를 얻는다. 절단은 다양한 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 물리적인 절단 또는 레이저를 이용한 절단 등에 의해 실시할 수 있다.

본 발명은 다양한 마이크로구조체를 제공할 수 있으며, 바람직하게는 본 발명에 의해 제공되는 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극이고, 보다 바람직하게는, 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브 또는 마이크로발브이고, 가장 바람직하게는 솔리드 마이크로니들이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로구조체는 상단부(top) 직경 1-500 ㎛, 보다 바람직하게는 2-300 ㎛, 가장 바람직하게는 5-100 ㎛의이며, 바람직하게는 유효길이 100-10,000 ㎛, 보다 바람직하게는 200-10,000 ㎛, 보다 더 바람직하게는 300-8,000 ㎛, 가장 바람직하게는 500-2,000 ㎛를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 마이크로구조체의상단부는 최소직경을 갖는 마 이크로구조체의 일 말단부를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어유효길이는 마이크로구조체의 상단부로부터 지지체 표면까지의 수직 길이를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어, 솔리드 마이크로니들은 중공의 형성 없이 일체형으로 제작된 마이크로니들을 의미한다.

마이크로구조체의 직경, 길이 및/또는 형태는 리프팅 지지체 접촉돌기의 직경, 송풍의 세기 또는 점성조성물의 점도를 변화시켜 조절할 수 있다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(ⅰ) 본 발명은, 열처리를 하지 않고도 접촉 단계, 송풍 단계, 응축 및 응고 단계를 포함하는 공정을 통하여 솔리드 마이크로구조체를 제조하는 방법으로, 이러한 전략은 종래에 채택된 바 없다.

(ⅱ) 본 발명에 따르면, 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 가지면서 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로구조체를 제조할 수 있다.

(ⅲ) 본 발명에 따르면, 간단하고 신속하면서도 보다 저가의 생산비용으로 원하는 특성(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)을 갖는 솔리드 마이크로구조체를 제조할 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

마이크로구조체를 제작할 점성조성물(21)로는 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose high viscosity, Sigma)를 사용하였다. 카르복시메틸셀룰로오스 0.4 mg을 20 ml의 3차 증류수에 녹여서 2%(w/v)의 용액으로 만들었다. 유리 기판(20)에 2% 카르복시메틸셀룰로오스를 코팅한 후, 직경이 500 ㎛인 3 x 3의 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 접촉시켰다(도 2의 a). 리프팅 지지체의 접촉 후 5분간 송풍구(12)를 통하여 바람을 통과시켜 카르복시메틸셀룰로오스를 약하게 경화시키면서 접촉돌기와 강하게 접촉하도록 하였다(도 2의 b). 상기 리프팅 지지체를 11.945 ㎛/s의 속도로 1분간 리프팅(전체 리프팅 높이: 716.7 ㎛) 하여 중간구조체(23)를 형성하였다(도 2의 c). 리프팅 지지체 접촉 후부터 기판 사이의 송풍구를 통해 계속해서 바람(22)을 통과시키면서 카르복시메틸셀룰로오스의 수분을 말렸다(도 2의 d). 수분이 마르면서 리프팅 지지체에서부터 기판까지 카르복시메틸셀룰로오스가 경화되면서 마이크로니들의 형태로 제작되었다(도 2의 e). 경화가 완료된 솔리드 마이크로니들은 미세 가위를 사용하여 잘라내었다(도 2의 f). 그 결과 상단부 직경 50 ㎛, 유효길이 1,200 ㎛의 마이크로니들(30)을 제작하였다(도 3). 이 때, 접촉돌기의 직경을 바꿔주면 마이크로니들의 직경을 조절할 수 있다. 또한 송풍구를 통과하는 바람의 세기나, 카르복시메틸셀룰로오스의 점도를 변화시키면 형성되는 솔리드 마이크로니들의 형태가 바뀌는 것을 확인할 수 있었다. 낮은 점도를 갖는 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose low viscosity, Sigma)를 사용할 경우 10%(w/v)의 농도로 제작하여야 마이크로니들의 형태로 제작이 가능하였으며 보다 큰 직경을 갖는 니들의 제작이 가능하였다.

또한 키토산 (Chitosan low molecular weight, Sigma)을 점성조성물(21)로 사용하여 마이크로구조체를 제작하였다. 3차 증류수 10 ml에 아세트산100 ㎕을 혼합한 다음 키토산 0.46 g을 용해하여 30%(w/v) 키토산 점성물을 제조하였다. 준비된 기판(20)위에 준비된 키토산 점성물 100 ㎕을 도포한 후 직경 400 ㎛ 의 4 x 4 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 키토산에 접촉시켰다. 5분간 송풍을 통해 키토산을 약하게 경화시키면서 접촉돌기와 키토산이 강하게 접촉될 수 있도록 응고시켰다. 약한 송풍을 유지하면서 상기 리프팅 지지체를 0.6 mm/min의 속도로 30초간 리프팅 시키고 속도를 낮춰 0.2 mm/min의 속도로 2분 30초간 리프팅 시켜 중간구조체(23)를 형성하였다(도 2의 b-d). 리프팅 과정이 끝나면 15-20분 가량 강하게 송풍하여 점성물을 경화시켜 마이크로니들의 형태로 제작하였다(도 2의 e). 경화가 완료된 마이크로구조체는 미세 가위를 사용하여 잘라내었다(도 2의 f). 그 결과 완성된 마이크로구조체는 상단부 직경 50 ㎛, 유효길이 800 ㎛로 제작됨을 확인하였다(도 3). 이 때, 접촉돌기의 직경과 리프팅 속도, 시간을 바꿔주면 마이크로니들의 직경과 길이를 조절할 수 있다.

다른 점성조성물(21)로 히알루론산 (Hyaluronic acid sodium salt, Sigma)을 사용하여 마이크로구조체를 제작하였다. 3차 증류수 10 ml에 히알루론산(Low molecular weight, 1만~1.5만 MW) 0.2 g 및 히알루론산(High moecular weight, 100만~150만 MW) 0.3 g을 용해하여 33%(w/v) 히알루론산 점성물을 만들었다. 준비된 기판(20)위에 준비된 히알루론산 점성물 100 ㎕ 을 도포한 후 직경 400 ㎛ 의 4 x 4 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 점성물에 접촉시켰다. 5분간 송풍을 통해 히알루론산을 약하게 경화시키면서 접촉돌기와 히알루론산이 강하게 접촉될 수 있도록 응고시켰다. 약한 송풍을 유지하면서 상기 리프팅 지지체를 0.6mm/min의 속도로 30초간 리프팅 시키고 속도를 낮춰 0.2mm/min의 속도로 2분 30초간 리프팅 시켜 중간구조체(23)를 형성하였다(도 2의 b~d). 리프팅 과정이 끝나면 15~20분 가량 강하게 송풍하여 점성물을 경화시켜 마이크로니들의 형태로 제작하였다(도 2 e). 경화가 완료된 마이크로구조체는 미세 가위를 사용하여 잘라내었다(도 2의 f). 그 결과 완성된 마이크로구조체는 상단부 직경 40 ㎛, 유효길이 800 ㎛로 제작됨을 확인하였다(도 3). 이 때, 접촉돌기의 직경과 리프팅 속도, 시간을 바꿔주면 마이크로니들의 직경과 길이를 조절할 수 있다.

상기 언급한 히알루론산(Hyaluronic acid sodium salt, Sigma)과 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose low viscosity, Sigma)를 혼합한 점성조성물(21)을 사용하여 마이크로구조체를 제작하였다. 카르복시메틸셀룰로오스 0.2 g 과 히알루론산(High moecular weight, 100만~150만 MW) 0.2g을 20 ml의 3차 증류수 에 녹여서 점성조성물을 만들었다. 기판(20)에 혼합된 점성조성물을 코팅한 후, 직경이 500 ㎛인 4 x 4의 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 접촉시켰다(도 2의 a). 리프팅 지지체의 접촉 후 5분간 송풍구(12)를 통하여 바람을 통과시켜 혼합 점성조성물을 약하게 경화시키면서 접촉돌기와 강하게 접촉하도록 하였다(도 2의 b). 상기 리프팅 지지체를 0.6mm/min의 속도로 1분간 리프팅 시키고 속도를 낮춰 0.1mm/min의 속도로 3분간 리프팅 시켜 (전체 리프팅 높이: 900 ㎛) 하여 중간구조체(23)를 형성하였다(도 2의 c). 리프팅 지지체 접촉 후부터 기판 사이의 송풍구를 통해 계속해서 바람(22)을 통과시키면서 점성조성물의 수분을 말렸다(도 2의 d). 수분이 마르면서 리프팅 지지체에서부터 기판까지 카르복시메틸셀룰로오스와 히알루론산이 경화되면서 마이크로니들의 형태로 제작되었다(도 2의 e). 경화가 완료된 솔리드 마이크로니들은 미세 가위를 사용하여 잘라내었다(도 2의 f). 그 결과 상단부 직경 50 ㎛, 유효길이 1,200 ㎛의 마이크로니들(30)을 제작하였다(도 3). 이 때, 접촉돌기의 직경과 리프팅 속도, 시간을 바꿔주면 마이크로니들의 직경과 길이를 조절할 수 있다.

접촉돌기의 직경에 따른 마이크로구조체 직경의 변화를 관찰하기 위해 직경을 200 ㎛, 250 ㎛, 300 ㎛, 350 ㎛, 400 ㎛, 450 ㎛ 및 500 ㎛ 로 조절하면서 마이크로구조체를 제작하였다. 점성조성물로는 카르복시메틸셀룰로오스 (Carboxymethylcellulose low viscosity, Sigma)를 사용하였으며,0.3 g의 카르복시메틸셀룰로오스를 30 ml의 3차 증류수에 녹여 제작하였다. 기판(20)에 점성조성물을 코팅한 후, 상기 언급한 직경이 200 ㎛ ~ 500 ㎛인 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 접촉시켰다(도 2의 a). 리프팅 지지체의 접촉 후 5분간 송풍구(12)를 통하여 바람을 통과시켜 카르복시메틸셀룰로오스를 약하게 경화시키면서 접촉돌기와 강하게 접촉하도록 하였다(도 2의 b). 상기 리프팅 지지체를 0.6mm/min의 속도로 1분간 리프팅 시키고 속도를 낮춰 0.1mm/min의 속도로 3분간 리프팅 시켜 (전체 리프팅 높이: 900 ㎛) 하여 중간구조체(23)를 형성하였다(도 2의 c). 리프팅 지지체 접촉 후부터 기판 사이의 송풍구를 통해 계속해서 바람(22)을 통과시키면서 카르복시메틸셀룰로오스의 수분을 말렸다(도 2의 d). 수분이 마르면서 리프팅 지지체에서부터 기판까지 카르복시메틸셀룰로오스가 경화되면서 마이크로니들의 형태로 제작되었다(도 2의 e). 접촉돌기의 직경이 300 ㎛ 이상일 경우 접촉돌기의 크기가 커질수록 마이크로 구조체의 직경 또한 커지는 현상을 확인할 수 있었다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

도 1은 본 발명의 마이크로구조체를 제조하는데 이용되는 리프팅 지지체의 구체적인 일 실시예를 보여준다.

도 2는 본 발명의 마이크로구조체를 제조하는 과정을 개략적으로 나타낸 일 실시예이다.

도 3은 본 발명의 방법에 따라 기판에 형성된 패턴화된 마이크로구조체를 보여준다. 패널 a는 마이크로구조체의 평면도, 패널 b는 마이크로구조체의 정면도, 그리고 패널 c는 마이크로구조체의 사시도이다.

Claims

솔리드 마이크로구조체를 제조하기 위한 것으로,

(a) 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계;

(b) 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시키는 단계;

(c) 상기 점성조성물에 송풍하여 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시키는 단계; 및

(d) 상기 단계 (c)의 결과물을 절단하여 마이크로구조체를 형성시키는 단계;를 포함하되,

상기 리프팅 지지체는 하나 또는 그 이상의 송풍구(blowing hole)를 가지며,

상기 단계 (c)에서의 송풍은 상기 리프팅 지지체의 송풍구를 통하여 이루어지며, 상기 송풍구를 통해 유입된 바람은 상기 접촉돌기로부터 상기 접촉돌기에 접촉된 점성조성물 쪽으로 유동하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 비가열 조건(non-heating treatment) 하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤 리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 및 풀루란(pullulan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 점성물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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제 1 항에 있어서, 상기 방법은 단계 (b) 및 (c) 사이에 단계 (b-2) 리프팅 지지체를 리프팅 하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 리프팅 지지체의 리프팅은 최종적으로 제조되는 마이크로구조체 길이의 1/100 내지 80/100 높이로 리프팅 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 리프팅 지지체의 리프팅은 점성조성물에의 송풍과 동시에 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 송풍은 단계 (b-2)의 리프팅이 완료된 후 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 단계 (b-2) 및 단계 (c)는 비연속적으로 교대로(alternatively) 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 마이크로구조체는 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로스파이크, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 14 항에 있어서, 상기 마이크로구조체는 마이크로니들인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 약물을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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